發(fā)明領域本發(fā)明提供了用于治療幼兒中的rsv感染的方法。更具體地，本發(fā)明提供了用于肺部施用至幼兒的中和rsv的免疫球蛋白單可變結構域的具體劑量方案。發(fā)明背景呼吸道合胞病毒(rsv)是嬰兒和很小的幼兒中嚴重呼吸道感染反復發(fā)作的原因，并且導致每年冬季月份期間的流行疫情。rsv通常在進入點：沿著鼻腔和氣道的纖毛上皮細胞(black2003，respir.care48：209-31；discussion231-3)引起其原發(fā)感染。原發(fā)感染通常癥狀為從溫和的上呼吸道疾病到更嚴重的下呼吸道感染(lrti)的臨床跡象，包括支氣管肺炎和細支氣管炎(aliyu，等人2010，bayerojournalofpureandappliedsciences3：147-155)，其主要在嬰兒中發(fā)生?？缒ぬ堑鞍譮和g是rsv的主要表面抗原。附著蛋白(g)介導對細胞受體的結合，而f蛋白促進與細胞膜的融合，使得可以穿透進入宿主細胞(lopez等人1998，72：6922-8)?；趃蛋白的抗原和遺傳變異性，已經(jīng)鑒定出2種rsv的血清型(a和b)，以及若干種亞型。與g蛋白相反，f蛋白在rsv血清型a和b之間是高度保守的(89%氨基酸同一性)，并且因此被認為是開發(fā)病毒進入抑制劑的主要靶標。糖蛋白f還誘導受感染細胞與相鄰未受感染細胞的融合。此標志性特征導致出現(xiàn)多核細胞形成(上皮細胞合胞體)，其允許復制的病毒核糖核酸(rna)的細胞間的傳播，從而賦予針對宿主免疫應答的額外防護(black2003)。rsv感染給衛(wèi)生保健基礎設施造成了顯著的負擔，并且對于治療選擇仍有很高的醫(yī)療需求，尤其是因為還沒有可用的疫苗來預防rsv感染。市場上可用的唯一藥物產(chǎn)品是針對病毒糖蛋白f的人源化的單克隆抗體(synagis?(帕利珠單抗))，其預防性地用于有很高風險遭受嚴重hrsv感染的兒童。synagis?的使用受到限制(至少部分)是由于這種產(chǎn)品的高成本。由于可用于rsv感染的治療的藥物不足，對于住院嬰兒的標準護理大多數(shù)都是支持性的(例如，補液/補食、觀察、以及需要時的呼吸支持)。顯然需要改善的和/或更便宜的預防和/或治療劑，用于預防和/或治療hrsv感染。本公開的seqidno:65-85是針對人類呼吸道合胞病毒融合蛋白的免疫球蛋白單可變結構域。seqidno:65-85由3個通過彈性接頭重組連接的抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成。seqidno:65-85在體內(nèi)和體外經(jīng)過廣泛地表征(參見例如wo2010/139808；其內(nèi)容整體上通過引用并入)。所述抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域特異性地且強力地結合呼吸道合胞病毒(rsv)f蛋白。在hep2細胞中的體外微中和研究表明，這些抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域抑制病毒生命周期的早期活動，防止細胞外病毒感染無病毒的(virusna?ve)細胞。seqidno:65-85的功效在rsv-感染的棉鼠中得到確認。由于seqidno:65-85是要用于中和并抑制rsv，因而認為通過氣溶膠裝置直接遞送并在呼吸道中沉積是優(yōu)選的且最適宜的施用途徑。作為霧化器溶液的免疫球蛋白單可變結構域(包括seqidno:65-85)的制劑在wo2011/098552中已有廣泛描述。seqidno:71吸入的安全性、耐受性和藥代動力學(pk)參數(shù)已經(jīng)在成年志愿者中的三個i期臨床研究進行了進一步評估。這些研究顯示出seqidno:71的吸入和靜脈(i.v.)輸注一般都耐受良好。然而，不可能將功效從成年人向兒童，或者從較年長兒童向較年幼兒童外推，因為由rsv引起的下呼吸道疾病很少在這些群體中發(fā)生。發(fā)明概述為了應對對于rsv感染的有效預防和/或治療的這種長期存在卻未得以解決的需求(特別是在高風險群體如兒童中)，本發(fā)明提供了用于將生物制劑向兒童群體肺部施用的劑量方案。更具體地，本發(fā)明提供了用于將免疫球蛋白單可變結構域向幼兒(如嬰兒和幼童(toddler))肺部施用的劑量方案。如上文所述，對于rsv中和藥物，不可能將功效從成年人向兒童，或者從較年長兒童向較年幼兒童外推，因為由rsv引起的下呼吸道疾病很少在這些群體中發(fā)生。因此，只能基于建模方法確定劑量。對于兒科群體的劑量確定通常是使用與體重、身高、或年齡相關的函數(shù)從成人劑量來按比例確定的。某些治療劑(例如，如pulmozyme?(阿法鏈道酶))，對所有年齡，包括嬰兒，均以固定的劑量給予。與這些通常的劑量確定不同，在本發(fā)明中設計了建模的方法，其中也考慮了生長及發(fā)育的過程，如器官成熟、血流的變化、機體組成、以及消除機制的個體發(fā)生學，包括藥物在發(fā)育中的肺泡腔中的遞送和沉積以及其從該處的吸收。本發(fā)明出乎意料地確定了，用于將生物制劑向幼兒肺部施用的劑量方案主要是由兒童的生理學以及其成熟中器官的差異來推動的。更特別地，本發(fā)明人確定了，本發(fā)明中的劑量確定主要是由藥物在發(fā)育中兒童的肺部中肺部遞送、分布和吸收與在成人的肺部中遞送、分布和吸收相比的差異來指引的。因此，在rsv感染的兒童中推動全身以及局部pk的首要參數(shù)看起來是肺泡吸收腔中藥物的量?；诒景l(fā)明的建模方法，估計使用0.024mg/kg體重的沉積劑量，在肺泡腔中達到目標濃度(9μg/ml)，在該濃度下獲得在臨床上有意義的rsv活性降低。由于肺泡表面積(以及相應的肺泡體積)，隨著體重而按比例變化，對于經(jīng)體重歸一化的劑量，肺泡濃度實際上并不依賴于年齡?；谏衔脑O計的模型和觀測，本發(fā)明提供了用于將中和rsv的免疫球蛋白單可變結構域向兒科對象肺部施用的劑量方案，該劑量方案在觀測到病毒活性的下呼吸道產(chǎn)生局部藥物濃度。因此，本發(fā)明涉及用于治療幼兒中的rsv感染的方法，所述方法包括向患有rsv感染的兒童施用多肽，所述多肽以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白，所述多肽以90ng/ml或更低的ic90中和hrsv，并且所述多肽包含三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域、基本由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成，其中所述多肽以每天0.020-0.040mg/kg、優(yōu)選每天0.020-0.035mg/kg、如例如每天0.024mg/kg的沉積劑量，通過吸入施用于兒童。在此方法的某些方面，可以通過免疫測定測量kd?；蛘呋蛄硗?，在此方法的某些方面，可以在微量中和測定中測量ic90。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染的多肽，其以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白，其以90ng/ml或更低的ic90中和hrsv，并且其包含三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域、基本由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成，其中所述多肽以每天0.020-0.040mg/kg、優(yōu)選每天0.020-0.035mg/kg、如例如每天0.024mg/kg的沉積劑量，通過吸入施用于患有rsv感染的兒童。在此多肽的某些方面，可以通過免疫測定測量kd?；蛘呋蛄硗猓诖硕嚯牡哪承┓矫?，可以在微量中和測定中測量ic90。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染的方法，所述方法包括向患有rsv感染的兒童施用多肽，所述多肽以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白，所述多肽以90ng/ml或更低的ic90中和hrsv，并且所述多肽包含三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域、基本由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成，其中所述多肽以每天0.20-0.40mg/kg、優(yōu)選每天0.20-0.35mg/kg、如例如每天0.24mg/kg的吸入劑量，通過吸入施用于兒童。在此方法的某些方面，可以通過免疫測定測量kd?；蛘呋蛄硗?，在此方法的某些方面，可以在微量中和測定中測量ic90。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染的多肽，其以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白，其以90ng/ml或更低的ic90中和hrsv，并且其包含三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域、基本由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成，其中所述多肽以每天0.20-0.40mg/kg、優(yōu)選每天0.20-0.35mg/kg、如例如每天0.24mg/kg的吸入劑量，通過吸入施用于患有rsv感染的兒童。在此多肽的某些方面，可以通過免疫測定測量kd。或者或另外，在此多肽的某些方面，可以在微量中和測定中測量ic90。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染的方法，所述方法包括向患有rsv感染的兒童施用多肽，所述多肽以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白，所述多肽以90ng/ml或更低的ic90中和hrsv，并且所述多肽包含三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域、基本由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成，其中所述多肽以每天1.00-2.00mg/kg、優(yōu)選每天1.00-1.75mg/kg、如例如每天1.20mg/kg的標稱劑量，通過吸入施用于兒童。在此方法的某些方面，可以通過免疫測定測定kd?；蛘呋蛄硗?，在此方法的某些方面，可以在微量中和測定中測量ic90。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染的多肽，其以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白，其以90ng/ml或更低的ic90中和hrsv，并且其包含三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域、基本由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成，其中所述多肽以每天1.00-2.00mg/kg、優(yōu)選每天1.00-1.75mg/kg、如例如每天1.20mg/kg的標稱劑量，通過吸入施用于患有rsv感染的兒童。在此多肽的某些方面，可以通過免疫測定測量kd?；蛘呋蛄硗?，在此多肽的某些方面，可以在微量中和測定中測量ic90。rsv感染包括上呼吸道的rsv感染，下呼吸道的rsv感染，包括細支氣管炎和支氣管肺炎，以及與rsv感染相關的疾病和/或病癥，如與hrsv相關的呼吸系統(tǒng)病、上呼吸道感染、下呼吸道感染、細支氣管炎(肺中小氣道的炎癥)、肺炎、呼吸困難、咳嗽、(反復發(fā)作的)哮鳴和(加重的)哮喘或copd(慢性阻塞性肺病)。在一方面，所述rsv感染是下呼吸道rsv感染。因此，本發(fā)明涉及用于治療幼兒中的下呼吸道rsv感染的方法，所述方法包括向患有下呼吸道rsv感染的兒童施用多肽，所述多肽以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白，所述多肽以90ng/ml或更低的ic90中和hrsv，并且所述多肽包含三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域、基本由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成，其中所述多肽以每天0.020-0.040mg/kg、優(yōu)選每天0.020-0.035mg/kg、如例如每天0.024mg/kg的沉積劑量；以每天0.20-0.40mg/kg、優(yōu)選每天0.20-0.35mg/kg、如例如每天0.24mg/kg的吸入劑量；以每天1.00-2.00mg/kg、優(yōu)選每天1.00-1.75mg/kg、如例如每天1.20mg/kg的標稱劑量，通過吸入施用于兒童。在此方法的某些方面，可以通過免疫測定測量kd?；蛘呋蛄硗?，在此方法的某些方面，可以在微量中和測定中測量ic90。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的下呼吸道rsv感染的多肽，其以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白，其以90ng/ml或更低的ic90中和hrsv，并且其包含三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域、基本由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成，其中所述多肽以每天0.020-0.040mg/kg、優(yōu)選每天0.020-0.035mg/kg、如例如每天0.024mg/kg的沉積劑量；以每天0.20-0.40mg/kg、優(yōu)選每天0.20-0.35mg/kg、如例如每天0.24mg/kg的吸入劑量；以每天1.00-2.00mg/kg、優(yōu)選每天1.00-1.75mg/kg、如例如每天1.20mg/kg的標稱劑量，通過吸入施用于患有下呼吸道rsv感染的兒童。在此多肽的某些方面，可以通過免疫測定測量kd。或者或另外，在此多肽的某些方面，可以在微量中和測定中測量ic90。在一方面，所述幼兒的年齡小于24個月。在一方面，所述幼兒的年齡小于36個月。在一方面，所述幼兒年齡為1個月至小于24個月。在一方面，所述幼兒年齡為1個月至小于36個月。在一方面，所述幼兒年齡為5個月至小于24個月。在一方面，所述幼兒年齡為5個月至小于36個月。在一方面，所述幼兒是嬰兒。在一方面，所述幼兒是幼童。在一方面，所述幼兒經(jīng)診斷患有下呼吸道rsv感染但在其它方面是健康的。在一方面，所述幼兒由于下呼吸道rsv感染而住院。所述多肽(也稱作“本發(fā)明的多肽”)包含三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域、基本上由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或者由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成。在一方面，本發(fā)明的多肽以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白。在一方面，本發(fā)明的多肽以90ng/ml或更低的ic90中和hrsv。在優(yōu)選的方面，本發(fā)明的多肽以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白并且以90ng/ml或更低的ic90中和hrsv。在此多肽的某些方面，可以通過免疫測定測量kd。或者或另外，在此多肽的某些方面，可以在微量中和測定中測量ic90。本發(fā)明優(yōu)選的多肽涵蓋至少一個(優(yōu)選兩個，最優(yōu)選三個)抗-rsv免疫球蛋白單可變結構域，其包含具有seqidno:46的氨基酸序列的cdr1、具有seqidno:49-50之一的氨基酸序列的cdr2、和具有seqidno:61的氨基酸序列的cdr3。在一方面，本發(fā)明優(yōu)選的多肽涵蓋至少一個(優(yōu)選兩個，最優(yōu)選三個)抗-rsv免疫球蛋白單可變結構域，其選自seqidno:1-34的氨基酸序列之一。在一方面，本發(fā)明的多肽選自seqidno:65-85的氨基酸序列之一、優(yōu)選seqidno:71。本發(fā)明的多肽可以作為單一療法施用或者與另一種治療劑組合施用。在一方面，本發(fā)明的多肽作為單一療法進行施用。在一方面，本發(fā)明的多肽作為組合療法進行施用。因此，本發(fā)明還提供了用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的方法，所述方法包括通過吸入向患有rsv感染的兒童同時、分別或依次施用抗-rsv多肽和支氣管擴張劑(bronchodilator)，所述多肽以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白，其以90ng/ml或更低的ic90中和rsv，并且其包含三個抗-rsv免疫球蛋白單可變結構域、基本由三個抗-rsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或由三個抗-rsv免疫球蛋白單可變結構域組成，其中將所述多肽以每天0.020-0.040mg/kg、每天0.020-0.035mg/kg、或每天0.024mg/kg的沉積劑量，通過吸入施用于兒童。在此方法的某些方面，可以通過免疫測定測量kd?；蛘呋蛄硗?，在此方法的某些方面，可以在微量中和測定中測量ic90。因此，在另一方面，本發(fā)明還提供了用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的方法，所述方法包括通過吸入向患有rsv感染的兒童同時、分別或依次施用抗-rsv多肽和支氣管擴張劑，所述多肽以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白，所述多肽以90ng/ml或更低的ic90中和rsv，并且所述多肽包含三個抗-rsv免疫球蛋白單可變結構域、基本由三個抗-rsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或由三個抗-rsv免疫球蛋白單可變結構域組成，其中將所述多肽以每天0.20-0.40mg/kg、每天0.20-0.35mg/kg、或每天0.24mg/kg的吸入劑量，通過吸入施用于兒童。在此方法的某些方面，可以通過免疫測定測量kd?；蛘呋蛄硗?，在此方法的某些方面，可以在微量中和測定中測量ic90。因此，在另一方面，本發(fā)明還提供了用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的方法，所述方法包括通過吸入向患有下呼吸道rsv感染的兒童同時、分別或依次施用抗-rsv多肽和支氣管擴張劑，所述多肽以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白，所述多肽以90ng/ml或更低的ic90中和rsv，并且所述多肽包含三個抗-rsv免疫球蛋白單可變結構域、基本由三個抗-rsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或由三個抗-rsv免疫球蛋白單可變結構域組成，其中將所述多肽以每天1.00-2.00mg/kg、每天1.00-1.75mg/kg、或每天1.20mg/kg的標稱劑量，通過吸入施用于兒童。在此方法的某些方面，可以通過免疫測定測量kd?；蛘呋蛄硗?，在此方法的某些方面，可以在微量中和測定中測量ic90。在一方面，連續(xù)2至5天或更多天，每天施用所述多肽，如連續(xù)2天、連續(xù)3天、連續(xù)4天、連續(xù)5天，或更多天，每天施用，如例如連續(xù)3天。支氣管擴張劑優(yōu)選屬于β2-模擬物類別或者屬于抗膽堿劑類別。在一方面，支氣管擴張劑是長效的β2-模擬物，如例如福莫特羅或其溶劑化物、沙美特羅或其鹽、或者其混合物。在另一方面，支氣管擴張劑是短效的β2-模擬物，如例如沙丁胺醇、特布他林、吡布特羅、非諾特羅、妥布特羅、左旋沙丁胺醇、或者其混合物。