本發(fā)明涉及一種用于容納蛋白質(zhì)溶液制劑的醫(yī)療用容器、將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于所述醫(yī)療用容器而得到的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑、將所述容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑用難透氧性的包裝材料進(jìn)行包裝而得到的包裝體、及將所述包裝體用具有遮光性能的包裝材料進(jìn)一步包裝而得到的包裝體。

本發(fā)明的醫(yī)療用容器能夠抑制容納于容器內(nèi)的蛋白質(zhì)溶液制劑含有的蛋白質(zhì)中的氨基酸殘基的氧化、蛋白質(zhì)的高分子量化、陰離子化等，能夠防止蛋白質(zhì)的變性。

背景技術(shù)：

一直以來(lái)，將具有生理活性的促紅細(xì)胞生成素、顆粒狀集落刺激因子、胰島素、單克隆抗體、其他的蛋白質(zhì)制劑制成液體狀并容納于注射器等容器而得到的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑得到了廣泛應(yīng)用。

在容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑中，必要的是，容納蛋白質(zhì)溶液制劑的容器不會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的變性，并且不發(fā)生蛋白質(zhì)向容器的吸附等，蛋白質(zhì)保持穩(wěn)定。

在醫(yī)療領(lǐng)域中，近年來(lái)，輕質(zhì)且不易破損、操作性優(yōu)異的塑料制容器取代重且容易破損的玻璃制醫(yī)療用容器而被廣泛使用。

作為用于制造醫(yī)療用容器的塑料材料，可以舉出聚丙烯、聚乙烯、環(huán)狀烯烴系聚合物、聚氯乙烯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸酯等。這些塑料中，環(huán)狀烯烴系聚合物由于透明性、耐熱性、耐放射線滅菌性、耐酸堿性、低溶出性、低雜質(zhì)性、低藥物吸附性等優(yōu)異，近年來(lái)作為醫(yī)療用容器用的材料而備受矚目，對(duì)其嘗試了各種應(yīng)用，在蛋白質(zhì)溶液制劑方面也不例外。

作為將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于環(huán)狀烯烴系聚合物制的容器的現(xiàn)有技術(shù)，將促紅細(xì)胞生成素、顆粒狀集落刺激因子等蛋白質(zhì)的溶液制劑容納于環(huán)狀烯烴系聚合物制容器而得到的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑(專利文獻(xiàn)1、2)、將胰島素溶液等容納于環(huán)狀烯烴系聚合物制的容器而得到的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑(專利文獻(xiàn)3)等是已知的。

容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑中，容納蛋白質(zhì)溶液制劑的容器必須經(jīng)過(guò)滅菌。由于蛋白質(zhì)因加熱而發(fā)生凝固、變性，因此，無(wú)法在將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于容器后利用高壓蒸汽滅菌等進(jìn)行加熱滅菌。因此，容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑中，實(shí)施預(yù)先對(duì)容器進(jìn)行滅菌處理、繼而將無(wú)菌配制的蛋白質(zhì)溶液制劑填充至其中的方法，作為填充前的容器的滅菌處理方法，通常采用γ射線、電子射線等放射線照射。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：wo01/01754

專利文獻(xiàn)2：日本特開2014-51502號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)3：日本特表2001-506887號(hào)公報(bào)

專利文獻(xiàn)4：日本特開2003-113112號(hào)公報(bào)

非專利文獻(xiàn)

非專利文獻(xiàn)1：“bell.system.tech.j.”，36,p.449-484(1957)

非專利文獻(xiàn)2：h.m.swartzh.m.,“biologicalapplicationofelectronspinresonance”，p.121(1972)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明要解決的課題

在上述現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，本申請(qǐng)發(fā)明人對(duì)環(huán)狀烯烴系聚合物制容器照射電子射線(放射線的一種)進(jìn)行滅菌，并在滅菌后的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器中容納蛋白質(zhì)溶液制劑，由此制備容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑，然后針對(duì)該制劑中的蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性等進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：發(fā)生了蛋白質(zhì)中的氨基酸殘基的氧化、蛋白質(zhì)的高分子量化、蛋白質(zhì)的陰離子化等蛋白質(zhì)的變性。蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基、半胱氨酸殘基、賴氨酸殘基、精氨酸殘基等氨基酸殘基的氧化、蛋白質(zhì)的高分子量化、蛋白質(zhì)的陰離子化等蛋白質(zhì)的變性可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)原本的生理活性下降、喪失，因此并不理想。

進(jìn)一步地，本申請(qǐng)發(fā)明人在對(duì)環(huán)狀烯烴系聚合物制容器照射電子射線(放射線的一種)進(jìn)行滅菌處理后，使用電子自旋共振裝置測(cè)定構(gòu)成該容器的環(huán)狀烯烴系聚合物中的自由基量，結(jié)果顯示高的自由基量。本申請(qǐng)發(fā)明人考慮，若將利用電子射線照射進(jìn)行滅菌處理的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器在無(wú)菌狀態(tài)下長(zhǎng)期保存，則環(huán)狀烯烴系聚合物中的自由基量可能會(huì)降低，于是將照射了電子射線的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器以無(wú)菌狀態(tài)于室溫下保存6個(gè)月，結(jié)果自由基量在保存1個(gè)月后大幅度降低，在保存6個(gè)月后降低至剛照射電子射線后的千分之一以下。因此，本申請(qǐng)發(fā)明人將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于自由基量降低(其是由照射電子射線滅菌后進(jìn)行保存而帶來(lái))的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器中，并進(jìn)行了保存試驗(yàn)，結(jié)果盡管環(huán)狀烯烴系聚合物中的自由基量大幅度降低，但出乎意料地，蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基相當(dāng)比例被氧化。需要說(shuō)明的是，在構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸殘基中，蛋氨酸殘基尤其容易被氧化。

因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種用于容納蛋白質(zhì)溶液制劑的經(jīng)過(guò)滅菌處理的環(huán)狀烯烴系聚合物制的醫(yī)療用容器，所述容器即使容納保存蛋白質(zhì)溶液制劑，也不會(huì)發(fā)生蛋白質(zhì)的變性、尤其是蛋白質(zhì)中的氨基酸殘基的氧化等蛋白質(zhì)的變性。

并且，本發(fā)明的目的在于，提供一種容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑，其是將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于不發(fā)生蛋白質(zhì)的變性(如蛋白質(zhì)中的氨基酸殘基的氧化等)的環(huán)狀烯烴系聚合物制的滅菌容器而得到的。

此外，本發(fā)明的目的在于，提供一種長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性優(yōu)異的包裝體，其是將上述的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑用包裝材料進(jìn)行包裝而得到。

用于解決課題的手段

本申請(qǐng)發(fā)明人為了達(dá)成上述目的而反復(fù)進(jìn)行了深入研究。結(jié)果本申請(qǐng)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有技術(shù)是對(duì)用于容納蛋白質(zhì)溶液制劑的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器照射γ射線、電子射線等放射線進(jìn)行滅菌，若替代該現(xiàn)有技術(shù)，將環(huán)狀烯烴系聚合物制容器進(jìn)行高壓蒸汽滅菌處理、并將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于由此得到的滅菌后的容器，則容納于容器內(nèi)的蛋白質(zhì)中的氨基酸殘基的氧化等蛋白質(zhì)的變性大幅度降低，蛋白質(zhì)的變性被抑制。

另外，本申請(qǐng)發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于實(shí)施了高壓蒸汽滅菌處理的該環(huán)狀烯烴系聚合物制容器而言，使用電子自旋共振裝置測(cè)定的自由基量為規(guī)定值以下的低值。

此外，本申請(qǐng)發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，若在將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于上述中得到的高壓蒸汽滅菌后的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器后，將其與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行包裝而制成脫氧式包裝體的形式，則不僅能夠防止由滅菌容器造成的蛋白質(zhì)中的氨基酸殘基的氧化而導(dǎo)致的改性，還能夠通過(guò)脫氧劑來(lái)吸收除去蛋白質(zhì)溶液制劑中含有的氧、環(huán)狀烯烴系聚合物制容器內(nèi)含有的氧及存在于環(huán)狀烯烴系聚合物制容器與包裝材料之間的氧，從而防止由氧導(dǎo)致的蛋白質(zhì)溶液制劑的品質(zhì)下降、失活，得到長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性更為優(yōu)異的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑的包裝體。

另外，本申請(qǐng)發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，若在上述脫氧式包裝體中使用具有遮光性能的包裝材料，則不僅能夠防止容納于環(huán)狀烯烴系聚合物制容器的蛋白質(zhì)溶液制劑的由氧導(dǎo)致的品質(zhì)下降、失活，還能夠防止蛋白質(zhì)溶液制劑的由光導(dǎo)致的品質(zhì)下降、失活，從而得到長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性更為優(yōu)異的包裝體，基于上述的種種發(fā)現(xiàn)從而完成了本發(fā)明。

此外，還報(bào)道了：將作為肽激素的降鈣素(其由32個(gè)氨基酸鍵合形成)的水溶液組合物填充于經(jīng)蒸汽滅菌的環(huán)狀聚烯烴制容器時(shí)，與將降鈣素的水溶液組合物填充于經(jīng)照射γ射線滅菌的環(huán)狀聚烯烴制容器時(shí)相比，降鈣素的殘留率升高(專利文獻(xiàn)4)。

但是，在該專利文獻(xiàn)4中，對(duì)于容納于環(huán)狀聚烯烴制容器的降鈣素中的氨基酸殘基的氧化完全沒(méi)有記載。專利文獻(xiàn)4中更加沒(méi)有記載填充于經(jīng)蒸汽滅菌的環(huán)狀聚烯烴制容器時(shí)、與填充于經(jīng)照射γ射線滅菌的環(huán)狀聚烯烴制容器時(shí)相比，降鈣素中的氨基酸殘基的氧化降低。

此外，專利文獻(xiàn)4中，對(duì)于蒸汽滅菌后的環(huán)狀聚烯烴制容器(其用于填充降鈣素的水溶液組合物)中的自由基量也完全沒(méi)有記載。

因此，本發(fā)明包含以下構(gòu)成：

(1)一種用于容納蛋白質(zhì)溶液制劑的醫(yī)療用容器，其特征在于，所述醫(yī)療用容器由環(huán)狀烯烴系聚合物形成，且經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌，抑制容納于所述醫(yī)療用容器內(nèi)的蛋白質(zhì)溶液制劑中的蛋白質(zhì)的氨基酸殘基的氧化；

