本發(fā)明通常涉及新的醫(yī)療用途、治療方法和藥物組合物。更具體地，它涉及丙戊酸(vpa)及其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防血栓形成方面以及在改善或正?；瘍?nèi)源的血管纖維蛋白溶解方面的用途。
背景技術(shù)：
：：在本說明書中列出或討論明顯在先公開的文獻(xiàn)不必然被視為承認(rèn)所述文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)的一部分或是普通的一般知識。在過去幾十年間，心血管疾病是西方世界發(fā)病和死亡的主要原因，在發(fā)展中國家它也已成為快速增長的問題。估計八千萬美國成年人(三分之一)具有一種或更多種心血管疾病(cvd)的表現(xiàn)，例如高血壓、冠心病、心力衰竭或中風(fēng)。死亡率數(shù)據(jù)顯示，2005年在美國，cvd是35％的所有死亡的基礎(chǔ)死亡原因，大多數(shù)與心肌梗塞、中風(fēng)或其并發(fā)癥相關(guān)。遭遇急性心血管事件的絕大多數(shù)患者早先暴露于至少一種主要風(fēng)險因素，例如吸煙、異常的血脂水平、高血壓、糖尿病、腹部肥胖和低度炎癥。在病理生理學(xué)上，心肌梗塞和缺血性中風(fēng)的主要事件是由營養(yǎng)性血液供應(yīng)的突然停滯引起的，歸因于動脈血管的腔內(nèi)的血凝塊形成。大多數(shù)情況下，血栓的形成是由脆弱的動脈粥樣硬化斑塊的破裂引起的，其暴露了激活血小板和血漿凝結(jié)系統(tǒng)的化學(xué)試劑?；罨难“逍纬裳“逅ㄈ浔荒a(chǎn)生的纖維蛋白包圍形成血凝塊，血凝塊在血管腔內(nèi)擴(kuò)展直到它阻塞或阻斷血流，這引起低氧組織損傷(所謂的梗死)。因而，血栓性心血管事件作為兩種不同過程的結(jié)果而發(fā)生，即，一方面是血管壁的緩慢發(fā)展的長期的血管動脈粥樣硬化，另一方面是快速引起血流停滯的突然的急性凝塊形成。不希望受到理論的約束，認(rèn)為本發(fā)明只涉及后者的過程。最近，炎癥已被認(rèn)可為血栓性事件的重要風(fēng)險因素。血管炎癥是動脈粥樣硬化的血管壁的特征，炎癥活性是動脈粥樣硬化斑塊破裂并啟動血管內(nèi)血凝固的易感性的強(qiáng)決定因素。并且，帶有全身性炎癥的自體免疫性狀況，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和各種形式的血管炎，顯著地提高心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險。預(yù)防和治療心血管事件的傳統(tǒng)方法針對：1)減慢基礎(chǔ)性動脈粥樣硬化過程的發(fā)展；2)在斑塊破裂的情況下預(yù)防凝塊形成；或3)直接移除急性血栓性血流阻塞。簡而言之，抗動脈粥樣硬化治療的目標(biāo)在于調(diào)節(jié)一般風(fēng)險因素的影響，包括膳食建議、減肥、體育活動、停止吸煙、膽固醇和血壓治療等等。預(yù)防凝塊形成主要依靠使用抑制血小板活化和/或聚集的抗血小板藥物，但是在某些情況下還包括用口服抗凝血劑例如華法林來預(yù)防血栓栓塞。事后治療急性動脈血栓事件需要通過血栓溶解試劑例如重組的組織型纖溶酶原激活物來直接藥物裂解凝塊，或被阻塞血管的經(jīng)皮的機(jī)械擴(kuò)張。盡管多靶點的抗動脈粥樣硬化治療和使用抗血小板試劑的凝塊預(yù)防已經(jīng)降低了心肌梗塞和缺血性中風(fēng)的發(fā)生率，這類事件仍然是主要的群體健康難題。這顯示了在具有心血管風(fēng)險因素的患者中，這些預(yù)防措施不足以完全地防止動脈血栓性事件的發(fā)生。同樣地，循環(huán)的靜脈側(cè)的血栓狀況，以及其栓塞并發(fā)癥例如肺栓塞，仍然導(dǎo)致相當(dāng)?shù)陌l(fā)病和死亡。靜脈血栓形成具有不同的臨床表現(xiàn)，血小板活化對比血漿凝血的相對重要性稍微不同，后者在靜脈血栓形成中具有優(yōu)勢。然而，盡管有這些差異，引起血栓性血管阻塞的主要的基礎(chǔ)機(jī)制與動脈循環(huán)上起作用的那些是類似的。此外，雖然與動脈粥樣硬化不相關(guān)，靜脈血栓形成的風(fēng)險與一般的心血管風(fēng)險因素相關(guān)，例如炎癥和代謝異常。綜合起來，現(xiàn)有的治療和一般的風(fēng)險因素管理在動脈和靜脈循環(huán)中都不能提供對抗血栓性事件的足夠保護(hù)，不能逆轉(zhuǎn)這類事件的嚴(yán)重后果。這產(chǎn)生了開發(fā)新的預(yù)防性和治療性靶點的需求，特別是可以理想地在癥狀尚未出現(xiàn)的早期階段預(yù)防危險的組織缺血的更有效方法。有趣地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在健康的個體中存在天然的“最后防線”系統(tǒng)，如果凝血過程將在血管系統(tǒng)中發(fā)生其可以被活化，盡管凝血過程是一種預(yù)防措施。簡言之，循環(huán)的動脈側(cè)和靜脈側(cè)的血栓形成機(jī)制的起始引起血管的最內(nèi)層細(xì)胞層(內(nèi)皮)的活化，作為響應(yīng)，細(xì)胞快速釋放大量的凝塊溶解物質(zhì)組織型纖溶酶原激活物(t-pa)。這將腔內(nèi)的t-pa水平提高到與臨床的溶解血栓療法(即施用重組t-pa)相似的水平，但是由于極快的作用，這種內(nèi)源性反應(yīng)的效力更高100倍。不斷積累的臨床的、流行病學(xué)的和實驗的數(shù)據(jù)支持了以下觀點，即，如果血管壁的這種血栓保護(hù)功能是完整的，它提供了對抗血流阻滯性血栓形成的強(qiáng)大的防御。然而遺憾的是，在對血栓形成事件易感性提高的幾種狀況中急速t-pa釋放的能力是受損的。這些包括動脈粥樣硬化、高血壓、腹部肥胖、吸煙、久坐不動的生活方式和低度炎癥。這種損傷最可能是由于減低的合成，因而降低了內(nèi)皮細(xì)胞中纖維蛋白溶解激活物的可用性。此外，我們和其他人已經(jīng)顯示，在具有動脈血栓性事件的提高風(fēng)險的患者中，例如在動脈粥樣硬化中，內(nèi)源性纖維蛋白溶解反應(yīng)的效率是降低的(osterlund，b.，etal.actaanaesthesiolscand52，1375-1384(2008)，newby，d.e.，etal.circulation103，1936-1941(2001))。近期的數(shù)據(jù)表明，炎癥可能是這種狀況下受抑制的t-pa生產(chǎn)背后的基礎(chǔ)致病機(jī)制。我們已經(jīng)顯示，對炎癥性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子alpha(tnf-alpha)和白細(xì)胞介素-1beta(il-1b)的延長的暴露引起t-pa轉(zhuǎn)錄的顯著抑制(ulfhammer，e.，etal.journalofthrombosisandhaemostasis4，1781-1789(2006)，larsson，p.，etal.thrombres123，342-351(2008))。有趣地，已知的是動脈粥樣硬化斑塊與血管壁中局部的、潛在嚴(yán)重的炎癥性活化相關(guān)，設(shè)想的是這種炎癥環(huán)境妨礙了血管系統(tǒng)的特定區(qū)域中的纖維蛋白溶解反應(yīng)，在所述區(qū)域維持高纖維蛋白溶解能力是關(guān)鍵的，因而提高了血栓性事件的風(fēng)險。類似地，還可能的是在患有全身性炎癥狀況(例如，自體免疫疾病和代謝綜合征)的患者中血栓性事件的提高的發(fā)生率也可能與循環(huán)內(nèi)的前炎癥性細(xì)胞因子對t-pa合成的抑制作用相關(guān)，和/或與纖溶酶原激活物抑制物1(pai-1)的水平提高相關(guān)。在這種背景下，降低臨床血栓事件發(fā)生率的可選擇的第四種方法是在有這種功能損傷的患者中恢復(fù)纖維蛋白溶解“最后防線”系統(tǒng)的能力。已經(jīng)進(jìn)行了大量的工作來尋找在具有風(fēng)險因素相關(guān)的纖維蛋白溶解能力降低的受試者中增強(qiáng)本底的以及刺激的內(nèi)源纖維蛋白溶解作用的可行方案。然而，之前使用例如他汀類藥物和視黃酸來改善t-pa合成的嘗試是令人失望的。通過阻斷t-pa活性的天然發(fā)生的抑制物例如纖溶酶原激活物抑制物-1(pai-1)和羧肽酶u(cpu)來提高纖維蛋白溶解作用的其他手段也是不成功的，主要是由于有限的藥物可得性，例如，藥物候選物的不良的藥物動力學(xué)性質(zhì)。t-pa的纖維蛋白溶解活性受到纖溶酶原激活物抑制物1(pai-1)的抑制，其是通過與t-pa分子的復(fù)合結(jié)合。由于它的抗纖維蛋白溶解作用，pai-1降低了溶解血凝塊的能力，從而提高了臨床血栓事件的風(fēng)險(hrafnklsdottiretal，jthrombhaemost2004；2:1960-8)。pai-1以低濃度在血漿中循環(huán)(一般在晨間樣品中約5-10ng/ml)，但是在群體中，血漿pai-1濃度顯示了顯著的向右的偏斜分布。一般地，循環(huán)pai-1水平隨著年齡提高。升高的pai-1水平傾向發(fā)生血栓事件。在個體尺度上，高于100ng/ml的水平被認(rèn)為構(gòu)成了心血管事件的重大風(fēng)險因素，即使在沒有其他傳統(tǒng)風(fēng)險因素的情況下。此外，提高的pai-1水平常常在患有肥胖相關(guān)的代謝失調(diào)例如2型糖尿病以及代謝綜合征的患者中發(fā)現(xiàn)。pai-1的循環(huán)水平顯示了顯著的晝夜節(jié)律變化，峰值水平在約06:00時，波谷約在16:00時，如附圖1說明的(也參見，例如scheerandshea，blood2014)。如所預(yù)計的，晨間pai-1提高與血栓事件如心肌梗塞的臨時峰值發(fā)生相符?；加蟹逝职Y和/或代謝綜合征的患者具有更高的循環(huán)pai-1水平和增大的晝夜節(jié)律峰，如附圖1中說明的。在這些患者的晨間樣品中血漿濃度的范圍一般在15-60ng/ml，但是水平是非正態(tài)分布的，有顯著的正偏斜。在患有代謝綜合征的肥胖患者中經(jīng)常觀察到晨間樣品中100–500mg/ml之間的血漿pai-1水平。因而，患有肥胖癥和/或代謝綜合征的患者有遭遇由pai-1對t-pa作用的抑制作用所引起的血栓事件的特別風(fēng)險。因此，令人感興趣的是通過降低pai-1來預(yù)防心血管事件，更具體地，消除其血漿濃度的早期晨間升高。這種方法在患有肥胖癥和/或代謝綜合征的患者中理論上將是更高效的。我們現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)丙戊酸(vpa)強(qiáng)力地降低血漿pai-1水平，根據(jù)這種降低，以及pai-1活性的相應(yīng)降低，容許提高內(nèi)源t-pa的活性。因而，以低劑量施用vpa使得vpa或其代謝物的血漿水平與pai-1的峰值血漿水平重合，在治療和預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況中帶來了有益的效果。wo2012/120262討論了丙戊酸在改善或正?；芫植炕蛉硇匝装Y損害的內(nèi)源纖維蛋白溶解作用方面的用途。然而，它沒有提出vpa可能抑制pai-1的作用，因而沒有建議施用vpa來對抗(即，降低)pai-1的峰值水平，因而沒有提供一種用于與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的治療(即，改進(jìn)的治療)。us2007/0232528a1描述了包含丙戊酸的控制釋放制劑，用于治療失調(diào)例如癌癥。這些公開沒有提出施用vpa來對抗pai-1的峰值水平，用于與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的治療，因而沒有提出為此目的設(shè)計的制劑。發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明涉及纖維蛋白降解或分解(也稱為纖維蛋白溶解作用)，更具體地，涉及用于治療與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成(例如，血栓形成)相關(guān)的病理學(xué)狀況的組合物和方法。特別地，本發(fā)明涉及在與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的治療或預(yù)防中使用丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其被配制以按照適用于這樣的方法的方式延遲丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的釋放。醫(yī)學(xué)處理如本文描述的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠抑制pai-1的活性(例如，通過降低pai-1水平)，pai-1本身是t-pa的抑制物。結(jié)果，丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠提高t-pa的作用，因而在與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的治療或預(yù)防中是有用的。特別是，發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)用vpa治療的人類受試者具有降低的pai-1循環(huán)水平。在健康男性中，在vpa治療之后pai-1的循環(huán)血漿水平顯著降低超過50％，在患有冠狀動脈粥樣硬化的患者中降低約45％，這些結(jié)果進(jìn)一步在本文提供的實施例1中描述。vpa治療降低男性的pai-1血漿水平的發(fā)現(xiàn)是出乎意料的，考慮到來自培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞(血漿pai-1的據(jù)信的生產(chǎn)者之一)的體外數(shù)據(jù)沒有顯示vpa處理后pai-1mrna水平的降低，反而是pai-1生產(chǎn)方面輕微但顯著的30％提高。這些研究在豬(svennerholmetal.，plosone.2014may12；9(5):e97260.doi:10.1371/journal.pone.0097260.ecollection2014)或小鼠(未公開的數(shù)據(jù))的體內(nèi)模型中也沒有檢測到vpa對血漿pai-1的任何作用。在本發(fā)明的第一個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括向患者施用至少一個劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在所述患者的pai-1最大血漿濃度(cmax)之前4小時到之后1小時的時間期內(nèi)出現(xiàn)。在本發(fā)明的可選擇的第一個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括向患者施用至少一個劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在所述患者的pai-1最大血漿濃度(cmax)之前4小時到之后1小時的時間期內(nèi)出現(xiàn)。在本發(fā)明的進(jìn)一步可選擇的第一個方面中，是一種在有需要的患者中治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的方法，包括向患者施用至少一個劑量的治療有效量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在所述患者的pai-1最大血漿濃度(cmax)之前4小時到之后1小時的時間期內(nèi)出現(xiàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本文提及本發(fā)明的特定方面的實施方式將包括提及本發(fā)明的那些方面的所有其他實施方式。因而，本發(fā)明的任何方面的任何更多實施方式可以與其他這類實施方式的任一個或多個組合，以形成更具體的實施方式而不背離本文提供的本發(fā)明的公開內(nèi)容。如本文使用的，提及與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況特別是指與血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況。