在另一方面，支氣管擴張劑是抗膽堿劑，如例如噻托溴銨、氧托銨、異丙托溴銨或者其混合物。本發(fā)明還涉及霧化器，其包含0.150-0.400ml的以50mg/ml的濃度包含本發(fā)明多肽的組合物。在一方面，所述霧化器是振動篩式霧化器。在一方面，所述霧化器具有固定的空氣或氧氣流。本發(fā)明還涉及用于本發(fā)明方法的此類霧化器，其包含0.150-0.400ml的以50mg/ml的濃度包含本發(fā)明多肽的組合物。本發(fā)明示例性的霧化器包含0.150-0.400ml的50mg/ml組合物、基本由0.150-0.400ml的50mg/ml組合物組成、或由0.150-0.400ml的50mg/ml組合物組成，所述組合物包含多肽、基本由多肽組成、或由多肽組成，所述多肽以5x10-10m或更低的kd結合hrsv的f-蛋白，所述多肽以90ng/ml或更低的ic90中和hrsv，并且所述多肽包含三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域、基本由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成、或由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成。在此霧化器的某些實施方案中，可以通過免疫測定測量kd?；蛘呋蛄硗?，在此霧化器的某些實施方案中，可以在微量中和測定中測量ic90。附圖簡述圖1是描述本發(fā)明中使用的建模策略概覽的示意圖。標稱劑量：填充至霧化器中的seqidno:71的量；遞送劑量：在由振動篩式霧化器生成的，并且在面罩中可用于吸入的氣溶膠顆粒中的seqidno:71的量；吸入劑量：上呼吸道處可用的氣溶膠顆粒中seqidno:71的量(也即，吸入的劑量)；沉積劑量：下呼吸道中沉積的氣溶膠顆粒中seqidno:71的量；全身劑量：經(jīng)下呼吸道的肺泡襯液吸收的并釋放進入循環(huán)的seqidno:71的量。圖2是本發(fā)明用于肺部施用的模型中肺器官的圖示。模型結構與標準pk-sim?模型相比的擴展由代表肺泡襯液的粗體框標注(alf室)。圖3是描述pbpk模型構建和拓展步驟的示意圖。ip：肺內(nèi)；iv：靜脈內(nèi)；物化數(shù)據(jù)：seqidno:71的表征。圖4是描述如使用mppd工具計算的，對于靜息鼻吸入，沉積在呼吸道不同區(qū)域的吸入劑量的分數(shù)的圖。年齡特異性肺模型：3個月、21個月、23個月和28個月。圖5是描述如使用mppd工具計算的，與來自正常呼吸的結果相比，對于不同的呼吸困難境況，依賴于年齡的沉積在肺泡腔中的吸入劑量的分數(shù)的圖。圖6a-6b是一對圖，其提供了實驗的與模擬的seqidno:71的血漿濃度-時間譜的比較，其中(a)在單一劑量iv應用于大鼠(劑量5mg/kg)之后。符號：實驗數(shù)據(jù)，線：模擬；(b)在多劑量iv應用于狗(3mg/kg、10mg/kg、和30mg/kg的增量劑量)之后。符號：實驗數(shù)據(jù)，線：模擬。圖7是系列圖，其提供在肺部應用于大鼠之后(表b-1：研究1)，實驗的與模擬的seqidno:71的血漿濃度-時間譜的比較。符號：實驗數(shù)據(jù)，線：模擬。圖8是系列圖，其提供在肺部應用于大鼠后seqidno:71在balf中的實驗量(表b-1：研究1)與seqidno:71在肺泡吸收室中模擬量的比較。符號：實驗數(shù)據(jù)(根據(jù)肺葉的重量，將來自右肺的實驗balf數(shù)據(jù)拓展至整個肺部)，線：模擬。圖9是系列圖，其提供了在肺部應用于大鼠后第1天和第14天實驗的與模擬的seqidno:71的血漿濃度-時間譜的比較(表b-1：研究4)。符號：實驗數(shù)據(jù)，線：模擬。圖10是系列圖，其提供了在肺部應用于大鼠后seqidno:71在balf中的實驗量(表b-1：研究4)與在第1和14天肺泡吸收室中的模擬量的比較。符號：實驗數(shù)據(jù)，線：模擬。圖11a-11c是系列圖，其提供了在以(a)70mg；(b)140mg；(c)210mg肺部應用seqidno:71之后(表b-2：研究5)，單一個體的實驗的與模擬的血漿濃度-時間譜的比較。符號：實驗數(shù)據(jù)，線：模擬。圖12是提供了在iv施用后個體的實驗seqidno:71的血漿濃度-時間譜(表b-1：研究6)與從大鼠拓展的人類模型的模擬結果的比較的圖。灰線標注了lloq。圖13是提供了在iv施用后實驗個體排出至尿液中的劑量的累積分數(shù)(表b-1：研究6)與從大鼠拓展至人類模型的模擬結果的比較的圖。圖14a-14b是一對圖，其提供了來自第二個臨床研究，在單一劑量吸入(a)和多劑量吸入(b)后，個體實驗的seqidno:71血漿(圓)和alf(方格)濃度-時間譜(表b-1：研究6)與從大鼠拓展的人類模型的模擬結果(線)的比較。圖15是提供了在iv施用后個體實驗的seqidno:71的血漿濃度-時間譜(表b-1：研究6)與優(yōu)化的人類iv模型(流體動力學半徑：2.46nm；腎清除率：5%的gfr和另外的血漿清除過程)的模擬結果的比較的圖。灰線標注了lloq。圖16是提供了在iv施用后實驗個體排出至尿液中的劑量的累積分數(shù)(表b-1：研究6)與優(yōu)化的人類iv模型(流體動力學半徑：2.46nm；腎清除率：5%的gfr和另外的血漿清除過程)的模擬結果的比較。圖17a-b是一對圖，其提供了來自第二個臨床研究，在單一劑量吸入(a)和多劑量吸入(b)后，個體實驗的seqidno:71血漿(圓)和alf(方格)濃度-時間譜(表b-1：研究6)與優(yōu)化的人類吸收模型(流體動力學半徑：2.46nm，腎清除率：5%的gfr，另外的血漿清除過程，以及肺泡厚度的可選值：0.2μm)的模擬結果(線)的比較。圖18a-18b是一對圖，其提供了個體實驗的seqidno:71血漿濃度-時間譜(a)和累積尿液排出(b)與iv應用后群體模擬的結果(表b-1：研究6)的比較。陰影區(qū)：第5-95百分位的群體模擬，實線：群體模擬的中值，圓：個體實驗數(shù)據(jù)。圖19a-19b是一對圖，其提供了對于單一劑量肺部應用，個體實驗的seqidno:71血漿(a)和alf(b)濃度-時間譜與對第二個臨床研究的群體模擬結果(表b-1：研究6)的比較。陰影區(qū)：第5-95百分位的群體模擬，實線：群體模擬的中值，空心圓：個體實驗數(shù)據(jù)。實心的符號(血漿譜)：實驗數(shù)據(jù)的中值，第5和第95百分位(僅在所有個體(n=23)的數(shù)據(jù)都可得時，才顯示)。圖20a-20b是一對圖，其提供了對于多劑量肺部應用，個體實驗的seqidno:71血漿(a)和alf(b)濃度-時間譜與對第二個臨床研究群體的模擬結果(表b-1：研究6)的比較。陰影區(qū)：第5-95百分位的群體模擬，實線：群體模擬的中值，空心圓：個體實驗數(shù)據(jù)。實心的符號(血漿譜)：實驗數(shù)據(jù)的中值，第5和第95百分位(僅在所有個體(n=15)的數(shù)據(jù)都可得時，才顯示)。圖21a-21b是一對圖，其提供了個體實驗的seqidno:71的血漿濃度-時間譜與對第一個人類研究的單一劑量吸入(a)和多劑量吸入(b)的群體模擬結果(表b-1：研究5)的比較。陰影區(qū)：第5-95百分位的群體模擬，實線：群體模擬的中值，空心圓：個體實驗數(shù)據(jù)，實心的符號：實驗數(shù)據(jù)的中值，第5和第95百分位(僅在所有個體的數(shù)據(jù)都可得時才顯示，對于單一劑量n=18而對于多劑量n=12)。圖22a-22b是一對圖，其提供了對于0-1周歲的兒童組的alf濃度-時間曲線?；揖€標注了9μg/ml的目標濃度。a：線性濃度標度；b：對數(shù)濃度標度。圖23a-23b是一對圖，其提供了對于匯集的群體(5-24個月大的兒童)的血漿濃度-時間曲線。施用方案：0-24-48h。a：線性濃度標度；b：對數(shù)濃度標度。圖24a-24b是一對圖，其提供了對于匯集的群體(5-24個月大的兒童)的alf濃度-時間曲線。施用方案：0-24-48h。a：線性濃度標度；b：對數(shù)濃度標度。圖25a-25b是一對圖，其提供了對于匯集的群體(5-24個月大的兒童)的血漿濃度-時間曲線。施用方案：0-24h。a：線性濃度標度；b：對數(shù)濃度標度。圖26a-26b是一對圖，其提供了對于匯集的群體(5-24個月大的兒童)的alf濃度-時間曲線。施用方案：0-24h。a：線性濃度標度；b：對數(shù)濃度標度。圖27a-27b是一對圖，其提供了對于匯集的群體(5-24個月大的兒童)血漿濃度-時間曲線。施用方案：單一劑量。a：線性濃度標度；a：對數(shù)濃度標度。圖28a-28b是一對圖，其提供了對于匯集的群體(5-24個月大的兒童)的alf濃度-時間曲線。施用方案：單一劑量。a：線性濃度標度；b：對數(shù)濃度標度。圖29是描述在hrsv-感染的新生羔羊肺中檢測病毒抗原的圖。在感染后第6天，從右上葉、左上葉、左中葉和左下葉，對每葉取樣2個肺片。通過免疫組織化學檢測病毒抗原并且對每個視野的受感染的支氣管/細支氣管或肺泡的數(shù)目進行計數(shù)。結果表示為組合的三個研究中所有動物的所有經(jīng)評估的肺葉的均值±sem。圖30a-30b是對實施例12中描述的分析的結果進行說明的一對圖。a.病毒病變的裸眼肺檢查：rtcr：右上葉；rtmid：右中葉；rtcd：右下葉；acc：副葉；ltcr：左上葉；ltmid：左中葉；ltcd：左下葉。結果表示為組合的三個研究中所有動物每劑量水平和每肺葉的均值±sem。b.hrsv-感染的新生羔羊中的組織學肺實變得分。對2期羊的肺進行病變評分。實變得分是典型hrsv病變的整體得分。其意味著將若干特征組合成一個整體得分。結果表示為組合的三個研究中所有動物的均值±sem。圖31是顯示臨床綜合評分的圖。臨床綜合評分是基于表b-4中所示標準來確定的。結果表示為組合的三個研究中所有動物的每劑量水平的均值±sem。圖32是描述在hrsv-感染的新生羔羊中，連續(xù)3天或5天，每天通過吸入施用之后，上皮細胞肺襯液中seqidno:71濃度的圖。elf中seqidno:71濃度衍生自在balf(在尸檢后取樣)中測量的濃度(在基于urea校正法而對稀釋歸一化之后(值經(jīng)rbc校正))。balf是在最后劑量之后24小時取樣的。對于組合的所有3個研究，將結果顯示為均值±sd。陰影線代表目標濃度。圖33顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的橫截面?zhèn)纫晥D。圖34顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的透視圖。圖35顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的俯視圖。圖36顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的側視圖。圖37顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的仰視圖。圖38顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的前視圖。圖39顯示了根據(jù)本發(fā)明的吸入裝置的具體實施方案的后視圖。附圖中使用的數(shù)字標記的列表100吸入裝置101氣溶膠發(fā)生器102振動篩103儲庫(reservoir)104氣體入口開口105面罩106殼體107氣溶膠入口開口108患者接觸面109閥(單向呼氣或雙向吸氣/呼氣閥)110流動通道111側向開口112開關113管接頭114蓋115鑰匙鎖116usb-端口117孔118基部單元119混合通道單元200saint模型201saint模型的面部/喉部分202saint模型的鼻部分300玻璃纖維過濾組件。發(fā)明詳述定義除非另有明示或定義，所使用的所有術語都具有其在本領域中的通常含義，其將是技術人員清楚的?？蓞⒖祭鐦藴式炭茣鐂ambrook等人"molecularcloning：alaboratorymanual"(2nd.ed.),vols.1-3,coldspringharborlaboratorypress(1989)；f.ausubel等人eds.,"currentprotocolsinmolecularbiology",greenpublishingandwileyinterscience,newyork(1987)；lewin“genesii”，johnwiley&sons,newyork，n.y.,(1985)；old等人“principlesofgenemanipulation:anintroductiontogeneticengineering”,第二版,universityofcaliforniapress，berkeley,ca(1981)；roitt等人“immunology”(6thed.),mosby/elsevier,edinburgh(2001)；roitt等人roitt'sessentialimmunology,10thed.blackwellpublishing,uk(2001)；andjaneway等人“immunobiology”(6thed.),garlandsciencepublishing/churchilllivingstone,newyork(2005)，以及本文引用的一般
背景技術：
：。除非另有明示，可以進行所有沒有具體描述細節(jié)的方法、步驟、技術和操作，并且已經(jīng)按照本身已知的方式來進行，如技術人員清楚的那樣。同樣可以參考例如標準手冊和本文提到的一般技術背景以及其中引用的另外的參考文件；以及還有例如以下綜述：presta2006(adv.drugdeliv.rev.58(5-6):640-56)，levin和weiss2006(mol.biosyst.2(1):49-57)，irving等人2001(j.immunol.methods248(1-2):31-45)，schmitz等人2000(placenta21suppl.a:s106-12)，gonzales等人2005(tumourbiol.26(1):31-43)，其描述了蛋白工程的技術，如親和性成熟和其它用于改善蛋白如免疫球蛋白的特異性和其它期望性質的技術。核酸序列或氨基酸序列被認為是“(處于)基本上分離的(形式)”-例如，與其所得自的反應介質或培養(yǎng)基相比-當其已經(jīng)與至少一種在所述來源或介質中通常與其關聯(lián)的其它成分分開時，如另一種核酸，另一種蛋白/多肽，另一種生物成分或大分子或者至少一種污染物、雜質或微量成分。特別是，當其已經(jīng)被純化至少2倍、特別是至少10倍、更特別是至少100倍、以及高達1000倍或更多時，則認為核酸序列或氨基酸序列是“基本上分離的”。“處于基本上分離的形式”的核酸序列或氨基酸序列優(yōu)選是基本上同質的，如使用適宜的技術確定的，如適宜的層析技術，如聚丙烯酰胺凝膠電泳。當核苷酸序或氨基酸序列分別被描述為“包含”另一核苷酸序列或氨基酸序列時，或者被描述為“基本上由另一核苷酸序列或氨基酸序列組成”時，這意味著后者的核苷酸序或氨基酸序列已經(jīng)分別摻入至首先提到的核苷酸序列或氨基酸序列內(nèi)，但是更通常的是這一般意味著首先提到的核苷酸序列或氨基酸序列分別在其序列中包含核苷酸或氨基酸殘基的區(qū)段，所述區(qū)段分別具有與后者的序列相同的核苷酸序列或氨基酸序列，而不論首先提到的序列實際上是如何產(chǎn)生或獲得的(其例如可以是通過任何適宜的方法)。通過非限制性實例的方式，當本發(fā)明的多肽被描述為包含免疫球蛋白單可變結構域，這可以意味著所述免疫球蛋白單可變結構域序列已經(jīng)被摻入至本發(fā)明多肽的序列內(nèi)，但是更通常的是這一般意味著本發(fā)明的多肽在其序列中含有所述免疫球蛋白單可變結構域的序列，而不論所述本發(fā)明的多肽是如何產(chǎn)生或獲得的。另外，當核酸或核苷酸序列被描述為包含另一核苷酸序列時，首先提到的核酸或核苷酸序列優(yōu)選為這樣：當其表達為表達產(chǎn)物(例如多肽)時，由后者的核苷酸序列編碼的氨基酸序列形成所述表達產(chǎn)物的一部分(換句話說，后者的核苷酸序列與首選提到的較大核酸或核苷酸序列處在同一閱讀框中)?！盎旧嫌伞M成("essentiallyconsist(s)of"或"consist(s)essentiallyof")”是指本發(fā)明方法中所用的免疫球蛋白單可變結構域與本發(fā)明的多肽完全相同，或者對應于本發(fā)明的多肽，其具有有限數(shù)目的氨基酸，如1-20個氨基酸殘基、例如1-10個氨基酸殘基以及優(yōu)選1-6個氨基酸殘基、如1、2、3、4、5或6個氨基酸殘基，添加在免疫球蛋白單可變結構域的氨基末端、添加在羧基末端、或添加在氨基末端和羧基末端二者。另外，如本文所用的術語“序列”(例如在術語如“免疫球蛋白序列”、“可變結構域序列”、“免疫球蛋白單可變結構域序列”，“vhh序列”或“蛋白序列”中)，應當一般性地理解為包括相關的氨基酸序列以及編碼其的核酸序列或核苷酸序列，除非上下文要求更加局限的理解。將能夠(特異性地)結合具體的抗原決定簇、表位、抗原或蛋白(或至少其一部分、片段或表位)，或者對其具有親和性和/或對其具有特異性的氨基酸序列(如免疫球蛋白單可變結構域、抗體、本發(fā)明的多肽、或者一般性地抗原結合蛋白或多肽或者其片段)，稱作是“抗”或“針對”所述抗原決定簇、表位、抗原或蛋白。所述親和性表示分子相互作用的強度或穩(wěn)定性。親和性通常以kd或解離常數(shù)給出，其具有摩爾/升(或m)的單位。親和性也可以表示為締合常數(shù)ka，其等于1/kd并且具有(摩爾/升)-1(或m-1)的單位。在本說明書中，兩種分子(如免疫球蛋白單可變結構域或本發(fā)明的多肽與hrsv的f-蛋白)之間相互作用的穩(wěn)定性將主要以它們相互作用的kd值的方式來表示；技術人員清楚，考慮到ka=1/kd的關系，通過其kd值來明確分子相互作用的強度也可以用于計算相應的ka值。所述kd-值也從特動力學的意義上表征了分子相互作用的強度，因為其通過眾所周知的關系式dg=rt.ln(kd)(等價于dg=-rt.ln(ka))而與結合的自由能(dg)相關，其中r等于氣體常數(shù)，t等于絕對溫度以及l(fā)n表示自然對數(shù)。被認為有意義(例如特異性的)的生物學相互作用的kd通常在10-10m(0.1nm)至10-5m(10000nm)的范圍。相互作用越強，其kd越低。所述kd也可以表示為復合物的解離速率常數(shù)(表示為koff)與其締合速率(表示為kon)的比例(也即kd=koff/kon和ka=kon/koff)。解離速率koff具有單位s-1(其中s是秒的si單位標注)。締合速率kon具有單位m-1s-1。締合速率可在102m-1s-1至大約107m-1s-1之間變化，接近生物分子相互作用的受擴散限制的締合速率常數(shù)。解離速率與給定分子相互作用的半衰期相關，其關系為t1/2=ln(2)/koff。解離速率可以在10-6s-1(具有數(shù)天的t1/2的接近不可逆的復合物)至1s-1(t1/2=0.69s)之間變化?？乖Y合蛋白對抗原或抗原決定簇的特異性結合可以通過本身已知的任何適宜方式來確定，包括例如，scatchard分析和/或競爭性結合測定，如放射性免疫測定(ria)，酶免疫測定(eia)和夾心競爭性測定，以及本領域中本身已知的其不同的變式；以及本文提到的其它技術。兩種分子間分子相互作用的親和性可以經(jīng)本身已知的不同技術來測量，如眾所周知的表面等離子共振(spr)生物傳感器技術(參見例如ober等人2001，intern.immunology13：1551-1559)，其中一種分子固定在生物傳感器芯片上而另一種分子在流動條件下經(jīng)過所述固定的分子，產(chǎn)生kon、koff的測量值并因此產(chǎn)生kd(或ka)值。這可以例如使用熟知的biacore儀器(pharmaciabiosensorab，uppsala，sweden)來進行。動力學排斥測定(kinexa)(drake等人2004，analyticalbiochemistry328：35-43)測量溶液中的結合活動而無需標記結合配偶體，并且是基于復合物解離的動態(tài)排斥。gyrolab?免疫測定系統(tǒng)提供了用于自動化的生物分析和快速樣品周轉的平臺(fraley等人2013，bioanalysis5：1765-74)。