相關(guān)申請的交叉參考

本申請要求享有2014年8月22日提交的編號為62/040,477的美國臨時申請的優(yōu)先權(quán)，將該臨時申請的內(nèi)容以引用的方式并入本申請。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及外型-s-美卡拉明和外型-s-美卡拉明在醫(yī)學(xué)治療中的用途。

發(fā)明背景

多汗癥是一種特征在于出汗或排汗異常增加、超過了調(diào)節(jié)體溫所需量的病癥。從心理、情緒和社交角度來看，多汗癥與顯著品質(zhì)的生活負(fù)擔(dān)相關(guān)。因此，將它稱作“沉默障礙”。多汗癥是人過度和不可預(yù)期地出汗的醫(yī)學(xué)病癥。具有多汗癥的人甚至可以在溫度涼爽或在他們休息時出汗。估計數(shù)字顯示至少3％的全球人群患有多汗癥(也稱作過量出汗、過度排汗或大量出汗)，即至少約2億1千1百萬人。

多汗癥可以是全身性的或局限于身體的特定部位。由于汗腺相對高度集中，手、足、腋部和腹股溝部位是排汗最活躍的部位。當(dāng)過量出汗為局部化時(例如，手掌、足底、面部、腋下、頭皮)，將其稱為原發(fā)性或病灶性多汗癥。全身性或繼發(fā)性多汗癥通常牽涉整個身體且是潛在病癥的結(jié)果。

多汗癥還可以根據(jù)發(fā)作(先天性或獲得性)來分類。發(fā)現(xiàn)病灶性多汗癥在青春期甚或在此之前開始，且似乎作為常染色體顯性遺傳性狀被遺傳。原發(fā)性或病灶性多汗癥必須與繼發(fā)性多汗癥相區(qū)別，繼發(fā)性多汗癥可以在一生的任意點開始。后一形式可以由甲狀腺或垂體腺的障礙、糖尿病、腫瘤、痛風(fēng)、絕經(jīng)、一些藥物或汞中毒引起。

多汗癥還可以被分成掌跖性多汗癥(主要是手或足的癥狀性出汗)、味覺性多汗癥、全身性多汗癥和病灶性多汗癥。

或者，多汗癥可以根據(jù)受影響的皮膚的量及其可能的原因來分類。在這種方法中，面積大于100平方厘米(16平方英寸)的過量出汗(至多整個身體全身性出汗)不同于僅影響小面積的出汗。

原發(fā)病灶性多汗癥是指既非由另一種醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致的過量出汗，也不是藥物的副作用的過量出汗。過量出汗是一種醫(yī)學(xué)病癥。這種類型的出汗發(fā)生在身體的非常特定的部位上(將其描述為病灶部位)并且可以是相對“對稱的”，因為身體的左側(cè)和右側(cè)都類似地受影響。如上所述，最常見的病灶性部位是手、足、腋下和頭或面部。原發(fā)病灶性多汗癥通常開始于兒童期或青春期，尤其是手和足的多汗癥。令人感興趣地是，盡管具有原發(fā)病灶性多汗癥的人具有1周至少1次的過量出汗發(fā)作，但是他們通常在睡眠時不會經(jīng)歷過量出汗。原發(fā)病灶性多汗癥可以是遺傳性的，并且同一家族的許多成員都可能患有該病癥。

與原發(fā)病灶性多汗癥相關(guān)的癥狀包括如下癥狀中的一種或多種，特別是兩種或更多種：(i)汗液是雙側(cè)的和相對對稱的，意指患者在身體的兩側(cè)出同樣量的汗；(ii)過量出汗損害日?；顒樱?iii)1周至少發(fā)作1次；(iv)過量出汗發(fā)作早于25歲；(v)陽性家族史，即患者家族的其他成員患有類似的出汗問題；以及(vi)睡眠時無過量出汗。一些皮膚病學(xué)家認(rèn)為90％以上的存在過量出汗的人將被診斷為原發(fā)性多汗癥。

另一種主要類型的多汗癥稱為繼發(fā)全身性多汗癥。這種類型的過量出汗由另一種醫(yī)學(xué)病癥導(dǎo)致或為藥物的副作用。不同于具有原發(fā)病灶性多汗癥的人，具有繼發(fā)性多汗癥的人經(jīng)歷在身體的較大部位或其它部位出汗，將其描述為全身性部位。上述兩種類型的多汗癥之間的另一個關(guān)鍵區(qū)別在于具有繼發(fā)全身性多汗癥的人通常可能在睡眠時經(jīng)歷其出汗癥狀。對于繼發(fā)性多汗癥，過量出汗通常開始于成人期，而原發(fā)性多汗癥開始于兒童期或青春期。發(fā)現(xiàn)用于治療繼發(fā)性過量出汗的潛在治療方法通常包括首先確定何種(如果有的話)潛在的醫(yī)學(xué)病癥或藥物可能是問題的根源。導(dǎo)致繼發(fā)性多汗癥的病癥包括：類肢端肥大癥、焦慮癥、癌癥、類癌綜合征、濫用某些藥物和物質(zhì)、葡萄糖控制障礙、心臟病、甲狀腺功能亢進癥；肺??；絕經(jīng)；帕金森??；嗜鉻細(xì)胞瘤；脊髓損傷；中風(fēng)；以及結(jié)核或其它感染。