在本發(fā)明的第一個方面的特定的實施方式中，所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在所述患者的pai-1的最大血漿濃度(cmax)之前4小時到之時的時間期內(nèi)出現(xiàn)。在本發(fā)明的第一個方面的另一個特定的實施方式中，所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在所述患者的pai-1的最大血漿濃度(cmax)之前3小時(例如，之前2小時)到之后1小時的時間期內(nèi)出現(xiàn)。在本發(fā)明的第一個方面的更特定的實施方式中，所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在所述患者的pai-1的最大血漿濃度(cmax)之前3小時(例如之前2小時)到之時的時間期內(nèi)出現(xiàn)。在本發(fā)明的第二個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括向患者施用至少一個劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，從而當(dāng)所述患者經(jīng)歷pai-1最大血漿濃度(cmax)之時，所述患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是至少約10到約100μg/ml，例如，至少約10μg/ml(例如，至少約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90或約100μg/ml)。在本發(fā)明的可選擇的第二個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括向患者施用至少一個劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，從而當(dāng)所述患者經(jīng)歷pai-1最大血漿濃度(cmax)之時，所述患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是至少約10到約100μg/ml，例如，至少約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90或約100μg/ml)。在本發(fā)明的進(jìn)一步可選擇的第二個方面中，提供了一種在有需要的患者中治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積相關(guān)的病理學(xué)狀況的方法，包括向患者施用至少一個治療有效劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，從而當(dāng)所述患者經(jīng)歷pai-1最大血漿濃度(cmax)之時，所述患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是至少約10到約100μg/ml，例如，至少約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90或約100μg/ml)。為了避免疑問，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解提及上文提供的本發(fā)明的化合物將以它們適用于本文描述的本發(fā)明所有其他方面(以及其可選擇的方面和/或其特定的實施方式)一樣的方式適用于本發(fā)明的第二個方面(以及其可選擇的方面和/或其特定的實施方式)。如本文使用的，術(shù)語治療窗口將被理解為是指相關(guān)化合物或其鹽和/或代謝物的血漿水平，在該水平下一般將觀察到該化合物的相關(guān)的(即，通常相關(guān)的)治療效果。該術(shù)語可以指一定范圍的血漿水平或指特定的血漿水平。如本文使用的，提及一定數(shù)量每毫升(/ml)將被理解為是指一定數(shù)量每毫升血漿(即，患者的血漿)。如本文使用的，提及摩爾濃度將被理解為是指血漿(即，患者的血漿)中的濃度。在本發(fā)明的可選擇的第二個方面中，所述患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其小于約50到約170μg/ml(例如，小于約50、約70、約90、約110、約130、約150或約170μg/ml)。在本發(fā)明的進(jìn)一步可選擇的第二個方面中，所述患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是至少約70到約700μm(例如，至少約70、約140、約210、約280、約350、約420、約490、約560、約630或約700μm)。在本發(fā)明的再進(jìn)一步可選擇的第二個方面中，所述患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其小于約350到約1200μm(例如，小于約350、約490、約630、約770、約910、約1050、或約1190μm)。為避免疑問，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解提及本發(fā)明的第二個方面中血漿中的某些最大數(shù)量和濃度可能還需要所述血漿中的最小的治療有效量。特別是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，提及血漿中的某些最大(即，當(dāng)值被標(biāo)示為“低于”時)和最小(即，當(dāng)值被標(biāo)示為“至少”時)數(shù)量和/或濃度可以組合形成范圍(即，其中血漿中的數(shù)量處于該最小值到該最大值的范圍之內(nèi))。例如，在本發(fā)明的第二個方面的一個實施方式中，患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是約10到約170μg/ml。在其他這類實施方式中，患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是：約10到約70μg/ml(或約50到約90、約70到約110、約90到約130、約110到約150、約130到約170、或約150到約190μg/ml)；約10到約50μg/ml(或約10and到約100、約30到約、約50到約170、或約70到約190μg/ml)；約30到約190μg/ml(例如，約50到約170、約70到約150、約90到約130、約30到約110、約50到約130、或約70到約170μg/ml)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解在此提及某些最小血漿水平(例如，在本發(fā)明的第二個方面中)將包括當(dāng)患者達(dá)到丙戊酸或其鹽和/或代謝物的穩(wěn)態(tài)之時血漿中的這樣的水平。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解提及患者達(dá)到穩(wěn)態(tài)可以是指在所述患者用本發(fā)明的化合物(以其治療有效劑量)治療至少兩到五天(例如，至少五天)之后達(dá)到的血漿水平。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將理解的是，在本發(fā)明的第二個方面中(包括其所有實施方式和可選擇的方面)提及最大和最小血漿水平還可以適用于對丙戊酸或其鹽和/或代謝物的cmax觀察到的血漿水平，如在本發(fā)明的其他方面(例如本發(fā)明的第一個方面)中所提及的。在本發(fā)明的第三個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括在約20:00到約06:00的時間期內(nèi)向患者施用丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量。在本發(fā)明的可選擇的第三個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括在約20:00到約06:00的時間期內(nèi)向患者施用丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量。在本發(fā)明的進(jìn)一步可選擇的第三個方面中，提供了一種在有需要的患者中治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的方法，包括在約20:00到約06:00的時間期內(nèi)向患者施用治療有效劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的第三個方面的特定的實施方式中，所述治療包括在約21:00到約05:00(例如，約22:00到約04:00)的時間期內(nèi)向患者施用治療有效劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解使用24-小時系統(tǒng)提及的時間也可以使用12小時系統(tǒng)來述及(即，分別用am和pm表示中午12:00之前和之后的時間)。例如，20:00也可以稱為8:00pm，06:00稱為6:00am。在本發(fā)明的第三個方面的特定的實施方式中(特別地，其中治療作為藥物組合物來施用，所述藥物組合物未被配制為用于活性成分的延遲釋放)，所述治療包括在約02:00到約06:00(例如，約03:00到約05:00，例如，約04:00)的時間期內(nèi)向患者施用治療有效劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的第三個方面的另一個特定的實施方式中(特別地，其中治療作為藥物組合物來施用，所述藥物組合物未被配制為用于活性成分的延遲釋放，例如在本文中本發(fā)明的第八個方面中描述的那些)，所述治療包括在約20:00到約00:00(例如，約21:00到約23:00，例如，約22:00)的時間期內(nèi)向患者施用治療有效劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的第三個方面的可選擇的實施方式中，所述治療包括在根據(jù)制劑的釋放分布圖確定的時間期內(nèi)向患者施用治療有效劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以提供本發(fā)明的第一個和/或第二個方面中所要求的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度。如本文描述的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠確定如何以一定方式(例如，在一定時間期內(nèi))施用本發(fā)明的化合物以實現(xiàn)文本描述的參數(shù)(例如，本發(fā)明的第一個和第二個方面中描述的那些)。為了避免疑問，在本發(fā)明的第三個方面的特定的實施方式中，所提及的劑量是單次劑量，這將表示該劑量是在24小時(例如，相關(guān)的)內(nèi)給與所述患者的所述化合物的唯一的劑量。在本發(fā)明的第四個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括在一定時間并以一定形式向患者施用包含丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量的藥物組合物，使得基本上所有的所述丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在約02:00到約06:00的時間期內(nèi)從所述組合物中釋放。在本發(fā)明的可選擇的第四個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括在一定時間并以一定形式向患者施用包含丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量的藥物組合物，使得基本上所有的所述丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在約02:00到約06:00的時間期內(nèi)從所述組合物中釋放。在本發(fā)明的進(jìn)一步可選擇的第四個方面中，提供了一種在有需要的患者中治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的方法，包括在一定時間并以一定形式向患者施用包含治療有效劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，使得基本上所有的所述丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在約02:00到約06:00的時間期內(nèi)從所述組合物中釋放。在本發(fā)明的第四個方面的特定的實施方式中，所述治療包括在一定時間并以一定形式向患者施用包含治療有效劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，使得基本上所有的所述丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在約03:00到約05:00的時間期內(nèi)(例如，約04:00到約05:00，例如約05:00時)從所述組合物中釋放。在本發(fā)明的第四個方面的特定的實施方式中，所述治療包括施用如下文本發(fā)明的第八個方面(包括其所有實施方式)中描述的藥物組合物。在本發(fā)明的第五個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防患者與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括：(i)監(jiān)視所述患者的pai-1的血漿濃度以確定pai-1的最大血漿濃度發(fā)生的時間或時間期；(ii)向所述患者施用至少一個劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在發(fā)生pai-1最大血漿濃度之時之前4小時到之后1小時的時間期內(nèi)，或在發(fā)生pai-1最大血漿濃度的時間期內(nèi)出現(xiàn)。在本發(fā)明的可選擇的第五個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括：(i)監(jiān)視所述患者的pai-1的血漿濃度以確定pai-1的最大血漿濃度發(fā)生的時間或時間期；和(ii)向所述患者施用至少一個劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在發(fā)生pai-1最大血漿濃度之時之前4小時到之后1小時的時間期內(nèi)，或在發(fā)生pai-1最大血漿濃度的時間期內(nèi)出現(xiàn)。在本發(fā)明的進(jìn)一步可選擇的第五個方面中，提供了一種在有需要的患者中治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的方法，包括步驟：(i)監(jiān)視所述患者的pai-1的血漿濃度以確定pai-1的最大血漿濃度發(fā)生的時間或時間期；和(ii)向所述患者施用至少一個治療有效劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在發(fā)生pai-1最大血漿濃度之時之前4小時到之后1小時的時間期內(nèi)，或在發(fā)生pai-1最大血漿濃度的時間期內(nèi)出現(xiàn)。如本文描述的，pai-1的血漿濃度可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)來監(jiān)視。例如，pai-1水平一般在血漿中測量?？梢栽?4小時內(nèi)規(guī)則地，例如，每小時、每2小時或每3小時從肘前的注射器采集血液。血液樣品直接進(jìn)行離心來從血清中分離血漿。此后血漿中的pai-1水平通過使用商業(yè)上可獲得的elisa試劑盒，例如pai-1(chromogenix)、pai-1(trinitybiotech)、plasmapai-1(americandiagnostica)、zymutestpai-1(hyphenbiomed)、milliplexpai-1(merckmillipore)、novexpai-1humanelisakit(lifetechnology)、pai1(serpine1)humanelisakit(abcam、ab108891)來測定。