(2)一種用于容納蛋白質(zhì)溶液制劑的醫(yī)療用容器，其特征在于，所述醫(yī)療用容器由環(huán)狀烯烴系聚合物形成，且經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌，用電子自旋共振裝置測(cè)定的自由基量為2.2×10¹⁵個(gè)/g以下；及，

(3)一種用于容納蛋白質(zhì)溶液制劑的醫(yī)療用容器，其特征在于，所述醫(yī)療用容器由環(huán)狀烯烴系聚合物形成，并經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌，用電子自旋共振裝置測(cè)定的自由基量為2.2×10¹⁵個(gè)/g以下，且抑制容納于所述醫(yī)療用容器內(nèi)的蛋白質(zhì)溶液制劑中的蛋白質(zhì)的氨基酸殘基的氧化。

另外，本發(fā)明還包含以下構(gòu)成：

(4)如上述(1)～(3)中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療用容器，所述醫(yī)療用容器由環(huán)狀烯烴開環(huán)聚合物的氫化物形成；及，

(5)如上述(1)～(4)中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療用容器，所述醫(yī)療用容器為注射器或藥筒。

并且，本發(fā)明還包含以下構(gòu)成：

(6)容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑，其是將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于上述(1)～(5)中任一項(xiàng)所述的醫(yī)療用容器內(nèi)得到的；

(7)如上述(6)所述的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑，其中，蛋白質(zhì)溶液制劑為包含在氨基酸序列中具有蛋氨酸殘基或半胱氨酸殘基的蛋白質(zhì)的分子靶向藥物的溶液制劑；

(8)如上述(6)或(7)所述的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑，其中，蛋白質(zhì)溶液制劑為促紅細(xì)胞生成素或單克隆抗體的溶液制劑；及，

(9)如(6)～(8)中任一項(xiàng)所述的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑，所述容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑為預(yù)灌封注射器制劑。

此外，本發(fā)明還包含以下構(gòu)成：

(10)包裝體，其是將上述(6)～(9)中任一項(xiàng)所述的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料密封包裝而得到的；

(11)如上述(10)所述的包裝體，其中，脫氧劑的吸氧能力為所述包裝材料的收納空間整體的容積的1/5以上；

(12)如上述(10)或(11)所述的包裝體，其形成泡罩包裝的形態(tài)；及，

(13)如上述(10)～(12)中任一項(xiàng)所述的包裝體，其中，構(gòu)成包裝體的難透氧性的包裝材料還具有遮光性能，或與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行包裝而得到的包裝體被具有遮光性能的外包裝材料進(jìn)一步包裝。

發(fā)明的效果

將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于本發(fā)明的環(huán)狀烯烴系聚合物制的醫(yī)療用容器(其利用高壓蒸汽滅菌代替照射放射線進(jìn)行滅菌)時(shí)，蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基等氨基酸殘基的氧化等不易發(fā)生，能夠防止蛋白質(zhì)的變性，因此，作為用于容納蛋白質(zhì)溶液制劑的容器是有效的。

利用高壓蒸汽滅菌進(jìn)行滅菌處理的本發(fā)明的環(huán)狀烯烴系聚合物制的醫(yī)療用容器中，使用電子自旋共振裝置測(cè)定的自由基量為規(guī)定值以下的低值，將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于該容器內(nèi)時(shí)，蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基等氨基酸殘基的氧化不易發(fā)生，能夠防止蛋白質(zhì)的變性，因此，作為用于容納蛋白質(zhì)溶液制劑的容器是有效的。

將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的本發(fā)明的環(huán)狀烯烴系聚合物制醫(yī)療用容器而形成本發(fā)明的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑，對(duì)于該容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑而言，蛋白質(zhì)溶液制劑含有的蛋白質(zhì)中，蛋氨酸殘基等氨基酸殘基的氧化等蛋白質(zhì)的變性不易發(fā)生，可以維持高品質(zhì)。

將本發(fā)明的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行包裝而得到的本發(fā)明的包裝體中，容納于環(huán)狀烯烴系聚合物制容器的蛋白質(zhì)溶液制劑中含有的氧及存在于環(huán)狀烯烴系聚合物制容器的空間內(nèi)的氧通過(guò)環(huán)狀烯烴系聚合物制容器的器壁而被脫氧劑吸收，此外，存在于環(huán)狀烯烴系聚合物制容器與包裝材料之間的空間的氧被脫氧劑吸收除去，從而將包裝體整體維持在低氧狀態(tài)。因此，對(duì)于本發(fā)明的包裝體而言，通過(guò)使用經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器，能夠防止蛋白質(zhì)溶液制劑含有的蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基等氨基酸殘基的氧化、蛋白質(zhì)的高分子量化、蛋白質(zhì)的陰離子化等，將這些效果與脫氧劑的氧吸收作用相結(jié)合，能夠更有效地防止蛋白質(zhì)溶液制劑的品質(zhì)下降、失活，長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性更為優(yōu)異。

本發(fā)明的包裝體是將本發(fā)明的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行包裝而得到的包裝體，而且被具有遮光性能的包裝材料包裝，由此，蛋白質(zhì)溶液制劑含有的蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基等氨基酸殘基的氧化、蛋白質(zhì)的高分子量化、蛋白質(zhì)的陰離子化被進(jìn)一步抑制，能夠更有效地防止蛋白質(zhì)溶液制劑的品質(zhì)下降、失活，因此，長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性更為優(yōu)異。

附圖說(shuō)明

圖1是表示將本發(fā)明的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料密封包裝而得到的本發(fā)明的包裝體的一例的圖。

圖2是表示將容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料密封包裝而得到本發(fā)明的包裝體后，將所述包裝體用具有遮光性能的外包裝材料(外袋)進(jìn)一步包裝而得到的本發(fā)明的包裝體的一例的圖。

具體實(shí)施方式

以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

用于容納蛋白質(zhì)溶液制劑的本發(fā)明的醫(yī)療用容器(容納蛋白質(zhì)溶液制劑前的醫(yī)療用容器)由環(huán)狀烯烴系聚合物形成。

形成本發(fā)明的醫(yī)療用容器的環(huán)狀烯烴系聚合物只要是以往已知的可用于醫(yī)療用容器的制造的環(huán)狀烯烴系聚合物，則可以為任一種。

其中，優(yōu)選的是，使用(a)環(huán)狀烯烴開環(huán)聚合物(cop)、(b)環(huán)狀烯烴開環(huán)聚合物的氫化物(cop)、及(c)環(huán)狀烯烴與非環(huán)狀烯烴的共聚物(coc)的中的1種或2種以上形成本發(fā)明的醫(yī)療用容器。

構(gòu)成上述(a)～(c)的環(huán)狀烯烴系聚合物的環(huán)狀烯烴可以使用單環(huán)式環(huán)狀烯烴、多環(huán)式環(huán)狀烯烴、具有橋聯(lián)結(jié)構(gòu)的多環(huán)式環(huán)狀烯烴或它們的組合。作為該環(huán)狀烯烴的優(yōu)選例子，可以舉出經(jīng)取代或未取代的降冰片烯系單體、經(jīng)取代或未取代的四環(huán)十二碳烯系單體、經(jīng)取代或未取代的二環(huán)戊二烯系單體、在側(cè)鏈上具有環(huán)己基、苯基的環(huán)狀聚烯烴等。

另外，作為構(gòu)成上述(c)的環(huán)狀烯烴共聚物(coc)的非環(huán)狀烯烴，例如，可以舉出乙烯、丙烯、丁烯、異丁烯、甲基戊烯等，可以使用上述中的1種或2種以上。

上述(a)環(huán)狀烯烴開環(huán)聚合物(cop)沒(méi)有限定，但作為典型例子，可以舉出取代或未取代的降冰片烯的開環(huán)聚合物、取代或未取代的二環(huán)戊二烯的開環(huán)聚合物、取代或未取代的四環(huán)十二碳烯的開環(huán)聚合物、取代或未取代的二環(huán)戊二烯與取代或未取代的四環(huán)十二碳烯的開環(huán)共聚物等。

上述(b)環(huán)狀烯烴開環(huán)聚合物的氫化物(cop)沒(méi)有限定，作為典型例子，可以舉出取代或未取代的降冰片烯的開環(huán)聚合物的氫化物、取代或未取代的二環(huán)戊二烯的開環(huán)聚合物的氫化物、取代或未取代的四環(huán)十二碳烯的開環(huán)聚合物的氫化物、取代或未取代的二環(huán)戊二烯與取代或未取代的四環(huán)十二碳烯的開環(huán)共聚物的氫化物等。

上述(c)環(huán)狀烯烴與非環(huán)狀烯烴的共聚物(coc)沒(méi)有限定，作為典型例子，可以舉出取代或未取代的降冰片烯與乙烯或其他的非環(huán)狀烯烴的共聚物、取代或未取代的四環(huán)十二碳烯與乙烯或其他的非環(huán)狀烯烴的共聚物、在側(cè)鏈上具有環(huán)己基、苯基的環(huán)狀烯烴與乙烯或其他的非環(huán)狀烯烴的共聚物等。

作為屬于上述的(a)及(b)的環(huán)狀烯烴系聚合物(cop)的具體商品，例如，可以舉出“zeonex”(注冊(cè)商標(biāo)，日本zeon株式會(huì)社制)、“zeonor”(注冊(cè)商標(biāo)，日本zeon株式會(huì)社制)等。

作為屬于上述的(c)的環(huán)狀烯烴共聚物(coc)的具體商品，例如，可以舉出“apel”(注冊(cè)商標(biāo)，三井化學(xué)株式會(huì)社制)、“topas”(注冊(cè)商標(biāo)，polyplastics株式會(huì)社制)等。