多汗癥的主要癥狀是潮濕。在醫(yī)生出診過程中可以注意到出汗的可見征兆。試驗也可以用于診斷過量出汗，包括：(i)淀粉-碘試驗：將碘溶液涂布于出汗部位；在其干燥后，將淀粉撒布在該部位上；無論哪里有過量的汗液，淀粉-碘組合都變成深藍色；以及(ii)試紙試驗：將特殊的紙置于受影響的部位上以吸收汗液，且然后稱重；越重，則越多汗液被累積。

目前的治療可以包括：

止汗劑：可以使用強止汗劑控制過量出汗，其可阻塞汗腺管。包含10％～20％的六水氯化鋁的產(chǎn)品是用于液下出汗的一線治療?？梢越o一些患者開處包含更高劑量的氯化鋁的產(chǎn)品，將其每夜涂布于受影響的部位上。止汗劑可以導(dǎo)致皮膚刺激，且大劑量的氯化鋁可能損害衣服。

離子電透療法：這種方法使用電流短暫地關(guān)閉汗腺。它對于手和足的出汗是最有效的。使手或足浸入水且然后使溫和的電流通過它。逐步增加電流，直到患者感覺到輕度刺痛感。該療法持續(xù)約10～20分鐘且需要幾個期限。副作用包括皮膚開裂和水皰，不過很少見。

保妥適(botox)：a型肉毒毒素(保妥適)用于治療嚴(yán)重腋下出汗。將肉毒毒素注入腋下以便短暫地阻斷刺激出汗的神經(jīng)。副作用包括注射部位疼痛和流感樣癥狀。用于手掌出汗的保妥適可以導(dǎo)致輕度但短暫的虛弱和強烈疼痛。

內(nèi)鏡胸部交感神經(jīng)切除術(shù)(ets)：在嚴(yán)重情況中，當(dāng)其它治療不起作用時，可以推薦最低限度侵入性外科手術(shù)(其稱為交感神經(jīng)切除術(shù))。該手術(shù)切斷命令身體過量出汗的信號。通常對手掌出汗遠(yuǎn)重于正常情況的患者進行該手術(shù)。它還可以用于治療面部的極度出汗。ets對于具有過量腋部出汗的患者同樣不起作用。

手術(shù)：這是除去腋部中的汗腺的手術(shù)。所用的方法包括激光、刮除術(shù)(刮術(shù))、切除(切下)或抽脂法。這些手術(shù)操作使用局部麻醉進行。

需要具有不同的安全性、代謝特性、耐受性和功效特性的可替代的選項，包括口服藥物，以便有效地治療多汗癥。

默克公司(merck&co.，inc.)開發(fā)和表征了美卡拉明(n,2,3,3-四甲基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-胺鹽酸鹽)，其為神經(jīng)節(jié)阻斷劑，具有臨床顯著的降血壓作用(stone等人，chemistryandstructure-activityrelationshipsofmecamylamineandderivatives，j.med.pharm.chem.，5(4)：665-690，1962)。美卡拉明以商品名銷售。根據(jù)優(yōu)選的命名慣例，美卡拉明的化學(xué)名稱也可以是n,2,3,3-四甲基降莰烷-2-胺。美卡拉明作為對映體的外消旋混合物存在，并且可以根據(jù)美國專利no.5,986,142中所述的方法和工藝得到，因其教導(dǎo)有關(guān)生產(chǎn)美卡拉明的方法通過參考將該文獻并入本申請。

美卡拉明的獨特特征(包括用于治療高血壓的口服功效、快速起效、長效作用和從胃腸道接近完全吸收)使得該藥物成為當(dāng)時存在的神經(jīng)節(jié)阻滯劑的更符合需求的替代產(chǎn)品。用于治療高血壓的(鹽酸美卡拉明)的平均總?cè)談┝繛?5毫克，通常分3個劑量施用。美卡拉明在人類中的安全性/耐受性已經(jīng)在作為抗高血壓藥的數(shù)十年臨床應(yīng)用中得到確立。對這種上市銷售的藥物的最常見不良反應(yīng)包括便秘、直立性眩暈、尿潴留和視力模糊。