在本發(fā)明的第五個方面的特定的實施方式中，所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在所述患者的pai-1的最大血漿濃度(cmax)之前4小時(例如之前3小時，例如之前2小時，或之前1小時或之前0.5小時)到之時的時間期內(nèi)出現(xiàn)。在本發(fā)明的第五個方面的另一個特定的實施方式中，所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在所述患者的pai-1的最大血漿濃度(cmax)之前3小時(例如，之前2小時)到之后1小時的時間期內(nèi)出現(xiàn)。在本發(fā)明的第五個方面的更特定的實施方式中，所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在所述患者的pai-1的最大血漿濃度(cmax)之前3小時(例如之前2小時)到之時的時間期內(nèi)出現(xiàn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解vpa的cmax的時間和水平將取決于施用的劑量(以及，一定程度上，施用該劑量的形式)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠測量vpa或其代謝物和/或鹽的血漿濃度，并確定cmax的時間和水平(以及，如有必要，相應(yīng)調(diào)整vpa的劑量和形式)?？梢允┯玫膙pa的特定劑量(即，治療劑量)以及可以獲得的cmax水平包括本文描述的那些。在本發(fā)明的第六個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防患者與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括：(i)監(jiān)視所述患者的pai-1的血漿濃度以確定pai-1的最大血漿濃度發(fā)生的時間或時間期；和(ii)向所述患者施用至少一個劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者經(jīng)歷pai-1的最大血漿濃度時，所述患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是至少約10到約100μg/ml(例如，至少約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90或約100μg/ml)。在本發(fā)明的可選擇的第六個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括：(i)監(jiān)視所述患者的pai-1的血漿濃度以確定pai-1的最大血漿濃度發(fā)生的時間或時間期；和(ii)向所述患者施用至少一個劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者經(jīng)歷pai-1的最大血漿濃度時，所述患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是至少約10到約100μg/ml(例如，至少約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90或約100μg/ml)。在本發(fā)明的進(jìn)一步可選擇的第六個方面中，提供了一種在有需要的患者中治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的方法，包括步驟：(i)監(jiān)視所述患者的pai-1的血漿濃度以確定pai-1的最大血漿濃度發(fā)生的時間或時間期；和(ii)向所述患者施用至少一個治療有效劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得當(dāng)所述患者經(jīng)歷pai-1的最大血漿濃度時，所述患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是至少約10到約100μg/ml(例如，至少約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90或約100μg/ml)。在本發(fā)明的可選擇的第六個方面中，所述患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是低于約50到約170μg/ml(例如，低于約50、約70、約90、約110、約130、約150或約170μg/ml)。在本發(fā)明的進(jìn)一步可選擇的第六個方面中，所述患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是至少約70到約700μm(例如，至少約70、約140、約210、約280、約350、約420、約490、約560、約630或約700μm)。在本發(fā)明的再進(jìn)一步可選擇的第六個方面中，所述患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是低于約350到約1200μm(例如低于約350、約490、約630、約770、約910、約1050、或約1190μm)。為了避免疑問，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解本文提及“丙戊酸或其鹽和/或代謝物”的水平和濃度(例如，血漿水平和血漿濃度)將特別是指丙戊酸的水平和濃度(例如，血漿水平和血漿濃度)。進(jìn)一步地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解提及本發(fā)明的第六個方面中血漿中的某些最大數(shù)量和濃度可能還需要所述血漿中的最小的治療有效量。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，提及血漿中的某些最大(即，當(dāng)值被標(biāo)示為“低于”時)和最小(即，當(dāng)值被標(biāo)示為“至少”時)數(shù)量和/或濃度可以組合形成范圍(即，其中血漿中的數(shù)量處于該最小值到該最大值的范圍之內(nèi))。例如，在本發(fā)明的第六個方面的一個實施方式中，患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是約10到約170μg/ml。在其他這類實施方式中，患者具有丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度，其是：約10到約70μg/ml(或約50到約90、約70到約110、約90到約130、約110到約150、約130到約170、或約150到約190μg/ml)；約10到約50μg/ml(例如，約10到約100、約30到約、約50到約170、或約70到約190μg/ml)；約30到約190μg/ml(例如，約50到約170、約70到約150、約90到約130、約30到約110、約50到約130、或約70到約170μg/ml)。在本發(fā)明的第七個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括在24小時周期內(nèi)向患者施用單次劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述劑量是約50mg到約1000mg(例如，約200mg到約600mg)。在本發(fā)明的可選擇的第七個方面中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括在24小時周期內(nèi)向患者施用單次劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述劑量是約50mg到約1000mg(例如，約200mg到約600mg)。在本發(fā)明的進(jìn)一步可選擇的第七個方面中，提供了一種在有需要的患者中治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的方法，包括在24小時周期內(nèi)向患者施用單次治療有效劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述劑量是約50mg到約1000mg(例如，約200mg到約600mg)。除非另有說明或根據(jù)上下文是明顯的(例如，當(dāng)針對特定制劑討論時)，提及本發(fā)明的化合物的劑量(例如，丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量)將被理解為是指丙戊酸的劑量(即，丙戊酸本身的劑量)，或當(dāng)以包括其一種或更多種鹽的形式或由其一種或更多種鹽組成的形式施用時，丙戊酸的有效(即，當(dāng)量的)劑量。在本發(fā)明的第七個方面的特定的實施方式中，所述劑量是約200mg到約400mg，例如約400或約300mg。在本發(fā)明的第七個方面的另一個特定的實施方式中，所述劑量是約300mg到約500mg，例如約350mg。在本發(fā)明的第七個方面的另一個特定的實施方式中，所述劑量是約400mg到約600mg，例如，約450或約550mg。在本發(fā)明的第七個方面的另一個特定的實施方式中，所述劑量是約400mg到約800mg，例如，約575、約650或約700mg。進(jìn)一步地，為了避免疑問，本文對本發(fā)明的特定方面(例如本發(fā)明的第一個方面)的所有引用將包括對本發(fā)明的所有可選擇的該方面的引用(例如，本發(fā)明的可選擇的和進(jìn)一步可選擇的第一個方面)。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本文提及的所有實施方式、首選項、特定的定義等等，可以與本文也提及的任何一個或更多個其他實施方式、首選項、特別的定義等等組合。本文中涉及數(shù)值或數(shù)量(包括時間的量)使用時，術(shù)語“約”、“左右”和“大約”將被理解為是指處于所限定的值的10％之內(nèi)的值。本文中提及特定時間點(包括時間期的開始或結(jié)束)時使用的，術(shù)語“約”和“左右”將被理解為是指該特定時間的30分鐘之內(nèi)(例如，20分鐘之內(nèi)，例如，10分鐘之內(nèi))的值。進(jìn)一步，期待的是對術(shù)語“約”、“左右”和“大約”(例如，相對于時間和數(shù)量)的每個引用可以被徹底刪除。如本文使用的，術(shù)語“本發(fā)明的化合物”將是指丙戊酸和其藥學(xué)上可接受的鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解提及丙戊酸和其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，提及“丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽”)可以包括提及不同種藥學(xué)上可接受的鹽的混合物，以及提及丙戊酸(即，非鹽形式)與其藥學(xué)上可接受的鹽(包括這類鹽的混合物)的混合物，所有這些可以被稱為本發(fā)明的化合物。如本文使用的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解提及“預(yù)防(preventing)”特定狀況也可以是指所述狀況的“預(yù)防(prophylaxis)”，反之亦然。因而，本文每次提及“預(yù)防(preventing)”狀況可以被替換為“預(yù)防(prophylaxis)”所述狀況。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解術(shù)語“治療(treatment)”和“治療(treating)”在此使用時采用它們在醫(yī)藥領(lǐng)域的正常含義。特別是，這些術(shù)語可以指實現(xiàn)與有關(guān)狀況相關(guān)的一種或更多種臨床癥狀的嚴(yán)重度的降低。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將理解術(shù)語“預(yù)防(prevention)”和“預(yù)防(preventing)”在此使用時采用它們在醫(yī)藥領(lǐng)域的正常含義。特別是，這些術(shù)語可以指實現(xiàn)(患者)發(fā)生有關(guān)狀況的可能性的降低(例如，與基線水平相比至少10％的降低，例如，至少20％的降低，更特別地，至少30％的降低)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將理解提及預(yù)防(prophylaxsis)(或預(yù)防(prevention))特定狀況還可以包括治療其他狀況。例如，治療原發(fā)狀況也可以被認(rèn)為是繼發(fā)狀況的一種形式的預(yù)防。在本發(fā)明的第一個到第七個方面(包括所有可選擇的方面)的特定的實施方式中，提供了用于預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況(特別是，血栓形成)的化合物(和/或其用途和/或方法)。如本文使用的，術(shù)語“病理學(xué)狀況”將被理解為是指可鑒定的疾病或失調(diào)。如本文描述的，可以根據(jù)本發(fā)明被治療或預(yù)防的病理學(xué)狀況與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)。這些包括，但不限于，動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風(fēng)、深靜脈血栓形成、淺靜脈血栓形成、血栓靜脈炎、肺栓塞、彌漫性血管內(nèi)凝血、腎血管疾病和間歇性跛行(例如，動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風(fēng)、深靜脈血栓形成、肺栓塞、彌漫性血管內(nèi)凝血、腎血管疾病和間歇性跛行)。因而，在本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定實施方式中，所述與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況選自由動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風(fēng)、深靜脈血栓形成、肺栓塞、彌漫性血管內(nèi)凝血、腎血管疾病和間歇性跛行構(gòu)成的組。因而，在本發(fā)明的第一個到第七個方面的更特定的實施方式中，所述與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況選自由心肌梗塞、缺血性中風(fēng)和肺栓塞構(gòu)成的組。因而，在本發(fā)明的第一個到第七個方面的其他更特定的實施方式中，所述與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況選自由心肌梗塞和缺血性中風(fēng)構(gòu)成的組(例如心肌梗塞)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，提及缺血性中風(fēng)包括提及主要中風(fēng)事件(即，由血流的延長的受損引起的那些)、微小中風(fēng)和短暫性缺血性發(fā)作(tias)。因而，在本發(fā)明的第一個到第七個方面的更特定的實施方式中，所述與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況是缺血性中風(fēng)，例如，主要缺血性中風(fēng)、微小缺血性中風(fēng)或tia。在本發(fā)明的第一個到第七個方面的再更特定的實施方式中，所述與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況是缺血性中風(fēng)，例如，主要缺血性中風(fēng)和微小缺血性中風(fēng)。特別是，相信的是，當(dāng)根據(jù)上文定義(例如，在本發(fā)明的第一個到第七個方面中)的給藥方式施用時，本發(fā)明的化合物在預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況(例如缺血性中風(fēng)和/或心肌梗塞)方面是特別有用的。