本發(fā)明的醫(yī)療用容器可以由任一種環(huán)狀烯烴系聚合物形成。

其中，本發(fā)明的醫(yī)療用容器優(yōu)選由環(huán)狀烯烴開環(huán)聚合物的氫化物(cop)形成。環(huán)狀烯烴開環(huán)聚合物的氫化物(cop)在主鏈上不含有碳-碳間的雙鍵，因此，在聚合物中不易產(chǎn)生自由基，能夠進(jìn)一步防止蛋白質(zhì)的氧化變性。

本發(fā)明的醫(yī)療用容器可以僅由環(huán)狀烯烴系聚合物單獨(dú)形成，只要能夠耐受高壓蒸汽滅菌處理時(shí)的高溫，則也可具有由作為構(gòu)成容器內(nèi)壁的最內(nèi)層的環(huán)狀烯烴系聚合物層、和其他的聚合物層形成的層合結(jié)構(gòu)，或者，在不脫離本發(fā)明主旨的范圍內(nèi)，也可以由環(huán)狀烯烴系聚合物與其他的聚合物的混合物形成。

另外，根據(jù)醫(yī)療用容器的種類等，可以使容器主體由環(huán)狀烯烴系聚合物形成，栓塞、墊圈、柱塞、其他的部分可以根據(jù)各自要求的特性而由彈性體、其他的塑料、金屬、其他的材料形成。

本發(fā)明的醫(yī)療用容器的種類、形狀、大小等沒(méi)有特別限定，可以根據(jù)容納于醫(yī)療用容器的蛋白質(zhì)溶液制劑的種類、用途、施予方法等進(jìn)行選擇。

本發(fā)明的醫(yī)療用容器可以是例如注射器(注射筒)、用于筆形注入器等的藥筒、小瓶、瓶、袋等形態(tài)。

其中，本發(fā)明的醫(yī)療用容器優(yōu)選為注射器(注射筒)或藥筒的形態(tài)。這些形態(tài)的醫(yī)療用容器中，可以無(wú)需將容納的蛋白質(zhì)溶液制劑移至其他的醫(yī)療器具而進(jìn)行施予，因此，能夠抑制施予時(shí)的蛋白質(zhì)的變性。

另外，本發(fā)明的醫(yī)療用容器可以制成例如內(nèi)容積為0.5ml～5l的容器。

在將蛋白質(zhì)溶液制劑容納至容器之前，本發(fā)明的環(huán)狀烯烴系聚合物制的醫(yī)療用容器必須經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌。

高壓蒸汽滅菌處理的溫度及壓力可以根據(jù)形成容器的環(huán)狀烯烴系聚合物的種類、容器的形狀、容器的種類、容器的大小、容器壁的厚度等而變化，為了防止醫(yī)療用容器的變形、形成醫(yī)療用容器的環(huán)狀烯烴系聚合物的變質(zhì)、分解等，同時(shí)在短時(shí)間內(nèi)徹底地進(jìn)行滅菌，一般而言，加熱溫度優(yōu)選為115～134℃，更優(yōu)選為120～125℃，進(jìn)一步優(yōu)選為121～123℃。

高壓蒸汽滅菌處理的時(shí)間可以根據(jù)環(huán)狀烯烴系聚合物的種類、容器的形狀、容器的種類、容器的大小、容器壁的厚度等而變化，一般而言，優(yōu)選為15～60分鐘，更優(yōu)選為15～30分鐘，進(jìn)一步優(yōu)選為20～30分鐘。

經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌而形成的本發(fā)明的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器中，形成容器的環(huán)狀烯烴系聚合物的、使用電子自旋共振裝置測(cè)定的自由基量?jī)?yōu)選為2.2×10¹⁵個(gè)/g以下，更優(yōu)選為2.0×10¹⁵個(gè)/g以下，進(jìn)一步優(yōu)選為1.8×10¹⁵個(gè)/g以下。

本說(shuō)明書中的所謂“使用電子自旋共振裝置測(cè)定的自由基量”，是指使用電子自旋共振裝置、按照非專利文獻(xiàn)1及2中記載的方法進(jìn)行測(cè)定而得到的自由基量，詳細(xì)的測(cè)定方法記載于以下實(shí)施例的事項(xiàng)中。

經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌而形成的本發(fā)明的醫(yī)療用容器作為用于容納蛋白質(zhì)溶液制劑的容器而使用，從這一點(diǎn)考慮，預(yù)先將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于本發(fā)明的醫(yī)療用容器而得到的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

作為容納于本發(fā)明的醫(yī)療用容器中的蛋白質(zhì)溶液制劑，優(yōu)選使用具有生理活性的蛋白質(zhì)、且是醫(yī)療領(lǐng)域中使用的蛋白質(zhì)的溶液制劑，其中，優(yōu)選使用在構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸序列中含有蛋氨酸殘基及半胱氨酸殘基中的一者或兩者、尤其是含有蛋氨酸殘基的具有生理活性的蛋白質(zhì)的溶液制劑。

作為本發(fā)明中優(yōu)選使用的蛋白質(zhì)溶液制劑的例子，沒(méi)有任何限定，可以舉出含有促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、促血小板生成素等造血因子、單克隆抗體、細(xì)胞因子、拮抗劑、激動(dòng)劑等分子靶向藥物、血清白蛋白、組織纖溶酶原激活因子、胰島素、干細(xì)胞生長(zhǎng)因子、干擾素及白細(xì)胞介素等蛋白質(zhì)的溶液制劑。

對(duì)于蛋氨酸殘基，其在構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸殘基中尤其容易被氧化，對(duì)于半胱氨酸殘基，其經(jīng)由氧化而在分子內(nèi)或分子間形成二硫鍵，對(duì)蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)造成影響。因此，本發(fā)明的醫(yī)療用容器適合作為用于容納包含促紅細(xì)胞生成素、阿巴西普、依那西普、阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗、曲妥單抗、帕利珠單抗等在氨基酸序列中含有蛋氨酸殘基或半胱氨酸殘基的蛋白質(zhì)的溶液制劑的容器。

此外，包含單克隆抗體、拮抗劑、激動(dòng)劑等蛋白質(zhì)的分子靶向藥物中，蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu)在發(fā)揮作為藥物的效果方面尤為重要。因此，本發(fā)明的醫(yī)療用容器特別適合作為用于容納含有包含阿巴西普、依那西普、阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗、曲妥單抗、帕利珠單抗等在氨基酸序列中含有蛋氨酸殘基或半胱氨酸殘基的蛋白質(zhì)的分子靶向藥物的溶液制劑的容器。

關(guān)于容納于本發(fā)明的醫(yī)療用容器中的蛋白質(zhì)溶液制劑的配合組成、ph、其他的物性沒(méi)有特別限定，根據(jù)蛋白質(zhì)溶液制劑的種類等，可以采用各蛋白質(zhì)溶液制劑中一直以來(lái)采用的配合組成、物性。

根據(jù)需要，容納于本發(fā)明的醫(yī)療用容器中的蛋白質(zhì)溶液制劑可以含有穩(wěn)定劑、緩沖劑、助溶劑、等滲劑、ph調(diào)節(jié)劑、鎮(zhèn)痛劑、還原劑、抗氧化劑、其他的成分中的1種或2種以上。

作為蛋白質(zhì)溶液制劑可含有的穩(wěn)定劑，例如，可以舉出非離子性表面活性劑(失水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯蜂蠟衍生物、聚氧乙烯羊毛脂衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酰胺、卵磷脂、甘油磷脂、神經(jīng)鞘氨醇磷脂、蔗糖脂肪酸酯等)、陰離子表面活性劑(烷基硫酸鹽、聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽、烷基磺基琥珀酸酯鹽等)等表面活性劑；氨基酸等。

其中，優(yōu)選聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯，尤其更優(yōu)選聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨酸酯80)及/或聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯(聚山梨酸酯20)。

另外，作為可用作穩(wěn)定劑的氨基酸的具體例子，可以舉出亮氨酸、色氨酸、絲氨酸、谷氨酸、精氨酸、組氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸及乙酰基色氨酸、它們的鹽等，氨基酸可以是l-體、d-體、dl-體中的任一種。

其中，優(yōu)選使用l-亮氨酸、l-色氨酸、l-谷氨酸、l-精氨酸、l-組氨酸、l-賴氨酸、它們的鹽。

作為緩沖劑，例如，可以舉出磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉等磷酸鹽、檸檬酸鈉等檸檬酸鹽等。

作為助溶劑，例如，可以舉出聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯(聚山梨酸酯80)及/或聚氧乙烯失水山梨糖醇單月桂酸酯(聚山梨酸酯20)、cremophor、乙醇、十二烷基苯磺酸鈉等。

作為等滲劑，例如，可以舉出聚乙二醇；葡聚糖、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、葡萄糖、果糖、乳糖、木糖、甘露糖、麥芽糖、蔗糖、棉子糖等糖類等。

容納于本發(fā)明的醫(yī)療用容器的蛋白質(zhì)溶液制劑中的蛋白質(zhì)含量沒(méi)有特別限定，可以根據(jù)蛋白質(zhì)的種類、蛋白質(zhì)溶液制劑的用途、使用形式等進(jìn)行調(diào)節(jié)。

另外，本發(fā)明中，也可以將市面上流通販?zhǔn)鄣牡鞍踪|(zhì)溶液制劑容納于本發(fā)明的醫(yī)療用容器中，制成容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑。

作為本發(fā)明的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑，可以舉出以預(yù)先容納有蛋白質(zhì)溶液制劑的形式進(jìn)行流通、販?zhǔn)鄣念A(yù)灌封注射器制劑、預(yù)灌封袋制劑、預(yù)灌封瓶制劑等。其中，特別優(yōu)選的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑，是在環(huán)狀烯烴系聚合物制的注射器或藥筒中預(yù)先容納有蛋白質(zhì)溶液制劑的預(yù)灌封注射器制劑。

本發(fā)明的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑為容納有蛋白質(zhì)溶液制劑的預(yù)灌封注射器制劑或藥筒制劑時(shí)，作為預(yù)灌封注射器制劑中的注射器主體(注射筒)或藥筒，使用預(yù)先經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的環(huán)狀烯烴系聚合物制的注射筒或藥筒，在該注射筒的前端安裝有注射針的狀態(tài)下、或不進(jìn)行安裝地將前端部密封，向其中填充無(wú)菌制備的蛋白質(zhì)溶液制劑后，在注射筒的后端插入彈性體制的墊圈或插入安裝有墊圈的柱塞，進(jìn)行密封，由此，可以得到裝入蛋白質(zhì)溶液制劑的預(yù)灌封注射器制劑或藥筒。