美國專利no.7,101,916(通過參考將其并入本申請)提供了藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的載體組合的治療上有效的量的外型-s-美卡拉明或其藥學(xué)上可接受的鹽，基本上不含外型-r-美卡拉明，其中該藥物組合物的特征在于比包含外型-r-美卡拉明、基本上不含外型-s-美卡拉明的基本上類似的藥物組合物更高的總治療指數(shù)。其中公開的醫(yī)學(xué)病癥包括，但不限于物質(zhì)成癮(包括尼古丁、可卡因、酒精、苯丙胺、阿片劑、其它精神興奮藥及其組合)、輔助戒煙、治療與戒煙相關(guān)的體重增加、高血壓、高血壓危象、i和ii型皰疹、圖雷特綜合征和其它顫動、癌癥(例如小細(xì)胞肺癌)、致動脈粥樣化的特性、神經(jīng)精神障礙(例如雙相性精神障礙、抑郁癥、焦慮癥、驚恐障礙、精神分裂癥、癲癇癥、帕金森病和注意力缺陷多動癥)、慢性疲勞綜合征、克羅恩病、自主反射障礙和致痙攣性腸紊亂。美國專利no.7,101,916中未描述或公開多汗癥。該專利公開了外型-s-美卡拉明可以通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、透皮、鞘內(nèi)、經(jīng)口或通過快速濃注施用。外型-s-美卡拉明用于治療所鑒定的疾病的劑量被描述為在約0.5毫克～約1000毫克的范圍內(nèi)，這取決于劑型，且可以將外型-s-美卡拉明每日施用1～4次。實例包括用于具有耐藥性圖雷特綜合征的成年人的約2.5毫克/日的劑量，以及用于具有輕度adhd的小兒童的1毫克/日或更小的劑量。

可以根據(jù)美國專利no.7,101,916和其中引用的參考文獻中討論的方法得到純化的外型-s-美卡拉明和外型-r-美卡拉明，同樣因它們有關(guān)生產(chǎn)純化的美卡拉明對映體的教導(dǎo)而通過參考將它們并入本申請。外型-s-美卡拉明也可以稱為右旋美卡拉明(dexmecamylamine)、s-美卡拉明、tc-5214或(s)-n,2,3,3-四甲基降莰烷-2-胺且包括其藥學(xué)上可接受的鹽。

右旋美卡拉明是α3煙堿樣受體亞型(例如，α3β2和α3β4)的用途依賴性有效抑制劑。這類受體在尿道上皮中表達并且調(diào)節(jié)膀胱平滑肌收縮，(beckel等人，expressionoffunctionalnicotinicacetylcholinereceptorsinraturinarybladderepithelialcells，am.j.physiol.renalphysiol.290：f103-110，2006)。進行臨床研究以評價右旋美卡拉明(tc-5214)治療膀胱活動過度癥(oab)的安全性、耐受性和有效性。該研究包括3周或5周的篩選期，然后是12周的治療期，在此期間患者接受三個劑量之一的右旋美卡拉明或安慰劑，每日2次，按照2:1:1:1(安慰劑、低劑量、中劑量、高劑量)的比例隨機化，2周隨訪期。將具有膀胱活動過度癥的總計768位患者隨機分入該研究中的雙盲治療期。2014年7月28日，塔加西普特(targacept)宣布了來自tc-5214作為膀胱活動過度癥(oab)的治療的2b期臨床試驗的頂線(top-line)結(jié)果。在本試驗中，高劑量的tc-5214通過提供排尿頻率的統(tǒng)計學(xué)顯著減少(p＝0.033)和治療12周后未達到每24小時尿失禁發(fā)作的統(tǒng)計學(xué)顯著性(p＝0.379)的改進，證實對于共同主要終點的混合性結(jié)果。作為這些結(jié)果的后果，塔加西普特中斷了tc-5214在oab中的進一步開發(fā)。在本試驗中，一般認(rèn)為tc-5214是安全的和充分耐受的。在高劑量組中存在安慰劑矯正的15.1％的便秘率和5.9％的尿道感染率。另外參見，pct申請?zhí)杙ct/us2013/030640，其作為wo2013/142162a1被公布。

然而，此前尚未在涉及多汗癥的模型或研究中研究右旋美卡拉明。

對于多汗癥的有效治療存在需求，特別集中于癥狀緩解、副作用和耐受性改善。

發(fā)明概述

本發(fā)明的一個方面包括一種治療多汗癥的方法，該方法包括給具有多汗癥的患者施用治療有效量的右旋美卡拉明或其藥學(xué)上可接受的鹽，其基本上不含外型-r-美卡拉明。

本發(fā)明的一個方面包括一種治療多汗癥的方法，其中施用右旋美卡拉明相對于具有多汗癥的患者的基線足以減少排汗。

本發(fā)明的一個方面包括一種治療多汗癥的方法，其中施用右旋美卡拉明足以影響患者的出汗，在至少一個部位具有≥1的hdss改變。優(yōu)選地，施用右旋美卡拉明足以影響患者的出汗，在至少兩個部位各自具有≥0.5的hdss改變。所述部位可以選自腋部、掌跖、面部/頭皮和全身化。