因而，本文對治療和預(yù)防這樣的狀況的所有引用將特別包括對預(yù)防這樣的狀況的引用。因而，在本發(fā)明的第一個到第七個方面的再更特定的實施方式中，治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況將是指預(yù)防缺血性中風(fēng)，例如主要缺血性中風(fēng)、微小缺血性中風(fēng)或tia。如以上討論的，血栓性心血管事件作為兩種不同過程的結(jié)果而發(fā)生，即，一方面是血管壁的緩慢發(fā)展的長期的血管動脈粥樣硬化，另一方面是快速引起血流停滯的突然的急性凝塊形成。可以治療的特定的病理學(xué)狀況是與后一過程相關(guān)的那些。在本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式中，根據(jù)本發(fā)明可以治療或預(yù)防的病理學(xué)狀況是由于局部或全身性炎癥完全由或至少部分由提高的纖維蛋白沉積和/或降低的纖維蛋白溶解能力引起的那些。這些包括但不限于，心肌梗塞、穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、間歇性跛行、缺血性中風(fēng)、短暫性缺血性發(fā)作、深靜脈血栓形成和肺栓塞。這些狀況可以展現(xiàn)提高的血漿pai-1水平。在本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式中，所述病理學(xué)狀況可以選自由深靜脈血栓形成和肺栓塞構(gòu)成的組。在本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式中，所述病理學(xué)狀況是深靜脈血栓形成。在本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式中，所述病理學(xué)狀況可以選自由淺靜脈血栓形成和血栓靜脈炎構(gòu)成的組。在本發(fā)明的第一個到第七個方面的更特定的實施方式中，所述病理學(xué)狀況是淺靜脈血栓形成。在本發(fā)明的第一個到第七個方面的更特定的實施方式中，所述病理學(xué)狀況是血栓靜脈炎。此外，根據(jù)本發(fā)明可以治療的病理學(xué)狀況是由于局部或全身性炎癥完全由或至少部分由提高的纖維蛋白沉積和/或降低的纖維蛋白溶解能力引起的那些。這些包括但不限于動脈粥樣硬化、代謝綜合征、糖尿病、彌漫性血管內(nèi)凝血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、自體免疫性神經(jīng)病和肉芽腫病以及與其他狀況相關(guān)的炎癥(例如，代謝綜合征、糖尿病、彌漫性血管內(nèi)凝血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血管炎、自體免疫性神經(jīng)病和肉芽腫病以及與其他狀況相關(guān)的炎癥)。除了如本領(lǐng)域已知的通過醫(yī)師的全身性或局部炎癥的傳統(tǒng)診斷之外，局部或全身性炎癥可以利用與炎癥相關(guān)的一種或更多種生物標(biāo)記物在患者中確定。這些生物標(biāo)記物包括但不限于c反應(yīng)蛋白、tnf-alpha、高敏感性c-反應(yīng)蛋白(hs-crp)、纖維蛋白原、il-1beta和il-6。確定患者是否患有全身性或局部炎癥的特定方法包括下文中描述的那些。此外，已知動脈粥樣硬化斑塊與非常局部化的炎癥過程相關(guān)。因此，局部炎癥還可以通過由血管超聲或其他成像技術(shù)診斷的動脈粥樣硬化斑塊的存在來間接地確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，為了鑒定患者中不良水平的纖維蛋白溶解作用(即，降低的纖維蛋白溶解能力)，存在幾種不同的可用選擇。例如，pai-1的高循環(huán)水平一般被認(rèn)為是不良纖維蛋白溶解作用的表現(xiàn)，這可以通過商業(yè)上可獲得的方法在血漿中測量(包括但不限于pai-1(chromgenix)、pai-1(trinitybiotech)、plasmapai-1(americandiagnostica)、zymutestpai-1(hyphenbiomed)、milliplexpai-1(merckmillipore)、novexpai-1humanelisakit(lifetechnology)、pai1(serpine1)humanelisakit(abcam、ab108891))。進(jìn)一步的，游離的活性t-pa的低全身水平也是一般的不良纖維蛋白溶解作用的指示，也可以通過商業(yè)的方法來測量(trinilize(t-pa抗原和活性(trinitybiotech))，其作為t-pa-7351c/t多態(tài)性的低生產(chǎn)者(t)基因型存在。測量凝塊裂解時間的功能性分析也被用于評估全局纖維蛋白溶解作用(thrombinoscopetm(synapse，bv，maastricht，thenetherlands)，il/(terminternationalgmbh，munich，germany)，(haemoscope，niles)，clofalassay(peikangbiotechnologyco.ltd.shanghai，china))。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，提高的纖維蛋白沉積和/或降低的纖維蛋白溶解能力是否是由于本文使用的“局部或全身性炎癥”，可以使用與炎癥相關(guān)的一種或更多種生物標(biāo)記物來確定，包括但不限于c反應(yīng)蛋白、tnf-alpha、高敏感性c反應(yīng)蛋白(hs-crp)、纖維蛋白原、il-1beta和il-6(例如，如本領(lǐng)域已知的，一種或更多種這些生物標(biāo)記物相對于對照水平的提高的濃度)?？梢杂糜诙窟@些生物標(biāo)記物的商業(yè)的分析平臺包括但不限于afiniontm(medinorab、sweden)、ca-7000(siemenshealthcarediagnosticsinc、ny、us)、2000immunoassaysystem(siemenshealthcarediagnosticsinc)。可以鑒定局部或全身性炎癥的特定的生物標(biāo)記物包括高敏感性c反應(yīng)蛋白(hs-crp)(處于或高于2.0mg/l血清)和纖維蛋白原(處于或高于3g/l血清)(corradoe.，etal.anupdateontheroleofmarkersofinflammationinatherosclerosis，journalofatherosclerosisandthrombosis，2010；17:1-11，koenigw.，fibrin(ogen)incardiovasculardisease:anupdate，thrombosishaemostasis2003；89:601-9)。除非另作說明，如本文使用的，術(shù)語“患者”包括哺乳動物患者(例如，馬、牛、豬、綿羊、山羊、靈長類、小鼠、大鼠和寵物，一般包括狗、貓、豚鼠、雪貂和家兔)。特別地，術(shù)語“患者”是指人類。如本文使用的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解提及血漿將是指患者的血漿。如本文使用的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，提及特定物質(zhì)的最大血漿濃度(或“cmax”)將是指該試劑在血漿(即患者的血漿)中的最大濃度。在施用所述試劑的情況下，cmax將是指作為這樣的施用的直接結(jié)果發(fā)生的(即，cmax作為吸收所述試劑的結(jié)果發(fā)生)。如本文使用的，特定物質(zhì)出現(xiàn)cmax的時間也可被稱為tmax。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，cmax可以在特定時間出現(xiàn)(即，血漿濃度中特定的峰)，或持續(xù)延長的時間(即，其中血漿濃度達(dá)到平臺期)，這兩者都可以被稱為出現(xiàn)cmax的時間(tmax)。當(dāng)cmax出現(xiàn)持續(xù)延長的時間時，cmax出現(xiàn)的時間也可以采取該期間的中點，雖然一般理解的是cmax將在特定的時間作為清晰可辨的峰出現(xiàn)。如本文描述的，患者(特別是人類)中pai-1的血漿濃度已知跟隨晝夜節(jié)律。一般地，pai-1的最大血漿濃度(cmax)預(yù)計在約06:00點出現(xiàn)。因而，在此提及pai-1的cmax出現(xiàn)的時間可以被替換為提及約06:00點。本文表示的所有的絕對時間(即，特定的時間點和特定時間點之間定義的期間)是指患者經(jīng)歷的實際的當(dāng)?shù)貢r間(即，“時鐘”時間)。此外，所述時間假定患者已經(jīng)調(diào)整到當(dāng)?shù)貢r間(例如，已經(jīng)有足夠的時間來調(diào)整到時區(qū)的改變，或所謂“日光節(jié)約”時間調(diào)整)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，pai-1和本發(fā)明的化合物(或其鹽和/或代謝物)的最大血漿濃度的時間可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)來測定，例如，通過在相關(guān)的時間期內(nèi)監(jiān)視血漿中pai-1和本發(fā)明的化合物(或其鹽和/或代謝物)的濃度。如本文描述的，本發(fā)明的化合物(或其鹽和/或代謝物)的血漿水平可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)來監(jiān)視。例如，基于樣品中的丙戊酸鹽與添加到測試中的酶標(biāo)記的丙戊酸鹽之間的抗體競爭(例如，valp2，roche/cobas，artnr05108438190(rochediagnosticsscandinaviaab)，通過同質(zhì)的酶免疫分析技術(shù)在臨床上常規(guī)地測定丙戊酸鹽血漿水平。當(dāng)酶標(biāo)記的丙戊酸鹽結(jié)合到抗體時，酶葡糖-6-磷酸脫氫酶(g6pdh)被阻斷，不能消耗測試酶底物。反之，當(dāng)酶標(biāo)記的丙戊酸鹽不結(jié)合到抗體時，底物對所述酶是可用的，可以被消耗。底物的消耗通過從nad形成的nadh(輔酶反應(yīng))來間接地測量。nadh在340nm處選擇性吸收uv光。這意味著樣品中高的丙戊酸鹽濃度得到340nm處的光吸收的大的改變，反之在低丙戊酸鹽濃度下，340nm處的光吸收有小的改變。底物的消耗產(chǎn)生在340和415nm處可光色測量的顏色改變。光吸收正比于樣品中的丙戊酸鹽濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠鑒定作為本發(fā)明的化合物的代謝物的、血漿中存在的化合物。可以提及的本發(fā)明的化合物的特定代謝物包括丙戊酸鹽陰離子(例如，包含丙戊酸鹽陰離子部分的代謝物)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，提及監(jiān)視pai-1的血漿濃度(即，患者中的血漿濃度)可以是指監(jiān)視超過至少一個(例如，一個)24小時周期(例如，在開始用本發(fā)明的化合物治療之前)。這樣的監(jiān)視可以是連續(xù)的，或可以涉及在這個周期內(nèi)以給定時間間隔進(jìn)行測量(這意味著，特別是在后一種情況中，第一次和最后一次測量之間的時間小于24小時，例如，約20小時)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將理解，這樣的監(jiān)視作為替代可以進(jìn)行一段時間，按本領(lǐng)域技術(shù)人員估計的，所述時間預(yù)期包括pai-1的cmax。例如，當(dāng)預(yù)期pai-1的cmax在06:00左右出現(xiàn)時，這樣的監(jiān)視可以從04:00到08:00進(jìn)行(例如，05:00到07:00)。施用的本發(fā)明的化合物的時機(jī)和大小還將在特定的時間產(chǎn)生丙戊酸或其鹽和/或代謝物的低的血漿濃度。因而，在本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式中，施用本發(fā)明的化合物，從而在約14:00到約18:00期間(例如，約15:00到約17:00，例如，約16:00)丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度低于約350μm(例如，低于約300μm，例如，低于約250μm，或更特別地，低于200μm，例如，低于約150μm或低于約100μm)。在本發(fā)明的第一個到第七個方面的更特定的實施方式中，施用本發(fā)明的化合物，使得在約15:00到約17:00期間(例如約15:30或約16:30)，丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度小于約300μm(例如，小于約200μm(例如，小于約150μm，或小于約100μm)。進(jìn)一步的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能調(diào)節(jié)本發(fā)明的化合物的施用的時機(jī)和劑量，以滿足cmax的時機(jī)的需要和/或在指定時間血漿中最大或最小濃度的出現(xiàn)。如本文使用的，術(shù)語“治療有效量”和“治療有效劑量”是指活性試劑(即本發(fā)明的化合物)的數(shù)量，其為患者賦予需要的藥理學(xué)或治療效果，優(yōu)選地沒有過度的不良副作用。要理解的是，治療有效量可以是患者與患者不同的。特別地，根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療有效劑量是足以治療或預(yù)防相關(guān)病理學(xué)狀況及其并發(fā)癥的數(shù)量，特別是其被選擇以最小化副作用(即，在治療試劑的作用下帶來的有害事件)。根據(jù)本文公開的內(nèi)容，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠調(diào)節(jié)施用的本發(fā)明的化合物的劑量，以實現(xiàn)期望的生物學(xué)效果。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明的化合物的劑量可以被滴定，從而確定將實現(xiàn)至少約20％(例如，至少約30％)的pai-1血漿水平降低的劑量。在本發(fā)明的特定的實施方式(例如，本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式)中，本發(fā)明的化合物的劑量足以實現(xiàn)至少約20％(例如，至少約30％)的pai-1血漿水平降低，即，所述劑量被滴定以實現(xiàn)pai-1血漿水平的需要的降低。在本發(fā)明的更特定的實施方式(例如，本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式)中，所述劑量足以實現(xiàn)至少約40％(例如，至少約50％，例如至少約60％)的pai-1血漿水平的降低。類似的劑量滴定是本領(lǐng)域已知的，起始劑量、增加量和pai-1測量的間隔時間(一般從晨間樣品開始)、pai-1的期望的降低和可能的劑量增加量都可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇。在某些實施方式中，這樣的劑量滴定的起始劑量可以在例如，50、100、150、200、250或300mg的范圍內(nèi)，劑量增加量可以是在新的pai-1測量之后20-100mg每7-28天。例如，在一個這類測量中，劑量滴定的起始劑量是50mg，劑量以每7天50mg的增加量來提高，直到實現(xiàn)循環(huán)pai-1水平的20％降低。在另一個這類測量中，劑量滴定的起始劑量是100mg，劑量以每14天100mg的增加量來提高，直到實現(xiàn)循環(huán)pai-1水平的20％降低。不希望受到理論的限制，認(rèn)為的是，如本文描述使用本發(fā)明的化合物產(chǎn)生的令人驚訝的效果可以通過在預(yù)期不引起顯著水平的有害事件的水平下施用劑量來獲得。