將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于本發(fā)明的醫(yī)療用容器而形成的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑可以用合適的包裝材料進(jìn)行包裝后保存、流通、販?zhǔn)?，?yōu)選的是，以將該容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料密封包裝而得到的包裝體(以下，有時(shí)將其稱為“脫氧式包裝體”)的形式進(jìn)行保存、流通、販?zhǔn)?，本發(fā)明中，該脫氧式包裝體也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

本發(fā)明的脫氧式包裝體中，存在于環(huán)狀烯烴系聚合物制容器與包裝材料之間的空間的氧被脫氧劑吸收除去，此外，容納于環(huán)狀烯烴系聚合物制容器的蛋白質(zhì)溶液制劑中含有的氧及存在于環(huán)狀烯烴系聚合物制容器的空間內(nèi)的氧通過(guò)環(huán)狀烯烴系聚合物制容器的器壁而被脫氧劑吸收，從而將包括蛋白質(zhì)溶液制劑中在內(nèi)的脫氧式包裝體整體維持在低氧狀態(tài)。因此，本發(fā)明的脫氧式包裝體中，通過(guò)使用經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器，能夠防止蛋白質(zhì)溶液制劑含有的蛋白質(zhì)中的氨基酸殘基的氧化，將上述效果與脫氧劑的氧吸收相結(jié)合，能夠更有效地防止由蛋白質(zhì)溶液制劑的氧化導(dǎo)致的品質(zhì)下降、失活，長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性更為優(yōu)異。

進(jìn)而，本發(fā)明的脫氧式包裝體中，使用具有遮光性能的包裝材料進(jìn)行包裝的包裝體不僅能夠防止容納于環(huán)狀烯烴系聚合物制容器的蛋白質(zhì)溶液制劑中的蛋白質(zhì)的由氧化導(dǎo)致的品質(zhì)下降、失活，還能夠防止由光導(dǎo)致的品質(zhì)下降、失活，因此，長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性更為優(yōu)異。

作為對(duì)本發(fā)明的脫氧式包裝體進(jìn)一步賦予遮光性能的包裝體，例如，可采用以下方式：

(a)將容納于經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器的蛋白質(zhì)溶液制劑與脫氧劑一同用為難透氧性且具有遮光性能的包裝材料密封包裝；

(b)將容納于經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器的蛋白質(zhì)溶液制劑與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料密封包裝后，使用具有遮光性能的外包裝材料進(jìn)一步包裝。

作為用于本發(fā)明的脫氧式包裝體的難透氧性的包裝材料，一般可以使用通用的難透氧性的膜、片材，例如，可以舉出由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚萘二甲酸乙二醇酯(pen)、乙烯·乙烯醇共聚物(evoh)、聚偏二氯乙烯(pvdc)、偏二氯乙烯·氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯·丙烯酸酯共聚物、聚丙烯腈、聚乙烯醇、聚酰胺形成的膜、片材、至少包含上述中一者的多層膜、多層片材等。

作為難透氧性的包裝材料的具體例子，沒(méi)有限定，可以舉出具有由聚丙烯、聚乙烯等聚烯烴、聚氯乙烯、聚酯、聚苯乙烯/聚丙烯樹脂等樹脂形成的層、和由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚萘二甲酸乙二醇酯(pen)、乙烯·乙烯醇共聚物(evoh)、聚偏二氯乙烯(pvdc)、偏二氯乙烯·氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯·丙烯酸酯共聚物、聚丙烯腈、聚乙烯醇、聚酰胺等難透氧性的樹脂形成的層的多層膜或多層片材(作為具體例子，有聚丙烯/乙烯-乙烯醇系共聚物/聚丙烯的三層膜、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯/乙烯-乙烯醇系共聚物/聚丙烯的三層膜、由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯層和乙烯-乙烯醇系共聚物層形成的膜等)等。

另外，作為難透氧性且具有遮光性能的包裝材料，可以舉出：

＊包含下述片材或膜的包裝材料，其中，所述片材或膜是在由上述中列舉的難透氧性的聚合物形成的難透氧性的單層膜、單層片材的單面或兩個(gè)表面上層合鋁箔層、鋁蒸鍍層、氧化鋁蒸鍍層、氧化硅蒸鍍層等具有遮光性能的層而得到的；

＊包含在上述的難透氧性的多層膜、多層片材的表面、層間層合具有遮光性能的層(如鋁箔層、鋁蒸鍍層、氧化鋁蒸鍍層、氧化硅蒸鍍層等)而得到的多層片材或多層膜的包裝材料；等。

能夠有效用于本發(fā)明的脫氧式包裝體中、呈難透氧性且具有遮光性能的包裝材料沒(méi)有限定，作為具體例子，可以舉出：

《1》具有雙軸拉伸聚酰胺(opa)/聚乙烯(pe)/蒸鍍鋁的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(pet)/聚乙烯(pe)的層結(jié)構(gòu)的層合膜或?qū)雍掀模?/p>

《2》具有opa/pe/蒸鍍鋁的pet/pe的層結(jié)構(gòu)的層合膜或?qū)雍掀模?/p>

《3》具有opa/pe/鋁箔/pe/pe的層結(jié)構(gòu)的層合膜或?qū)雍掀模?/p>

《4》具有opa/pe/鋁箔/pe/pet/pe的層結(jié)構(gòu)的層合膜或?qū)雍掀模?/p>

《5》具有pet/pe/蒸鍍鋁的pet/pe/乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(eva)/pe的層結(jié)構(gòu)的層合膜或?qū)雍掀模?/p>

《6》具有聚偏二氯乙烯/pe/蒸鍍鋁的pet/pe的層結(jié)構(gòu)的層合膜或?qū)雍掀模?/p>

《7》具有pet/蒸鍍鋁的乙烯-乙烯醇共聚物(evoh)/pe的層結(jié)構(gòu)的層合膜或?qū)雍掀?；等?/p>

另外，與難透氧性的包裝材料分離地使用具有遮光性能的包裝材料對(duì)脫氧式包裝體進(jìn)行包裝時(shí)，作為具有遮光性能的包裝材料，例如，可以舉出鋁箔、在不具有難透氧性的任意的基材片材、基材膜上形成鋁箔層或鋁蒸鍍層而得到的片材或膜、由鋁等金屬形成的罐等金屬制容器、由厚紙等具有遮光性的紙形成的袋、箱容器等。

在用作包裝材料的難透氧性的膜或片材、呈難透氧性且具有遮光性能的膜或片材、不具有難透氧性但具有遮光性能的膜或片材等中，在其表面、內(nèi)面及/或?qū)娱g可以還具有粘合劑層，另外，也可以在其表面、內(nèi)面、層間實(shí)施印刷等。

對(duì)于本發(fā)明的脫氧式包裝體而言，根據(jù)該包裝體的結(jié)構(gòu)、形狀等，可以僅使用1種難透氧性的包裝材料形成，也可以使用2種以上的難透氧性的包裝材料形成。例如，容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑為預(yù)灌封注射器制劑、且將該預(yù)灌封注射器制劑與脫氧劑一同以泡罩方式進(jìn)行包裝時(shí)，可將該泡罩方式的包裝體制成將下述主體部分與被覆部分在其周緣等處密封而形成的結(jié)構(gòu)，其中，所述主體部分具有收納預(yù)灌封注射器制劑的凹部，所述被覆部分在將預(yù)灌封注射器制劑收納于所述凹部后覆蓋其上面，所述主體部分和被覆部分各自根據(jù)所要求的功能，可以由彼此不同的難透氧性的膜或片材、或彼此不同的呈難透氧性且具有遮光性能的膜或片材形成。另外，上述的泡罩方式的包裝體不具有遮光性能時(shí)，可以將該泡罩方式的包裝體的整體用具有遮光性能的包裝材料包裹，也可以將其收納于具有遮光性能的容器中。

在如圖1所示的那樣的泡罩方式的包裝體中，若使底部材料3及頂部材料5各自由呈難透氧性且具有遮光性能的膜或片材形成，則可以得到呈難透氧性且具有遮光性能的泡罩包裝體，因此是優(yōu)選的。由此，可以在不另行使用具有遮光性能的外包裝材料的情況下，通過(guò)一次包裝而制成具有遮光性能的脫氧式包裝體，并且，由于不需要外包裝材料，因此在保管時(shí)不占空間，此外，在使用時(shí)能夠?qū)h(huán)狀烯烴系聚合物容器裝的蛋白質(zhì)溶液制劑容易地從泡罩包裝體中取出。

另外，泡罩包裝體與容納于袋等的包裝體相比，運(yùn)送時(shí)等的振動(dòng)不易傳遞至環(huán)狀烯烴系聚合物容器裝的蛋白質(zhì)溶液制劑，因此，減輕了施加于蛋白質(zhì)溶液制劑的物理性壓力，從而可以有效地防止蛋白質(zhì)溶液制劑的品質(zhì)下降、失活等。

作為呈難透氧性且具有遮光性能的泡罩包裝體，沒(méi)有限定，可以舉出使用上述的《1》～《7》的層合片材中的任一種作為頂部材料5、并使用聚丙烯/乙烯-乙烯醇系共聚物(evoh)/含有顏料(炭黑等)的聚丙烯的層合片材作為底部材料3而得到的泡罩包裝體。

本發(fā)明的脫氧式包裝體中，作為脫氧劑，可以使用醫(yī)療領(lǐng)域中以往使用的脫氧劑中的任一種。能夠在本發(fā)明中使用的脫氧劑沒(méi)有限定，作為例子，可以舉出以氫氧化鐵、氧化鐵、碳化鐵等鐵化合物作為有效成分的脫氧劑。作為市售品，可以舉出ageless(注冊(cè)商標(biāo)，三菱瓦斯化學(xué)株式會(huì)社制)、mojuran(注冊(cè)商標(biāo)，日本化藥株式會(huì)社制)、sequl(注冊(cè)商標(biāo)，nissofine株式會(huì)社制)等。