本發(fā)明的一個方面包括一種治療多汗癥的方法，其中施用右旋美卡拉明在具有多汗癥的患者中提供功效，而沒有顯著的副作用。

本發(fā)明的一個方面包括一種治療多汗癥的方法，該方法包括給具有多汗癥的患者每日1次口服施用約0.1毫克至約2.0毫克量的右旋美卡拉明或其藥學(xué)上可接受的鹽，其基本上不含外型-r-美卡拉明。

本發(fā)明的一個方面包括一種治療多汗癥的方法，其中每日1次口服約0.1毫克量的右旋美卡拉明或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的一個方面包括一種治療多汗癥的方法，其中每日1次口服約0.2毫克量的右旋美卡拉明或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的一個方面包括一種治療多汗癥的方法，其中每日1次口服約0.5毫克量的右旋美卡拉明或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的一個方面包括一種治療多汗癥的方法，其中每日1次口服約1.0毫克量的右旋美卡拉明或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的一個方面包括一種治療多汗癥的方法，其中每日1次口服約2.0毫克量的右旋美卡拉明或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的一個方面包括一種治療多汗癥的方法，其中口服片劑形式的右旋美卡拉明或其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的一個方面包括治療人的膀胱活動過度癥的方法。

本發(fā)明的范圍包括用于治療多汗癥的方法、用途、用于應(yīng)用的化合物和化合物，以及化合物在制備用于治療多汗癥的藥劑中的用途。

無論權(quán)利要求的格式如何，本發(fā)明的范圍意欲涵蓋所述的發(fā)明。

本發(fā)明的范圍包括本申請中所述的方面、實施方案和優(yōu)先方案的所有組合。

附圖簡述

圖1示例原發(fā)性多汗癥與交感神經(jīng)膽堿能活性增加相關(guān)。

圖2示例tc-5214功效量度隨放電頻率增加而增加。

圖3示例多汗癥病因?qū)W概述。

圖4a和4b示例tc-5214的作用部位。圖4a示例交感神經(jīng)支配(神經(jīng)節(jié)前和神經(jīng)節(jié)后)。圖4b示例作用的汗腺部位。

圖5示例原發(fā)性多汗癥與繼發(fā)性多汗癥之間的對比(交感神經(jīng)和血管舒縮貢獻)。

圖6示例膀胱活動過度癥的患者人群中活動過度的副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)；由此示例在膀胱活動過度癥研究中觀察到的結(jié)果支持用于多汗癥的假說。

圖7示例膀胱活動過度癥和多汗癥中的理論結(jié)果，其基于交感神經(jīng)支配和副交感神經(jīng)支配對膀胱的貢獻以及僅交感神經(jīng)支配對汗腺的貢獻；再次，由此示例在膀胱活動過度癥研究中觀察到的結(jié)果支持用于多汗癥的假說。

圖8是來自國際多汗癥協(xié)會(internationalhyperhidrosissociety)的多汗癥疾病嚴(yán)重性等級(hdss)，參考如下出版物：acomprehensiveapproachtotherecognition，diagnosis，andseverity-basedtreatmentoffocalhyperhidrosis：recommendationsofthecanadianhyperhidrosisadvisorycommittee，dermatologicsurgery，2007年8月，第908-923頁，通過參考將有關(guān)多汗癥診斷和癥狀的內(nèi)容并入本申請。

圖9是概括表，其示例在多汗癥患者護理中使用口服右旋美卡拉明的全身方法相對于標(biāo)準(zhǔn)方法的有益性。

發(fā)明詳述

右旋美卡拉明是選擇性煙堿樣乙酰膽堿受體(nachr)通道調(diào)節(jié)劑。盡管與對膀胱作用相關(guān)的精確分子靶標(biāo)仍然在研究中，但是右旋美卡拉明在功能上與人α4β2、α3β2和α3β4煙堿樣受體發(fā)生相互作用，且已知的右旋美卡拉明與包含α3的煙堿樣受體的相互作用暗示證明在治療oab中的有益作用是可能的。已進行了使用右旋美卡拉明的非臨床研究以評價在治療oab中的潛能，且提出使用右旋美卡拉明治療oab的臨床研究。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，因為右旋美卡拉明在尿中幾乎完全未改變地被排泄，所以右旋美卡拉明在尿中與血漿中相比達到更高的濃度。暴露的差別導(dǎo)致右旋美卡拉明靶向尿道上皮中局部煙堿樣受體的能力，所述受體影響膀胱收縮頻率，同時限制全身性副作用。因此，右旋美卡拉明通過其對膀胱尿道上皮中的nachrs的作用治療oab的潛能值得進一步研究。

最近，右旋美卡拉明在3期大型國際抑郁癥計劃中作為治療嚴(yán)重抑郁癥(mdd)中的輔助療法被評價。盡管右旋美卡拉明沒有證實在治療抑郁癥中的功效，但是證實該化合物在直到且包括所頂端劑量的劑量下(4毫克，每日2次(bid))是充分耐受的。超過2400位患者在雙盲研究或標(biāo)簽公開式研究中接受了右旋美卡拉明。