技術人員也清楚，如果測量過程以某種方式影響所指分子的內(nèi)在結合親和性(例如通過與一種分子的生物傳感器上的涂層相關的人工假象)，所測量的kd可對應于表觀kd。另外，如果一種分子含有超過一個對另一種分子的識別位點，可以測量表觀kd。在此情形中，所測量的親和性可以受到兩種分子相互作用的親合力的影響。可用于評估親和性的另一方法是friguet等人1985(j.immunol.methods77：305-19)的2-步elisa(酶聯(lián)免疫吸附測定)方法。此方法建立了溶液相結合平衡測量，并避免了與分子之一吸附至支持物如塑料上相關的可能的人工假象。然而，對kd的準確測量可能是非常勞動力密集的，并且因此經(jīng)常確定表觀kd值來評估兩種分子的結合強度。應當注意的是，只要所有的測量都是以一致的方式進行的(例如保持測定條件不變)，表觀kd測量值就可以用作真實kd的近似，并且因而在本文中的kd和表觀kd應當以同樣的重要性或相關性來對待。術語“病毒的感染性”，如本文所用是指當暴露于所述病毒時，實際被所述病毒感染的活體對象的比例?！安《镜闹泻汀?，如本文所用是指通過將中和性化合物結合至病毒體來對病毒的感染性(如本文所定義的)進行調節(jié)和/或降低和/或防止和/或抑制，如使用適宜的體外、細胞或體內(nèi)測定(如進一步提到的那些)所測量的。術語“劑量”是指施用于對象的本發(fā)明多肽的量?！皹朔Q劑量”是指填充至霧化器中的本發(fā)明多肽的量。標稱劑量可以容易地基于填充體積(填充至霧化器中的治療組合物的體積)和治療組合物中本發(fā)明多肽的濃度來確定?！斑f送劑量”是指由振動篩式霧化器所生成的并且在面罩中可用于吸入的氣溶膠顆粒中的本發(fā)明多肽的量?！拔雱┝俊笔侵干虾粑捞幙捎玫臍馊苣z顆粒中本發(fā)明多肽的量(也即，吸入的劑量)。吸入劑量可以作為百分比(%)從標稱劑量計算，并且將取決于霧化器的特征。吸入劑量通常在填充劑量的10%至20%或更多之間變化。吸入劑量可以例如，使用幼兒上氣道的氣道模型來進行確定。此種模型為例如sophia解剖學嬰兒鼻喉(saint)模型(janssens等人2001，j.aerosolmed.14:433-41)。所述saint模型是9個月大的兒童上氣道的解剖學正確的鑄型/再現(xiàn)，其使用光固化立體成型技術(stereolithographictechnique)構建并且用于研究在幼兒中的氣溶膠沉積?？梢詫糜诒景l(fā)明方法中的施用條件進行接近地模擬。例如用fox霧化器施用，顯示出從填充至霧化器的總劑量中，預期有大約20%被吸入?！俺练e劑量”是指沉積于下呼吸道的氣溶膠顆粒中本發(fā)明多肽的量。沉積劑量可以從吸入劑量計算并且將取決于所吸入的顆粒的特征以及患有rsv感染的幼兒的呼吸模式。感染rsv的兒童中的呼吸模式描述于例如amirav等人2002(j.nucl.med.43：487-91)，amirav等人2012(arch.dis.child97：497-501)，chua等人1994(eur.respir.j.7：2185-91)，fok等人1996(pediatr.pulmonol.21：301-9)，wildhaber等人1999(j.pediatr.135：28-33)，totapally等人2002(crit.care6：160-5)，mundt等人2012(pediatr.2012：721295)中。沉積劑量應最好使用建模進行確定，將肺的形態(tài)學(年齡特異的)、顆粒性質(大小和密度)、以及呼吸模式(頻率、容積)考慮在內(nèi)?？紤]了這些參數(shù)的模型例如是多路徑粒子劑量測定(multi-pathparticledosimetry,mppd)。所述mppd工具是年齡特異的對稱肺模型，由nih信息技術中心(nihcentreforinformationtechnology)(cit,us)以及國家公共健康與環(huán)境研究院(nationalinstituteofpublichealthandtheenvironment)(荷蘭rivm)所開發(fā)，并且可用于計算氣溶膠在呼吸道中的沉積。其使得可以對于不同的兒科年齡組、以及對于不同大小的顆粒，來描述頭部、氣管支氣管和肺泡區(qū)中的平均區(qū)域沉積、以及每個氣道等級(airwaygeneration)的平均分布?？偟膩碚f，區(qū)域沉積取決于肺部的形態(tài)學(其是年齡特異的)、顆粒性質(大小和密度分布)和呼吸模式(頻率、容積)。對于感染rsv的兒童的靜息鼻吸入以及2.63微米的顆粒mad(質量中值直徑)，沉積于肺泡腔中的分數(shù)(fraction)計算為大約10%的吸入劑量?！叭韯┝俊笔侵附?jīng)下呼吸道的肺泡襯液吸收并釋放至循環(huán)中的本發(fā)明多肽的量。所述全身劑量可以容易地通過測量體循環(huán)中本發(fā)明多肽的濃度來確定。如本發(fā)明中所用的“體循環(huán)”是心血管系統(tǒng)的部分，其將攜氧血液從心臟輸送至身體，并將脫氧血液帶回心臟。術語“給藥”是指施用本發(fā)明的多肽。除非有明確的不同指示，在本發(fā)明的背景下，術語“給藥”是指本發(fā)明多肽的肺部施用。兒童一般是介于出生和青春期之間，或處于兒童發(fā)育期的人類對象。在本發(fā)明的背景下，“幼兒”是指小于24個月或小于36個月(3歲)的兒童?！皨雰?infant)”是很小的人類后代。通常認為該術語與嬰孩(baby)同義。術語“嬰兒”通常適用于年齡介于1個月至12個月之間的幼兒。當人類兒童學習走路時，可以換為使用術語“幼童”?！坝淄笔悄挲g介于1歲至3歲之間的兒童。在本發(fā)明的背景下，“幼童”是年齡介于1歲至小于24個月之間，或者年齡介于1歲至小于36個月(3歲)的兒童。“兒科”是處理嬰兒和兒童的醫(yī)療護理的醫(yī)學分科?！昂粑馈睂τ诒景l(fā)明的目的而言等同于“呼吸系統(tǒng)”、“氣道組織”或“氣道”。所述呼吸系統(tǒng)包含2個不同的區(qū)域：傳導區(qū)，以及氣道和血管腔隙位于其中的呼吸區(qū)(參見例如“pulmonarydrugdelivery”，由karolinebechtold-peters和henrikluessen編輯，2007，isbn978-3-87193-322-6，16-28頁)。傳導區(qū)由鼻、咽部、喉部、氣管、支氣管、和細支氣管組成。這些結構形成了氣體進出肺部的連續(xù)通道。所述呼吸區(qū)見于肺內(nèi)深處，并且由呼吸性細支氣管、肺泡管、和肺泡組成。這些薄壁結構允許吸入的氧氣擴散至肺毛細血管來替換二氧化碳。在解剖學上，同樣的結構常常分為上呼吸道和下呼吸道。上呼吸道結構見于頭部和頸部，并且由鼻、咽部、和喉部組成。下呼吸道結構位于胸部或胸腔，并且包括氣管、支氣管、和肺(即，細支氣管、肺泡管、和肺泡)。因此，下呼吸道是指從氣管到肺部的氣道部分?！胺闻?alveolus，復數(shù)："alveoli")”是具有空腔形式的解剖學結構。位于肺實質中的肺泡是呼吸樹的末端，其從肺泡囊或肺泡管(二者也都是與血液交換氣體的部位)凸出。肺泡膜是氣體交換界面。富含二氧化碳的血液從身體的其他部分泵至肺泡血管中，其在此通過擴散釋放其二氧化碳并吸收氧。所述“肺泡襯液(alf)”形成覆蓋肺泡粘膜、小氣道、和大氣道的薄流體層。其構成了肺部和外部世界的第一道屏障。在本發(fā)明的背景下，此術語是指較深層的肺部。支氣管肺泡灌洗(bal)是醫(yī)療過程，其中將支氣管鏡穿過嘴或鼻進入肺部并將液體噴入肺部的小部分，并且隨后收集用于檢驗。bal是對肺泡襯液(alf)的成分進行取樣的最常見方式。如本發(fā)明中所用的“通過吸入施用”、“肺部施用”、“通過吸入遞送”、和“肺部遞送”是指將本發(fā)明的多肽施用至呼吸道。在本發(fā)明中，在這種遞送方法中，本發(fā)明的多肽存在于(用霧化器)將本發(fā)明的多肽霧化而獲得的氣溶膠中。“吸入裝置”是用于經(jīng)肺部將藥物遞送至體內(nèi)的醫(yī)療裝置。如本文所用的“氣溶膠”是指分散在氣體中細顆粒形式的液體的懸浮液(也即含有微小顆粒的細霧或噴霧)。如本文所用，術語“顆?！笔侵敢后w，例如，小滴。用于將本發(fā)明的多肽遞送至肺部的藥物氣溶膠可以經(jīng)嘴和/或鼻吸入。在肺部遞送中，認為生成小于約5或6微米的顆粒對于實現(xiàn)細顆粒級分(fpf)的沉積(也即在呼吸性細支氣管和肺泡區(qū)域中)而言是必須的(o'callaghan和barry，1997，thorax52：s31–s44)。氣溶膠中的顆粒大小可以表示為體積中值直徑(vmd)。所述“體積中值直徑”定義為氣溶膠的幾何顆粒直徑，其中50%的氣溶膠體積大于此值，并且50%小于此值?！百|量中值空氣動力學直徑(mmad)”定義為幾何平均空氣動力學直徑，其中50重量%的顆粒小于此值，并且50%大于此值。當氣溶膠顆粒的密度為1g/cm3時，vmd和mmad是相等的。如本發(fā)明中所用的術語“霧化”是指通過霧化器(如本文所進一步定義的)將液體轉化為薄霧或細噴霧。“氣溶膠發(fā)生器”是能夠從液體制劑生成氣溶膠的裝置或裝置組件；例如用于吸入用途的藥物組合物。作為同義詞，可以使用術語“霧化器”或“霧化工具”。除非另有明確指出，“氣體”是指適宜吸入的任何氣體或氣體混合物?！皞认虻摹被颉皞认虻亍?，是指離開裝置或裝置組件的中間、中心或中軸。如本文所用，術語“對象”和“患者”可互換使用。如本文所用，術語“對象(subject或subjects)”是指人類。如本文所用的短語“藥物可接受的”是指由聯(lián)邦或國家政府的監(jiān)管機構批準的，或者在美國藥典、歐洲藥典或其它一般公認的藥典中所列的用于動物的，以及更特別是用于人類的。就此而言，其應當與制劑的其它組分相容并且不在對象中引起不可接受的有害作用。在健全醫(yī)療監(jiān)管范圍內(nèi)，其是指，適宜用于接觸人類和動物組織而沒有過量毒性、刺激性、變應反應、或者其它問題或并發(fā)癥，與合理的益處/風險比相稱的那些化合物、材料、組合物、和/或劑型。如本文所用，術語“藥學活性量”是指足以降低一或多種疾病和/或病癥的嚴重性和/或持續(xù)時間的治療劑(例如本發(fā)明的多肽)的量。本發(fā)明的多肽本發(fā)明的多肽可以是非天然存在的。因而，本發(fā)明的多肽可以經(jīng)過設計、制造、合成、和/或重組以產(chǎn)生非天然存在的序列。免疫球蛋白單可變結構域除非另有明示，術語“免疫球蛋白序列”-用于本文無論是指重鏈抗體還是指常規(guī)的4-鏈抗體-是用作概括性的術語以包括完整大小的抗體，其單個鏈，以及所有其部分、結構域或片段(分別包括但不限于抗原結合結構域，或片段如vhh結構域或vh/vl結構域)。另外，如本文所用的術語“序列”(例如在術語如“免疫球蛋白序列”，“抗體序列”，“可變結構域序列”，“vhh序列”或“蛋白序列”中)，應當一般性地理解為包括相關的氨基酸序列以及編碼其的核酸或核苷酸序列，除非上下文要求更加局限的理解。術語“免疫球蛋白單可變結構域”與“單可變結構域”可互換使用，定義了其中抗原結合位點存在于單個免疫球蛋白結構域上并且由所述單個免疫球蛋白結構域形成的分子。這將免疫球蛋白單可變結構域與“常規(guī)的”免疫球蛋白或其片段(其中兩個免疫球蛋白結構域，特別是兩個可變結構域相互作用以形成抗原結合位點)區(qū)分開。通常，在常規(guī)免疫球蛋白中，重鏈可變結構域(vh)和輕鏈可變結構域(vl)相互作用以形成抗原結合位點。在此情形中，vh和vl二者的互補決定區(qū)(cdr)都促成抗原結合位點，也即總共6個cdr會參與抗原結合位點的形成。相反，免疫球蛋白單可變結構域的結合位點是由單個vh或vl結構域形成的。因而，免疫球蛋白單可變結構域的抗原結合位點是由不超過3個cdr形成的。術語“免疫球蛋白單可變結構域”和“單可變結構域”因而不包含常規(guī)免疫球蛋白或其片段，其需要至少兩個可變結構域的相互作用來形成抗原結合位點。然而，這些術語卻包含其中抗原結合位點由單可變結構域形成的常規(guī)免疫球蛋白的片段。一般來說，單可變結構域將是氨基酸序列，其基本上由4個框架區(qū)(分別是fr1至fr4)和3個互補決定區(qū)(分別是cdr1至cdr3)組成。此種單可變結構域和片段最優(yōu)選是它們包含免疫球蛋白折疊(immunoglobulinfold)，或者能夠在適宜條件下形成免疫球蛋白折疊。由此，所述單可變結構域可以例如包含輕鏈可變結構域序列(例如vl-序列)或其適宜的片段；或者重鏈可變結構域序列(例如vh-序列或vhh序列)或其適宜的片段；只要其能夠形成單一抗原結合單元(也即基本上由單可變結構域組成的功能性抗原結合單元，從而單一抗原結合結構域不需要與另一可變結構域相互作用以形成功能性抗原結合單元，如在例如需要與另一可變結構域相互作用(例如通過vh/vl相互作用)來形成功能性抗原結合結構域的可變結構域(例如存在于常規(guī)抗體和scfv片段中)的情形)。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述免疫球蛋白單可變結構域是輕鏈可變結構域序列(例如vl-序列)，或重鏈可變結構域序列(例如vh-序列)；更具體地，所述免疫球蛋白單可變結構域可以是衍生自常規(guī)四鏈抗體的重鏈可變結構域序列或者衍生自重鏈抗體的重鏈可變結構域序列。例如，所述單可變結構域或免疫球蛋白單可變結構域(或適宜用作免疫球蛋白單可變結構域的氨基酸)可以是(單一)結構域抗體(或適宜用作(單一)結構域抗體的氨基酸)，“dab”或dab(或適宜用作dab的氨基酸)或納米抗體(nanobody)(如本文所定義的，且包括但不限于vhh)；其它單可變結構域，或者其任意一個的任何適宜的片段。對于(單一)結構域抗體的一般性描述，同樣可以參考本文所引用的現(xiàn)有技術，以及還有ep0368684。對于術語“dab's”，可以參考例如ward等人1989(nature341：544-546)，holt等人2003(trendsbiotechnol.21：484-490)；以及例如wo04/068820、wo06/030220、wo06/003388、wo06/059108、wo07/049017、wo07/085815以及domantisltd.的其它公開的專利申請。還應注意，盡管因為并非來自哺乳動物來源而在本發(fā)明的背景下是次優(yōu)選的，但是單可變結構域可以衍生自鯊魚的某些物種(例如，所謂的“ignar結構域”，參見例如wo05/18629)。特別地，所述免疫球蛋白單可變結構域可以是nanobody?(如本文所定義的)或其適宜的片段[注：nanobody?、nanobodies?和nanoclone?是ablynxn.v.的注冊商標]。對于納米抗體的一般性描述，可以參考下文進一步的描述，以及參考本文引用的現(xiàn)有技術，如例如wo08/020079(16頁)中的描述。對于vhh's和納米抗體的進一步描述，可以參考muyldermans2001(reviewsinmolecularbiotechnology74：277-302)的綜述文章，以及參考作為一般
背景技術：
提及的以下專利申請：vrijeuniversiteitbrussel的wo94/04678、wo95/04079和wo96/34103；unilever的wo94/25591、wo99/37681、wo00/40968、wo00/43507、wo00/65057、wo01/40310、wo01/44301、ep1134231和wo02/48193；vlaamsinstituutvoorbiotechnologie(vib)的wo97/49805、wo01/21817、wo03/035694、wo03/054016和wo03/055527；algonomicsn.v.和ablynxn.v.的wo03/050531；加拿大國家研究委員會(nationalresearchcouncilofcanada)的wo01/90190；instituteofantibodies的wo03/025020(=ep1433793)；以及ablynxn.v.的wo04/041867、wo04/041862、wo04/041865、wo04/041863、wo04/062551、wo05/044858、wo06/40153、wo06/079372、wo06/122786、wo06/122787和wo06/122825以及ablynxn.v.的其它的公開的專利申請。還參考這些申請中提到的其它現(xiàn)有技術，以及特別是國際申請wo06/040153的41-43頁中提到的參考文獻列表，該列表和參考文獻通過引用并入本文。如這些參考文獻中所描述的，納米抗體(特別是vhh序列和部分人源化的納米抗體)可特別由存在于一或多個框架序列中的一或多個“標志性殘基”來表征。對于納米抗體的進一步描述，包括納米抗體的人源化和/或駱駝源化、以及其它修飾、部分或片段、衍生物或“納米抗體融合體”、多價構建物(包括接頭序列的一些非限制性的實例)和用于增加納米抗體及其制品的半衰期的不同修飾可見于例如wo08/101985和wo08/142164中。因而，在本發(fā)明的含義中，術語“免疫球蛋白單可變結構域”或“單可變結構域”包含衍生自非人類來源(優(yōu)選駱駝)的多肽，優(yōu)選駱駝重鏈抗體。它們可以被人源化，如此前所述。另外，該術語包含衍生自非駱駝來源(例如小鼠或人類)的多肽，其已經(jīng)被“駱駝源化”，如例如在davies和riechmann1994(febs339：285-290)，1995(biotechono.13：475-479)，1996(prot.eng.9：531-537)以及riechmann和muyldermans1999(j.immunol.methods231：25-38)中所述的。術語“免疫球蛋白單可變結構域”涵蓋不同來源的免疫球蛋白序列，包括小鼠、大鼠、兔、驢、人類和駱駝免疫球蛋白序列。其也包括完全人類的、人源化的、或嵌合的免疫球蛋白序列。例如，其包含駱駝免疫球蛋白序列和人源化的駱駝免疫球蛋白序列，或駱駝源化的免疫球蛋白單可變結構域，例如駱駝源化的dabs，如ward等人1989中所述(參見例如wo94/04678以及davies和riechmann1994，1995和1996)以及駱駝源化的vh。此種免疫球蛋白單可變結構域同樣可以任何適宜的方式以及從任何適宜的來源進行衍生，并且可例如是天然存在的vhh序列(也即來自適宜的駱駝物種)，或者是合成的或半合成的氨基酸序列，包括但不限于部分或完全“人源化的”vhh，“駱駝源化的”免疫球蛋白序列(以及特別是駱駝源化的vh)，以及納米抗體和/或通過如親和性成熟(例如，從合成的、隨機的或天然存在的免疫球蛋白序列，如vhh序列開始)的技術獲得的vhh，cdr嫁接，鑲嵌(veneering)，將衍生自不同免疫球蛋白序列的片段組合，使用重疊引物的pcr組裝，以及技術人員熟知的用于免疫球蛋白序列工程化的類似技術；或任何前述的任意適宜組合。免疫球蛋白單可變結構域中氨基酸殘基的總數(shù)目可以是在110-120個的區(qū)間，優(yōu)選112-115個，且最優(yōu)選113個(然而，基于本文以及wo08/020079、wo06/040153和其中引用的免疫球蛋白單可變結構域相關的參考文獻中給出的免疫球蛋白單可變結構域序列的實例，將會清楚氨基酸殘基的準確數(shù)目也將取決于免疫球蛋白單可變結構域中存在的具體cdr's的長度)。免疫球蛋白單可變結構域的氨基酸序列和結構可以認為是(然而并不限于)包含四個框架區(qū)或“fr's”，其在現(xiàn)有技術和本文中分別稱作“框架區(qū)1”或“fr1”；“框架區(qū)2”或“fr2”；“框架區(qū)3”或“fr3”；以及“框架區(qū)4”或“fr4”；所述框架區(qū)被三個互補決定區(qū)或“cdr's”所隔斷，其在現(xiàn)有技術中分別稱作“互補決定區(qū)1”或“cdr1”；“互補決定區(qū)2”或“cdr2”；以及“互補決定區(qū)3”或“cdr3”。如wo08/020079(通過引用并入本文)的58和59頁的段落q)中進一步描述的，免疫球蛋白單可變結構域的氨基酸殘基是根據(jù)kabat等人(“sequenceofproteinsofimmunologicalinterest”,uspublichealthservices,nihbethesda,md,publicationno.91)給出的vh結構域一般編號來進行編號的，如在riechmann和muyldermans2000(j.immunol.methods240：185-195；參見例如此出版物的圖2)的文章中應用于來自駱駝的vhh結構域，并且相應地，免疫球蛋白單可變結構域的fr1包含位置1-30處的氨基酸殘基，免疫球蛋白單可變結構域的cdr1包含位置31-35處的氨基酸殘基，免疫球蛋白單可變結構域的fr2包含位置36-49處的氨基酸，免疫球蛋白單可變結構域的cdr2包含位置50-65處的氨基酸殘基，免疫球蛋白單可變結構域的fr3包含位置66-94處的氨基酸殘基，免疫球蛋白單可變結構域的cdr3包含位置95-102處的氨基酸殘基，以及免疫球蛋白單可變結構域的fr4包含位置103-113處的氨基酸殘基。