脫氧劑的吸氧能力優(yōu)選為脫氧式包裝體的收納空間整體的容積的1/5以上，更優(yōu)選為1/3以上，進(jìn)一步優(yōu)選為2倍以上。由此，可以更可靠地將包括蛋白質(zhì)溶液制劑中在內(nèi)的脫氧式包裝體整體維持在低氧狀態(tài)，從而更有效地防止蛋白質(zhì)溶液制劑的由氧化導(dǎo)致的品質(zhì)下降、失活。

實(shí)施例

以下，給出實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于以下的實(shí)施例。

以下的例子中，醫(yī)療用容器的自由基量按照以下方式求出。

[醫(yī)療用容器的自由基量]

從醫(yī)療用容器[注射器主體(注射筒)]的相當(dāng)于長(zhǎng)度方向的中央的位置的壁部切取長(zhǎng)×寬＝3mm×3mm的試驗(yàn)片，投入直徑約3.5mm的樣品管中，使用電子自旋共振裝置(bruker公司制“elexsyse580”)，在以下的條件下測(cè)定自由基量，求出每1g試驗(yàn)片的自由基量(個(gè))。

[自由基量的測(cè)定條件]

·設(shè)定溫度：室溫(25℃)

·中心磁場(chǎng)：3517g附近

·磁場(chǎng)掃描寬度：400g

·調(diào)制：100khz，2g

·微波：9.85ghz，0.1mw

·掃描時(shí)間：83.89s×4次

·時(shí)間常數(shù)：163.84ms

·數(shù)據(jù)點(diǎn)(datapoint)數(shù)量：1024

·諧振腔：te001，圓筒型

另外，以下的實(shí)施例1、比較例1、參照例1、實(shí)施例2及實(shí)施例3中，作為環(huán)狀烯烴系聚合物制的醫(yī)療用容器，使用了以下的容器。

[環(huán)狀烯烴系聚合物制的醫(yī)療用容器]

使用環(huán)狀聚烯烴聚合物(cop)(比重＝1左右)(“zeonex”(注冊(cè)商標(biāo)，日本zeon株式會(huì)社制))利用嵌件注塑成型制造的、預(yù)灌封注射器制劑用的附有注射針的注射器主體(注射器大?。喊凑読so標(biāo)準(zhǔn)11040-6的1ml-long，注射針：27g)。

《制造例1》[促紅細(xì)胞生成素溶液制劑的制造]

向含有2mm的na2hpo4和0.06mg/ml聚山梨酸酯80的水溶液中添加促紅細(xì)胞生成素(sigma-aldrich公司制)并完全溶解，制造促紅細(xì)胞生成素的濃度為24,000iu/ml的溶液，在以下的實(shí)施例1、比較例1、參照例1、實(shí)施例2中，將該溶液用作促紅細(xì)胞生成素溶液制劑。

《實(shí)施例1》

(1)在環(huán)狀烯烴聚合物(cop)制的注射器主體的前端安裝異戊二烯橡膠制的針帽，將針尖密封從而得到注射器(注射筒)，將24支這樣的注射器(注射筒)放入高壓釜中，于121℃高壓蒸汽滅菌20分鐘。

(2)將在上述(1)中經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的24支注射器分成ia、iia、iiia及iva這4組，每組6支。

(3)(i)將第1組ia的6支注射器進(jìn)一步分成ia1和ia2這2組，每組3支。

(ii)對(duì)于ia1組的3支注射器，在上述(1)的高壓蒸汽滅菌之后，立刻從注射器主體的相當(dāng)于長(zhǎng)度方向的中央的位置的壁部切取長(zhǎng)×寬＝3mm×3mm的試驗(yàn)片(重量：約46～61mg)，使用電子自旋共振裝置，用上述的方法測(cè)定自由基量，取3個(gè)的平均值，求出剛剛經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌處理后的注射器主體的自由基量。

將其結(jié)果示于表1。

(iii)(a)對(duì)于ia2組的3支注射器，各自向其中填充1.0ml制造例1中制造的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑，將在前端安裝有丁基橡膠制的墊圈的柱塞以剩余0.2ml的頂部空間的方式插入后端開口部，進(jìn)行密封，由此制造3支將促紅細(xì)胞生成素溶液制劑容納于剛剛經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌處理后的注射器內(nèi)而得到的預(yù)灌封注射器制劑。

(b)將上述(a)中制造的3支預(yù)灌封注射器制劑在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存4周后，用下述方法測(cè)定容納于注射器內(nèi)的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑含有的促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例，取3個(gè)試樣的平均值作為蛋氨酸殘基的氧化比例(％)。

將其結(jié)果示于表1。

《促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例》

(i)將100μl促紅細(xì)胞生成素溶液制劑與400μl乙酸銨(100mm，ph8.0)的混合物加入離心過(guò)濾器(miliporeirelandltd.制amiconultra-0.510k)的離心管(日文：受け皿)中，于14,000g離心分離15分鐘。

(ii)回收濾紙上的殘余物，向回收的殘余物中添加乙酸銨溶液(100mm，ph8.0)，使總量為50μl。向其中加入1μg/ml的glu-c(ph5.6)和100mm乙酸銨，用于將氧化蛋氨酸片段和未氧化蛋氨酸片段分離。

(iii)接著，將試樣于37℃孵育24小時(shí)后，用10mm乙酸銨溶液(ph8.0)稀釋，在以下的條件下進(jìn)行高效液相色譜分析(hplc)，測(cè)定氧化蛋氨酸片段的量和未氧化蛋氨酸片段的量。

[hplc的條件]

·流動(dòng)相a：0.05％三氟乙酸水溶液

·流動(dòng)相b：含有0.05％的三氟乙酸的乙腈

·色譜柱：十八烷基鍵合硅膠色譜柱(inertsilods-3)(5μm，205mm×2.1mmi.d.)

·柱溫：40℃

·注入量：30μl

·總流速：0.25ml/min

·洗脫模式：直線梯度模式

·測(cè)定波長(zhǎng)：280nm

(iv)按照以下的數(shù)學(xué)式<1>，由上述(iii)中測(cè)定的氧化蛋氨酸片段的量(mfb)和未氧化蛋氨酸片段(mfa)的量求出促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例(％)。

蛋氨酸殘基的氧化比例(％)＝{mfb/(mfa+mfb)}×100＜1＞

(4)(i)將第2組iia的6支注射器在上述(1)的高壓蒸汽滅菌后于溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存1個(gè)月，然后進(jìn)一步分成iia1和iia2這2組，每組3支。

(ii)對(duì)于iia1組的3支注射器，在上述(i)的1個(gè)月的保存后，從注射器主體的相當(dāng)于長(zhǎng)度方向的中央的位置的壁部切取長(zhǎng)×寬＝3mm×3mm的試驗(yàn)片(重量：約46～61mg)，使用電子自旋共振裝置，用上述的方法測(cè)定自由基量，取3個(gè)的平均值，求出在高壓蒸汽滅菌后保存1個(gè)月時(shí)的注射器主體的自由基量。

將其結(jié)果示于表1。

(iii)(a)對(duì)于iia2組的3支注射器，在上述(i)的高壓蒸汽滅菌后的1個(gè)月的保存后，各自向其中填充1.0ml制造例1中制造的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑，將在前端安裝有丁基橡膠制的墊圈的柱塞以剩余0.2ml的頂部空間的方式插入后端開口部，進(jìn)行密封，由此制造3支將促紅細(xì)胞生成素溶液制劑容納于注射器內(nèi)而得到的預(yù)灌封注射器制劑。

(b)將上述(a)中制造的3支預(yù)灌封注射器制劑在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存4周后，用上述的方法測(cè)定容納于注射器內(nèi)的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑含有的促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例，取3個(gè)試樣的平均值，作為蛋氨酸殘基的氧化比例(％)。

將其結(jié)果示于表1。

(5)(i)將第3組iiia的6支注射器在上述(1)的高壓蒸汽滅菌后在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存3個(gè)月，然后進(jìn)一步分成iiia1和iiia2這2組，每組3支。

(ii)對(duì)于iiia1組的3支注射器，在上述(i)的3個(gè)月的保存后，從注射器主體的相當(dāng)于長(zhǎng)度方向的中央的位置的壁部切取長(zhǎng)×寬＝3mm×3mm的試驗(yàn)片(重量：約46～61mg)，使用電子自旋共振裝置，用上述的方法測(cè)定自由基量，取3個(gè)的平均值。求出在高壓蒸汽滅菌處理后保存3個(gè)月時(shí)的注射器主體的自由基量。

將其結(jié)果示于表1。

(iii)(a)對(duì)于iiia2組的3支注射器，在上述(i)的高壓蒸汽滅菌后的3個(gè)月的保存后，各自向其中填充1.0ml制造例1中制造的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑，將在前端安裝有丁基橡膠制的墊圈的柱塞以剩余0.2ml的頂部空間的方式插入后端開口部，進(jìn)行密封，由此制造3支將促紅細(xì)胞生成素溶液制劑容納于注射器內(nèi)而得到的預(yù)灌封注射器制劑。

(b)將上述(a)中制造的3支預(yù)灌封注射器制劑在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存4周后，用上述的方法測(cè)定容納于注射器內(nèi)的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑含有的促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例，取3個(gè)試樣的平均值，作為蛋氨酸殘基的氧化比例(％)。

將其結(jié)果示于表1。

(6)(i)將第4組iva的6支注射器在上述(1)的高壓蒸汽滅菌后在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存6個(gè)月，然后進(jìn)一步分成iva1和iva2這2組，每組3支。

(ii)對(duì)于iva1組的3支注射器，在上述(i)的高壓蒸汽滅菌后的6個(gè)月的保存后，從注射器主體的相當(dāng)于長(zhǎng)度方向的中央的位置的壁部切取長(zhǎng)×寬＝3mm×3mm的試驗(yàn)片(重量：約46～61mg)，使用電子自旋共振裝置，用上述的方法測(cè)定自由基量，取3支的平均值，求出在高壓蒸汽滅菌處理后保存6個(gè)月時(shí)的注射器主體的自由基量。