未進行oab中使用右旋美卡拉明的安全性研究。已進行和完成了嚴(yán)重抑郁癥(mdd)中使用右旋美卡拉明的2期和3期臨床研究。在這些研究中右旋美卡拉明通常是安全的和充分耐受的。簡言之，在mdd中在固定劑量3期研究中，以2毫克bid劑量(oab研究中研究的最大劑量)，與安慰劑組相比，右旋美卡拉明組中報告超過2％更常見的最頻繁治療出現(xiàn)的治療不良事件為：便秘(15.2％右旋美卡拉明對比3.8％安慰劑)；以及口干(7.0％右旋美卡拉明對比1.3％安慰劑)。在生命體征、血液或尿液實驗室測量值、ecg傳導(dǎo)間隔或自殺性的任意測量值方面不存在值得注意的差別。在這些固定劑量研究中，對于低于2毫克bid劑量報告的治療出現(xiàn)的不良事件與安慰劑類似。

對美卡拉明及其立體異構(gòu)體的另外的臨床前研究已經(jīng)證實，右旋美卡拉明提供優(yōu)于美卡拉明及其r-異構(gòu)體的安全性特性(參見，美國專利no.7,101,916)，但此前沒有任何公布的使用右旋美卡拉明治療oab或評價用于oab適應(yīng)證的安全性和有效性特性的臨床前研究或臨床研究。本申請中所述的大鼠模型中的體內(nèi)臨床前研究支持使用基本上不含外型-r-美卡拉明的右旋美卡拉明治療人oab的安全性和有效性，具有有利的副作用特性。簡言之，出人意料地的是，在人體患者中施用相對低的系統(tǒng)劑量的基本上不含外型-r-美卡拉明的右旋美卡拉明導(dǎo)致oab的安全和有效治療。

除非另有描述，否則本申請中所用的下列術(shù)語和措詞意欲具有如下含義。特定術(shù)語或措詞沒有具體定義的事實不應(yīng)當(dāng)與不確定性或不清楚相關(guān)聯(lián)，而是本申請中的術(shù)語在其通常的含義范圍內(nèi)使用。當(dāng)本申請中使用商品名時，申請人意欲獨立地包括商品名產(chǎn)品和該商品名產(chǎn)品的活性藥物成分。

本申請中涉及的“基本上不含外型-r-美卡拉明的右旋美卡拉明”包括量大于或等于95％重量的右旋美卡拉明和5％或更少重量的外型-r-美卡拉明。更優(yōu)選地，“基本上不含外型-r-美卡拉明的右旋美卡拉明”包括量大于或等于98％重量的右旋美卡拉明和2％或更少重量的外型-r-美卡拉明。更優(yōu)選地，“基本上不含外型-r-美卡拉明的右旋美卡拉明”包括量大于或等于99％重量的右旋美卡拉明和1％或更少重量的外型-r-美卡拉明。甚至更優(yōu)選地，“基本上不含外型-r-美卡拉明的右旋美卡拉明”包括大于或等于99.5％重量的外型-s-美卡拉明和0.5％或更少重量的外型-r-美卡拉明。最優(yōu)選地，“基本上不含外型-r-美卡拉明的右旋美卡拉明”包括大于或等于99.7％重量的外型-s-美卡拉明和0.3％或更少重量的外型-r-美卡拉明。

本申請中所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指與制劑的其它成分相容且對藥物組合物的接受者無害的載體、稀釋劑、賦形劑或本發(fā)明化合物的鹽形式。

本申請中所用的術(shù)語“藥物組合物”是指任選地與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合的本發(fā)明的化合物。藥物組合物優(yōu)選地展示出對環(huán)境條件的一定程度穩(wěn)定性，以便使得它們適合于制備和商業(yè)化目的。

本申請中所用的術(shù)語“有效量”、“治療有效量”和“有效劑量”是指足以引起所期望的藥理學(xué)作用或治療作用，由此導(dǎo)致有效治療多汗癥的本發(fā)明化合物的量。

多汗癥的治療可以表現(xiàn)為延緩或預(yù)防該疾患發(fā)作或進展，以及與該疾患相關(guān)的癥狀發(fā)作或進展。多汗癥的治療還可以表現(xiàn)為減輕或消除癥狀、逆轉(zhuǎn)該疾患的進展以及和對患者健康的任何其它貢獻。

在一些實施方案中，施用基本上不含外型-r-美卡拉明的右旋美卡拉明可以消除、改善、減輕、緩解或治療多汗癥的一種或多種癥狀。

兩種工具用作原發(fā)性或繼發(fā)性終點：hdss(多汗癥疾病嚴(yán)重性等級，圖8；評分4－1)和重量分析法(紙張吸收汗液并稱重)。通常，它們結(jié)合和聯(lián)合使用。最后，正如在圖8的hdss評分的綜述中所注意到的，患者的主觀意見是焦點。汗液抑制的程度是重要的，而且還一個重要因素是受影響部位的數(shù)量。