因而，在本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式中，治療可能需要施用一定劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，24小時周期內(nèi)一個這樣的的劑量)，其被選擇以最小化由這樣的治療產(chǎn)生的有害事件的水平(例如，足夠低的水平以避免發(fā)生這樣的有害事件)。這樣的數(shù)量可以根據(jù)施用的頻率和方式、要治療的受試者的性別、年齡、體重和一般狀況、要治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重度、和/或個體使用的其他治療而變化，可以通過本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)來確定。對特定的治療目的有效的數(shù)量將取決于狀況的嚴(yán)重度以及受試者的體重和一般狀況。要理解的是適當(dāng)劑量的確定可以通過構(gòu)建值的矩陣并測試矩陣中的不同的點，利用常規(guī)的實驗來實現(xiàn)，所有這些都處于本領(lǐng)域技術(shù)人員的一般技能的范圍之內(nèi)。盡管討論了本文提供的特定劑量，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，如本文描述治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況所需要的、vpa或其藥學(xué)上可接受的鹽的數(shù)量和給藥方式，可以利用處方醫(yī)師的常規(guī)技能來確定。在本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式中，本發(fā)明的化合物可以被施用：(i)作為每24小時周期的單次劑量(即，單次日劑量)；和/或(ii)作為約50mg到約1000mg(特別是約200mg到約600mg，例如，約300mg到約500mg)每24小時周期的總劑量(即，總的日劑量)。更特別地，上文描述的單次日劑量(例如，上文的第(i)點)可以在約20:00到約06:00的時間施用。在更特定的實施方式中，單次日劑量(例如，上文第(i)點描述的)可以在約21:00到約05:00(例如約22:00到約04:00)的時間施用。在再更特定的實施方式中(特別地，其中治療作為藥物組合物來施用，所述藥物組合物未被配制為用于活性成分的延遲釋放)，所述單次日劑量(例如，上文的第(i)點描述的)可以在約02:00到約06:00(例如，約03:00到約05:00，例如，約04:00)的時間施用。在進(jìn)一步特定的實施方式中(特別地，其中治療作為藥物組合物來施用，所述藥物組合物被配制為用于活性成分的延遲釋放，例如在此本發(fā)明的第八個方面中描述的那些)，所述單次日劑量(例如，上文的第(i)點描述的)可以在約20:00到約00:00(例如，約21:00到約23:00，例如，約22:00)的時間施用。在可選擇的實施方式中(特別地，其中治療作為藥物組合物來施用，所述藥物組合物被配制為用于活性成分的延遲釋放，例如在此本發(fā)明的第八個方面中描述的那些)，所述單次日劑量(例如，上文的第(i)點描述的)可以在睡覺之前(即，患者開始嘗試睡眠之前即刻地，作為選擇其可以被描述為“上床之前”、“睡覺之前”等)施用。在本發(fā)明的特定的實施方式中(例如，本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式)，本發(fā)明的化合物可以以一定方式施用，使得在特定時間內(nèi)(例如，24小時周期)丙戊酸或其鹽和/或代謝物的血漿濃度模擬同一時間內(nèi)pai-1的血漿濃度。如本文使用的，提及“模擬”另一種的血漿水平將被理解為是指，兩種試劑的相對血漿水平基本上遵循相似的變化模式(例如，通過標(biāo)繪兩種試劑的血漿濃度獲得的曲線可以是基本上重疊的，雖然兩種試劑的絕對水平/濃度可以是不同的)。術(shù)語“模擬”具有它在本領(lǐng)域中的普通含義，即，類似、模擬、接近、遵循或模仿，但不必然是確切地或精確地復(fù)制。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，除了夜間劑量之外，可以施用更低的晨間劑量，當(dāng)pai-1水平在傍晚開始增加時所述劑量將被吸收。例如，在一個這樣的治療中，10-500mg(例如，50-300mg，更特別地100或200mg)在夜間劑量之后大約10-14小時(例如，12小時)施用。因而，在本發(fā)明的特定的實施方式中，除了夜間劑量之外，施用更低的晨間劑量，所述劑量將由約10到約500mg(例如，約50到約300mg，更特別地約100或約200mg)組成，其在夜間劑量之后約10到約14小時的時間期內(nèi)施用。在特定的實施方式中，這種晨間劑量是夜間劑量的約20％到約50％(例如，約20％、約30％、或約40％)。在更特定的實施方式中，提供了每日一次的制劑，其提供了與緊挨的上文的實施方式中描述的晨間和夜間劑量相同的效果，其可以以例如雙層制劑的形式提供，帶有給出與pai-1的升高相符的第二個小峰的核心，或具有不同的包被和/或被配制用于這樣的釋放分布的配制的顆粒。如本文描述的，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)丙戊酸(vpa)強(qiáng)力地降低血漿pai-1水平，根據(jù)這種降低，容許內(nèi)源t-pa活性的提高。特別地，施用vpa使得其血漿水平與pai-1的峰值血漿水平重合，容許治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況。因而，本文提及(例如，在本發(fā)明的第一個到第七個方面中)在治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況方面的用途還可以是指治療或預(yù)防預(yù)計受益于降低的pai-1活性(即，可通過其治療或預(yù)防)的病理學(xué)狀況。為了避免疑問，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的、被稱為與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的特定的狀況，還可以被理解為預(yù)計受益于(即，可被治療或預(yù)防)降低的pai-1活性，其可以被理解為是血漿中降低的pai-1水平的結(jié)果。特別地，在本發(fā)明的進(jìn)一步的方面中，提供了在有需要的患者中降低pai-1水平(即，血漿中的pai-1水平)的方法，包括施用治療有效量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。類似地，在此所指的治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的狀況的特定方法還可以被理解為是在有需要的患者中降低pai-1水平的方法。例如，在本發(fā)明的再進(jìn)一步可選擇的第一個方面中，提供了一種在有需要的患者中降低pai-1水平的方法，包括向患者施用至少一個劑量的治療有效量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，使得所述患者的丙戊酸或其鹽和/或代謝物的最大血漿濃度(cmax)在所述患者的pai-1最大血漿濃度(cmax)之前4小時到之后1小時的時間期內(nèi)出現(xiàn)。如本文使用的，提及降低的pai-1水平(以及類似地，降低的(或抑制的)pai-1活性，例如提及抑制pai-1)可以是指在用本發(fā)明的化合物治療期間血漿中的pai-1的水平處于(例如，被降低到或維持在)低于(例如，更低至少10％，例如，更低至少20％，例如，至少30％，至少40％，至少50％或至少60％)用本發(fā)明的化合物治療之前發(fā)生的pai-1水平。本發(fā)明的化合物進(jìn)一步地，如本文表明的術(shù)語“本發(fā)明的化合物”是指丙戊酸和其藥學(xué)上可接受的鹽，包括其混合物。特別地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解丙戊酸還可以被稱為2-丙基戊酸和vpa。當(dāng)相關(guān)時，本文提出的化合物包括所有非對映體的、對應(yīng)異構(gòu)的和差向異構(gòu)的形式。對于作為互變異構(gòu)體存在的本文描述的化合物，所有的互變異構(gòu)體都被包括在本文描述的化學(xué)式中。進(jìn)一步的，本文描述的化合物可以形成鹽和/或作為鹽使用(例如，藥學(xué)上可接受的鹽)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解在此提及化合物的鹽將包括提及藥學(xué)上可接受的鹽。本文描述的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和過程來制備。對于合成本申請中的化合物有用的示范性的合成方法包括，例如，nogrady(1985)medicinalchemistryabiochemicalapproach，oxforduniversitypress，newyork，pages388-392；silverman(1992)；fieserandfieser'sreagentsfororganicsynthesis，volumes1-17(johnwileyandsons，1991)；rodd'schemistryofcarboncompounds，volumes1-5andsupplementals(elseviersciencepublishers，1989)；organicreactions，volumes1-40(johnwileyandsons，1991)，march'sadvancedorganicchemistry,(johnwileyandsons，4thedition)andlarock'scomprehensiveorganictransformations(vchpublishersinc.，1989)中公開的那些。vpa可以是商業(yè)上可獲得的，例如，來自sigma-aldrich(2014年10月1日的產(chǎn)品編號p4543)vpa的藥學(xué)上可接受的鹽(例如其鈉鹽)也可以是商業(yè)上可獲得的。還將理解的是，vpa或其藥學(xué)上可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)來合成。如本文描述的，vpa可以以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式配制和/或施用。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，(例如，vpa的)藥學(xué)上可接受的鹽可以包括但不限于：(a)當(dāng)酸性的質(zhì)子被金屬離子，例如堿金屬離子(例如，鋰、鈉、鉀)、堿土金屬離子(例如，鎂或鈣)、或鋁離子替代時，或被銨陽離子(nh4+)替代時形成的鹽；(b)通過使vpa與藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿反應(yīng)形成的鹽，所述藥學(xué)上可接受的有機(jī)堿包括烷基胺，例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、n-甲基葡糖胺、二環(huán)己基胺、三(羥基甲基)甲胺，以及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等的鹽；(c)通過使vpa與藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)形成的鹽，所述藥學(xué)上可接受的酸提供酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等，或是有機(jī)酸，例如，乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、胡蘿卜酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、延胡索酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、苯丙烯酸、扁桃酸、甲磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二碘酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-甲撐雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂酰硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸，等等?？梢蕴峒暗膙pa的特定的藥學(xué)上可接受的鹽包括在上文的(a)項提及的那些?？梢蕴峒暗膙pa的更特定的藥學(xué)上可接受的鹽包括其中羧酸質(zhì)子被堿土金屬離子(例如，鎂或鈣)替換，或更特別地，被堿金屬離子(例如，鋰、鈉或鉀)替換的那些。在本發(fā)明的每個方面的特定的實施方式中，vpa以其鈉鹽的形式(即丙戊酸鈉)被施用和/或配制(視情況而定)。在更特定的實施方式中，vpa以vpa(即，非鹽的形式)與其鈉鹽(即丙戊酸鈉)的混合物的形式，例如，其等量混合物的形式被施用和/或配制(視情況而定)。例如，在本發(fā)明(即，本發(fā)明的每個方面)的特定的實施方式中，vpa可以以其鈉鹽(即丙戊酸鈉)與丙戊酸的混合物的形式施用和/或配制(視情況而定)。幾種這樣的混合物是本領(lǐng)域已知的，例如，丙戊酸半鈉，也稱為雙丙戊酸鈉(丙戊酸和丙戊酸鈉之間1：1的摩爾關(guān)系)，其作為例如depakote和depakoteer(abbvieinc.)銷售；以及丙戊酸鈉(丙戊酸與丙戊酸鈉之間1:2.3的比例)，其作為例如epilexchrono銷售?？梢蕴峒暗钠渌帉W(xué)上可接受的鹽包括在bergeetal.，j.pharm.sci.1977，66，1-19以及"handbookofpharmaceuticalsalts，properties，anduse”，stahandwermuth，ed.；wiley-vchandvhca，zurich，2002中描述的那些(其內(nèi)容全部合并于本文中)。提及本發(fā)明的化合物的“鹽”將被理解為是指，例如在血漿中可以通過陰離子或陽離子與本發(fā)明的化合物的交換而出現(xiàn)的鹽形式。特別地，術(shù)語“鹽”還可以指藥學(xué)上可接受的鹽，例如本文描述的那些。如本文描述的，vpa還可以以其前體藥物的形式，或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽的形式被配制和/或施用。如本文使用的，當(dāng)與vpa關(guān)聯(lián)使用時，術(shù)語前體藥物將被理解為是指在體內(nèi)(即，在施用之后)可以轉(zhuǎn)化為vpa的化合物。這樣的前體藥物可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員鑒定，包括vpa的酯(例如，甲基或乙基酯)或酰胺衍生物?？梢蕴峒暗奶囟ǖ那绑w藥物包括2-丙基戊酰胺(也稱為丙戊酰胺)。當(dāng)本發(fā)明的化合物以其前體藥物的形式施用時，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠調(diào)節(jié)施用的劑量以實現(xiàn)所要求的vpa的等效劑量。含有丙戊酸和/或丙戊酸鈉或其前體藥物的商業(yè)上可獲得的產(chǎn)品包括但不限于：depakote(abbvieinc.)