將其結(jié)果示于表1。

(iii)(a)對(duì)于iva2組的3支注射器，在上述(i)的高壓蒸汽滅菌后的6個(gè)月的保存后，各自向其中填充1.0ml制造例1中制造的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑，將在前端安裝有丁基橡膠制的墊圈的柱塞以剩余0.2ml的頂部空間的方式插入后端開口部，進(jìn)行密封，由此制造3支將促紅細(xì)胞生成素溶液制劑容納于注射器內(nèi)而得到的預(yù)灌封注射器制劑。

(b)將上述(a)中制造的3支預(yù)灌封注射器制劑在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存4周后，用上述的方法測(cè)定容納于注射器內(nèi)的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑含有的促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例，取3個(gè)試樣的平均值，作為蛋氨酸殘基的氧化比例(％)。

將其結(jié)果示于表1。

《比較例1》

(1)在環(huán)狀烯烴聚合物(cop)制的注射器主體的前端安裝異戊二烯橡膠制的針帽，將針尖密封從而得到注射器(注射筒)，對(duì)于24支這樣的注射器(注射筒)照射25kgy電子射線，進(jìn)行滅菌。

(2)將上述(1)中經(jīng)過(guò)電子射線照射滅菌的24支注射器分成ib，iib，iiib及ivb這4組，每組6支。

(3)(i)將第1組ib的6支注射器進(jìn)一步分成ib1和ib2這2組，每組3支。

(ii)對(duì)于ib1組的3支注射器，在上述(1)的電子射線照射滅菌，立刻從注射器主體的相當(dāng)于長(zhǎng)度方向的中央的位置的壁部切取長(zhǎng)×寬＝3mm×3mm的試驗(yàn)片(重量：約46～61mg)，使用電子自旋共振裝置，用上述的方法測(cè)定自由基量，取3支的平均值，求出剛剛經(jīng)過(guò)電子射線照射滅菌后的注射器主體的自由基量。

將其結(jié)果示于表1。

(iii)(a)對(duì)于ib2組的3支注射器，各自向其中填充1.0ml制造例1中制造的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑，將在前端安裝有丁基橡膠制的墊圈的柱塞以剩余0.2ml的頂部空間的方式插入后端開口部，進(jìn)行密封，由此制造3支將促紅細(xì)胞生成素溶液制劑容納于剛剛經(jīng)過(guò)電子射線照射滅菌的注射器內(nèi)而得到的預(yù)灌封注射器制劑。

(b)將上述(a)中制造的3支預(yù)灌封注射器制劑在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存4周后，用上述的方法測(cè)定容納于注射器內(nèi)的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑含有的促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例，取3個(gè)試樣的平均值，作為蛋氨酸殘基的氧化比例(％)。

將其結(jié)果示于表1。

(4)(i)將第2組iib的6支注射器在上述(1)的電子射線照射滅菌后在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存1個(gè)月，然后進(jìn)一步分成iib1和iib2這2組，每組3支。

(ii)對(duì)于iib1組的3支注射器，在上述(i)的電子射線照射滅菌后的1個(gè)月的保存后，從注射器主體的相當(dāng)于長(zhǎng)度方向的中央的位置的壁部切取長(zhǎng)×寬＝3mm×3mm的試驗(yàn)片(重量：約46～61mg)，使用電子自旋共振裝置，用上述的方法測(cè)定自由基量，取3支的平均值，求出在電子射線照射滅菌后保存1個(gè)月時(shí)的注射器主體的自由基量。

將其結(jié)果示于表1。

(iii)(a)對(duì)于iib2組的3支注射器，在上述(i)的1個(gè)月的保存后，各自向其中填充1.0ml制造例1中制造的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑，將在前端安裝有丁基橡膠制的墊圈的柱塞以剩余0.2ml的頂部空間的方式插入后端開口部，進(jìn)行密封，由此制造3支將促紅細(xì)胞生成素溶液制劑容納于注射器內(nèi)而得到的預(yù)灌封注射器制劑。

(b)將上述(a)中制造的3支預(yù)灌封注射器制劑在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存4周后，用上述的方法測(cè)定容納于注射器內(nèi)的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑含有的促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例，取3個(gè)試樣的平均值，作為蛋氨酸殘基的氧化比例(％)。

將其結(jié)果示于表1。

(5)(i)將第3組iiib的6支注射器在上述(1)的電子射線照射滅菌后在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存3個(gè)月，然后進(jìn)一步分成iiib1和iiib2這2組，每組3支。

(ii)對(duì)于iiib1組的3支注射器，在上述(i)的電子射線照射滅菌后的3個(gè)月的保存后，從注射器主體的相當(dāng)于長(zhǎng)度方向的中央的位置的壁部切取長(zhǎng)×寬＝3mm×3mm的試驗(yàn)片(重量：約46～61mg)，使用電子自旋共振裝置，用上述的方法測(cè)定自由基量，取3支的平均值，求出在電子射線照射滅菌后保存3個(gè)月時(shí)的注射器主體的自由基量。

將其結(jié)果示于表1。

(iii)(a)對(duì)于iiib2組的3支注射器，在上述(i)的電子射線照射滅菌后的3個(gè)月的保存后，各自向其中填充1.0ml制造例1中制造的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑，將在前端安裝有丁基橡膠制的墊圈的柱塞以剩余0.2ml的頂部空間的方式插入后端開口部，進(jìn)行密封，由此制造3支將促紅細(xì)胞生成素溶液制劑容納于注射器內(nèi)而得到的預(yù)灌封注射器制劑。

(b)將上述(a)中制造的3支預(yù)灌封注射器制劑在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存4周后，用上述的方法測(cè)定容納于注射器內(nèi)的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑含有的促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例，取3個(gè)試樣的平均值，作為蛋氨酸殘基的氧化比例(％)。

將其結(jié)果示于表1。

(6)(i)將第4組ivb的6支注射器在上述(1)的電子射線照射滅菌后，在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存6個(gè)月，然后進(jìn)一步分成ivb1和ivb2這2組，每組3支。

(ii)對(duì)于ivb1組的3支注射器，在上述(i)的電子射線照射滅菌后的6個(gè)月的保存后，從注射器主體的相當(dāng)于長(zhǎng)度方向的中央的位置的壁部切取長(zhǎng)×寬＝3mm×3mm的試驗(yàn)片(重量：約46～61mg)，使用電子自旋共振裝置，用上述的方法測(cè)定自由基量，取3支的平均值，求出在電子射線照射滅菌后保存6個(gè)月時(shí)的注射器主體的自由基量。

將其結(jié)果示于表1。

(iii)(a)對(duì)于ivb2組的3支注射器，在上述(i)的電子射線照射滅菌后的6個(gè)月的保存后，各自向其中填充1.0ml制造例1中制造的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑，將在前端安裝有丁基橡膠制的墊圈的柱塞以剩余0.2ml的頂部空間的方式插入后端開口部，進(jìn)行密封，由此制造3支將促紅細(xì)胞生成素溶液制劑容納于注射器內(nèi)而得到的預(yù)灌封注射器制劑。

(b)將上述(a)中制造的3支預(yù)灌封注射器制劑在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存4周后，用上述的方法測(cè)定容納于注射器內(nèi)的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑含有的促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例，取3個(gè)試樣的平均值，作為蛋氨酸殘基的氧化比例(％)。

將其結(jié)果示于表1。

《參照例1》

(1)對(duì)3支注射器主體不實(shí)施滅菌處理，從該注射器主體的相當(dāng)于長(zhǎng)度方向的中央的位置的壁部切取長(zhǎng)×寬＝3mm×3mm的試驗(yàn)片(重量：約46～61mg)，使用電子自旋共振裝置，用上述的方法測(cè)定自由基量，取3支的平均值，求出未實(shí)施滅菌處理的注射器主體的自由基量。

將其結(jié)果示于表1。

(2)(i)對(duì)于另外3支未實(shí)施滅菌處理的注射器主體各自安裝異戊二烯橡膠制的針帽，將針尖密封后，分別向其中填充1.0ml制造例1中制造的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑，將在前端安裝有丁基橡膠制的墊圈的柱塞以剩余0.2ml的頂部空間的方式插入后端開口部，進(jìn)行密封，由此制造3支將促紅細(xì)胞生成素溶液制劑容納于未實(shí)施滅菌處理的注射器內(nèi)而得到的預(yù)灌封注射器制劑。

(ii)將上述(i)中制造的3支預(yù)灌封注射器制劑在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存4周后，用上述的方法測(cè)定容納于注射器內(nèi)的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑含有的促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例，取3個(gè)試樣的平均值，作為蛋氨酸殘基的氧化比例(％)。

將其結(jié)果示于表1。

[表1]

1)未實(shí)施滅菌處理的注射器主體的自由基量

2)將促紅細(xì)胞生成素溶液制劑容納于未實(shí)施滅菌處理的注射器中，在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存4周時(shí)的蛋氨酸殘基的氧化比例

由上述的表1的結(jié)果可見(jiàn)，對(duì)于經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的實(shí)施例1的環(huán)狀烯烴系聚合物制的醫(yī)療用容器(注射器)而言，將蛋白質(zhì)(促紅細(xì)胞生成素)溶液制劑容納于該容器中進(jìn)行保存時(shí)，溶液制劑含有的蛋白質(zhì)(促紅細(xì)胞生成素)中的蛋氨酸殘基的氧化比例小，能夠抑制蛋白質(zhì)的變性。

與此相對(duì)，對(duì)于經(jīng)過(guò)電子射線照射滅菌的比較例1的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器而言，將蛋白質(zhì)(促紅細(xì)胞生成素)溶液制劑容納于該容器中進(jìn)行保存時(shí)，溶液制劑含有的蛋白質(zhì)(促紅細(xì)胞生成素)中的蛋氨酸殘基的氧化比例為實(shí)施例1的2倍以上，蛋白質(zhì)容易發(fā)生變性。