如圖9中所示例的，護理具有多汗癥的患者的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)影響僅一個部位的出汗(例如腋部)，具有嚴(yán)重的副作用(例如，抗毒蕈堿藥的標(biāo)簽外使用存在口干)，且減少一個部位上出汗的大部分(即使不是全部)治療誘發(fā)其它部位中代償性增加。這甚至對于手術(shù)，例如交感神經(jīng)切除術(shù)也是正確的，所述手術(shù)使得一個部位完全干燥且存在許其它問題。

認(rèn)為每日1次以0.1至2毫克口服劑量使用右旋美卡拉明在≥2個部位上表現(xiàn)出hdss的顯著改變，因此支持治療一般性原發(fā)性多汗癥。在功效量度方面，需要在一個特定部位上具有≥1的hdss改變的功效。如果對超過一個的部位起作用，則0.5的改變在臨床將是有意義的。

認(rèn)為tc-5214的應(yīng)用提供tc-5214的系統(tǒng)利用度(與例如需要注射由此僅靶向腋區(qū)的治療相反)。

用于多汗癥的有效劑量可以變化，取決于多種因素例如患者的狀況、疾患癥狀的嚴(yán)重性和施用藥物組合物的方式。以有效劑量施用，化合物可以用低至約0.1毫克至約4毫克的量施用；在一些實施方案中，約0.1毫克至2毫克；在一些實施方案中，約0.2毫克至約2毫克。因此，有效劑量典型地代表可以作為單劑量或作為可以在24小時期限內(nèi)施用的一個或多個劑量施用的量。在本發(fā)明的一些實施方案中，有效劑量為約0.25毫克、0.5毫克、約1毫克或約2毫克，為游離堿等效體，每日1次，口服。

在一些實施方案中，一種或多種劑量強度可以包括：對于非功能性薄膜包衣片，任選的5.4毫克03b150008紅色/片。

本發(fā)明包括本申請中所述化合物的鹽或溶劑合物，包括其組合，例如鹽的溶劑合物。該化合物可以以溶劑化，例如水化形式以及非溶劑化形式存在，且本發(fā)明涵蓋所有這類形式。典型地，但不是絕對地，本發(fā)明的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”內(nèi)涵蓋的鹽是指本發(fā)明化合物的無毒性鹽。適合的藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括無機酸加成鹽，例如氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機酸加成鹽，例如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽。甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽；與酸性氨基酸的鹽，例如天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽；堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鎂鹽和鈣鹽；銨鹽；有機堿鹽，例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽和n,n'-二芐基乙二胺鹽；以及與堿性氨基酸的鹽，例如賴氨酸鹽和精氨酸鹽。所述鹽在一些情況中可以是水合物或乙醇溶劑合物。在一些實施方案中，鹽酸s-美卡拉明是優(yōu)選的鹽形式。

盡管以原料化學(xué)物質(zhì)的形式施用本發(fā)明的化合物是可能的，但是優(yōu)選以藥物組合物或制劑的形式施用所述化合物。因此，一個方面本發(fā)明包括藥物組合物，其包含右旋美卡拉明和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的另一個方面提供用于制備藥物組合物的方法，其包括混合右旋美卡拉明和/或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

施用本發(fā)明化合物的方式可以變化。優(yōu)選經(jīng)口施用本發(fā)明的化合物。用于口服的優(yōu)選藥物組合物包括片劑、膠囊、小藥囊、糖漿劑、溶液和混懸液。

口服藥物組合物的一個實施方案包括約約0.6毫克鹽酸s-美卡拉明；約6.1毫克微晶纖維素，i級；約102.5毫克微晶纖維素，ii級；約6.0毫克羥丙基纖維素；約3.6毫克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；約0.6毫克膠態(tài)二氧化硅；以及約0.6毫克鎂。

藥物組合物的一個實施方案包括約約1.2毫克鹽酸s-美卡拉明；約12.2毫克微晶纖維素，i級；約95.8毫克微晶纖維素，ii級；約6.0毫克羥丙基纖維素；約3.6毫克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；約0.6毫克膠態(tài)二氧化硅；以及約0.6毫克鎂。

藥物組合物的一個實施方案包括約2.4毫克鹽酸s-美卡拉明；約24.4毫克微晶纖維素，i級；約82.4毫克微晶纖維素，ii級；約6.0毫克羥丙基纖維素；約3.6毫克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；約0.6毫克膠態(tài)二氧化硅；以及約0.6毫克鎂。

用于制備的一個實施方案包括摻混和過篩本領(lǐng)域中已知的賦形劑。

所述藥物組合物還可以通過注射，即靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)和腦室內(nèi)施用。靜脈內(nèi)施用是優(yōu)選的注射方法。適合的注射用載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的且包括5％葡萄糖溶液、鹽水和磷酸緩沖鹽水。