在本發(fā)明的方法中，所述免疫球蛋白單可變結構域結合hrsv的f-蛋白并且因此也稱作“抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域”或“本發(fā)明的抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域”。更具體地，所述抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域可以優(yōu)選以這樣的親和性(經(jīng)適宜測量的和/或表示為kd-值(實際的或表觀的)、ka-值(實際的或表觀的)、kon-速率和/或koff-速率)結合hrsv的f蛋白：-其以1000nm至1nm或更低、優(yōu)選100nm至1nm或更低、更優(yōu)選15nm至1nm或者甚至10nm至1nm或更低的解離常數(shù)(kd)結合hrsv的f蛋白；和/或-其以104m-1s-1至大約107m-1s-1之間、優(yōu)選105m-1s-1至107m-1s-1之間、更優(yōu)選大約106m-1s-1或更高的kon-速率結合hrsv的f蛋白；和/或-其以10-2s-1(t1/2=0.69s)至10-4s-1(提供具有數(shù)天的t1/2的接近不可逆的復合物)之間、優(yōu)選10-3s-1至10-4s-1之間、或更低的koff速率結合hrsv的f蛋白。在一方面，所述免疫球蛋白單可變結構域能夠中和hrsv。測定分子的中和能力的測定法包括例如anderson等人(1985，j.clin.microbiol.22：1050-1052；1988，j.virol.62：4232-4238)描述的微中和測定，或者此測定的變式，如例如wo2010/139808中描述的，或例如johnson等人(1997，j.inf.dis.176：1215-1224)描述的蝕斑減少測定，以及其變式。例如，在對hrsvlong的微中和測定中(如例如wo2010/139808中所述的；375頁，實施例6)，抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域可具有100nm至1000nm之間、優(yōu)選100nm至500nm之間、或更低的ic50值。優(yōu)選的抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域的cdr1、cdr2和cdr3序列的組合顯示在表a-1中。在優(yōu)選的方面，所述抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域具有seqidno:46的cdr1、選自seqidno:49和50的cdr2、以及seqidno:61的cdr3。最優(yōu)選地，cdr1是seqidno:46、cdr2是seqidno:49、以及cdr3是seqidno:61。表a-1還顯示了cdr序列和框架序列的優(yōu)選組合。非限制性地，用于本發(fā)明多肽中的有利免疫球蛋白單可變結構域描述于wo2010/139808中。優(yōu)選地，所述抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域選自表a-2中seqidno:1-34中的任一個。本發(fā)明的多肽用于本發(fā)明方法的免疫球蛋白單可變結構域可形成多肽(在本文稱作“本發(fā)明的多肽”)的部分，其可以包含特異性結合hrsv的f-蛋白的一個或多個免疫球蛋白單可變結構域或(基本上)由其組成，并且其可任選進一步包含一或多個其它氨基酸序列(全都任選經(jīng)一或多個適宜的接頭連接)。術語“免疫球蛋白單可變結構域”還可以涵蓋本發(fā)明的此類多肽。例如且并非限制性地，所述一個或多個免疫球蛋白單可變結構域可以用作此種多肽中的結合單元，其可任選含有一或多個可用作結合單元的其它氨基酸序列，從而分別提供單價的、多價的或多特異性的本發(fā)明的多肽(對于含有一或多個vhh結構域的多價和多特異性多肽及其制備(制品)，還可以參考conrath等人2001(j.biol.chem.276：7346-7350)，以及參考例如wo96/34103，wo99/23221和wo2010/115998)。優(yōu)選地，本發(fā)明的多肽涵蓋包含三個或更多個單可變結構域形式的抗原結合單元的構建物，如上文所概述的。例如，可以將三個或更多個結合hrsv的免疫球蛋白單可變結構域(在本文也稱作“抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域”)連接起來形成三價的或多價的構建物。優(yōu)選本發(fā)明的多肽由三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域組成。在上文所述的多肽中，所述三個或更多個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域可以直接彼此連接和/或經(jīng)一或多個適宜的接頭或間隔區(qū)連接。適宜用于多價多肽的間隔區(qū)或接頭將是技術人員清楚的，并且一般可以是本領域中用于連接氨基酸序列的任何接頭或間隔區(qū)。優(yōu)選地，所述接頭或間隔區(qū)適宜用于構建意圖用于藥物用途的蛋白或多肽。一些特別優(yōu)選的間隔區(qū)包括本領域中用于連接抗體片段或抗體結構域的間隔區(qū)和接頭。這些包括上文引用的一般
背景技術：
中提到的接頭，以及例如本領域中用于構建雙抗體(diabodies)或scfv片段的接頭(然而，在此方面，需要注意的是，雖然在雙抗體和scfv片段中，所使用的接頭序列應當具有允許相關的vh和vl結構域在一起形成完整抗原結合位點的長度、彈性度和其它性質，但對于本發(fā)明多肽中使用的接頭的長度或彈性沒有特定的限制，因為每個免疫球蛋白單可變結構域本身即形成完整的抗原結合位點)。例如，接頭可以是適宜的氨基酸序列，以及特別是1-50個之間、優(yōu)選1-30個之間、如1-20個之間或1-10個之間的氨基酸殘基的氨基酸序列。廣泛使用的肽接頭包含gly-ser重復，例如1個、2個、3個、4個、5個、6個或更多個重復的(gly)4-ser，或者例如(glyxsery)z的類型，如(例如(gly4ser)3或(gly3ser2)3，如wo99/42077中所述的，或者鉸鏈樣區(qū)域如天然存在的重鏈抗體的鉸鏈區(qū)域或類似序列(如wo94/04678中所述的)。其它一些特別優(yōu)選的接頭有聚丙氨酸(如aaa)，以及表a-4中提到的接頭。其它適宜的接頭一般包括有機化合物或聚合物，特別是適宜用在用于藥物用途的蛋白質中的那些。比如，聚(乙二醇)部分已用于連接抗體結構域，參見例如wo04/081026。在一方面，本發(fā)明的多肽結合hrsv的f-蛋白。更特別地，本發(fā)明的多肽可以優(yōu)選以這樣的親和性(經(jīng)適宜測量的和/或表示為kd-值(實際的或表觀的)、ka-值(實際的或表觀的)、kon-速率和/或koff-速率)結合hrsv的f蛋白：-其以100nm至0.1nm或更低、優(yōu)選10nm至0.1nm或更低、更優(yōu)選1nm至0.1nm或更低、如例如5x10-10m(0.5nm)或更低的解離常數(shù)(kd)結合hrsv的f蛋白；-其以104m-1s-1至大約107m-1s-1之間、優(yōu)選105m-1s-1至107m-1s-1之間、更優(yōu)選大約106m-1s-1或更高的kon-速率結合hrsv的f蛋白；和/或-其以10-2s-1(t1/2=0.69s)至10-4s-1(提供具有數(shù)天的t1/2的接近不可逆的復合物)之間、優(yōu)選10-3s-1至10-4s-1之間、更優(yōu)選5x10-3s-1至10-4s-1之間、或更低的koff速率結合hrsv的f蛋白。在一方面，本發(fā)明的多肽能夠中和hrsv。測定分子的中和能力的測定包括例如anderson等人(1985，j.clin.microbiol.22：1050-1052；1988，j.virol.62：4232-4238)描述的微中和測定，或者此測定的變式，如例如wo2010/139808中描述的，或例如johnson等人(1997，j.inf.dis.176：1215-1224)描述的蝕斑減少測定，以及其變式。例如，在對hrsvlong的微中和測定中(如例如wo2010/139808中所述的；375頁，實施例6)，本發(fā)明的多肽可具有10pm至1000pm之間、優(yōu)選10pm至250pm之間、更優(yōu)選50pm至200pm之間或更低的ic50值。本發(fā)明的多肽可以具有1nm至100nm之間、優(yōu)選1nm至10nm之間、更優(yōu)選1nm至5nm之間或更低的，如例如2nm或更低的、或90ng/ml或更低的ic90值。在優(yōu)選的方面，本發(fā)明的多肽優(yōu)選以這樣的親和性(經(jīng)適宜測量的和/或表示為kd-值(實際的或表觀的)，如本文所述)結合hrsv的f-蛋白，其以100nm至0.1nm或更低、優(yōu)選10nm至0.1nm或更低、更優(yōu)選1nm至0.1nm或更低、如例如5x10-10m(0.5nm)或更低的解離常數(shù)(kd)結合hrsv的f蛋白；以及另外，本發(fā)明的多肽能夠以10pm至1000pm之間、優(yōu)選10pm至250pm之間、更優(yōu)選50pm至200pm之間或更低的ic50值中和hrsv，或者以1nm至100nm之間、優(yōu)選1nm至10nm之間、更優(yōu)選1nm至5nm之間或更低，如例如2nm或更低、或90ng/ml或更低的ic90值中和hrsv。在一方面，本發(fā)明的多肽以5x10-10m(0.5nm)或更低的親和性結合hrsv的f-蛋白并且以90ng/mm或更低的ic50值中和hrsv。在具體的方面，本發(fā)明的多價的(如三價的)多肽可以包含選自seqidno:1-34(表a-2)中任一者的至少三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域或基本由其組成。非限制性地，用于本發(fā)明方法的有利的多肽在wo2010/139808中描述。優(yōu)選本發(fā)明的多肽選自seqidno:65-85(表b-2)中任一者，優(yōu)選seqidno:71。seqidno:71是三價多肽，其由衍生自僅重鏈的美洲駝抗體的三個抗-hrsv免疫球蛋白可變結構域組成。所述三個抗-hrsv免疫球蛋白單可變結構域的每一個都結合hrsv的f-蛋白。本發(fā)明的多肽可以通過包括以下步驟的方法生產(chǎn)：a)在適宜的宿主細胞或宿主生物體或在另一適宜的表達系統(tǒng)中，表達核酸或核苷酸序列，或者編碼本發(fā)明多肽的遺傳構建物；任選地隨后：b)分離和/或純化由此獲得的本發(fā)明多肽。用于生產(chǎn)本發(fā)明多肽的方法可包括以下步驟：a)將宿主或宿主細胞培養(yǎng)和/或保持在這樣的條件下，從而所述宿主或宿主細胞表達和/或產(chǎn)生至少一種本發(fā)明的多肽，任選地隨后：b)分離和/或純化由此獲得的本發(fā)明多肽。根據(jù)本發(fā)明一個優(yōu)選的但非限制性的實施方案，本發(fā)明的多肽在細菌細胞中生產(chǎn)，特別是在適宜用于大規(guī)模藥物生產(chǎn)的細菌細胞中。根據(jù)本發(fā)明另一優(yōu)選的但非限制性的實施方案，本發(fā)明的多肽在酵母細胞中生產(chǎn)，特別是在適宜用于大規(guī)模藥物生產(chǎn)的酵母細胞中。根據(jù)本發(fā)明又另一優(yōu)選的但非限制性的實施方案，本發(fā)明的多肽在哺乳動物細胞中生產(chǎn)，特別是在人細胞中或者在人細胞系的細胞中，以及更特別是在適宜用于大規(guī)模藥物生產(chǎn)的人細胞中或者人細胞系的細胞中。對于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，用于免疫球蛋白單可變結構域或含有免疫球蛋白單可變結構域的蛋白治療劑的(工業(yè)化)生產(chǎn)的優(yōu)選的異源宿主包括適宜用于大規(guī)模的表達/生產(chǎn)/發(fā)酵，并且特別是適宜用于大規(guī)模的藥物表達/生產(chǎn)/發(fā)酵的大腸桿菌(e.coli)、畢赤酵母(pichiapastoris)、釀酒酵母(s.cerevisiae)的菌株。此類菌株的適宜實例將是技術人員清楚的。此類菌株以及生產(chǎn)/表達系統(tǒng)也可得自公司，如biovitrum(瑞典uppsala)?；蛘?，哺乳動物細胞系，特別是中國倉鼠卵巢(cho)細胞，可用于大規(guī)模的表達/生產(chǎn)/發(fā)酵，以及具體用于大規(guī)模的藥物表達/生產(chǎn)/發(fā)酵。此類表達/生產(chǎn)系統(tǒng)同樣也可以通過一些上文提及的公司獲得。隨后，可以使用本身已知的蛋白分離和/或純化技術，如(制備性的)層析和/或電泳技術，示差沉淀技術，親和性技術(例如使用與本發(fā)明多肽融合的特異性、可切割的氨基酸序列來)和/或制備性的免疫學技術(也即使用針對待分離的氨基酸序列的抗體)，從所述宿主細胞/宿主生物體和/或從其中培養(yǎng)所述宿主細胞或宿主生物體的培養(yǎng)基中分離本發(fā)明的多肽。本發(fā)明的方法本發(fā)明提供了用于向幼兒肺部施用本發(fā)明多肽的方法和劑量方案。由此，這些方法和劑量方案可用于治療(如本文所定義的)這些幼兒中的rsv感染。rsv感染包括輕度的上呼吸道病，以及更嚴重的下呼吸道感染(lrti)。下呼吸道rsv感染可包括細支氣管炎和支氣管肺炎，可能顯示出典型的臨床跡象和癥狀如呼吸急促、哮鳴、咳嗽、濕羅音、使用輔助肌，和/或鼻翼煽動。rsv感染還可以包括與rsv感染相關的疾病和/或病癥。此類與hrsv感染相關的疾病和/或病癥的實例將是技術人員清楚的，并且例如包括以下疾病和/或病癥：與hrsv相關的呼吸系統(tǒng)病、上呼吸道感染、下呼吸道感染、細支氣管炎(肺中小氣道的炎癥)、肺炎、呼吸困難、咳嗽、(反復發(fā)作的)哮鳴和(加重的)哮喘或copd(慢性阻塞性肺病)。因此，本發(fā)明還提供了方法和劑量方案，其用于治療與hrsv相關的呼吸系統(tǒng)病、上呼吸道感染、下呼吸道感染、細支氣管炎(肺中小氣道的炎癥)、肺炎、呼吸困難、咳嗽、(反復發(fā)作的)哮鳴和/或(加重的)哮喘或copd(慢性阻塞性肺病)。在本發(fā)明的背景下，術語“治療”不僅包括治療疾病，還一般包括延緩或逆轉疾病的進展，延緩與疾病相關聯(lián)的一或多種癥狀的發(fā)作，減輕和/或緩解與疾病相關聯(lián)的一或多種癥狀，降低疾病和/或與之相關聯(lián)的任何癥狀的嚴重性和/或持續(xù)時間，和/或防止疾病和/或與之相關聯(lián)的任何癥狀的嚴重性的進一步增加，防止、減少、或逆轉由疾病所引起的生理學損害，以及一般對受治療的患者有益的任何藥物作用。本發(fā)明的方法提供了將本發(fā)明的多肽向對象的呼吸道的遞送，以及更具體地，向對象的下呼吸道的遞送。用于遞送至呼吸道和/或通過吸入遞送的方法是技術人員已知的并且例如描述于手冊“drugdelivery：principlesandapplications”(2005)bybinghewang，terunasiahaanandrichardsoltero(eds.wileyinterscience(johnwiley&sons))中；在“pharmacologypretesttmself-assessmentandreview”(11thed.)byrosenfeldg.c.,loose-mitchelld.s.中；以及在“pharmacology”(3rdedition)bylippincottwilliams&wilkins,newyork;shlaferm.mcgraw-hillmedicalpublishingdivision,newyork;yangk.y.,graffl.r.,caugheya.b.blueprintspharmacology，blackwellpublishing中。在本發(fā)明的方法中，本發(fā)明的多肽以可吸入的形式遞送。更特別地，所述可吸入形式是通過(使用霧化器)使本發(fā)明的多肽霧化而獲得的氣溶膠。要治療的對象是人類、更特別是幼兒。如技術人員所清楚的，待治療的對象將特別是患有rsv感染的幼兒。例如，所述對象可以是患有rsv感染、如下呼吸道rsv感染的幼兒。在一方面，所述對象是年齡小于24個月或小于36個月(3歲)的幼兒。在一方面，所述對象是年齡5個月至小于24個月(如例如5個月至23個月)的幼兒。在一方面，所述對象是嬰兒。在一方面，所述對象是幼童。在一方面，對象是經(jīng)診斷患有rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)的幼兒。在一方面，對象是年齡小于24個月或小于36個月(3歲)的幼兒，其經(jīng)診斷患有rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)。在一方面，對象為幼兒，其年齡為5個月至小于24個月(如例如5個月至23個月)、其年齡為5個月至小于36個月(如例如5個月至35個月)、其年齡為1個月至小于24個月(如例如1個月至23個月)、或者其年齡為1個月至小于36個月(如例如1個月至35個月)，其經(jīng)診斷患有rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)。在一方面，對象是經(jīng)診斷患有rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)的嬰兒。在一方面，對象是診斷患有rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)的幼童。在一方面，對象是經(jīng)診斷患有rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)但其它方面健康的幼兒。在一方面，對象是年齡小于24個月或小于36個月(3歲)的幼兒，其經(jīng)診斷患有rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)，但其它方面是健康的。在一方面，對象為幼兒，其年齡為5個月至小于24個月(如例如5個月至23個月)、其年齡為5個月至小于36個月(如例如5個月至35個月)、其年齡為1個月至小于24個月(如例如1個月至23個月)、或者其年齡為1個月至小于36個月(如例如1個月至35個月)，其經(jīng)診斷患有rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)，但其它方面是健康的。在一方面，對象是經(jīng)診斷患有rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)但其它方面健康的嬰兒。在一方面，對象是經(jīng)診斷患有rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)但在其它方面健康的幼童。在一方面，所述對象是幼兒，其由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院。在一方面，對象是年齡小于24個月或小于36個月(3歲)的幼兒，其由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院。在一方面，對象為幼兒，其年齡為5個月至小于24個月(如例如5個月至23個月)、其年齡為5個月至小于36個月(如例如5個月至35個月)、其年齡為1個月至小于24個月(如例如1個月至23個月)、或者其年齡為1個月至小于36個月(如例如1個月至35個月)，其由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院。在一方面，對象是由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院的嬰兒。