、absenor(orioncorporation)、convulex(pfizer)、convulexcr、depakene/depakine/depalept/deprakine(abbvieinc./sanofiaventis)、depakinechrono(sanofi)、depakene-r(kyowahakkokogyo)、selenica-r(kowa)、encorate(sunpharmaceuticalsindia)、encoratechrono(sunpharmaceuticals)、epival(abbottlaboratories)、epilim(sanofi)、epilimchronospheres修改釋放顆粒、epilimchrono控釋片、epilimchron緩釋片、stavzor(novenpharmaceuticals)、valcote(abbottlaboratories)、valpakine(sanofiaventis)、depamide(sanofi-avetis)、dipexil-r(bial)、eliaxim(bial)、sodiumvalproatesandoztablets(sanofi)、valprotablets(alphapharm)、valproatewinthroptablets(sanofi)、valprease(sigma)、epilimec修改釋放片劑(sanofi-aventis)、oriept(wockhardt)、epilimchrono(sanofi)(丙戊酸與丙戊酸鈉1:2.3的比例)、epilimec200(sanofi)、valprolcr(intaspharmaceutical)、episentaprolongedrelease(beacon)、valproicacid膠囊、usp(teva)、stavzor(noven)、orfiril(desitinpharmaceuticals)。含有丙戊酸和/或丙戊酸鈉或其前體藥物的商業(yè)上可獲得的產(chǎn)品還將包括上述制劑的一般版本，其可能以不同的名稱被售賣/銷售。化合物的施用本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，還提供了藥物組合物，其包含丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及任選地包含一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，用于如本發(fā)明的第一個到第七個方面(包括其所有實施方式)中描述的治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況。本發(fā)明的化合物可以以方便的方式施用給受試者，例如，通過口服、靜脈內(nèi)的、肌肉內(nèi)的、皮下的、腹膜內(nèi)的、鼻內(nèi)的、口腔的、穿表皮的、真皮內(nèi)的或栓劑途徑，這些是本領(lǐng)域已知的。特別地，本發(fā)明的化合物可以通過口服途徑施用；例如，作為適合于口服施用的藥物制劑(例如，片劑、膠囊、口腔薄膜、噴霧劑，等等)。特別地，適合于口服施用的藥物制劑可以作為離散單位存在，例如，膠囊或片劑(例如，片劑)，其各自含有預(yù)定數(shù)量的活性成分，其可以包括適合的賦形劑。此外，口服可用的制劑可以是粉末或顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液、水包油或油包水液體乳劑的形式?？诜褂玫慕M合物可以根據(jù)任何已知的方法來制備，這樣的組合物可以含有選自由甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑構(gòu)成的組的一種或更多種試劑以提供藥學(xué)上精致的和適口的制品。例如，片劑可以含有與適合制造片劑的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑的混雜物中的活性成分。這些賦形劑可以是，例如：惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；顆粒劑或崩解劑，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘結(jié)劑，例如，淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以是未包被的，或者可以通過已知的技術(shù)進(jìn)行包被以延遲胃腸道中的崩解和吸收，從而提供更長時間的持續(xù)作用。例如，可以采用延時材料，例如單硬脂酸甘油酯或甘油基二硬脂酸酯。它們還可以通過美國專利no.4,356,108；4,166,452和4,265,874中描述的技術(shù)來包被，來形成用于控制釋放的滲透性的治療片劑，其內(nèi)容通過引用合并在本文中。此外，口服使用的制劑還可以作為硬膠囊存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或高嶺土混合，或作為軟膠囊存在，其中活性成分與水介質(zhì)(例如，水可混溶的液體，例如，聚乙二醇)或油介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。這樣的膠囊可以被配制含有活性成分的顆粒，所述顆?？梢园凑毡疚膶ζ瑒┟枋龅姆绞脚渲?例如，包被)。進(jìn)一步地，用于口服使用的制劑可以存在于由壓縮的微粒(例如，顆粒)組成的片劑的形式，所述微粒可以被獨(dú)立地包被。因而，在制劑包含微粒(例如，在膠囊劑或片劑中，例如，由壓縮的微粒組成的片劑或含有顆粒的膠囊劑)的實施方式中，這樣的微?？梢跃哂胁煌陌晃?或利用下文描述的聚合物被配制用于延遲釋放)，所述包被物/制劑可以被選擇以調(diào)節(jié)本發(fā)明的化合物的釋放；例如，以控制吸收和使得血漿分布模擬pai-1血漿分布。使用這樣的包被物/制劑來控制藥物的吸收/釋放是本領(lǐng)域已知的，例如，可以基于不同的聚合物，例如基于丙烯酸或纖維素，在下文中更廣泛地描述。多單位劑量形式較少地取決于胃部的填充度，因而可以產(chǎn)生更少的變異性，例如在不同患者中的吸收分布方面。多單位劑量形式的單個部分可以通過公知的方法制備，包括造粒、團(tuán)化、擠壓、熱熔擠壓、壓片和/或包被技術(shù)。例如，從包被的顆粒劑/微片劑生產(chǎn)片劑和/或膠囊劑參見，例如，wo96/01621，wo96/01624，siddique，khanamandbigoniya，aapspharmscitech2010。這些參考文獻(xiàn)還提供了關(guān)于如何使用不同的材料來控制藥物從片劑或膠囊劑中(或從所述片劑或膠囊劑的顆粒)釋放的信息。特別地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到丙戊酸是液體，丙戊酸鈉是吸濕性的。用于這些類型的成分的適合的賦形劑和制備工藝是本領(lǐng)域已知的，包括，例如，用合適的聚合物(例如，不同類型的甲基丙烯酸共聚物)和/或水不溶性材料，例如蠟/脂肪酸等對成分進(jìn)行包被，以實現(xiàn)降低的吸濕性。這樣的聚合物也可以用于延遲根據(jù)本發(fā)明的藥物的釋放和/或吸收。對于口腔的和舌下的使用，可以采用含有本發(fā)明的化合物的乳膏劑、軟膏劑、膠、懸浮物的溶液等等。藥物組合物還可以是用于本發(fā)明的化合物的直腸施用的栓劑的形式?？梢酝ㄟ^混合本發(fā)明的化合物與適合的無刺激性賦形劑來制備這些組合物，所述賦形劑在常溫下是固體而在直腸溫度下是液體，因而將在直腸中熔化來釋放藥物。這樣的材料包括，例如，可可脂和聚乙二醇。包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物還可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)例如小單層泡囊、大單層泡囊和多層泡囊的形式提供。脂質(zhì)體可以從多種磷脂，例如膽固醇、十八胺或磷脂酰膽堿形成。適合可注射的藥物形式包括但不限于無菌的水性溶液(在水溶性時)或分散體，以及用于臨時制備無菌的可注射溶液或分散體的無菌粉末。在所有情況中，所述形式必須是無菌的，并且必需是達(dá)到存在易注射性程度的液體。它在制造和保存的條件下必須是穩(wěn)定的，必需被保存以對抗微生物例如細(xì)菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或分散介質(zhì)，其含有，例如，無菌水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙烯甘醇和液體聚乙二醇等)、其適合的混合物以及植物油。例如，通過使用包被物如卵磷脂，就分散體來說通過維持需要的顆粒大小，以及通過使用表面活性劑，可以維持適當(dāng)?shù)牧鲃有?。微生物作用的預(yù)防可以通過各種抗細(xì)菌和抗真菌劑來實現(xiàn)，例如，對羥苯甲酸、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞，等等。在很多情況下，優(yōu)選的是包括等滲試劑，例如，糖類或氯化鈉?？勺⑸浣M合物的延長吸收可以通過在延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和明膠的組合物中使用來實現(xiàn)。通過按需要的數(shù)量將活性物質(zhì)摻入具有上文例舉的各種其他成分的合適溶劑中，根據(jù)需要隨后過濾滅菌，來制備無菌的可注射溶液。一般地，通過將各種滅菌的活性成分摻入到無菌運(yùn)載體中來制備分散體，所述運(yùn)載體含有基礎(chǔ)分散介質(zhì)和來自上文例舉的那些的所需的其他成分。對于用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末來說，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和凍干技術(shù)，其產(chǎn)生活性成分加來自其早先的無菌過濾溶液的任何其他期望成分的粉末。我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物可以通過口服途徑，特別是片劑或膠囊劑的形式(例如，片劑)方便地施用給受試者。此外，我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中期待的特定給藥方案特別適合于片劑或膠囊劑形式的口服施用，所述片劑或膠囊劑被配制使得在口服施用之后本發(fā)明的化合物從所述片劑或膠囊劑釋放被延遲。如本文使用的，提及容許延遲或控制釋放的制劑將被本領(lǐng)域技術(shù)人員理解。就此來說，要理解的是術(shù)語延遲和控制可以可互換地使用。在本發(fā)明的第八個方面中，提供了包含丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，其中所述組合物是用于口服施用的片劑或膠囊劑的形式，并被配制使得基本上所有的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在施用后約4小時到約8小時的時間期內(nèi)被釋放。如本文使用的，提及膠囊劑將包括填充了粉末形式、或顆粒劑和/或微粒的形式的活性成分的膠囊劑，所述顆粒劑和/或微?？梢匀绫疚拿枋龅谋话唬瞿z囊劑本身可以是被包被的。此外，利用例如不同的延遲/控制釋放聚合物(和/或包被顆粒劑)，可以對特定的釋放分布配制顆粒劑。如本文使用的，提及片劑將包括由壓縮的顆粒劑和/或微粒形成的片劑，所述顆粒和/或微?？梢匀绫疚拿枋龅谋话?，所述片劑本身可以是被包被的。如在此使用的(特別是對于本發(fā)明的第八個方面，包括其所有實施方式)，術(shù)語“基本上所有的”將是指所存在總量(即，組合物中包括的總量)的至少60％的數(shù)量。特別地，該術(shù)語可以指總數(shù)的至少70％的數(shù)量，例如，總數(shù)的至少80％。更特別地，該術(shù)語可以指總數(shù)的至少90％的數(shù)量，例如，總數(shù)的至少95％(例如，至少99％)。在本發(fā)明的第八個方面的特定的實施方式中，提及被釋放的基本上所有的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽可以指其基本上所有的一個劑量(即，至少一個治療有效劑量)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，如果組合物與食物一起或在食物之后不久施用，活性成分的釋放可能被延遲。因而，提及被釋放的活性成分花費(fèi)的時間可以是指在患者進(jìn)食之后至少2小時組合物被施用給患者時(其可以被稱為空腹施用，等)，這樣的釋放花費(fèi)的時間。還可以理解的是，可能有益的是與食物一起施用本發(fā)明的化合物(例如，降低胃腸副作用)。因而，在本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式中，所述治療包括與食物一起施用丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，向患者施用，所述患者在施用之前少于2小時進(jìn)食，或被指導(dǎo)在施用的30分鐘之內(nèi)進(jìn)食)。如在此使用的(特別是對于本發(fā)明的第八個方面，包括其所有實施方式)，提及被“釋放的”活性成分(即，從藥物制劑釋放)將是指活性成分處于可用于吸收的形式(即，當(dāng)口服施用時，從胃腸(gi)道中全身性吸收)。當(dāng)與用于口服施用的片劑和/或膠囊劑相關(guān)地使用時，該術(shù)語將表示所述活性成分不含有在所述片劑或膠囊劑中(其可以包括所述活性成分不再含有在所述片劑或膠囊劑所含的顆粒(例如，包被的顆粒)和/或微粒之內(nèi)，而是分布在胃腸道之中)。在本發(fā)明的第八個方面的特定的實施方式中，所述藥物組合物被配制，使得基本上所有的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在施用后約6小時到約8小時的時間期內(nèi)被釋放(例如，施用后約6小時到約7小時，或例如施用后約7小時到約8小時，例如，施用后約7小時)。在本發(fā)明的第八個方面的更特定的(以及可選擇的)實施方式中，所述藥物組合物被配制，使得基本上所有的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在以下時間期內(nèi)被釋放放：(i)施用后約3小時到約5小時(施用后約4小時到約5小時)；(ii)施用后約4小時到約6小時；(iii)施用后約5小時到約7小時；(iv)施用后約6小時到約8小時；或(v)施用后約8小時到約10小時。在本發(fā)明的第八個方面的特定的實施方式中，所述藥物組合物可以進(jìn)一步包含一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如，藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體)，例如本文中描述的那些。在這樣的實施方式中，本發(fā)明的化合物可以在與所述一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的混雜物中提供。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的是，包含本發(fā)明的化合物(例如，本發(fā)明的第八個方面中描述的那些，包括其所有實施方式)的藥物制劑(即，片劑或膠囊劑)將含有全部或部分的治療有效劑量的本發(fā)明的化合物。為了避免疑問，這樣的劑量可以在單個單位的組合物(例如，單個片劑或膠囊劑)中提供，或可以通過幾個單位的制劑的組合施用來提供，所述制劑各自包含相應(yīng)部分的劑量(例如，兩個片劑，各自含有一半所需的劑量，或多個微粒，各自含有所需劑量的所需部分)。特別地，所述制劑(例如，用于口服施用的片劑)可以包含單個治療有效劑量。因而，在本發(fā)明的第八個方面的特定實施方式中，所述組合物包含丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量(例如，總?cè)談┝?，如本發(fā)明的第一個到第七個方面(包括其所有實施方式)的任一個或多個中定義的。取決于需要的劑量，可以提及的藥物制劑包括其中活性成分以按重量計算至少1％(或至少10％、至少30％或至少50％)存在的那些。也就是說，藥物組合物的活性成分與其他成分(例如，藥學(xué)上可接受的賦形劑)的比例是按重量計算至少1:99(或至少10:90、至少30:70或至少50:50)。因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于制備本文描述的(例如，本發(fā)明的第八個方面中描述的那些，包括其所有實施方式)藥物制劑的過程，所述過程包括按照本文描述的方式配制本發(fā)明的化合物。特別地，這樣的過程可以包括步驟：(a)使本發(fā)明的化合物與一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑相關(guān)聯(lián)(例如，形成其混雜物)；和(b)配制為片劑或膠囊劑(如本文描述的)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，術(shù)語使之相關(guān)聯(lián)意味著相關(guān)的成分相互結(jié)合在一起使之適合于施用。