還可以使用其它的方式施用所述制劑，例如直腸施用?？捎糜谥蹦c施用的制劑，例如栓劑，是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。還可以通過下列方式施用所述化合物：吸入，例如氣霧劑形式；局部，例如洗劑形式；透皮，例如使用透皮貼劑(例如，通過使用可從novartis和alzacorporation商業(yè)獲得的技術(shù))；通過粉末注射；或通過頰粘膜、舌下或鼻內(nèi)吸收。

可以將藥物組合物配制成單位劑量形式或多個劑量或亞單位劑量?？梢詫⑺幬锝M合物施用于患者或受試者，例如溫血動物，例如哺乳動物，例如小鼠、大鼠、貓、兔、狗、豬、?；蚝铮坏欣厥鞘┯糜谌祟?。此外，施用藥物組合物的一日時間(例如，早晨、晚間、就寢前)和每日次數(shù)(例如，每日1次、每日2次)可以變化。

實施例

實施例1：用于改善與原發(fā)性多汗癥相關(guān)的癥狀的tc-5214(0.1至2毫克，每日1次)

多汗癥是具有活動過度的汗腺的醫(yī)學(xué)病癥，原發(fā)性多汗癥(目標(biāo)適應(yīng)征)是指并非由另一種醫(yī)學(xué)病癥或藥物導(dǎo)致的過量出汗(繼發(fā)性多汗癥)。tc-5214可以抑制神經(jīng)支配與原發(fā)性多汗癥相關(guān)的汗腺的活動過度的交感神經(jīng)膽堿能纖維?？梢园l(fā)現(xiàn)每日1次口服約0.1至約2毫克的tc-5124有功效。

tc-5214因幾個原因具有原發(fā)性多汗癥對癥治療的潛能，原因包括：(1)原發(fā)性多汗癥與交感神經(jīng)膽堿能活性增加相關(guān)(至汗腺的唯一輸入)；(2)tc-5214的作用強度隨放電頻率增加而增加；(3)原發(fā)性多汗癥具有最少的血管舒縮改變(如果有的話)；(4)在原發(fā)性多汗癥中交感神經(jīng)活動在夜間減少(但繼發(fā)性多汗癥不是這樣，其在夜間加重)，且tc-5214使用依賴性抑制也在夜間減少；(5)減少對汗腺的毒蕈堿應(yīng)答應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致乙酰膽堿輸出減少(，即交感神經(jīng)抑制)；以及(6)汗腺上存在的煙堿樣受體的抑制，即局部抑制。將測試每日1次低劑量施用(0.1至2毫克)對原發(fā)性多汗癥的治療。

如圖1中所示例的，一種假說提供可以在低劑量(每天在約0.1至2毫克之間)下抑制支配汗腺和汗腺上的目標(biāo)受體的活動過度的交感神經(jīng)膽堿能纖維。認(rèn)為這部分地歸因于如下事實：tc-5214作用強度因其緩慢解離速率(off-rate)動力學(xué)而隨頻度而增加。參見圖2，其示例隨頻度的增加而10倍移動至左側(cè)。因此，認(rèn)為有效劑量范圍在0.1至1毫克之間；頂端劑量在2毫克，每日1次，因為在原發(fā)性多汗癥中交感神經(jīng)活動在夜間減少。

如圖2中所示，在低頻(1hz黑色/圓圈)和高頻(10hz紅色/三角形)下抑制交感神經(jīng)活動的劑量-響應(yīng)。tc-5214的作用強度移動至左側(cè)(紅色/三角形曲線)，由此因活動過度的交感神經(jīng)而減少出汗，但仍然過低以至于無法誘導(dǎo)副交感神經(jīng)抑制和相關(guān)的副作用，包括尿潴留和便秘。

如圖3中所示，多汗癥具有幾個病因。對于原發(fā)性多汗癥，tc-5214可以有效地抑制活動過度的神經(jīng)支配，由此影響交感神經(jīng)膽堿能纖維，對血管舒縮效應(yīng)無貢獻。原發(fā)性多汗癥依從于每日1次施用tc-5214(0.1至2毫克)。

如圖4a和4b中所示，汗腺在全身被表達。與自主神經(jīng)系統(tǒng)的其它靶標(biāo)相反，汗腺僅通過交感神經(jīng)“膽堿能”纖維被神經(jīng)支配(即，從神經(jīng)節(jié)前和神經(jīng)節(jié)后末端釋放乙酰膽堿)。煙堿樣受體(α3β4)在這種途經(jīng)中通過在釋放ach中快速活化所述纖維，即汗腺上的神經(jīng)節(jié)后ach靶標(biāo)(煙堿樣受體α3β4和毒蕈堿受體m3和m4)，起中央作用。

測試tc-5214以確定是否存在有效地抑制原發(fā)性多汗癥中的活動過度的交感神經(jīng)纖維，同時減少釋放的乙酰膽堿(突觸后毒蕈堿成分)和抑制汗腺上表達的神經(jīng)節(jié)煙堿樣受體(α3β4)的治療作用。