并且，對(duì)于經(jīng)過(guò)電子射線照射滅菌的比較例1的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器而言，在電子射線照射滅菌后放置例如6個(gè)月后，盡管環(huán)狀烯烴系聚合物中的自由基量降低至剛剛照射電子射線后的百分之一以下，但在蛋白質(zhì)(促紅細(xì)胞生成素)溶液制劑容納于該放置6個(gè)月后的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器中的情況下，溶液制劑含有的蛋白質(zhì)(促紅細(xì)胞生成素)中的蛋氨酸殘基的氧化比例依然較高，蛋白質(zhì)容易發(fā)生氧化變性。

《實(shí)施例2》

(1)(i)將由聚丙烯(195μm)/乙烯-乙烯醇共聚物(10μm)/聚丙烯(195μm)形成的三層膜用作底部材料3，如圖1所示的那樣，在該底部材料3上形成凹部4，所述凹部4用于收納預(yù)灌封注射器制劑1(其容納有促紅細(xì)胞生成素溶液制劑)和脫氧劑2。

(ii)在上述(i)形成的凹部4中收納脫氧劑2[三菱瓦斯化學(xué)株式會(huì)社制“ageless(注冊(cè)商標(biāo))z-10ptr”]和預(yù)灌封注射器制劑1，所述預(yù)灌封注射器制劑1是實(shí)施與實(shí)施例1的(6)(iii)(a)同樣的操作而制造的，其在高壓蒸汽滅菌后的注射器內(nèi)容納有促紅細(xì)胞生成素溶液制劑(將促紅細(xì)胞生成素溶液制劑容納于在高壓蒸汽滅菌后于25℃保存6個(gè)月后的注射器主體而得到的預(yù)灌封注射器制劑)。

(iii)接著，使用由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(16μm)/粘合劑層/印刷面/乙烯-乙烯醇共聚物(12μm)/粘合劑層/乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(30μm)形成的頂部材料5覆蓋凹部4的敞開的上面，并將周緣密封，得到如圖1所示的那樣的泡罩包裝，利用該泡罩包裝制造容納有促紅細(xì)胞生成素溶液制劑的預(yù)灌封注射器制劑的包裝體。需要說(shuō)明的是，泡罩包裝體的收納預(yù)灌封注射器制劑和脫氧劑的空間的容積約為27cm³，脫氧劑2的吸氧能力為10cm³。

(iv)在溫度25℃、濕度60％rh的條件下，將上述(iii)中得到的泡罩包裝體保存3個(gè)月及6個(gè)月，并在保存3個(gè)月后及保存6個(gè)月后，用上述的方法測(cè)定容納于注射器內(nèi)的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑含有的促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例，結(jié)果如下述表2所示。

(2)(i)在溫度25℃、濕度60％rh的條件下，將在高壓蒸汽滅菌后的注射器內(nèi)容納有促紅細(xì)胞生成素溶液制劑的預(yù)灌封注射器制劑(將促紅細(xì)胞生成素溶液制劑容納于在高壓蒸汽滅菌后于25℃保存6個(gè)月后的注射器主體而得到的預(yù)灌封注射器制劑)(沒(méi)有實(shí)施泡罩包裝的預(yù)灌封注射器制劑)保存3個(gè)月及6個(gè)月，并在保存3個(gè)月后及保存6個(gè)月后，用上述的方法測(cè)定容納于注射器內(nèi)的促紅細(xì)胞生成素溶液制劑含有的促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例，結(jié)果如下述表2所示。

[表2]

由上述的表2的結(jié)果可見(jiàn)，通過(guò)將經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的環(huán)狀烯烴系聚合物制注射器內(nèi)容納有促紅細(xì)胞生成素溶液制劑的預(yù)灌封注射器制劑、與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行包裝，制成脫氧式包裝體，進(jìn)一步降低了促紅細(xì)胞生成素中的蛋氨酸殘基的氧化比例。

[單克隆抗體溶液制劑]

以下的實(shí)施例3及比較例2中，作為單克隆抗體溶液制劑，使用了作為全人源igg1單克隆抗體的阿達(dá)木單抗[abbive公司制，商品名：humira(注冊(cè)商標(biāo))]。

《實(shí)施例3》

(1)在安裝有注射針的環(huán)狀烯烴聚合物(cop)制注射器主體的前端安裝異戊二烯橡膠制的針帽，將針尖密封從而得到注射器(注射筒)，將24支這樣的注射器(注射筒)放入高壓釜，與實(shí)施例1的(1)同樣地，于121℃高壓蒸汽滅菌20分鐘后，在溫度25℃、濕度60％rh的條件下保存1個(gè)月。

(2)對(duì)于在高壓蒸汽滅菌后保存了1個(gè)月的上述(1)中得到的24支注射器，向這些注射器中各自填充500μl上述的單克隆抗體溶液制劑，然后將在前端安裝有丁基橡膠制的墊圈的柱塞以剩余0.2ml的頂部空間的方式插入后端開口部，進(jìn)行密封，制造24支將單克隆抗體溶液制劑容納于實(shí)施了滅菌處理的注射器內(nèi)而得到的注射器裝單克隆抗體溶液制劑。

(3)使用由與實(shí)施例2中相同的材料及結(jié)構(gòu)形成的泡罩包裝用的包裝材料，將上述(2)中得到的24支注射器裝單克隆抗體溶液制劑，各自與實(shí)施例2中使用的相同脫氧劑一同進(jìn)行與實(shí)施例2同樣的泡罩包裝后，于5℃孵育7天。

(4)將上述(3)中得到的孵育后的24個(gè)包裝體分成2個(gè)組(i組和ii組)，每組12個(gè)，將i組的12個(gè)包裝體不裝入具有遮光性能的外袋(外包裝材料)，將ii組的12個(gè)包裝體分別如圖2所示的那樣裝入具有遮光性能的外袋6(由具有雙軸拉伸聚酰胺/聚乙烯/蒸鍍鋁的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯/聚乙烯的層結(jié)構(gòu)的層合片材形成的外包裝材料)中，進(jìn)行密封。

(5)將未裝入外袋中的i組的12個(gè)包裝體、及裝入具有遮光性能的外袋6中的ii組的12個(gè)包裝體分別在2000勒的光的照射下于溫度25℃保存25天，用下述方法求出開始時(shí)(0天)、保存7天后、保存14天后及保存25天后的時(shí)間點(diǎn)的單克隆抗體溶液制劑含有的單克隆抗體中的蛋氨酸殘基(met256和met432)的氧化比例、高分子量種的生成比例、酸性分子種的生成比例。

需要說(shuō)明的是，用于求出蛋氨酸殘基的氧化比例、高分子量種的生成比例及酸性分子種的生成比例的測(cè)定操作如下進(jìn)行：i組及ii組共12個(gè)包裝體中，其中3個(gè)在開始時(shí)(光照射前)進(jìn)行測(cè)定，另外的3個(gè)在光照射下保存7天后進(jìn)行測(cè)定，再另外的3個(gè)在光照射下保存14天后進(jìn)行測(cè)定，剩下的3個(gè)在光照射下保存25天后進(jìn)行測(cè)定，取3個(gè)的平均值。

將結(jié)果示于下述表3。

《單克隆抗體中的蛋氨酸殘基的氧化比例》

利用肽圖法，用以下的方法求出單克隆抗體中的蛋氨酸殘基的氧化比例。

(i)將100μg試樣(單克隆抗體igg1溶液制劑)用8m的氯化胍變性后，使用microsping-25色譜柱(gehealthcare公司制，英國(guó))將試樣中的緩沖液置換為消化緩沖液(100mm的tris鹽酸緩沖液，聚山梨酸酯80含量＝0.02質(zhì)量％，ph＝8.0)。

(ii)向試樣中添加3.2μg測(cè)序級(jí)(sequencegrade)變性胰蛋白酶，于37℃孵育60分鐘進(jìn)行消化后，添加10μl的25％三氟乙酸，使消化反應(yīng)停止。

(iii)使用具備advancebiopeptidemap2.1×150mm、2.7μm色譜柱的lc1200裝置(安捷倫科技有限公司)，在以下的條件下，利用反相高效液相色譜法(hplc)將經(jīng)過(guò)消化的肽分離。

[hplc的條件]

·流動(dòng)相a：水：三氟乙酸＝1000：1的水溶液

·流動(dòng)相b：水：乙腈：三氟乙酸＝400：3600：3的混合液

·色譜柱：advancebiopeptidemap2.1×150mm、2.7μm

·柱溫：50℃

·注入量：30μl

·流速：0.2ml/min

·洗脫模式：直線梯度模式(流動(dòng)相b0％→45％，大于60分鐘)

(iv)使用具備電噴射離子源(陽(yáng)離子模式；300～2000m/z值)的ltq/xlorbitrap質(zhì)譜儀(thermofisherscientific公司)檢測(cè)洗脫的肽組分。根據(jù)含有met256或met432的肽的理論上的m/z±10ppm，使用各提取的離子色譜圖確定蛋氨酸殘基的氧化比例的量。

《高分子量種的生成比例》

使用分子排阻色譜法(sec法)，如下求出高分子量種的生成比例。

(i)將250μl試樣(單克隆抗體igg1溶液制劑)供給2根串聯(lián)地連接的tskgelsuperswmabhr色譜柱(tosoh株式會(huì)社制)，使用磷酸緩沖液(磷酸100mm、氯化鈉400mm，ph7.0)，通過(guò)等度洗脫(流速0.5ml/min，溫度25℃)劃分各分子量(測(cè)定波長(zhǎng)280nm)。

(ii)將在主峰之前的洗脫峰(組分)作為高分子量種(具有高于單克隆抗體的分子量的分子量的成分)，將主峰之后的洗脫峰(組分)作為低分子量種(具有低于單克隆抗體的分子量的分子量的成分)，按照下述數(shù)學(xué)式<2>，求出高分子量種的生成比例(％)。

高分子量種的生成比例(％)＝(mwh/mwt)×100＜2＞

[式中，mwh表示主峰之前的洗脫峰(組分)的總和，mwt表示所有洗脫峰(全部組分)的總和。]

《酸性分子種的生成比例》

用陽(yáng)離子交換高效液相色譜法(cex-hplc法)，如下求出酸性分子種的生成比例。

(i)將25μg試樣(單克隆抗體igg1溶液制劑)供給propacwcx-10色譜柱(thermofisherscientific公司制)，在以下的條件下進(jìn)行高效液相色譜分析。