如本文描述的，本發(fā)明的化合物可以以被延遲活性成分釋放的材料包被的形式施用和/或配制，或與延遲活性成分釋放的材料一起施用。特別地，片劑形式的制劑可以用這樣的材料包被，和/或與調(diào)節(jié)釋放的聚合物一起配制。此外，膠囊劑形式的制劑可以被配制，使得膠囊劑由這樣的材料組成，或包含一定數(shù)量的(即，有效量的)這樣的材料。因而，本發(fā)明的第八個方面的藥物組合物可以被稱為“延遲釋放”或“控制釋放”組合物或制劑，等等。在這樣的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，延遲活性成分釋放的材料將以一定方式選擇和/或配制，以延遲活性成分的釋放維持需要的時間(例如，約6小時)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將熟悉用于延遲(即，延緩)活性成分釋放的材料，特別是當(dāng)以口服組合物(例如片劑和膠囊劑)的形式施用時。這樣的材料可能在例如remington'spharmaceuticalscienceandu.s.pharmacopeia(theunitedstatespharmacopeia–nationalformulary(usp–nf))，remington:thescienceandpracticeofpharmacy，19thed.(easton，pa.:mackpublishingcompany，1995)；hoover，johne.，remington'spharmaceuticalsciences，mackpublishingco.，easton，pa.1975；liberman，h.a.andlachman，l.，eds.，pharmaceuticaldosageforms，marceldecker，newyork，n.y.，1980；以及pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems，7thed.(lippincottwilliamswilkins1999)中描述，它們的內(nèi)容完全合并在本文中。例如，用于延遲活性成分釋放的材料可以包括持續(xù)釋放聚合物，例如，羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、殼聚糖、蘆薈膠、果膠、乙基纖維素、聚氯乙烯、聚乙烯和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)(例如，羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、殼聚糖、蘆薈膠、果膠、乙基纖維素、聚氯乙烯和聚乙烯)。此外，實現(xiàn)持續(xù)釋放包被的一種途徑是混合水溶性的聚合物例如hpmc和水不溶性的聚合物例如乙基纖維素。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，使用的不同材料和其不同比例將產(chǎn)生不同的釋放模式，因而將能夠調(diào)整所述制劑(即，來實現(xiàn)期望的釋放分布)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，當(dāng)組合物以被延遲活性成分釋放的材料包被的形式施用和/或配制，或與延遲活性成分釋放的材料一起施用時，所述材料可以由超過一種藥學(xué)上可接受的物質(zhì)(例如，一種或更多種藥學(xué)上可接受的包被物)組成。例如，當(dāng)本發(fā)明的第八個方面的組合物以片劑的形式施用時，所述片劑可以包含延遲活性成分釋放的材料的一種或更多種藥學(xué)上可接受的包被物。在這樣的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，延遲活性成分從組合物(例如片劑)釋放是作為這些包被物的組合作用來實現(xiàn)的。例如，當(dāng)片劑被包被以在口服施用后延遲釋放總共6小時時，所述片劑可以包含兩層包被物，每一層包被物延遲釋放3小時(或一個包被物延遲釋放2小時，進(jìn)一步的包被物延遲釋放4小時)，即，第一包被物被移除以暴露第二包被物，諸如此類(換句話說，所述包被物以連續(xù)的方式被暴露)。在本發(fā)明的第八個方面的特定實施方式中，當(dāng)本發(fā)明的第八個方面的組合物包含一個或更多個包被物(即，包被的片劑的形式)時，一個或更多個所述包被物可以是用于在胃中防止活性成分釋放、或防止進(jìn)一步的包被物暴露的包被物。特別地，一個或更多個(例如，一個)所述包被物可以是腸溶包被物。所述腸溶包被物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。在本發(fā)明的第八個方面的某些實施方式中(特別是片劑具有一個或更多個包被物的那些)，所述核心成分(例如，包被的片劑的核心成分)可以含有被設(shè)計以促進(jìn)水性介質(zhì)中崩解的一種或更多種成分。因而，在本發(fā)明的第八個方面的特定實施方式中，作為用于口服施用的片劑(或膠囊劑)提供所述制劑，其包含一個或更多個包被的核心(例如，單個包被的核心，或各自具有這樣的核心的多個包被的顆粒或微粒)，所述核心含有丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：(i)所述包被物由材料形成，所述材料以一定方式被選擇和/或配制以延遲活性成分的釋放持續(xù)需要的時間(例如，約6小時)；和(ii)所述核心以被設(shè)計的一定方式配制來促進(jìn)水性介質(zhì)中崩解(例如，包含一種或更多種崩解劑)。這樣的崩解劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，包括被設(shè)計以在與水性介質(zhì)接觸時膨脹的試劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，有幾種材料可用于在片劑/膠囊劑和/或顆粒劑/微片劑/丸粒/多顆粒/多單位劑型上形成腸溶包被物。這些包括但不限于蟲膠、蠟、脂肪酸、聚合物、塑料和植物纖維。這樣的聚合物的實例包括但不限于羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，hpmcp)、羥丙甲纖維素乙酸琥珀酸酯、醋酸纖維素偏苯三酸酯、丙烯酸/甲基丙烯酸共聚物(例如，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、苯二甲酸醋酸纖維素(cat)、聚(醋酸乙烯脂鄰苯二甲酸酯，pvap)和丙烯酸乙酯。用于腸溶包被物的其他材料包括糊精、直鏈淀粉和淀粉衍生物、海藻酸鈉、zein和aqua-zeinr。用于腸溶包被物和持續(xù)釋放包被物的商業(yè)上可獲得的系統(tǒng)包括的變體(colorcon)、titancoat、(basf)、(例如，rl、rs、s、l和e)、sheffcoatec和sheffcoatent。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，不同的材料具有不同的性質(zhì)，例如，在溶解度ph值的情況下，因而本領(lǐng)域技術(shù)人員可以用來控制吸收模式，例如，延長藥物的釋放持續(xù)特定的時間。另外，也可以改變包被物的厚度來實現(xiàn)特定的模式。此外，如果包被的顆粒被用于例如膠囊劑或片劑中，可以使用不同的包被物(和/或包被厚度)以為本發(fā)明的化合物模擬pai-1血漿濃度的模式。更具體地，幾種(例如，2-5種)不同包被的顆粒/微粒的組合可以用于在為本發(fā)明的化合物模擬pai-1血漿濃度模式方面實現(xiàn)期望的效果。延長腸溶包被物的吸收延遲的一種途徑是混合腸溶包被聚合物與較少數(shù)量的持續(xù)釋放聚合物；例如tirpudeandpuranik，jadvpharmtechnolres2011中描述的，其中10％的持續(xù)釋放丙烯酸類聚合物(eudragitne30d)與90％的腸溶丙烯酸類聚合物(eudragitl30d555)混合。因而，材料例如具有不同的溶解特征的聚合物可以以不同比例組合來實現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的期望的吸收模式。在roy，brahma，nandiandparida，intjapplbasicmedres.2013中描述了通過使用各種級別的親水性聚合物實現(xiàn)不同吸收模式的方法的其他實例，以及如何從顆粒制造骨架片。在http://www.pharmainfo.net/reviews/matrix-tablets-important-tool-oral-controlled-release-dosage-forms中也描述了利用骨架片實現(xiàn)控制釋放的不同途徑以及不同聚合物和基質(zhì)的說明，其公開內(nèi)容通過引用完全合并在本文中。關(guān)于腸溶包被物的更多細(xì)節(jié)參見，例如，singhdeephussanetal.，iosrjounalofpharmacy(2012)以及thehandbookofpharmaceuticalexcipientsrowe，raymondc；sheskey，paulj；cook，walterg；fenton，mariane.，seventhedition，它們的公開內(nèi)容通過引用完全合并在本文中。某些包被物可能需要使用塑化劑來獲得良好的結(jié)果，使用這樣的試劑是本領(lǐng)域已知的。這樣的塑化劑包括，例如，檸檬酸酯、甘油、丙烯甘醇、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三丁酯、乙?；瘑胃视椭舅狨?、三醋汀和甘油三醋酸酯。色素和/或這些塑化劑可以添加到例如聚合溶液中，以改善例如膜的技術(shù)性能或修改釋放特征。本發(fā)明的化合物可以用材料包被或與材料一起施用以防止它們失活。例如，活性物質(zhì)可以在佐劑中施用、與例如酶抑制物一起共同施用、或在脂質(zhì)體中施用。本文期待的佐劑包括但不限于，間苯二酚、非離子表面活性劑，例如聚氧乙烯油烯基醚和正十六烷基聚乙烯醚。酶抑制物包括但不限于，胰腺的胰蛋白酶抑制物、二異丙基氟磷酸(dfp)和抑肽酶。脂質(zhì)體包括水包油包水p40乳劑以及常規(guī)的脂質(zhì)體。也可以在甘油、液體聚乙二醇以及它們的混合物中，以及在油中制備分散體。在普通的保存條件和用途下，這些制品含有防腐劑來防止微生物生長。如本文描述的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，當(dāng)口服施用時，活性化合物可以與惰性稀釋劑組合或與可食用的載體組合，或可以包封在硬殼或軟殼膠囊中，或可以壓縮到片劑中，或可以直接摻入膳食的食物中。對于口服治療施用，活性物質(zhì)可以與賦形劑混合，并以可攝取的片劑、口含片、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片等形式使用。此外，活性物質(zhì)可以摻入到持續(xù)釋放制品和制劑中。例如，活性物質(zhì)可以摻入腸片劑/膠囊劑和/或雙階段釋放制劑中，這些制劑將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，雙階段釋放制劑可以是us2007/0232528a1(將其完全合并在本文中)中描述的類型，所述制劑可以適合于在約22:00到00:00的時間期內(nèi)施用。如本文使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的賦形劑”將包括藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑和載體，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。這可以包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包被物、抗細(xì)菌和抗真菌試劑、等滲和吸收延遲試劑，等等。因而，片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等還可以含有以下的：粘合劑，例如黃蓍樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；以及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精可以添加，或調(diào)味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠囊劑時，除了上述類型的材料之外，它可以含有液體載體。各種其他材料可以作為包被物存在，或另外地修飾劑量單位的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以用蟲膠、糖或兩者包被。糖漿或酏劑可以含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的甲基和對羥基苯甲酸丙酯、染料和調(diào)味劑例如櫻桃或橙調(diào)味劑。當(dāng)然，制備任何劑量單位形式中使用的任何材料應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上純的和在所采用的數(shù)量下基本上無毒的。這類賦形劑的使用是本領(lǐng)域公知的；參見，例如，remington'spharmaceuticalscienceandu.s.pharmacopeia(theunitedstatespharmacopeia–nationalformulary(usp–nf))，remington:thescienceandpracticeofpharmacy，19thed.(easton，pa.:mackpublishingcompany，1995)；hoover，johne.，remington'spharmaceuticalsciences，mackpublishingco.，easton，pa.1975；liberman，h.a.andlachman，l.，eds.，pharmaceuticaldosageforms，marceldecker，newyork，n.y.，1980；和pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems，7thed.(lippincottwilliamswilkins1999).如本文描述的，被配制以在口服施用之后延緩本發(fā)明的化合物從片劑釋放的片劑和/或膠囊劑(如本發(fā)明的第八個方面以及其實施方式中描述的)特別適用于根據(jù)本文描述的特定給藥方案治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況。因而，在本發(fā)明的第九個方面中，提供了如本發(fā)明的第八個方面(包括其任何一個或更多個實施方式)中描述的藥物組合物，用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療是本發(fā)明的第一個到第七個方面(包括其任何一個或更多個實施方式)的任一個中描述的。在可選擇的本發(fā)明的第九個方面中，提供了如本發(fā)明的第八個方面(包括其一個或更多個實施方式)中描述的藥物組合物在制造藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療是本發(fā)明的第一個到第七個方面(包括其任何一個或更多個實施方式)的任一個中描述的。因而，在進(jìn)一步可選擇的本發(fā)明的第九個方面中，提供了如本發(fā)明的第一個到第七個方面(包括其任何一個或更多個實施方式)的任一個中描述的一種在有需要的患者中治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的方法，其中丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以如本發(fā)明的第八個方面(包括其任何一個或更多個實施方式)中描述的藥物組合物的形式施用。如本文描述的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將能夠調(diào)節(jié)本發(fā)明的化合物的制劑和施用方式以實現(xiàn)期望的參數(shù)，例如，期望的時機(jī)和/或特定試劑的血漿濃度水平。