在一方面，對象是由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院的幼童。在一方面，對象是由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院并且經(jīng)診斷患有rsv感染的幼兒。在一方面，對象是年齡小于24個月或小于36個月(3歲)的幼兒，其由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院并且經(jīng)診斷患有rsv感染。在一方面，對象為幼兒，其年齡為5個月至小于24個月(如例如5個月至23個月)、其年齡為5個月至小于36個月(如例如5個月至35個月)、其年齡為1個月至小于24個月(如例如1個月至23個月)、或者其年齡為1個月至小于36個月(如例如1個月至35個月)，其由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院并且經(jīng)診斷患有rsv感染。在一方面，對象是由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院并且經(jīng)診斷患有rsv感染的嬰兒。在一方面，對象是由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院并且經(jīng)診斷患有rsv感染的幼童。在一方面，對象是由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院并且經(jīng)診斷患有rsv感染但在其它方面健康的幼兒。在一方面，對象是年齡小于24個月或小于36個月(3歲)的幼兒，其由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院并且經(jīng)診斷患有rsv感染，但在其它方面是健康的。在一方面，對象為幼兒，其年齡為5個月至小于小于24個月(如例如5個月至23個月)、其年齡為5個月至小于36個月(如例如5個月至35個月)、其年齡為1個月至24個月(如例如1個月至23個月)、或者其年齡為1個月至小于36個月(如例如1個月至35個月)，其由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院并且經(jīng)診斷患有rsv感染，但在其它方面是健康的。在一方面，對象是嬰兒，其由于感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院并且經(jīng)診斷患有感染，但在其它方面是健康的。在一方面，對象是幼童，其由于rsv感染(例如下呼吸道rsv感染，如細支氣管炎或支氣管肺炎)而住院并且經(jīng)診斷患有rsv感染，但在其它方面是健康的。在本發(fā)明的方法中，按照經(jīng)選擇的給藥方案，將本發(fā)明的多肽，如seqidno:71，通過吸入施用于患有rsv感染，如下呼吸道rsv感染的對象，從而實現(xiàn)治療。本發(fā)明多肽的活性可以通過在治療期間測量病毒負載的減少來進行評估。所述病毒負載可以，例如在幼兒的鼻粘液中進行確定。可以例如通過使用吸鼻器的鼻抽吸，橡膠球注射器或鼻拭子，從鼻中取出粘液。所述病毒負載可以通過本領域已知的任何方法來確定，如例如聚合酶鏈反應，或者培養(yǎng)。本發(fā)明多肽的活性也可以通過測量血清中的某些生物標志物如例如il-8和kl-6來進行評估。白細胞介素-8(il-8)是宿主對損傷和感染應答的重要的介質。血清中的il-8水平可以通過本身已知的任何方法，使用技術人員已知的技術來測量，如例如依照商業(yè)可用的測定：人il-8elisa試劑盒(lifetechnologies；cat#khc0081)，人il-8elisa試劑盒(thermofisherscientificinc.；cat#eh2il8，eh2il82，eh2il85)，或者alphalisail8免疫測定研究試劑盒(perkinelmerinc.；cat#al224c，al224f)。kerbsvonlungren6抗原(kl-6)是高分子量糖蛋白，表達在肺泡ii型細胞的表面上。kl-6的血清水平在以肺泡上皮細胞損傷為特征的多種間質性肺病中提升。血清kl-6已經(jīng)與rsv細支氣管炎的嚴重性相關聯(lián)，并且提出其可以是rsv細支氣管炎嚴重性的有用的生物標志物(kawasaki等人2009，j.med.virol.81：2104-8)。血清中的kl-6水平可以通過本身已知的任何方法，使用技術人員已知的技術測量，如例如依照商業(yè)可用的測定：kl-6人elisa(biovendor；cat#rscyk243882r),krebsvondenlungen6免疫測定試劑盒(biotrendchemikaliengmbh；cat#e05k0061)，或kl-6elisa試劑盒(biorbyt；cat#orb153677)?？梢赃M行以下評估，來估計本發(fā)明多肽的臨床活性：心率和外周毛細血管o2飽和(spo2)水平；進食：(進食輔助的類型，進食的充足性)，特別注意進食期間的水分和呼吸舒適度；呼吸率；哮鳴(在呼氣/吸氣期間)；肺部聽診期間的濕羅音/捻發(fā)音；白天咳嗽；夜間咳嗽(引起的睡眠障礙)；(呼吸肌)收縮(鎖骨上，肋間，和肋下)；整體表現(xiàn)(活動性，刺激，對環(huán)境的興趣，和反應性)；以及住院的持續(xù)時間?；谂R床活性參數(shù)，可以計算另外的得分，如臨床反應、呼吸窘迫評估儀器(rdai)得分和呼吸評估變化得分(racs)。本發(fā)明的多肽抑制病毒生命周期中的早期活動，通過抑制病毒體融合至目標細胞來防止細胞外病毒感染無病毒的細胞。本發(fā)明的方法和給藥方案用于抑制病毒生命周期中的這些早期活動，并通過抑制病毒體融合至目標細胞來防止細胞外病毒感染無病毒的細胞。在中和測定中(在hep-2細胞培養(yǎng)物中，如下文進一步描述的)，90ng/ml的體外濃度被確定為本發(fā)明的多肽達到90%的其最大抑制性抗病毒效應的濃度(ic90)。隨后，體外確定的ic90乘以100，來慮及未知的且難以評估的變量，因為(i)rsv在hep-2細胞培養(yǎng)物中的復制率可能未完全反應體內(nèi)的狀況，(ii)廣泛的臨床菌株的感染性和復制率可以有可觀的變化，以及(iii)雖然已經(jīng)評估了一定數(shù)目的(n=6)臨床病毒株對本發(fā)明多肽的抑制作用的敏感性，但是它們不能代表臨床毒株的整個譜系。認為所得的值(9微克/ml或更高)是在下呼吸道中導致臨床上有意義的rsv感染性減少所需的目標濃度。此濃度計算為足以完全滲透在rsv-感染的嬰兒中峰值病毒滴度時存在的所有靶標，并且還得到了在rsv-感染的新生羔羊和棉鼠的非臨床研究中顯示出功效的局部目標濃度的支持。因此，本發(fā)明涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的方法，所述方法包括向患有rsv感染的兒童施用本發(fā)明的多肽，其中所述多肽以9微克/ml(其中此值理解為任選涵蓋±0.5微克/ml的范圍)或更高的目標濃度，通過吸入施用于兒童。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的本發(fā)明的多肽，其中所述多肽以9微克/ml(其中此值理解為任選涵蓋±0.5微克/ml的范圍)或更高的目標濃度，通過吸入施用于患有rsv感染的兒童。在本發(fā)明中，開發(fā)了兒科模型(參見圖1)以提供適當給藥方案的指引，以及預計本發(fā)明多肽的局部和全身的pk指數(shù)，以及其相關的可變性。主要目標是確保濃度值(c低谷)在估計的下呼吸道中目標濃度(9μg/ml)之上，考慮到生長和發(fā)育過程如器官成熟、血流中的變化、機體組成、以及消除機制的個體發(fā)生學。所述兒科模型是經(jīng)多步驟的拓展而開發(fā)的，初始使用非臨床數(shù)據(jù)、繼而使用預測的和測量的本發(fā)明多肽在成人中的臨床pk參數(shù)，以及隨后通過拓展(i)解剖學和生理學參數(shù)、(ii)清除過程、和(iii)吸收過程而外推至兒童。所開發(fā)的兒科模型用于評估在整個治療期間95%的個體中達到并保持等于或高于估計的目標濃度的局部濃度所需的劑量?；谟么藘嚎颇Ｐ瓦M行的模擬，一次施用之后下呼吸道中需要存在的沉積劑量為每kg體重0.024mg本發(fā)明的多肽。因此，本發(fā)明涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的方法，所述方法包括向患有rsv感染的兒童施用本發(fā)明的多肽，其中所述多肽以每天0.020-0.040mg/kg的沉積劑量、更具體地以每天0.020-0.035mg/kg的沉積劑量、如例如每天0.024mg/kg的沉積劑量(其中此值理解為任選涵蓋±0.002mg/kg的范圍)，通過吸入施用于兒童。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的本發(fā)明的多肽，其中所述多肽以每天0.020-0.040mg/kg的沉積劑量、更具體地以每天0.020-0.035mg/kg的沉積劑量、如例如每天0.024mg/kg的沉積劑量(其中此值理解為任選涵蓋±0.002mg/kg的范圍)，通過吸入施用于患有rsv感染的兒童。進一步的模擬顯示出代表rsv-感染的嬰兒和幼童的呼吸模式，導致本發(fā)明多肽吸入量的~10%沉積在下呼吸道(7-13%，取決于年齡和顆粒大小)。相應地，將需要吸入0.24mg/kg的劑量(吸入劑量)以在一次施用后于下呼吸道達到0.024mg/kg的沉積劑量。因此，本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的方法，所述方法包括向患有rsv感染的兒童施用本發(fā)明的多肽，其中所述多肽以每天0.20-0.40mg/kg的吸入劑量、更具體地以每天0.20-0.35或0.20-0.45mg/kg的吸入劑量、如例如每天0.24mg/kg的吸入劑量(其中此值理解為任選涵蓋±0.02mg/kg的范圍)，通過吸入施用于兒童。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的本發(fā)明的多肽，其中所述多肽以每天0.20-0.40mg/kg的吸入劑量、更具體地每天0.20-0.45或0.20-0.45mg/kg的吸入劑量、如例如每天0.24mg/kg的吸入劑量(其中此值理解為任選涵蓋±0.02mg/kg的范圍)，通過吸入施用于感染rsv的兒童。對于氣溶膠沉積的研究用sophia解剖學嬰兒鼻喉(saint)模型完成，其中使用振動篩式霧化器，更具體地使用具有2l/min另外的空氣或o2恒定流的振動篩式霧化器，如例如fox霧化器(janssens等人2001，journalofaerosolmedicine：theofficialjournaloftheinternationalsocietyforaerosolsinmedicine14：433-41)施用所述多肽。結果顯示出，從填充至霧化器的總劑量中，預期有大約20%被吸入。為確保0.24mg/kg吸入劑量，填充至霧化器的標稱劑量因此將是1.2mg/kg。因此，本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的方法，所述方法包括向患有rsv感染的兒童施用本發(fā)明的多肽，其中所述多肽以每天1.00-2.00mg/kg的標稱劑量、更具體地以每天1.00-1.75mg/kg的標稱劑量、如例如每天1.20mg/kg的標稱劑量(其中此值理解為任選涵蓋±0.06mg/kg的范圍)，通過吸入施用于兒童。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的本發(fā)明的多肽，其中所述多肽以每天1.00-2.00mg/kg的標稱劑量、更具體地以每天1.00-1.75mg/kg的標稱劑量、如例如每天1.20mg/kg的標稱劑量(其中此值理解為任選涵蓋±0.06mg/kg的范圍)，通過吸入施用于患有rsv感染的兒童。在一方面，連續(xù)2至5天或更多天，每天施用所述多肽，如連續(xù)2天、連續(xù)3天、連續(xù)4天、連續(xù)5天或更多天，優(yōu)選連續(xù)3天，每天施用。上述劑量方案在本文也稱作“經(jīng)選擇的給藥方案”或“經(jīng)選擇的劑量”。在優(yōu)選的方面，用于本發(fā)明上述方法的本發(fā)明的多肽是seqidno:71。因此，本發(fā)明涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的方法，所述方法包括向患有rsv感染的兒童施用seqidno:71，其中seqidno:71以9微克/ml(其中此值理解為任選涵蓋±0.5微克/ml的范圍)或更多的目標濃度，通過吸入施用于兒童。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的seqidno:71，其中seqidno:71以9微克/ml(其中此值理解為任選涵蓋±0.5微克/ml的范圍)或更多的目標濃度，通過吸入施用于患有rsv感染的兒童。因此，本發(fā)明涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的方法，所述方法包括向患有rsv感染的兒童施用seqidno:71，其中seqidno:71以每天0.020-0.040mg/kg的沉積劑量、更具體地以每天0.020-0.035mg/kg的沉積劑量、如例如每天0.024mg/kg的沉積劑量(其中此值理解為任選涵蓋±0.002mg/kg的范圍)，通過吸入施用于兒童。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的seqidno:71，其中seqidno:71以每天0.020-0.040mg/kg的沉積劑量、更具體地以每天0.020-0.035mg/kg的沉積劑量，如例如每天0.024mg/kg的沉積劑量(其中此值理解為任選涵蓋±0.002mg/kg的范圍)，通過吸入施用于患有rsv感染的兒童。因此，本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的方法，所述方法包括向患有rsv感染的兒童施用seqidno:71，其中seqidno:71以每天0.20-0.40mg/kg的吸入劑量、更具體地以每天0.20-0.35或0.20-0.45mg/kg的吸入劑量、如例如每天0.24mg/kg的吸入劑量(其中此值理解為任選涵蓋±0.02mg/kg的范圍)，通過吸入施用于兒童。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的seqidno:71，其中seqidno:71以每天0.20-0.40mg/kg的吸入劑量、更具體地以每天0.20-0.35或0.20-0.45mg/kg的吸入劑量、如例如每天0.24mg/kg的吸入劑量(其中此值理解為任選涵蓋±0.02mg/kg的范圍)，通過吸入施用于患有rsv感染的兒童。因此，本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的方法，所述方法包括向患有rsv感染的兒童施用seqidno:71，其中seqidno:71以每天1.00-2.00mg/kg的標稱劑量、更具體地以每天1.00-1.75mg/kg的標稱劑量、如例如每天1.20mg/kg的標稱劑量(其中此值理解為任選涵蓋±0.06mg/kg的范圍)，通過吸入施用于兒童。本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染，如下呼吸道rsv感染的seqidno:71，其中seqidno:71以每天1.00-2.00mg/kg的標稱劑量、更具體地以每天1.00-1.75mg/kg的標稱劑量、如例如每天1.20mg/kg的標稱劑量(其中此值理解為任選涵蓋±0.06mg/kg的范圍)，通過吸入施用于患有rsv感染的兒童。在一方面，連續(xù)2至5天或更多天，每天施用具有seqidno:71的多肽，如連續(xù)2天、連續(xù)3天、連續(xù)4天、連續(xù)5天或更多天，如例如連續(xù)3天，每天施用。藥物組合物和制劑本發(fā)明還涉及組合物(在本文也是指“本發(fā)明的組合物”或“本發(fā)明的制劑”)，其以某種濃度包含本發(fā)明的多肽、以及任選存在的本身已知的此類組合物的一或多種其它成分。一般來說，對于藥物用途，本發(fā)明的多肽可以可以配制為制劑或組合物(也稱作“本發(fā)明的藥物組合物”或“本發(fā)明的藥物制劑”)其以某種濃度包含本發(fā)明的多肽和至少一種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑和/或佐劑，以及任選存在的一或多種其它藥物學活性組分。本發(fā)明的多肽可以本身已知的任何適宜的方式進行配制和施用，其中可以參考例如標準手冊，如remington'spharmaceuticalsciences1990(18thed.，mackpublishingcompany，usa)，remington2005(thescienceandpracticeofpharmacy，21sted.，lippincottwilliamsandwilkins)；或者治療性抗體的手冊(s.dubel,ed.)，wiley，weinheim，2007(參見例如252-255頁)。由于本發(fā)明的多肽和/或包含其的組合物是通過吸入施用的(也即施用至呼吸道)，因此所述制劑優(yōu)選是適宜于通過吸入施用的形式。就此而言，所述藥物組合物將包含本發(fā)明的多肽和適宜于通過吸入施用至對象的至少一種載體、稀釋劑或賦形劑，以及任選存在的一或多種其它活性組分。術語“賦形劑”如本文所用是指惰性物質，其通常作為用于藥物稀釋劑、載劑、防腐劑、粘合劑或穩(wěn)定劑，其給予制劑有益的物理性質，如提高的蛋白穩(wěn)定性、提高的蛋白溶解度、和/或減低的粘度。賦形劑的實例包括但不限于，蛋白(例如，血清白蛋白)，氨基酸(例如，天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、甘氨酸)，表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉(sds)，聚山梨醇酯如tween20和tween80，泊洛沙姆如pluronics，和其它非離子表面活性劑如聚(乙二醇)(peg))，糖(例如，葡萄糖、蔗糖、麥芽糖和海藻糖)，多元醇(例如，甘露醇和山梨醇)，脂肪酸和磷脂(例如，烷基磺酸酯和辛酸酯)。關于賦形劑的另外的信息，參見remington'spharmaceuticalsciences(josephp.remington,18thed.,mackpublishingco.,easton，pa)，其以整體通過引用并入本文。短語“適宜通過吸入施用的載體”如本文所用是指藥物可接受的材料、組合物或載劑，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、或溶劑，其參與例如在呼吸道中物質(例如預防或治療劑)的攜帶或傳送道。每種載體必須在與制劑的其它組分相容且對患者無毒害的意義上是“可接受的”。本發(fā)明組合物中包含的載體優(yōu)選是水成載體，如例如蒸餾水、milliq?水或注射用水(wfi)。所述組合物可以用任何藥物可接受的緩沖劑來進行緩沖。用于本發(fā)明組合物的優(yōu)選的緩沖劑包括(而并不限于)pbs、磷酸鹽緩沖劑、trishcl、組氨酸緩沖劑和檸檬酸鹽緩沖劑，如例如組氨酸ph6.0-6.5、磷酸鹽緩沖劑ph7.0、trishclph7.5和檸檬酸鹽緩沖劑/磷酸鹽緩沖劑ph6.5，特別是磷酸鹽(nah2po4/na2hpo4)緩沖劑ph7.0。其它藥物可接受的載體也可以可用于本申請的制劑?？捎米魉幬锟山邮茌d體的材料的一些實例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；甘醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和十二酸乙酯；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；無至熱原水；等滲鹽水；ringer溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖劑溶液；和其它用于藥物制劑的非毒性相容性物質。