每日一次在人體中施用tc-5214(0.1至2毫克)可以抑制對汗腺的活動過度的tc-5214敏感性交感神經(jīng)支配(圖5中的藍色直方圖；作用幅度如黑色箭頭所示)，對血管舒縮改變沒有影響(圖5中的紅色直方圖；作用幅度如向上的紫色箭頭所示)，由此導(dǎo)致出汗減少。

還假說更高的濃度增加已經(jīng)在繼發(fā)性多汗癥中紊亂的血管舒縮改變)，其對繼發(fā)性多汗癥沒有作用，甚至惡化繼發(fā)性多汗癥(例如，絕經(jīng)、ssri和其它繼發(fā)性原因)。認(rèn)為tc-5214在低劑量下(0.1至2毫克，每日1次)改善原發(fā)性多汗癥。

實施例2：原發(fā)性多汗癥和膀胱活動過度癥對比

如上文所述，進行了臨床研究以評價右旋美卡拉明(tc-5214)治療膀胱活動過度癥(oab)的安全性、耐受性和有效性。本研究包括3周或5周的篩選期，然后是12周的治療期，在此期間患者接受三個劑量之一的右旋美卡拉明或安慰劑，每日2次，按照2:1:1:1(安慰劑、低劑量、中度劑量、高劑量)之比隨機化，有2周的隨訪期。將具有膀胱活動過度癥的總計768位患者隨機分入本研究的雙盲治療期。在本試驗中，高劑量的tc-5214通過提供治療12周后排尿頻率的統(tǒng)計學(xué)顯著性減少(p＝0.033)和每24小時未達到尿失禁發(fā)作的統(tǒng)計學(xué)顯著性(p＝0.379)的改善，證實了對共同主要終點的混合結(jié)果。作為這些結(jié)果的后果，塔加西普特中斷了tc-5214在oab中的進一步開發(fā)。在本試驗中，總體上認(rèn)為tc-5214是安全的和充分耐受的。在高劑量組中存在安慰劑校正的15.1％的便秘率和5.9％的尿道感染率。另參見，pct申請?zhí)杙ct/us2013/030640，其作為wo2013/142162a1被公布。

對具有oab的患者進行的光譜密度分析顯示oab中交感神經(jīng)纖維和副交感神經(jīng)纖維(在膀胱調(diào)節(jié)中是拮抗性的，分別導(dǎo)致松弛和收縮的兩個系統(tǒng))的放電頻率均有顯著增加。參見圖6。如所示例的，抑制活動過度的交感神經(jīng)纖維(它不是oab中所期望的)具有有害作用，但以稍高于交感神經(jīng)抑制所需的濃度抑制活動過度的副交感神經(jīng)纖維將導(dǎo)致傳入信號的抑制。

僅在副交感神經(jīng)抑制開始以補償交感神經(jīng)抑制的負(fù)面影響時的劑量下，凈效應(yīng)是明顯的。因此，在原發(fā)性多汗癥中，僅更敏感性的系統(tǒng)是可操作的，不會被拮抗系統(tǒng)抗衡(即，不存在副交感神經(jīng)信號，其減少出汗)。

如圖7中所示例的，一種比較oab和多汗癥的理論結(jié)果支持oab中的功效失敗以支持多汗癥的改善的潛能；即對膀胱存在交感神經(jīng)支配和副交感神經(jīng)支配，對汗腺僅存在交感神經(jīng)支配。換句話說，交感神經(jīng)支配對松弛具有弱的貢獻，且對tc-5214的敏感性稍高于副交感神經(jīng)系統(tǒng)，而副交感神經(jīng)系統(tǒng)對于膀胱收縮具有強貢獻。對于oab，通過控制2種拮抗性活動過度途經(jīng)來介導(dǎo)作用：交感神經(jīng)途經(jīng)，其對tc-5214更敏感，但強度弱于副交感神經(jīng)途經(jīng)。較低劑量的tc-5214應(yīng)當(dāng)具有抵消作用且對活動過度的副交感神經(jīng)途經(jīng)的進行性抑制使平衡朝松弛一側(cè)傾斜，但付出了代價，即副作用中尤其是便秘和尿道感染。然而，對于原發(fā)性多汗癥，存在一種活動過度途經(jīng)，即交感神經(jīng)途經(jīng)，其對tc-5214敏感。

實施例3

所觀察到的特異性藥理學(xué)響應(yīng)可以根據(jù)所選擇的具體活性化合物(包括特定的鹽形式)或者是否存在藥用載體以及制劑類型和所使用的施用模式而改變，并且取決于上述因素，且按照本發(fā)明的實施考慮了所述結(jié)果的這類預(yù)期的變異或差別。

盡管本申請中舉例說明并且詳細(xì)描述了本發(fā)明的具體實施方案，但是本發(fā)明不限于此。提供上述詳細(xì)描述作為本發(fā)明的示例且不應(yīng)當(dāng)將其解釋為構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言改變是顯而易見的，且所有不偏離本發(fā)明精神的改變都被認(rèn)為是包括在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。