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員將知曉本發(fā)明的化合物的各種制劑是商業(yè)上可獲得的，可以以適用于特別是本發(fā)明的第一個到第七個方面中描述的治療的方式施用。因而，在本發(fā)明的特定實施方式(例如，本發(fā)明的第一個到第七個以及第九個方面的特定實施方式)中，提供了丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況，其中所述治療包括以下表標(biāo)示的特定劑量和時間向患者施用一定形式的(即，特定制劑)包含一定劑量的丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。如本文使用的，提及某些制劑的名稱將是指2014年10月1日時在相關(guān)國家(例如，美國、英國或瑞典)銷售/上市的相應(yīng)制劑。以上表格中通過具體名稱對特定制劑的引用將包括對可以稱為其他名字的實質(zhì)上相同的制劑的引用(即，使用不同產(chǎn)品名稱銷售和/或上市的相同的制劑)。如本文描述的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，伴隨食物或之后不久向患者施用制劑可能延遲活性成分的釋放，將能夠相應(yīng)地調(diào)整施用的時間。除非另有說明，在此提及在特定時間(例如，特定時間期內(nèi))施用特定制劑將是指向空腹的患者施用。組合治療本發(fā)明的化合物還可以與在治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況中有用的的其他治療試劑組合(例如，在與之組合的制劑中)施用。特別地，如本發(fā)明的第八個方面(包括其實施方式)中描述的藥物組合物可以包含本發(fā)明的化合物，以及一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，以及在治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況方面有用的一種或更多種其他治療試劑。在本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式中，丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽與在治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況方面有用的一種或更多種(例如，一種)其他治療試劑組合施用。在本發(fā)明的第八個方面的特定的實施方式中，所述藥物制劑進(jìn)一步包含在治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況方面有用的一種或更多種(例如，一種)其他治療試劑。在這樣的實施方式中，本發(fā)明的化合物可以在與所述一種或更多種其他治療試劑的混雜物中提供。因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于制備如本文描述的(例如，在本發(fā)明的第八個方面中描述的那些，包括其實施方式)藥物制劑的過程，所述過程包括步驟：(a)使得本發(fā)明的化合物與一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑(例如，形成其混雜物)和/或在治療或預(yù)防過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況方面有用的一種或更多種(例如，一種)其他治療試劑相關(guān)聯(lián)；和(b)配制為片劑或膠囊劑(如本文描述的，例如，具有一種或更多種包被物)。如本文提及的，在治療或預(yù)防與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況方面有用的其他治療試劑包括：一種或更多種抗血栓溶解試劑；和/或一種或更多種抗凝血試劑；和/或一種或更多種抗血小板試劑；和/或一種或更多種血管擴(kuò)張劑，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。在特定的實施方式中，本發(fā)明的化合物可以與以下組合地施用和/或配制：-一種或更多種抗血小板試劑，包括但不限于阿司匹林、雙嘧哌胺醇、替格瑞洛和氯吡格雷；-一種或更多種抗凝血試劑，例如，肝素、低分子量肝素(lmwh)、華法林、茴茚二酮、芬寧東、雙香豆素、比伐盧定、依替巴肽；一種或更多種血管擴(kuò)張劑，例如腈類(例如，亞硝酸戊酯、硝酸甘油、鈉腈、硝酸異山梨酯)、罌粟堿、煙酸和環(huán)扁桃酯。-一種或更多種預(yù)防心血管事件的試劑，例如但不限于他汀類、beta阻斷劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制物、血管緊張素ii受體拮抗劑或利尿劑；和/或-一種或更多種抗炎癥試劑，包括類固醇和nsaids(包括但不限于阿司匹林、布洛芬、萘普生和雙氯芬酸)；-一種或更多種血栓溶解試劑，選自例如重組t-pa、尿激酶原、尿激酶或鏈激酶。在更特定的實施方式中，本發(fā)明的化合物可以與阿司匹林(即，治療有效量的阿司匹林)組合地施用和/或配制。在再更特定的實施方式中，本發(fā)明的化合物可以與氯吡格雷(即，治療有效量的氯吡格雷)或替格瑞洛(即，治療有效量的替格瑞洛)組合地施用和/或配制。為了避免疑問，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，術(shù)語“與..組合地施用”包括伴隨的、連續(xù)的和獨(dú)立的施用。就此來說，連續(xù)的施用可以指在同一治療介入之內(nèi)施用(即，在本發(fā)明的化合物的1小時之內(nèi))。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，提及與其他試劑組合地施用的試劑還可以包括包含相關(guān)試劑的多部分試劑盒(即，作為同一試劑盒內(nèi)分開的成分)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將理解，提及與第二試劑組合地施用的第一試劑還將是與第一試劑組合地施用的第二試劑，諸如此類?；颊呓M本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在本文中提及“患者”將是指活的動物，其可以進(jìn)行本文描述的治療或預(yù)防。特別地，術(shù)語患者將是指哺乳動物。更特別地，術(shù)語患者將是指人類(例如，成年人)。在有發(fā)生一種或更多種與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的提高風(fēng)險的患者中，本發(fā)明的化合物在治療或預(yù)防(特別是，預(yù)防)與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況方面可能是特別有用的。在本發(fā)明的第一個到第七個方面(包括其所有實施方式)的特定的實施方式中，所述治療或預(yù)防(例如，預(yù)防，其也可以成為預(yù)防(prophylaxsis))是在有發(fā)生與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的提高風(fēng)險的患者中(所述本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解為是指降低如本文描述的相關(guān)狀況的風(fēng)險)。如本文描述的，幾種狀況和風(fēng)險因素與對血栓事件(即血栓形成)的提高的易感性相關(guān)。這些包括動脈粥樣硬化、高血壓、腹部肥胖、吸煙、久坐不動的生活方式和低度炎癥。因而，在本發(fā)明的第一個到第七個方面(包括其所有實施方式)的特定的實施方式中，所述治療或預(yù)防(例如，預(yù)防，其也可以成為預(yù)防(prophylaxsis))是在具有一種或更多種這樣的狀況/風(fēng)險因素的患者中。在更特別的實施方式中，有發(fā)生與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的提高風(fēng)險的患者是一種患者，其：(i)患有與血栓形成的提高風(fēng)險相關(guān)的一種或更多種醫(yī)學(xué)狀況，例如代謝綜合征(例如，ii型糖尿病)、腫瘤疾病、心力衰竭、腎衰竭和/或膿毒癥；(ii)早先經(jīng)歷了一種或更多種與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的發(fā)生，例如，心肌梗塞、缺血性中風(fēng)和肺栓塞的一種或更多種的發(fā)生(例如，缺血性中風(fēng)，例如，主要缺血性中風(fēng)、微小缺血性中風(fēng)或tia的一種或更多種的發(fā)生)；和/或(iii)具有使他們處于所述提高風(fēng)險下的一種或更多種生活方式和/或環(huán)境因素，例如，患者是吸煙者、肥胖和/或降低的活動性(例如，所述患者是臥床的，例如，患者在醫(yī)療單位或老年人護(hù)理單位)。因而，在特定的實施方式中，提及有發(fā)生與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的提高風(fēng)險的患者將包括提及肥胖患者，例如，體重指數(shù)(bmi)高于25(例如，高于30和高于35)的患者。如本文使用的，提及有發(fā)生與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的提高風(fēng)險的患者還可以包括年齡50歲或以上(例如，60歲或以上)的患者(例如，人類男性患者)。在特定的實施方式中，有發(fā)生與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的提高風(fēng)險的患者還可以是具有升高的pai-1水平的患者。例如，如本文描述的，有發(fā)生與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的提高風(fēng)險的患者還可以是患有局部或全身性炎癥，例如與升高的pai-1水平相關(guān)的炎癥的患者。因而，在特定的實施方式中，有發(fā)生與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的提高風(fēng)險的患者可以是晨間血漿中pai-1水平高于約20ng/ml(例如，高于約40ng/ml，例如，高于約60ng/ml，例如，高于約80ng/ml，或更特別地，高于約100ng/ml)的患者。例如，有發(fā)生與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況的提高風(fēng)險的患者可以是晨間血漿中pai-1水平高于約20ng/ml(例如，高于約40ng/ml，例如，高于約60ng/ml，例如，高于約80ng/ml，或更特別地，高于約100ng/ml)、并且經(jīng)歷了心肌梗塞、缺血性中風(fēng)和肺栓塞的一次或更多次發(fā)生(例如，缺血性中風(fēng)，如主要缺血性中風(fēng)、微小缺血性中風(fēng)或tia的一次或更多次發(fā)生)的患者。在某些實施方式中，所述患者不患有：(i)cns或精神錯亂，例如癲癇癥、偏頭痛和/或雙極失調(diào)；和/或(ii)脆性x綜合癥和/或家族性腺瘤性息肉病。因而，在本發(fā)明的第一個到第七個方面的特定的實施方式(包括其所有實施方式)中，所述治療或預(yù)防(例如，預(yù)防)是在患者中，所述患者：(a)有發(fā)生與過度纖維蛋白沉積和/或血栓形成相關(guān)的病理學(xué)狀況(特別是如本文定義的)的提高風(fēng)險；和(b)不患有cns或精神錯亂(如本文定義的，特別是癲癇癥和/或雙極失調(diào))。附圖說明圖1顯示了典型的24小時周期內(nèi)成年人類的pai-1水平的晝夜節(jié)律(即，變化)的示意圖。下方的曲線代表正常的(即，健康的)患者中pai-1水平的變化。上方的曲線代表具有提高的pai-1水平的患者(例如，患有肥胖癥和/或代謝綜合征的患者)中pai-1水平的變化。y軸代表適宜的血漿水平，其被縮略以說明肥胖癥/代謝綜合征中朝向高血漿水平的正偏斜分布。x軸代表時鐘時間。實施例以下的實施例被包括以進(jìn)一步說明本發(fā)明，而本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解本發(fā)明無論如何也不局限于其中描述的特定方面。實施例1–vpa和pai-1在健康受試者中以及在患有顯明的動脈粥樣硬化疾病的患者中兩項不同的構(gòu)思-證據(jù)研究中分析vpa對pai-1的作用。研究采用隨機(jī)交叉設(shè)計，在使用丙戊酸的hdac抑制之前和之后研究pai-1水平。在研究的第一天的早晨以及在用vpa的治療期的末尾測量pai-1血漿水平(pai-1分析的細(xì)節(jié)參見實施例2)。在第一項研究中，年齡50-70歲的10名健康的不吸煙白種男性受試者(平均bmi大約26)被包括進(jìn)來，在14天期間用丙戊酸500mg(ergenylretard，sanofi)每天兩次治療。出乎意料地，與用vpa治療之前發(fā)現(xiàn)的上午中段時間的水平相比，在上午中段時間期間，循環(huán)血漿pai-1水平方面我們檢測到超過50％的降低(從22.2到10.8ng/ml，p<0.05)。在第二項研究中，具有心肌梗塞歷史的年齡50-80歲的16名不吸煙的白種男性患者被包括進(jìn)來。在他們的普通處方之上(beta-阻斷劑、ace-抑制物、他汀、阿司匹林)，他們在28天期間用丙戊酸500mg(ergenylretard，sanofi)每天兩次治療。在這項研究中，我們檢測到上午的中段時間期間循環(huán)血漿pai-1水平的45％降低(從19.6ng/ml到11ng/ml(p＝0.01))。實施例2-中間終點研究：在男性中丙戊酸對體內(nèi)pai-1的作用在用丙戊酸治療之前和之后研究的、患有tia/微小中風(fēng)的患者中進(jìn)行了中間終點構(gòu)思-證據(jù)研究。作為延遲吸收的腸的包被的片劑施用丙戊酸。該研究包含患有tia/微小中風(fēng)的20名患者。在用400mg丙戊酸在11pm每日一次口服治療持續(xù)2周的之前和之后研究患者。在研究期間在以下時間點每日跟蹤血漿pai-1水平和丙戊酸的血漿濃度：3am、6am、10am、16pm、22pm，pai-1水平通過商業(yè)上可獲得的elisa試劑盒(coalizapai-1，chromogenixab)來測量，丙戊酸和其代謝物的血漿濃度根據(jù)瑞典哥德堡市sahlgrenska大學(xué)實驗室的臨床慣例來分析。發(fā)現(xiàn)丙戊酸的血漿濃度在3am和6am之間為峰值，此后在pai-1濃度的波谷期間降低到極低水平。在3am到6am之間血漿丙戊酸中的峰值與血漿pai-1的峰值水平重合。丙戊酸的血漿濃度和血漿pai-1水平相互跟隨，具有顯著的晝夜節(jié)律性升高，它的峰值在早晨數(shù)小時期間。在治療之后血漿pai-1水平降低大約30％。實施例3-高風(fēng)險患者中使用丙戊酸預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓栓塞事件的臨床結(jié)局研究在經(jīng)歷了新近的主要動脈血栓性心血管事件(心肌梗塞或tia/缺血性中風(fēng))的高風(fēng)險患者中進(jìn)行臨床結(jié)局研究，來研究丙戊酸治療對復(fù)發(fā)事件風(fēng)險的預(yù)防效果。在被研究的群體中復(fù)發(fā)性動脈血栓事件的一年風(fēng)險估計為大約7％。在平行研究設(shè)計中將患者隨機(jī)化，除了最優(yōu)的常規(guī)治療之外，在11pm每日一次接受雙盲的400mg丙戊酸(如實施例2中的)的口服治療或安慰劑。通過kaplan-meyer統(tǒng)計監(jiān)視事件率。主要效力終點是死亡率、或非致命性心肌梗塞或缺血性中風(fēng)的復(fù)合度量。研究是事件驅(qū)動的，總共180個事件。預(yù)計研究結(jié)果顯示，在常規(guī)治療之外的，長期的丙戊酸治療降低這種風(fēng)險大約30％，即，降低一年絕對事件率到大約5％。因而，預(yù)計這項研究確認(rèn)運(yùn)用丙戊酸二級預(yù)防心血管疾病的臨床效力和可行性。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12