如實施例中所演示的，已使用50mg/ml的濃度用于本發(fā)明多肽的肺部施用。因此預期也可以使用具有這些濃度周圍的值的其它濃度(也即還有在這些值之外的，也即，高于或低于這些值)。例如，可以使用25、30、35、40、45、55、60、65、70、75mg/ml的濃度。技術人員將清楚，考慮到本發(fā)明中確定的具體標稱劑量(mg/kg)，填充至霧化器中的藥物組合物的體積(填充體積)將取決于所述藥物組合物中本發(fā)明多肽的濃度。在本發(fā)明的方法中，要填充至霧化器以確保臨床上有意義的rsv感染性減少的標稱劑量確定為每天1.00-2.00mg/kg、更具體地為每天1.00-1.75mg/kg、如例如每天1.20mg/kg(其中此值理解為任選涵蓋±0.06mg/kg的范圍)。取決于所述幼兒的重量，應載入至霧化器中的藥物組合物(以特定的濃度，如例如50mg/ml的本發(fā)明的多肽)的體積(也稱作“填充體積”)將會改變。依照其它吸入產(chǎn)品，本發(fā)明多肽的施用劑量(以及由此的填充體積的藥物組合物(以特定濃度包含本發(fā)明的多肽))可以針對(精準的)體重類別進行標準化(對于50mg/ml的藥物組合物參見例如表b-2和表b-6)。吸入裝置-霧化器本發(fā)明還涉及藥物裝置，其適宜用于通過吸入遞送本發(fā)明的多肽以及適宜用于包含本發(fā)明多肽的組合物。因此，本發(fā)明涉及以選定的劑量包含本發(fā)明多肽的此類裝置。各種吸入系統(tǒng)例如在綜述(“pulmonarydrugdelivery”，bechtold-petersandluessen，eds.，supra)的129-148頁中有描述。在本發(fā)明的方法中，所述裝置是用于液體(例如細固體顆?；蛐〉蔚膽乙?的包含本發(fā)明多肽的吸入器。優(yōu)選此裝置是氣溶膠遞送系統(tǒng)或者包含本發(fā)明多肽的霧化器。用于本發(fā)明方法的氣溶膠遞送系統(tǒng)可可以包含容納本發(fā)明組合物的容器以及與其連接的氣溶膠發(fā)生器。所述氣溶膠發(fā)生器經(jīng)構建和安置以產(chǎn)生本發(fā)明組合物的氣溶膠。在優(yōu)選的方面，所述氣溶膠遞送系統(tǒng)是霧化器。霧化器產(chǎn)生含有藥物的液體小滴的薄霧以用于吸入?！办F化”，如本發(fā)明所用，是指將液體轉化成細霧。霧化器將藥品與壓縮的空氣混合以建立細薄霧(患者通過面罩或吸嘴來將其吸入)。優(yōu)選使用振動篩式霧化器。振動篩式霧化器分為被動和主動振動篩式裝置(newman2005，j.appl.her.res.5：29-33)。被動振動篩式裝置(例如omronmicroair?ne-u22霧化器)利用具有6000微米大小的孔的穿孔盤。附著至換能器變幅桿(transducerhorn)的振動壓電晶體在位于其之前的穿孔盤中誘導“被動的”振動，導致液體從孔基礎以及氣溶膠的生成。主動振動篩式裝置(例如aeroneb?pro霧化器)可以利用包含氣溶膠發(fā)生器的“微泵”系統(tǒng)，所述氣溶膠發(fā)生器由具有達1000個圓頂狀縫隙的盤和振動元件(其在應用電流時收縮和擴張)組成。這導致篩網(wǎng)上移或下移幾微米，擠出液體并生成氣溶膠。振動篩式霧化器的其它實例包括akita2apixneb(activaero，現(xiàn)在為德國vectura)、eflow?(德國parigmbh，gr?felingen；也參見us5,586,550)、aeroneb?(aerogen,inc.,sunnyvale,california；也參見us5,586,550;us5,938,117;us6,014,970;us6,085,740;us6,205,999)、或fox霧化器(activaero，現(xiàn)在為德國vectura)，全都適于兒科用途。在優(yōu)選的方面，施用連續(xù)流霧化器?？紤]到患有細支氣管炎的年幼嬰兒可能需要額外的氧氣或空氣供應，推薦通過遞送系統(tǒng)保持2l/min的連續(xù)氧氣或空氣供應。因此，可以在有或者無額外空氣或o2流的情況下使用所述霧化器。優(yōu)選地，在有額外空氣或o2流的情況下使用所述霧化器，如2l/min的額外空氣或o2流。用于將本發(fā)明多肽遞送至患者的示例性的吸入裝置可以包含(a)具有振動篩的氣溶膠發(fā)生器；(b)用于要霧化的液體的儲庫，所述儲庫與振動篩有流體連接；(c)氣體入口開口；(d)面罩，其具有殼體、氣溶膠入口開口、患者接觸面、和殼體中的單向呼出閥或雙向吸入/呼出閥(具有在0.5-5mbar的范圍內(nèi)選擇的呼出阻力)；和(e)從氣體入口開口延伸至面罩的氣溶膠入口開口的流動通道，所述流動通道具有側向開口，通過該側向開口氣溶膠發(fā)生器至少部分地插入至流動通道內(nèi)，以及以1至20l/分鐘的流速在氣體入口開口和面罩的氣溶膠入口開口之間的恒定流動阻力。此種吸入裝置一個示例性實施方案的橫截面?zhèn)纫晥D可見圖33。圖33顯示了吸入裝置(100)；具有振動篩(102)的氣溶膠發(fā)生器(101)；與所述振動篩(102)有流體聯(lián)通的儲庫(103)；氣體入口開口(104)；面罩(105)，其具有殼體(106)、氣溶膠入口開口(107)、患者接觸面(108)、和單向呼出閥或雙向吸入/呼出閥(109)；和流動通道(110)，其從氣體入口開口(104)導向面罩(105)的氣溶膠入口開口(107)。所述流動通道(110)具有側向開口(111)，通過該側向開口氣溶膠發(fā)生器(101)至少部分地插入至其下游末端。在所示的實施方案中，儲庫覆蓋有旋蓋(114)以及氣體入口開口(104)形狀為(或裝配有)管接頭(113)。圖33的示例性的吸入裝置分別在圖34的透視側視圖中、圖35-37的側視圖和底視圖中進進一步展示。此示例性吸入裝置的前視圖和后視圖分別在圖38和39中提供。在一方面，本發(fā)明方法中使用的吸入裝置的振動篩(102)可以包含1,000至4,000個開口，其最小直徑主要是在1.5至3.0μm的范圍。在一方面，本發(fā)明方法中使用的吸入裝置的儲庫(103)可以具有0.1至10ml、或0.5至5ml的體積，來容納液體(其通常是包含活性組分的藥物組合物)。優(yōu)選地，儲庫(103)位于相對于氣溶膠發(fā)生器(101)主體的高位。其可以通過旋蓋或者卡扣蓋來關閉；參見例如圖33中所示的旋蓋(114)。由于至18個月大的嬰兒基本上都是強制鼻呼吸者，因此不適合通過吸嘴來進行受控的吸入，并且界面在面罩類型和用于不同年齡的適宜大小方面需要特別的關注。本發(fā)明方法中使用的吸入裝置的面罩(105)可以配置為允許換種通過面罩進行呼出。這是通過閥(展現(xiàn)出相當小的呼出阻力)來實現(xiàn)的。所述閥、或所述閥的呼出阻力，可以在上文明確的范圍內(nèi)并慮及患者來進行選擇。優(yōu)選地，面罩的標稱內(nèi)部體積為不超過大約120ml。如本文所用，標稱內(nèi)部體積理解為是由殼體從氣溶膠入口開口到患者接觸面所封閉的內(nèi)部體積(當患者接觸面置于平表面上時)。此體積稍微大于有效內(nèi)部體積(或所謂的死腔(deadspace))，其是當面罩置于患者面部時所封閉的體積，并且其因此取決于患者面部的大小和形狀。如果患者是在校兒童，標稱內(nèi)部體積優(yōu)選分別為不超過大約90ml、或者甚至是不超過大約80ml、或者不超過大約70ml、或者不超過大約60ml、或者不超過大約50ml、或者不超過大約40ml，取決于患者面部的大小。如果患者是新生兒，則目前優(yōu)選選擇具有不超過大約40或50ml的標稱內(nèi)部體積的面罩。還優(yōu)選根據(jù)患者的平均潮氣量(tidalvolume)來選擇面罩的標稱內(nèi)部體積。有利的是，標稱內(nèi)部面罩體積小于潮氣量。例如，如果患者是在正常呼吸期間具有大約80ml平均潮氣量的兒科患者，所述標稱內(nèi)部面罩體積應當小于此。特別是，各自的體積可以在平均潮氣量的大約10%至大約80%的范圍內(nèi)。在另外的實施方案中，所述標稱內(nèi)部面罩體積不超過患者平均潮氣量的大約60%、或者甚至不超過大約50%。在一個實施方案中，所述面罩可以具有雙向吸入-和呼出閥，其在任一方向具有不超過3mbar的阻力，并且其中面罩的標稱內(nèi)部體積不超過大約50ml。此實施方案特別適宜于小的兒科患者如新生兒、嬰兒、和幼童。在另一實施方案中，所述面罩可以具有一或多個吸入閥以及一或多個呼出閥，其中所述呼出閥具有不超過3mbar的阻力，并且其中面罩的標稱內(nèi)部體積不超過大約70ml。此實施方案特別適宜于幼童和兒童。任選地，所述面罩還可以包含另外的吸入和/或呼出閥。若如此，則組合閥的有效呼出壓力應當在指定的范圍內(nèi)，也即在大約0.5至5mbar之間。任選地，所述呼出壓力可以分別選自大約0.5mbar至大約3mbar、如大約1mbar或大約2mbar。面罩中所提供的閥可以具有任何適宜于提供此呼出阻力的結構；例如狹縫閥，鴨嘴閥或隔膜閥(僅列舉幾個)。例如，所述閥可以是具有交叉狹縫和重疊隔膜的單向閥，如硅酮隔膜。在一個方向，從交叉狹縫到隔膜，所述閥開放，而在相反方向，隔膜將被壓緊在交叉上并因而封閉所述閥。取決于所述閥以何種方向插入面罩，其可以用作吸入或呼出閥。本發(fā)明方法中使用的吸入裝置可以連接至以恒定流速(在1-5l/min的范圍內(nèi))提供氣體的氣體源；所述氣體源連接至少是吸入裝置，從而使氣體通過氣體入口開口進入流動通道。由所述氣體源提供的氣體可以選自氧氣、空氣、氧氣富集的空氣、氧氣和氮氣的混合物、以及氦和氧氣的混合物。氣體入口開口(104)優(yōu)選可連接至外部氣體源(直接地或者經(jīng)管子或其它導管間接地)。所述氣體入口開口(104)形狀可以是(或裝配有)管接頭(113)，以便輔助對氣體源的附著，如例如圖33和34中可見的。所述氣體入口開口(104)可以位于吸入裝置(100)后部的位置，如圖33-37和圖39所示的示例性的實施方案。在優(yōu)選的實施方案中，所述氣體入口開口(104)是允許氣體流入流動通道(110)的僅有入口，除了氣溶膠發(fā)生器(或與氣溶膠發(fā)生器的儲庫)是例外，很小量的氣體(通常是空氣)可以通過其進入裝置來置換霧化的液體。在一個本發(fā)明未示出的實施方案中，所述裝置可以在側向開口上游的流動通道中包含流限制器，其經(jīng)調試來將流動通道中的氣體流限制成恒定的流速(選自1-5l/min的范圍)。在一方面，本發(fā)明方法中使用的吸入裝置可以具有流動通道(110)，其從氣體入口開口(104)延伸至面罩(105)的氣溶膠入口開口(107)。所述流動通道可具有側向開口(111)，如圖34中所示的裝置中所示例的，氣溶膠發(fā)生器通過該側向開口至少部分地插入至流動通道內(nèi)。另外，所述流動通道可在氣體入口開口和面罩的氣溶膠入口開口之間，以1-20l/min的流速、以及特別是以大約1l/min至大約5l/min范圍內(nèi)的流速展現(xiàn)出恒定的流動阻力。所述流動通道可以配置為通過氣體入口開口(形成流動通道的上游末端)從外部氣體源接收氣體。流動通道的上游部分，也即從(且包括)氣體入口開口(104)到側向開口(111)的區(qū)段(氣溶膠發(fā)生器(101)通過其而至少部分插入)，優(yōu)選經(jīng)大小調節(jié)和形狀調節(jié)，以實現(xiàn)氣體的層流，其以恒定的流速(選自1-20l/min的范圍內(nèi)、且特別是以大約1l/min至大約5l/min的恒定流速)傳導穿過流動通道。所述流動通道還可以在氣體入口開口與面罩的氣溶膠入口開口之間具有恒定的流動阻力。接收氣溶膠發(fā)生器(101)的側向開口(111)可優(yōu)選位于流動通道(110)的上部(相對于所使用裝置的正常取向)，如例如圖33和34中所示。該開口優(yōu)選經(jīng)大小調節(jié)以匹配氣溶膠發(fā)生器的尺寸，從而當接收氣溶膠發(fā)生器時該開口完全且緊密地閉合。優(yōu)選地，所述氣溶膠發(fā)生器在使用期間處于部分插入的位置，并且氣溶膠發(fā)生器的下游末端朝著流動通道的縱向中軸突出(甚至是突出至流動通道的縱向中軸)。在一個實施方案中，所述氣溶膠發(fā)生器可以取向為例如以與流動通道的縱軸呈大約90°的角度將霧化的氣溶膠發(fā)射至流動通道內(nèi)。在此情形中，所述氣溶膠發(fā)生器安置為大約垂直的取向而振動篩為大約水平的。任選地，對氣溶膠發(fā)生器進行選擇和操作，如具有至少約0.1ml/min、或至少0.2ml/min的氣溶膠生成速率(或霧化速率)。在一些實施方案中，所述氣溶膠發(fā)生器具有至少0.3ml/min、0.4ml/min、0.5ml/min、0.6ml/min、或者甚至至少0.7ml/min的霧化速率。所述流動通道尺寸可以是使得側向開口與面罩的氣溶膠入口開口之間通道的總內(nèi)部體積不超過大約30ml。任選地，其分別不超過大約25ml、或者不超過大約20ml。在一些情形中，流動通道的內(nèi)部體積可以小于大約18ml、或者甚至小于大約15ml。在具體的實施方案中，所述流動通道可以在側向開口的緊上游的位置具有大約10mm至大約13mm的內(nèi)部直徑；任選與具有6mm至大約8mm總直徑的振動篩組合。注意到具有開口、或縫隙的網(wǎng)孔區(qū)域的直徑可以小于總直徑，例如小大約1至3mm。在具體的實施方案中，緊接著側向開口上游的流通通道的內(nèi)部直徑與振動篩直徑的比例可以分別是是從大約1至大約2.5、或從大約1.2至大約2。另外，緊接著側向開口上游的流通通道的內(nèi)部直徑與振動篩的縫隙區(qū)域直徑的比例可以是從大約1.2至大約4，如從大約1.6至大約3。本發(fā)明方法中使用的吸入裝置還可以包含用于啟動和停止氣溶膠發(fā)生器(101)的操作的開關(112)，如例如在圖34中所示。在此背景下，氣溶膠發(fā)生器的操作包括振動篩的連續(xù)振動。在一方面，本發(fā)明方法中使用的吸入裝置可以包含a)基部單元(118)，其包含用于控制氣溶膠發(fā)生器(101)的電子控制器，以及包括氣體入口開口(104)的流動通道的上游部分；和b)混合通道單元(119)，其包含包括側向開口(111)的流動通道的下游部分，其中所述下游部分包含其中流動通道在下游變寬得區(qū)段，所述區(qū)段位于側向開口的下游。任選地，具有電子控制器的基部單元還可以包含或者容納，電池(例如可充電電池)、數(shù)據(jù)存儲設施和/或用于充電和數(shù)據(jù)讀取的usb-端口(116)，如圖39中所示。還任選地，可任選提供小孔(117)，例如在圖34和39所示吸入裝置的后部，和/或在圖37所示吸入裝置的底部；以便使得可以對例如可發(fā)熱的電子控制器以及基部單元(118)的任何其它部分進行空氣冷卻。然而，這些小孔(117)與流動通道(110)沒有流體連接。對于用于本發(fā)明方法的吸入裝置的實例，可以參考有ablynxn.v.和vecturagmbh與本申請同一申請日提交的共同在審國際專利申請，題目為“用于呼吸系統(tǒng)疾病的氣溶膠療法的吸入裝置”。所述吸入裝置或霧化器裝載有本發(fā)明的藥物組合物。因此，本發(fā)明還涉及吸入裝置或霧化器，其含有包含本發(fā)明多肽的藥物組合物。在優(yōu)選的方面，所述吸入裝置或霧化器含有包含seqidno:71的藥物組合物。如上文所述，本發(fā)明的多肽可以任何適宜的濃度存在于霧化器中，如25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75mg/ml，優(yōu)選50mg/ml的濃度。為了確保如本文所述的臨床上有意義的rsv的減少，本發(fā)明的多肽以每天1.00-2.00mg/kg、優(yōu)選每天1.00-1.75mg/kg、如例如每天1.20mg/kg(其中此值理解為任選涵蓋±0.06mg/kg的范圍)的標稱劑量進行施用。取決于幼兒的重量，要載入至霧化器中的藥物組合物的體積(也稱作“填充體積”)(以50mg/ml濃度的本發(fā)明的多肽)將如下(也參見表b-2):重量類別填充體積填充劑量標稱劑量(mg/kg)5.0-6.0kg0.150ml7.5mg1.50-1.256.1-8.0kg0.200ml10.0mg1.64c-1.258.1-10.0kg0.250ml12.5mg1.54-1.2510.1-12.0kg0.300ml15.0mg1.49-1.2512.1-14.0kg0.350ml17.5mg1.45-1.2514.1-16.0kg0.400ml20.0mg1.42-1.25或者如下(也參見表b-6):重量類別填充體積填充劑量標稱劑量(mg/kg)3.5-3.9kg0.100ml5.0mg1.43-1.284.0-5.0kg0.130ml6.5mg1.63-1.305.1-6.0kg0.150ml7.5mg1.47-1.256.1-8.0kg0.200ml10.0mg1.64-1.258.1-10.0kg0.250ml12.5mg1.54-1.2510.1-12.0kg0.300ml15.0mg1.49-1.2512.1-14.0kg0.350ml17.5mg1.45-1.2514.1-16.0kg0.400ml20.0mg1.42-1.2516.1–19.0kg0.500ml25.0mg1.32-1.55上述劑量在本文也稱作“經(jīng)選擇的劑量方案”。因此，本發(fā)明涉及吸入裝置或霧化器，其包含0.150-0.400ml或0.100-0.500ml(如0.100ml、0.130ml、0.150ml、0.200ml、0.250ml、0.300ml、0.350ml、0.400ml、0.500ml)的本發(fā)明多肽50mg/ml的組合物、優(yōu)選seqidno:71。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療幼兒中的rsv感染(如例如下呼吸道rsv感染)的吸入裝置或霧化器，其包含0.150-0.400ml或0.100-0.500ml(如0.100ml、0.130ml、0.150ml、0.200ml、0.250ml、0.300ml、0.350ml、0.400ml)的本發(fā)明多肽50mg/ml的組合物、優(yōu)選seqidno:71。在一方面，所述幼兒的年齡小于24個月。在一方面，所述幼兒的年齡小于36個月(3歲)。在一方面，所述幼兒年齡為1個月至小于24個月。在一方面，所述幼兒年齡為1個月至小于36個月(3歲)。在一方面，所述幼兒年齡為5個月至小于24個月。在一方面，所述幼兒年齡為5個月至小于36個月(3歲)。在一方面，所述幼兒是嬰兒。在一方面，所述幼兒是幼童。在一方面，所述幼兒經(jīng)診斷患有下呼吸道rsv感染但在其它方面是健康的。在一方面，所述幼兒由于下呼吸道rsv感染而住院。另外的治療劑本發(fā)明的多肽可以作為單一療法施用或者與其它要用于或可用于rsv感染治療的藥物活性化合物或成分組合進行施用，其結果是可以或者不會獲得協(xié)同效應。醫(yī)師會清楚此類化合物和成分的實例，以及用于施用它們的途徑、方法和藥物制劑或組合物。當兩種或更多種物質或成分要用作組合治療方案的一部分時，它們可以經(jīng)相同的使用途徑或者經(jīng)不同的施用途徑、在基本相同的時間或在不同的時間(例如基本上同時地、連續(xù)地、或依照交替的方案)來進行施用。當時是物質或成分要以相同施用路線同時施用時，它們可以作為不同的藥物制劑或組合物或者組合的藥物制劑或組合物的一部分來進行施用，如技術人員所清楚的那樣。另外，當兩種或更多種活性物質或有效成分要用作組合治療方案的一部分時，每種所述物質或成分可以相同的量施用并且依照當該化合物或成分自己單獨使用時所用的相同方案，并且此種組合使用可以或者不會導致協(xié)同效應。然而，兩種或更多種活性物質或有效成分的組合使用導致協(xié)同效應時，也可以減少要施用的一種、多種或所有物質或成分的量，而又依然實現(xiàn)期望的治療作用。這可以用于避免、限制或減少任何不期望的副作用(與所述一或多種物質或成分以其常規(guī)量使用時相關聯(lián)的)，而又依然獲得期望的藥物或治療效果。由此，本發(fā)明還提供了用于對結合并中和hrsv本發(fā)明多肽進行肺部施用的方法和劑量方案，其中所述多肽與至少一種另外的治療劑組合施用。非限制性地，另外的治療劑可以選自由于rsv感染(如rsv下呼吸道感染)而住院期間的護理標準，包括(但不限于)支氣管擴張劑、抗生素(例如在住院期間次生細菌感染[二重感染]的情形)、腎上腺素、抗膽堿劑、退燒藥和/或非類固醇抗炎性藥物。在一方面，本發(fā)明的多肽于支氣管擴張劑組合進行施用。