[hplc的條件]

·流動(dòng)相a：20mm磷酸鈉水溶液(ph6.8)

·流動(dòng)相b：向20mm磷酸鈉水溶液中添加固體氯化鈉直到氯化鈉濃度為500mm為止而得到的水溶液(ph6.8)

·色譜柱：propacwcx-10色譜柱

·柱溫：40℃

·注入量：25μg

·流速：0.7ml/min

·洗脫模式：直線梯度模式(流動(dòng)相b9％→18％)

·測(cè)定波長(zhǎng)：280nm

(ii)將主峰之前的洗脫峰(組分)作為酸性分子種(陰離子性比單克隆抗體更強(qiáng)的成分)，將主峰之后的洗脫峰(組分)作為堿性分子種(陰離子性比單克隆抗體更弱的成分)，按照下述數(shù)學(xué)式<3>，求出酸性分子種的生成比例(％)。

酸性分子種的生成比例(％)＝(am/tm)×100＜3＞

[式中，am表示主峰之前的洗脫峰(組分)的總和，tm表示所有洗脫峰(全部組分)的總和。]

《比較例2》

(1)在安裝有注射針的玻璃制的注射器主體(注射器大?。喊凑読so標(biāo)準(zhǔn)11040-6的1ml-long，注射針：27g)的前端安裝異戊二烯橡膠制的針帽，將針尖密封，準(zhǔn)備12支這樣的注射器(注射筒)。

(2)向上述(1)中準(zhǔn)備的12支注射器中各自填充500μl上述的單克隆抗體溶液制劑后，將在前端安裝有丁基橡膠制的墊圈的柱塞以剩余0.2ml的頂部空間的方式插入后端開口部，進(jìn)行密封，制造12支容納有單克隆抗體溶液制劑的玻璃注射器裝單克隆抗體溶液制劑。

(3)使用由與實(shí)施例2中相同的材料及結(jié)構(gòu)形成的用于泡罩包裝的包裝材料，與實(shí)施例2同樣地操作，將上述(2)中得到的12支玻璃注射器裝單克隆抗體溶液制劑，各自與實(shí)施例2中使用的相同脫氧劑一同進(jìn)行與實(shí)施例2同樣的泡罩包裝后，于5℃孵育7天。

(4)將上述(3)中得到的孵育后的12個(gè)包裝體(未裝入具有遮光性能的外袋中的包裝體)各自在溫度25℃、2000勒的光的照射下保存25天，用上述的方法求出開始時(shí)(0天)、保存7天后、保存14天后及保存25天后的時(shí)間點(diǎn)的單克隆抗體溶液制劑含有的單克隆抗體中的蛋氨酸殘基(met256和met432)的氧化比例、高分子量種的生成比例、酸性分子種的生成比例。

需要說(shuō)明的是，用于求出蛋氨酸殘基的氧化比例、高分子量種的生成比例及酸性分子種的生成比例的測(cè)定操作如下進(jìn)行：12個(gè)包裝體中，其中3個(gè)在開始時(shí)(光照射前)進(jìn)行測(cè)定，另外3個(gè)在光照射下保存7天后進(jìn)行測(cè)定，再另外3個(gè)在光照射下保存14天后進(jìn)行測(cè)定，剩下的3個(gè)在光照射下保存25天后進(jìn)行測(cè)定，取3個(gè)的平均值。

將其結(jié)果示于下述表3中。

[表3]

1)在25℃溫度、2000勒的光的照射下保存時(shí)的比例

通過(guò)將實(shí)施例3的i組和比較例2的結(jié)果進(jìn)行比較可知，實(shí)施例3的i組的泡罩包裝體(向在高壓蒸汽滅菌后保存規(guī)定時(shí)間而使自由基量降低的環(huán)狀烯烴系聚合物(cop)制注射器主體填充單克隆抗體溶液制劑而得到預(yù)灌封注射器制劑，將該預(yù)灌封注射器制劑與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行泡罩包裝而得到的泡罩包裝體)與比較例2的泡罩包裝體(向玻璃制注射器主體填充單克隆抗體溶液制劑而得到預(yù)灌封注射器制劑，將該預(yù)灌封注射器制劑與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行泡罩包裝而得到的泡罩包裝體)相比，在光照射的條件下進(jìn)行保存時(shí)，構(gòu)成單克隆抗體的蛋白質(zhì)(尤其是蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基)的氧化比例更小，而且高分子量種的生成比例也更小，另外，酸性分子種的生成比例在保存14天后及保存25天后的情況下更小。

一直以來(lái)，對(duì)于環(huán)狀烯烴系聚合物容器，認(rèn)為由于其透氧性比玻璃容器高，因此，作為容納單克隆抗體等蛋白質(zhì)的容器，其比玻璃容器差，但是，上述表3的結(jié)果表明，本發(fā)明的包裝體(即，向在高壓蒸汽滅菌后保存規(guī)定時(shí)間而使自由基量降低的環(huán)狀烯烴系聚合物容器填充單克隆抗體溶液制劑而得到環(huán)狀烯烴系聚合物制容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑，將該容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行包裝而得到的包裝體)較之將玻璃容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑(其是向玻璃容器填充單克隆抗體等蛋白質(zhì)的溶液制劑而得到的)與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行包裝而得到的包裝體而言，容納于容器中的蛋白質(zhì)溶液制劑的氧化、蛋白質(zhì)的高分子量化、陰離子化等變性被抑制，保存穩(wěn)定性優(yōu)異。

另外，由表3中的實(shí)施例3的i組和ii組的結(jié)果可見(jiàn)，對(duì)于實(shí)施例3的ii組的包裝體而言，通過(guò)將預(yù)灌封注射器制劑(其是向環(huán)狀烯烴系聚合物(cop)制注射器主體填充單克隆抗體溶液制劑而得到)與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行泡罩包裝、并將得到的i組的泡罩包裝體用具有遮光性能的外袋進(jìn)一步包裝，與沒(méi)有用具有遮光性能的外袋進(jìn)行包裝的實(shí)施例3的i組的包裝體相比，構(gòu)成單克隆抗體的蛋白質(zhì)(尤其是蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基)的氧化比例更小，高分子量種的生成比例也更小，并且，酸性分子種的生成比例也更小。

上述結(jié)果表明，本發(fā)明的包裝體(即，將向在高壓蒸汽滅菌后保存規(guī)定時(shí)間而使自由基量降低的環(huán)狀烯烴系聚合物容器填充單克隆抗體等蛋白質(zhì)的溶液制劑而得到的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑、與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行包裝而得到脫氧式包裝體，將該脫氧式包裝體用具有遮光性能的外包裝材料進(jìn)一步包裝而得到的包裝體)或?qū)h(huán)狀烯烴系聚合物容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑與脫氧劑一同用呈難透氧性且具有遮光性能的包裝材料進(jìn)行包裝而得到的本發(fā)明的包裝體對(duì)于抑制容納于容器的蛋白質(zhì)溶液制劑的氧化、蛋白質(zhì)的高分子量化、陰離子化等變性、及提高長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性更為有效。

產(chǎn)業(yè)上的可利用性

經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的、且具有抑制蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基的氧化的作用的、用于容納本發(fā)明的蛋白質(zhì)溶液制劑的本發(fā)明的環(huán)狀烯烴系聚合物制的醫(yī)療用容器；及經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的、且用電子自旋共振裝置測(cè)定的自由基量為2.2×10¹⁵個(gè)/g以下的用于容納蛋白質(zhì)溶液制劑的本發(fā)明的環(huán)狀烯烴系聚合物制的醫(yī)療用容器，在將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于上述醫(yī)療用容器時(shí)，蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基等氨基酸殘基的氧化不易發(fā)生、能夠防止蛋白質(zhì)的變性，因此，可以作為用于容納蛋白質(zhì)溶液制劑的容器而有效地使用。

將蛋白質(zhì)溶液制劑容納于上述的本發(fā)明的醫(yī)療用容器而得到的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑中，蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基等氨基酸殘基的氧化不易發(fā)生、能夠防止蛋白質(zhì)的變性，因此，作為蛋白質(zhì)溶液制劑是有用的。

將上述的本發(fā)明的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行包裝而得到的本發(fā)明的脫氧式包裝體，能夠?qū)b體整體維持在低氧狀態(tài)，因此，通過(guò)使用經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器，能夠防止蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基等氨基酸殘基的氧化，將上述效果與脫氧劑的氧吸收作用相結(jié)合，能夠更有效地防止由蛋白質(zhì)溶液制劑的氧化導(dǎo)致的品質(zhì)下降、失活，從而能夠長(zhǎng)期穩(wěn)定地保存，非常有用。

進(jìn)而，本發(fā)明的包裝體(即，將向在高壓蒸汽滅菌后保存規(guī)定時(shí)間而使自由基量降低的環(huán)狀烯烴系聚合物容器填充蛋白質(zhì)的溶液制劑而得到的容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑、與脫氧劑一同用難透氧性的包裝材料進(jìn)行包裝而得到脫氧式包裝體，將該脫氧式包裝體用具有遮光性能的外包裝材料進(jìn)一步包裝而得到的包裝體；或?qū)h(huán)狀烯烴系聚合物容器裝蛋白質(zhì)溶液制劑與脫氧劑一同用呈難透氧性且具有遮光性能的包裝材料進(jìn)行包裝而得到的包裝體)將包裝體整體維持在低氧狀態(tài)，因此，通過(guò)使用經(jīng)過(guò)高壓蒸汽滅菌的環(huán)狀烯烴系聚合物制容器，能夠防止蛋白質(zhì)中的蛋氨酸殘基等氨基酸殘基的氧化，將上述效果與脫氧劑的氧吸收作用、具有遮光性能的包裝材料的遮光效果相結(jié)合，能夠更有效地防止蛋白質(zhì)溶液制劑的由氧化及光導(dǎo)致的品質(zhì)下降、失活，從而能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定的保存，極其有用。

附圖標(biāo)記說(shuō)明

1裝入促紅細(xì)胞生成素溶液制劑的預(yù)灌封注射器制劑

2脫氧劑

3底部材料

4凹部

5頂部材料

6具有遮光性能的外袋(外包裝材料)