因此，本發(fā)明還涉及用于治療幼兒中的rsv感染的方法，所述方法包括向患有rsv感染的兒童施用本發(fā)明的多肽，其中所述多肽與支氣管擴張劑組合通過以經(jīng)選擇的劑量方案吸入來施用于兒童。在本發(fā)明的方法中，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑作為組合療法(試劑盒)施用于呼吸道(也即通過吸入)。在此方法中，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑用作組合治療方案的一部分。更具體地，此組合療法的兩個部分都同時、分別或依次施用于呼吸道(也即通過吸入)。有兩種主要類型的支氣管擴張劑，也即擬交感神經(jīng)劑，包括短效的和長效的β2-模擬物，以及抗膽堿劑。短效的模擬物包括(但不限于)沙丁胺醇、特布他林、非諾特羅、吡布特羅和妥布特羅。它們可以用作基底(base)或用作可接受的藥物鹽。長效的β2-模擬物包括(但不限于)福莫特羅和沙美特羅。它們也可以用作基底或用作可接受的藥物鹽。抗膽堿藥物包括(但不限于)異丙托銨，氧托銨和噻托溴銨。非限制性地，用于本發(fā)明方法的另外的支氣管擴張劑包括阿庫吸入劑(accuhale)、沙丁胺醇(albuterol)、比托特羅、麻黃堿、腎上腺素、異他林、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、吡布特羅、消旋腎上腺素、羥芐羥麻黃堿、特布他林、左旋沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇(levabuterol)、克侖特羅、安非他明、甲基苯丙胺、可卡因、茶堿、咖啡因、可可堿、thc、和mdpv。具有很長效用期的支氣管擴張劑分子類別將必須每天僅施用一次(例如噻托溴銨)。長效的β2-模擬物通常每天施用兩次如福莫特羅和沙美特羅。最終，有短效的支氣管擴張劑如沙丁胺醇、特布他林、異丙托銨或氧托銨，其必須每天施用4-6次?；诖诵畔?，可以對治療方案進行設計以便最佳利用所述組合療法。所述治療方案可涵蓋本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑的同時、分別或依次施用。用于施用所述組合療法(試劑盒)的最常用裝置是霧化器、計量劑量吸入器(mdi)、以及這些的組合。在一方面，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑同時施用。在此實施方案中，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑以可吸入形式的混合物進行施用。非限制性地，本發(fā)明多肽和支氣管擴張劑的可吸入形式可以是同時將本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑霧化(例如用霧化器)而獲得的氣溶膠，其中二者都優(yōu)選存在于同一(本發(fā)明的)組合物中。在另一方面，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑分別施用。在此實施方案中，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑以分別的可吸入形式施用。非限制性地，本發(fā)明的多肽和/或支氣管擴張劑分別的可吸入形式，可以是將本發(fā)明的多肽或支氣管擴張劑霧化(例如用霧化器)而獲得的氣溶膠，其中二者分別存在于(本發(fā)明的)組合物中?；蛘?，本發(fā)明的多肽和/或支氣管擴張劑分別的可吸入形式可以是將本發(fā)明的多肽霧化(例如用霧化器)而獲得的氣溶膠，和將溶解于或懸浮于揮發(fā)性推進劑中的支氣管擴張劑分解成小滴(例如用計量劑量吸入器(mdi))隨后再快速蒸發(fā)這些小滴而獲得的分別的氣溶膠。由此，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑用兩種不同(類型的)吸入器來進行施用，其中每種產(chǎn)生分別的可吸入形式。非限制性地，可以提議一下的組合：-用mdi吸入支氣管擴張劑和用霧化器吸入本發(fā)明的多肽；-用霧化器吸入支氣管擴張劑和用另一霧化器吸入本發(fā)明的多肽。在另一方面，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑依次施用。在此實施方案中，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑以可吸入的形式分別和依次施用。非限制性地，本發(fā)明的多肽的和/或支氣管擴張劑的的可吸入形式可以是通過將本發(fā)明的多肽或支氣管擴張劑霧化(例如用霧化器)而獲得的氣溶膠，其中二者分別存在于(本發(fā)明的)組合物中?；蛘撸景l(fā)明的多肽和/或支氣管擴張劑分別的可吸入形式，可以是將本發(fā)明的多肽霧化(例如用霧化器)而獲得的氣溶膠，和將溶解于或懸浮于揮發(fā)性推進劑中的支氣管擴張劑分解成小滴(例如用計量劑量吸入器(mdi))隨后再快速蒸發(fā)這些小滴而獲得的分別的氣溶膠。對于組合療法的此種依次施用，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑應當存在于兩種不同的(分別的)本發(fā)明組合物中，其分別載入至吸入器裝置中，以便生成兩種分別的、依次的可吸入形式。在此實施方案中，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑可以用兩種不同(類型的)吸入器來施用。然而，使用兩種不同的吸入器并非是必然需要的，因為在一些裝置中(如例如在霧化器中)所述分別的組合物可以依次載入。非限制性地，可以提議以下組合：-用mdi吸入支氣管擴張劑隨后是用霧化器吸入本發(fā)明的多肽；-用霧化器吸入支氣管擴張劑隨后是用霧化器(其可以是相同的或不同的)吸入本發(fā)明的多肽；-用霧化器吸入本發(fā)明的多肽隨后是用mdi吸入支氣管擴張劑；-用霧化器吸入本發(fā)明的多肽隨后是用霧化器(其可以是相同的或不同的)吸入支氣管擴張劑。本發(fā)明多肽和支氣管擴張劑依次施用的優(yōu)選間隔將取決于所使用的本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑(如上文所述)，并且可以包括從5分鐘至24小時或更長，如例如5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、1小時、4小時、6小時、8小時、12小時等。在優(yōu)選的方面，所述支氣管擴張劑是短效的β2激動劑，如例如沙丁胺醇。在優(yōu)選的方面，在用霧化器施用本發(fā)明多肽之前，用mdi施用支氣管擴張劑，如短效的β2激動劑。例如，可以在施用本發(fā)明多肽之前15分鐘施用支氣管擴張劑(短效的β2激動劑)。例如，可以在施用本發(fā)明多肽之前15分鐘，以200微克(例如噴兩次100微克)的劑量將所述短效的β2激動劑如沙丁胺醇施用于幼兒。在另一優(yōu)選的方面，在用霧化器施用本發(fā)明多肽之前用霧化器施用支氣管擴張劑。在此優(yōu)選的方面，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑可以用同一霧化器施用(也即每種本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑可以存在于依次載入至霧化器的分離的組合物中)或者用兩種不同的霧化器施用。在另一優(yōu)選的方面，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑用霧化器同時施用。在此優(yōu)選的方面，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑優(yōu)選存在于裝載入霧化器內(nèi)的本發(fā)明的一個單一組合物中。又或者，本發(fā)明的多肽和支氣管擴張劑存在于都裝載入霧化器內(nèi)的本發(fā)明的兩個不同組合物中。實施例實施例1：用于在兒科群體中的劑量確定的模型的開發(fā)使用臨床前以及預測的和測量的臨床數(shù)據(jù)(表b-1)，以多步驟的拓展途徑(圖3；實施例2-10)，開發(fā)用于患病兒童的pbpk模型。基于從典型的體外微中和測定產(chǎn)生的ic90值的倍數(shù)進行劑量選擇，以實現(xiàn)功效。如在微量中和測定中所測量的，seqidno:71對最不敏感的原型rsvb18537毒株的平均ic90值為~90ng/ml(n=20)。取高于此ic90100倍的值(9μg/ml)作為目標濃度，以將rsv臨床分離物敏感性的可能差異計算在內(nèi)。由于靶標(rsvf蛋白)不在人類中表達，并且不可能將功效從成人向兒童外推，劑量確定只能是基于建模方法。在本方法中，開發(fā)了模型，該模型考慮了幼兒的解剖學和生理學，生長和發(fā)育過程，如器官成熟、血流中的變化、機體組成、以及消除機制的個體發(fā)生學，包括呼吸系統(tǒng)中的變化(參見圖1，以及下文進一步更詳細的解釋)。pbpk建模(barrett等人2012，clin.pharmacol.ther.92：40-9；khalilandl?er2011，j.biomed.biotechnol.epub2011jun1)用于跨越兒科和成人的藥物學。這是通過建立成人的吸入pbpk模型，隨后將其拓展至兒童而完成的。使用軟件pk-sim?(bayertechnologyservices，leverkusen，germany；www.pk-sim.com，版本5.1.3用于pbpk模型構建，而版本5.2.2和5.3.2用于群體模擬)來構建所述pbpk模型。pk-sim?是商業(yè)可得的工具，其用于在實驗室動物和人類中藥物的pbpk建模。pk-sim?包括用于蛋白治療劑和大分子的通用pbpk模型(圖2)。對于pk-sim?中執(zhí)行的一般pbpk模型結構的詳細描述參見willmann等人(2007，j.pharmacokinet.pharmacodyn.34：401-431；2005，1：159-168；2003，biosilico1：121-124)。使用此模型來構建用于靜脈(iv)施用的pbpk模型和用于肺部施用的基礎模型。為了描述從肺泡腔的吸收，將代表肺泡襯液(alf)的另外的室插入由pk-sim?輸出的標準全身pbpk模型的肺部(圖2)。所述肺泡襯液含有吸入后沉積在肺泡腔中的劑量的量。從肺泡表面積和肺泡襯液厚度的文獻值計算對不同物種的所述alf室的體積(tschumperlin和margulies1999，j.appl.physiol.，86：2026-33；patton1996，advanceddrugdeliveryreviews19：3-36；bastacky等人1995，j.appl.physiol.79：1615-28)。假定由于對所吸入的水的快速重吸收，alf室的體積在氣溶膠的吸入之后是恒定的。還將連接肺泡腔與肺組織(間質組織)的擴散交換途徑插入至所述模型中。擴散速率通過以下的一階方程來計算：dn/dt=palv*aalv*(calf–cint)且n：藥物的量palv：肺泡通透性(上皮細胞屏障)。將該參數(shù)值與大鼠中吸入后的血漿濃度-時間譜擬合。aalv：來自文獻的肺泡表面積。calf：alf中藥物的濃度。cint：肺間質中的藥物的濃度。在吸入后，氣溶膠顆粒沉積于呼吸道的各個區(qū)域。為了評估在吸入seqidno:71后，沉積在下呼吸道中的分數(shù)，使用并入pbpk模型的專用工具，多路徑粒子劑量測定(mppd)v2.11(2002-2009，詳細描述可見于http://www.ara.com/products/mppd.htm)，對不同兒科年齡組的氣溶膠沉積進行了拓展。所述mppd模型是由appliedresearchassociates,inc.和美國哈姆納健康科學研究院(thehamnerinstitutesforhealthsciences，usa)，與荷蘭國家公共健康與環(huán)境研究院(rivm)，以及荷蘭住宅、空間計劃及環(huán)境部合作開發(fā)的。其允許對于不同的兒科年齡組，以及對于不同大小的顆粒，來描述頭部、氣管支氣管和肺泡區(qū)中的平均區(qū)域沉積、以及每個氣道等級的平均分布。總的來說，區(qū)域沉積取決于肺的形態(tài)學(其是年齡特異的)、顆粒性質(大小和密度分布)以及呼吸模式(頻率，容積)。由此，所述mppd工具計算對于不同大小的顆粒，氣溶膠在成人和兒童(年齡：3、21、23和28個月，3、8、9、14和18歲)的呼吸道中的沉積。使用通過氣道或氣道分叉內(nèi)的擴散、沉降和壓緊，從理論上衍生的沉積效率，來計算沉積。使用經(jīng)驗效率函數(shù)確定頭部對氣溶膠的過濾。實施例2：pbpk模型評估：pbpkiv模型使用以下信息建立pbpkiv模型：i)關于seqidno:71的物化特征的化合物特異性的信息，ii)來自大鼠中的初始pk研究(表b-1：研究1)的數(shù)據(jù)，iii)來自大鼠中的毒性研究(表b-1：研究2)的數(shù)據(jù)，以及iv)iv施用后在狗中的心血管安全性藥物學研究(表b-1：研究3)。這個第一水平的模型構建(iv模型)考慮分布和清除過程。通過擬合實驗血漿濃度譜評估兩個參數(shù)：seqidno:71的流體動力學半徑和腎清除率(cl)(圖6a和b)。所獲得的seqidno:71的流體動力學半徑為2nm，其小于3.5nm的預期實驗值。所述2nm的半徑匹配三價多肽的單價單元的半徑。參數(shù)鑒別之后所獲得的小藥物半徑因而可以由多肽的彈性來解釋。在大鼠中，最好的結果是用58%的腎小球濾過率(gfr)的腎cl獲得的。實施例3：pbpk模型評估：在大鼠中的肺部遞送為了解釋吸收過程，在第二水平的模型構建中對肺部遞送進行了建模。通過添加實施例1中所述的肺室，將使用如實施例2中所述的2mm的流體動力學藥物半徑和58%的gfr的腎清除率的iv應用模型，擴展至肺部吸收。此部分是基于來自在大鼠中進行的單一劑量(表b-1：研究1)和重復劑量毒性研究(表b-1：研究4)的實驗血漿濃度-時間譜以及肺中局部藥物量而建立的。將肺泡通透性與沉積在肺泡吸收腔中的劑量分數(shù)擬合以匹配在大鼠中肺部施用后的實驗血漿濃度-時間譜(表b-1：研究1)(圖7)。所述實驗數(shù)據(jù)與模擬曲線匹配良好，產(chǎn)生了4.58e-9cm/min的肺泡通透性palv以及0.37%的沉積在肺泡吸收腔中的劑量分數(shù)。使用相同的模型比較seqidno:71在alf吸收室中的模擬量與支氣管肺泡灌洗液(balf)中實驗發(fā)現(xiàn)的量(圖8)。對所有劑量，seqidno:71的計算量均匹配實驗值，且模擬的半衰期僅比觀察到的稍大。對于重復劑量研究的模擬(表b-1：研究4)，所使用的肺泡通透性的值與上述單一劑量研究相同(4.58e-9cm/min)。在調節(jié)沉積于肺泡吸收腔中的劑量分數(shù)后，對于每天一次肺部應用進行14天后的seqidno:71血漿濃度曲線的模擬，產(chǎn)生了與第1天和第14天的實驗數(shù)據(jù)出色的匹配(圖9)。與此前的研究相比，需要假定沉積的劑量分數(shù)的不同數(shù)值，以獲得合理的擬合(對于15mg/kg是1.8%、對于50mg/kg是0.93%以及對于150mg/kg是0.47%)。隨著氣溶膠顆粒直徑的增加而更小的肺泡沉積的趨勢可以解釋不同劑量組的不同血漿pk曲線。將使用與圖9相同模型的alf吸收室中模擬的量，與支氣管肺泡灌洗液(balf)中實驗發(fā)現(xiàn)的量進行比較(圖10)。模擬的曲線強烈偏離(幅度一個數(shù)量級)實驗量。此種差異可以由balf數(shù)據(jù)中來自氣管/支氣管的貢獻來解釋，因為balf中的實驗量含有來自整個呼吸道的貢獻，而模擬量僅涉及肺泡吸收腔中的量。實驗和模擬之間的偏差比研究1中大得多。這可以由研究4中較大的藥物回收來解釋，其可能是由于不同的balf取樣過程(研究4中為整個肺，包括氣管，而研究1中為右肺)造成的。實驗balf數(shù)據(jù)的累積/半衰期得到模擬很好的描述，并且類似于血漿中的累積/半衰期。實施例4：pbpk模型評估：健康成年人中的肺部施用4.1第一個臨床研究(表b-1：研究5)首先，在健康男性志愿者中的i期研究(表b-1：研究5)中評估seqidno:71吸入的安全性、耐受性和pk。所述i期研究包括在44個對象中的單一遞增劑量部分，其中測試范圍在2.1mg至210mg的6個劑量水平。隨后，在16個健康男性中起始多劑量部分，其中對象分別以150mg和210mg的每天總劑量，每天兩次接受seqidno:71，進行5天。4.2模型評估通過調適生理學參數(shù)，如來自人類pk-sim?數(shù)據(jù)庫的器官體積、器官中的血液和淋巴流，將大鼠中的pbpk模型拓展至人類。如之前所有在大鼠中的計算，將seqidno:71的流體動力學半徑和腎臟cl設置為2nm和58%的gfr。通過與大鼠中相同的機制來描述肺泡吸收。假定alf的厚度和肺泡通透性與大鼠的相同，而將肺泡表面積拓展至102.2m2(patton1996，advanceddrugdeliveryreviews19：3-36)。來自這個在人類中的第一個臨床研究的人類血漿pk數(shù)據(jù)(表b-1：研究5)被用于評估所述模型和拓展原理。沉積于肺泡腔中的分數(shù)必須與實驗數(shù)據(jù)擬合。然而，此參數(shù)的改變(等價于有效劑量的改變)僅僅導致模擬的譜沿濃度軸的移位，而譜的形狀得以保留。因而，模擬對于濃度譜(包括通過吸收率確定的末端半衰期)具有預測性。在圖11中，將模擬的seqidno:71血漿濃度-時間譜與來自單一健康志愿者在肺部施用seqidno:71后的實驗數(shù)據(jù)進行比較。對于沉積在肺泡腔中的劑量分數(shù)，使用15%的值獲得了最佳擬合結果。圖11顯示從大鼠模型拓展而來的pbpk模型非常好地預測了在健康人類志愿者中的吸收率，并且因此可以假定在人類中用于肺泡通透性的值與大鼠中相同。實施例5：pbpk模型評估：健康成年人類中的iv和肺部施用5.1第二個臨床研究(表b-1：研究6)進行另一個i期研究，以評估通過吸入施用至健康成年男性志愿者的單一和重復劑量的seqidno:71的pk。seqidno:71的單一i.v.施用也包括在該研究中，以提供用于隨后的pk建模和模擬的額外的信息。對44個對象進行隨機化和治療：23個對象接受seqidno:71單一劑量吸入，15個對象接受seqidno:71多劑量吸入，以及6個對象接受seqidno:71i.v.輸注。該研究調查了當經(jīng)口吸入或靜脈施用時，局部seqidno:71的濃度(在支氣管和肺泡腔中)和/或全身seqidno:71的濃度。5.2模型評估使用來自iv和肺部施用后的第二個臨床試驗的尿液和肺泡襯液(alf)數(shù)據(jù)，對該模型進行進一步的驗證和優(yōu)化(表b-1：研究6)。將使用第一次臨床來評估的相同的人類模型(表b-1：研究5)，與第二個臨床研究的iv施用后的血漿濃度-時間曲線和尿液排出數(shù)據(jù)進行了比較(表b-1：研究6)。對于施用后的前12小時，用拓展自大鼠的人類模型進行的模擬與實驗iv數(shù)據(jù)匹配很好。然而，模擬低估了施用后24h的實驗數(shù)據(jù)點，并且此后的時間點看起來也低估(圖12)。經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)的尿液中的藥物量(6-23%)比模擬中少得多(91%)(圖13)。因而，模型的腎清除率(58%的gfr)似乎過大。經(jīng)過考慮在此第二個臨床研究中可得的尿液數(shù)據(jù)(表b-1：研究6)，必須降低模型的腎清除率。為了仍然描述血漿濃度時間曲線，必須要將另外的清除方法引入至所述模型中。還使用來自第二個臨床研究的吸入數(shù)據(jù)(表b-1：研究6)評估原始開發(fā)的平均人類模型(圖14)。使用未經(jīng)任何變化(包括沉積在肺泡腔中的15%的劑量分數(shù))的原始模型。用尿素稀釋方法校正用于比較的實驗alf濃度(conte等人1995，antimicrob.agentschemother.39：334-8)。吸入后模擬的血漿濃度-時間曲線良好匹配實驗數(shù)據(jù)。在初始階段，實驗血漿濃度稍微被低估。在初始階段，來自第一個臨床研究的實驗血漿濃度(表b-1：研究5)也稍微低于來自第二個臨床研究的那些(表b-1：研究6)。模擬alf濃度也與實驗數(shù)據(jù)相符，雖然實驗數(shù)據(jù)稍微被高估，也即平均模型匹配較高的個體alf濃度。實施例6：pbpk模型優(yōu)化6.1模型優(yōu)化在模型評估之后對以下模型特征進行了優(yōu)化：1.對流體動力學半徑進行了調適，以便更好地描述晚于iv施用后24h的時間點的血漿濃度時間譜。2.降低了腎清除率，以匹配尿液中實驗觀測的劑量分數(shù)。對于具有大約40kda大小的蛋白，文獻中報道腎清除率<10%(galaske等人1979，kidneyint.16：394-403；maack等人1979，kidneyint.16：251-70)，證明了腎清除率的降低。為了能夠在iv施用后依然描述觀測的血漿濃度，將所有血漿室內(nèi)的另外的第一級清除率方法添加至少是模型中。所述另外的清除率方法可歸因于血漿蛋白酶。將第一級速率常數(shù)與iv施用后的血漿濃度譜擬合。3.對于吸入模型，肺泡厚度的另一文獻被用于更好地描述吸入后的alf濃度。在原始建立的模型中，使用了如patton1996(advanceddrugdeliveryreviews19：3-36)的綜述中所引用的0.068μm的肺泡厚度。0.2μm的值被用于優(yōu)化的模型。這另外的值同樣由patton所引用。同樣的值經(jīng)獨立地報道為大鼠肺泡厚度的面積加權的平均值(dall'acqua等人j.biol.chem.281：23514-24)。使用較大的0.2μm的厚度，導致增加的肺泡體積以及因此降低的肺泡濃度。如果肺泡通透性相應地提高了，整體吸收率以及因此的全身濃度并未改變。因而，在優(yōu)化的模型中使用了以下經(jīng)拓展的肺泡通透性：4.58e-9cm/minx0.2/0.068=1.35e-8cm/min。用優(yōu)化的模型進行的模擬產(chǎn)生了與第二個臨床研究(表b-1：研究6)由很好匹配的平均血漿和尿液濃度-時間譜(圖15和16)。對于擬合的流體動力學半徑，獲得了2.46nm的值，對于腎清除率5%的gfr的值以及對于另外的血漿清除率常數(shù)0.0142min-1。使用肺泡厚度的另一文獻值，對實驗alf濃度進行了很好的描述(圖17)。對于用優(yōu)化的模型的模擬，肺泡腔中沉積的劑量分數(shù)還另外經(jīng)稍微調適(10.6%)，以便獲得對血漿濃度更好的描述。6.2用優(yōu)化的模型群體模擬為了評估優(yōu)化的成人模型的群體模擬，將群體模擬結果與來自第二個臨床研究的(表b-1：研究6)以及第一臨床研究的(表b-1：研究5)pk數(shù)據(jù)進行了比較。生成了包含1000個歐洲icrp2002種群男性個體的群體，其具有在所述兩個研究的范圍內(nèi)均勻分布的人口統(tǒng)計學參數(shù)。seqidno:71個體實驗的血漿濃度-時間譜與累積尿液排出的比較(表b-1：研究6)對比來自iv應用后群體模擬的結果在圖18中顯示。群體模擬與實驗血漿和alf濃度(來自第二個人類研究(表b-1：研究6)單一吸入和多次吸入后)的比較分別在圖19和圖20中顯示。使用優(yōu)化模型的群體模擬也通過與來自第一個人類研究的數(shù)據(jù)(表b-1：研究5)比較而重新進行了評估(圖21)。對于兩個研究，群體模擬都與實驗數(shù)據(jù)有相當好的一致。實施例7：將成人pbpk模型拓展至健康兒童隨后將優(yōu)化的成人pbpk模型外推至兒童，其中是通過拓展(i)解剖學和生理學參數(shù)，(ii)清除過程，和(iii)吸收過程，大多是基于可得自文獻的已有參數(shù)和方程(edginton等人2006，clin.pharmacokinet.45：1013-1034；rhodin等人2009，pediatr.nephrol.24：67-76；hislop等人1986，earlyhum.dev.13：1-11)。為了評估肺泡吸收腔中沉積的吸入劑量分數(shù)，使用了mppd工具。年齡3個月、21個月、23個月和28個月在mppd工具中是可用的。所使用的顆粒大小分布是2.63μmmad(質量中值直徑)和1.46的幾何標準差。靜息鼻吸入用于呼吸參數(shù)。對于其它參數(shù)，使用了mppd默認設置。肺泡腔中的吸入劑量分數(shù)經(jīng)計算為大約20%(圖4)。使用了具有人體測量學和生理學參數(shù)(例如器官體積、血流、gfr)的標準變異性的兒科pk-sim群體。生成了8個年齡組(每個具有1000個體以及兩種性別的等比例)的虛擬高加索人群體，以用于評估群體藥代動力學。所述年齡組為：0-1周、1-2周、2-4周、1-3個月、3-6個月、6-9個月、9-12個月、12-24個月、2-3歲、3-4歲、4-5歲和5-6歲(排除早產(chǎn)兒)。三個另外的參數(shù)在群體模擬中有變化：肺泡通透性、肺泡腔中沉積的劑量分數(shù)和另外的血漿清除過程。對于所有三個參數(shù)，假定了對數(shù)分布。對于肺泡通透性(幾何平均：1.35e-8cm/min)使用了1.4的幾何標準差，其是從對第一個人類成人臨床研究(表b-1：研究5)的擬合評估的。對肺泡腔中的劑量進行選擇以達到肺泡目標濃度。2的幾何標準差用于所有年齡組肺泡腔中的劑量分數(shù)。使用了每天一次吸入達5天作為用于模擬的應用方案(吸入時間：每次吸入3min)。對于多劑量方案的每次施用，肺泡腔中的劑量分數(shù)的值取自從其它施用的值的獨立分布。對于另外的血漿清除，使用1.1的幾何標準差來用于成人群體(幾何平均：0.0142min-1)。根據(jù)建模目標，對劑量進行了選擇，以便在整個給藥間隔95%的個體會達到至少9μg/ml(100*ic90)。對于劑量，在pbpk模型中推動全身以及局部pk的首要參數(shù)看起來是肺泡吸收腔中藥物的量?；趐bpk模擬，對于所有年齡組在肺泡腔使用0.024mg/kg體重的量(沉積劑量)達到了9μg/ml的目標濃度。由于肺泡表面積(以及與其相關的肺泡體積)，隨著體重而拓展，因而肺泡濃度對于體重歸一化的劑量基本上是不依賴于年齡的。肺泡吸收腔0.024mg/kg體重的沉積劑量因而用于血漿濃度的所有模擬(圖22)。實施例8：將成人pbpk模型拓展至患病兒童繼而將成人pbpk模型拓展至患病兒童，應用于解釋與疾病相關的潛在生理學差異。由于將rsv-感染的兒童與健康兒童進行直接比較的文獻數(shù)據(jù)是稀少的，進行了敏感性分析以用于在模型開發(fā)過程中對關鍵參數(shù)進行調適/擬合(肺泡腔中沉積的部分、清除率、肺泡通透性、肺泡腔的厚度、和流體動力學藥物半徑)?；诳捎玫姆桥R床結果、可用的文獻(kilani等人2004,chest126：186-91；singh等人2007,am.j.physiol.lungcellmol.physiol.293：l436-45；domachowskeandrosenberg1999,clin.microbiol.rev.12：298-309；johnson等人2007,mod.pathol.20：108-19)，并考慮已經(jīng)并入模型中的pk指數(shù)的變異性，不需要對清除率和/或從肺泡腔的吸收進行具體的改變來解釋rsv感染。對于肺泡腔中沉積的部分，考慮可變呼吸模式反應rsv感染的mppd計算，被用于評估感染rsv的兒童肺泡腔中沉積的吸入劑量分數(shù)。在第一種情形中，使用了由totapally等人2002(crit.care6：160-5)觀測的小于1歲兒童的呼吸頻率和潮氣量。在第二種情形中，使用了mundt等人2012(isrnpediatr.2012p.721295)等人用來模擬細支氣管炎的作用時所利用的呼吸頻率和潮氣量相同的相對變化(采用各自的mppd默認值)。mppd工具以受迫呼吸模式而預測的在肺泡腔中沉積的部分與正常呼吸的結果相比較低，尤其是對于使用mundt等人2012所采用的呼吸模式的情形(圖5)。該模擬顯示出代表rsv-感染的嬰兒和幼童(5-24個月的年齡范圍)的呼吸模式導致了在下呼吸道中seqidno:71的吸入量的~10%沉積(7-13%，取決于年齡和顆粒大小)。相應地，將會需要吸入0.24mg/kg的劑量(吸入劑量)，來在一次施用后再下呼吸道達到0.024mg/kg的沉積劑量。實施例9：用于治療幼兒中的下呼吸道rsv感染的劑量確定認為振動篩式霧化器是用于將免疫球蛋白單可變結構域如seqidno:71霧化的最適宜的技術(wo2011/098552)。在進一步描述的研究中(參見實施例11)，使用調適為兒科用途的fox霧化器(activaero，現(xiàn)在是vectura，germany)來施用seqidno:71。所述霧化器總是以2l/min的額外空氣或o2流來使用，并且裝配有兒科面罩(2種大小)。使用sophia解剖學嬰兒鼻喉(saint)模型來產(chǎn)生特異地用于以上述霧化器來施用seqidno:71的數(shù)據(jù)(janssens等人2001)。thesaint模型是9個月大兒童上氣道的解剖學正確的鑄型/代表，使用光固化立體成型技術構建并且用于在幼兒中研究氣溶膠沉積?？梢詫σ糜谂R床設定的施用條件進行接近地模擬，包括代表健康和rsv-感染的嬰兒和幼童的呼吸模式。結果顯示出，從填充至霧化器的總劑量中，預期有大約20%被吸入。為確保0.24mg/kg吸入劑量，填充至霧化器的劑量因此將會是1.2mg/kg(標稱劑量)。依照其它吸入產(chǎn)品，將seqidno:71的施用劑量對于(進準的)體重類別(6個劑量組，以1或2kg的增量步驟，參見表b-2和表b-6)進行標準化。這達到安全邊際的支持，并且也考慮了準確測量并將適宜的量填充(用(0.01ml)的帶刻度1ml注射器)至霧化器中的可行性。體重類別的適宜性也經(jīng)過了另外的pbpk模擬的確認?？紤]到裝置的規(guī)格，對應于基于重量類別的施用時間在45秒(5.0-6.0kg對象)至120秒(14.1-16.0kg對象)之間變化。~7μl的殘余體積(不取決于填充體積)殘留在霧化器的儲庫中，并且已經(jīng)考慮到表b-2中所列填充體積之內(nèi)?？紤]到裝置的規(guī)格，對應于基于重量類別的施用時間在30秒(3.5-3.9kg對象)至150秒(16.1-19.0kg對象)之間變化。~7μl的殘余體積(不取決于填充體積)殘留在霧化器的儲庫中，并且已經(jīng)考慮到表b-6中所列填充體積之內(nèi)。實施例10：群體模擬在如實施例9所述的六個劑量組中進行了群體模擬，在幼兒(年齡5-24個月)中評估血漿和alf濃度。對表不同的施用方案進行了模擬：·三次施用每天一次(0、24、48h)；·兩次施用每天一次(0和24h)；·單次施用(0h)；對于0、24、48h施用計劃的血漿和alf濃度時間譜分別在圖23和圖24中給出。在72h(3x24h)期間，第一次吸入后，對于95%的個體肺泡濃度大于14μg/ml。這大于此前的模擬(9μg/ml)，這是由于沉積部分縮小的幾何標準差以及六個劑量組的給藥(由于組內(nèi)的體重范圍，肺泡腔中的劑量可稍微大于0.024mg/kg)。在最后一次施用后僅34h，第5濃度百分位降低至低于9μg/ml的目標濃度。對于0-24h施用計劃的血漿和alf濃度時間譜分別在圖25和圖26中給出。對于0-24h施用計劃，總群體的第5百分位肺泡濃度在57小時后降低至低于9μg/ml的目標濃度。在第一次施用后的72小時期間，其在20%的時間里低于9μg/ml的目標濃度。總群體的中值肺泡濃度在91小時后降低至低于9μg/ml的目標濃度。對于單一劑量施用計劃的血漿和alf濃度時間譜分別在圖27和圖28中給出。對于單一劑量，總群體的第5百分位肺泡濃度在31小時后降低至低于9μg/ml的目標濃度。在第一次施用后的72小時期間，其在57%的時間里低于9μg/ml的目標濃度?？側后w的中值肺泡濃度在59小時后降低至低于9μg/ml的目標濃度。在第一次施用后的72小時期間，其在18%的時間里低于9μg/ml的目標濃度。實施例11：在嬰兒和幼童中的rsv感染治療如上文所述，在兒童中，預計seqidno:71在肺泡吸收腔中的量(0.024mg/kg體重)會在肺泡目標腔中達到預先確定的seqidno:71濃度(9μg/ml)。這些預測是使用pbpk建模方法以經(jīng)驗證的模型(摻入了來自若干研究和來自若干物種的觀測數(shù)據(jù))來進行的。進行了研究以評估seqidno:71肺部施用于住院且診斷有下呼吸道rsv感染的嬰兒和幼童的此劑量方案的安全性和耐受性。另外，還評估了seqidno:71的此劑量方案對于臨床效果、藥代動力學(pk)、藥物動力學(pd)、和seqidno:71的免疫原性的影響。11.1研究設計在住院且診斷有呼吸道合胞病毒下呼吸道感染(其它方面健康)的嬰兒和幼童(年齡5個月至小于24個月或者年齡3個月至小于24個月)中進行了多中心研究，來評估(在標準護理之外)經(jīng)吸入施用的seqidno:71的安全性、耐受性和臨床活性。該研究由2部分組成：開放式標記導入部分，隨后是雙盲安慰劑對照部分。依照可應用的committeeformedicinalproductsforhumanuse(chmp)的指引，任命了獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(dmc)。·所述研究的開放式標記導入部分(組i，n=5)：初始5個對象納入了開放式標記導入部分，并僅接受活性的研究藥物(seqidno:71)。在起始研究的雙盲安慰劑對照部分之前，將可從研究的此部分得到的數(shù)據(jù)由dmc審閱?！に鲅芯康碾p盲安慰劑對照部分(組ii，n=30)：在得到dmc的正面推薦之后，將30個對象納入隨后的研究的雙盲安慰劑對照部分。對象隨機分配以2:1的比例接受seqidno:71或安慰劑(n=20接受seqidno:71，n=10接受安慰劑)。在施用研究藥物之前大約15分鐘，施用了短效的β2-激動劑沙丁胺醇的吸入劑量。經(jīng)劑量計量的吸入器(有間隔區(qū))給予了兩噴(2x100μg)。在標準護理之外，seqidno:71經(jīng)吸入來施用，每天一次達連續(xù)3天。使用專門的振動篩式霧化器(調適為兒科用途的fox裝置)來施用seqidno:71或匹配的安慰劑。要填充至霧化器中適宜體積的總結(每個體重類別)以及適宜的霧化時間在表b-2中示出。seqidno:71以配制緩沖劑(nah2po4/na2hpo410mm，nacl130mm，ph7.0)中50mg/mlseqidno:71的濃度存在。以固定的2-l/min空氣(若需要時，o2，由研究者基于對象對o2的需求來決定)流來使用霧化器。對每個對象的計劃研究期間為大約15天(包括篩選)，聚焦于準確的感染期(并考慮了研究藥物的暴露和seqidno:71的半衰期)。對每個對象的最大研究藥物治療期間為3天。在施用研究藥物之前的24小時內(nèi)，對于對象的資格進行篩選。對象連續(xù)3天每天接受一次研究藥物的劑量。對于研究藥物治療期之后仍未出院的對象，預先安排額外的給藥后隨診。在離開醫(yī)院前安排出院隨診(如果可行的話)。安排一次院外隨診(第14天)。11.2主要安全性評估通過治療突發(fā)不良事件(teae)、臨床實驗室測試結果(臨床化學和血液學)、體檢結果(包括肺部聽診)以及心率繼而外周毛細血管o2飽和(spo2)等來對安全性進行評估。11.3主要臨床活性評估通過進食、呼吸率(超過1-分鐘間隔)、哮鳴(在呼氣/吸氣期間)、濕羅音/捻發(fā)音(肺部聽診勤儉)、白天咳嗽、夜間咳嗽(引起的睡眠障礙)、呼吸肌收縮(鎖骨上、肋間、和肋下)、和整體表現(xiàn)(活動性、刺激、對環(huán)境的興趣、和反應性)等來對臨床活性進行評估?；谘芯科陂g所測量的臨床活性參數(shù)，計算了另外的得分如臨床反應、呼吸窘迫評估儀器(rdai)得分和呼吸評估變化得分(racs)。11.3探查性藥代動力學在血清中評估了seqidno:71的全身濃度，作為用于評估局部(肺部)濃度的替代。11.4探查性藥物動力學在經(jīng)鼻拭子獲得的樣品中評估病毒負載，作為探查性pd參數(shù)。其它探查性生物標志物(血清)包括白細胞介素-8(il-8)和krebsvondenlungen(kl-6)。11.5探查性免疫原性對于潛在的免疫原性(ada)也進行了全身評估(血清)。實施例12：seqidno:71納米抗體在新生羔羊rsv-感染模型中的體內(nèi)功效使用新生羔羊rsv-感染模型來評估seqidno:71(通過吸入遞送之后)的體內(nèi)功效。總共進行了三個獨立的功效研究。簡言之，用parilcsprint?霧化器(parirespiratoryequipment,inc.，lancaster，pa，usa)，通過霧化在第0天以rsv感染2-5日齡的初乳剝離(colostrum-deprived)的羔羊。以16psi(philipsrespironicsaircompressor,andover,ma,usa)，將三份2-ml的含病毒介質(或對照介質)的等分試樣在23分鐘的時間段以4l/min施用于每個動物，導致每只羔羊總共吸入大約6ml。對每只羔羊使用相等的病毒接種劑量(在具有20%w/v蔗糖的介質中，1.27x107ffu/ml的hrsvmemphis37毒株)。seqidno:71治療在感染后第1天(在1個研究中)或第3天(在2個研究中)開始，并每天重復直至感染后第5天。使用基于aeroneb?solosystem(aerogenltd，galway，ireland)的振動篩式，通過霧化進行施用。總共測試了3個劑量水平，并對應于11mg(低劑量)、36mg(中劑量)和110mg(高劑量)遞送的seqidno:71劑量。每天監(jiān)測羔羊的整體健康并記錄呼吸速率、心率、體溫、血氧飽和、體重、哮鳴和呼氣嘗試。在接種后第6天收集了呼吸道組織和支氣管肺泡灌洗(bal)液用于對病毒病變、肺部病毒滴度、病毒抗原和肺部組織病理學的定量。所有的評估如表b-3和b-4中所述進行。在經(jīng)rsv-感染的溶媒-治療的羔羊中，對于所進行的所有研究，在第6天，病毒rna和可培養(yǎng)的病毒都一直存在于所有肺葉中(表b-5)。另外，裸眼肺檢查揭示涉及所有肺葉的~12-40%的廣泛病毒病變，其與支氣管/肺泡中病毒抗原的表達以及組織學實變并發(fā)(圖29和30)。在感染后第3-4天，檢測到第一個感染的臨床跡象，其包括呼吸速率和呼氣嘗試、哮鳴和不適的增加，但是這些癥狀在研究之間是可改變的。在用seqidno:71治療的組中，向羔羊施用三種不同的劑量。無關于治療的起始日期，每種劑量水平都強烈降低病毒滴度(表b-5)、病毒抗原表達(圖29)、裸眼可見病毒病變和組織病理學得分(圖30)。另外，雖然臨床跡象以不同的方式發(fā)作，對于所有測試的劑量都觀測到對綜合臨床得分的積極效果(圖31)。對于所有的劑量，來自組合的所有動物的肺上皮細胞襯液中的平均seqidno:71濃度接近或高于9μg/ml(圖32)。此9μg/ml定義為來自使用rsv-b原型毒株(18537)的體外中和測定的ic90x100。所述memphis37毒株的數(shù)據(jù)顯示出，其比rsv-b18537敏感~6倍。作為結論，當每天遞送于新生羔羊，進行3天或5天時，seqidno:71治療對rsv感染-誘導的改變發(fā)揮了有益的作用。并未顯現(xiàn)出預期中的劑量依賴性，因為在所有劑量下，在目標組織(elf)中達到的濃度都達到或高于預期給予完全功效的目標濃度。序列l(wèi)isting<110>ablynxnvablynxnv<120>rsv感染的治療<130>p8374pc00/34074.1<150>us62/062,469<151>2014-10-10<150>ep14193094.1<151>2014-11-13<150>us62/074,842<151>2014-11-04<150>us62/067,096<151>2014-10-22<160>101<170>patentinversion3.5<210>1<211>126<212>prt<213>人工序列<220><223>納米抗體序列<400>1gluvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalglnalaglygly151015serleuserilesercysalaalaserglyglyserleuserasntyr202530valleuglytrppheargglnalaproglylysgluargglupheval354045alaalaileasntrpargglyaspilethrileglyproproasnval505560gluglyargphethrileserargaspasnalalysasnth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