相關申請的交叉引用

本申請要求享有2014年8月11日提交的第62/035,866號美國臨時專利申請的權益和優(yōu)先權，所述美國臨時專利申請以整體引用的方式納入本文。

關于聯邦政府贊助研究或開發(fā)的聲明

本發(fā)明是在美國國家科學基金會授予的dge-1144245以及美國國立衛(wèi)生研究院授予的1ziahl00601204的政府支持下完成的。美國政府對本發(fā)明具有一定權利。

背景技術：

可穿戴電子設備是一類對眾多技術、工業(yè)和消費產品具有廣泛影響潛力的系統(tǒng)?？纱┐飨到y(tǒng)的進展部分地由提供使用與身體兼容的器件形狀因數(formfactor)實施的新功能的新材料和新器件架構的發(fā)展驅動?？纱┐飨M產品是可得的，例如，利用以身體安裝的形狀因數提供的小且便攜的電子系統(tǒng)和/或光子系統(tǒng)的可穿戴消費產品，所述系統(tǒng)諸如是建造常規(guī)身體穿戴器件(諸如，眼鏡、腕帶、鞋制品等)的系統(tǒng)。新器件平臺也正在開發(fā)中，以擴展可穿戴技術應用的范圍，可穿戴技術應用包括智能紡織品和可拉伸的/柔性的電子系統(tǒng)，所述智能紡織品和可拉伸的/柔性的電子系統(tǒng)將先進的電子和光子功能納入與低功率運行、無線通信和用于與身體接口的新型集成方案兼容的空間順從的(spatiallycompliant)形狀因數中。(參見，例如，kim等人，annu.rev.biomed.eng.2012.14；113-128；windmiller等人，electroanalysis；2013,25,1,29-46；zeng等人，adv.mater.,2014,26,5310-5336；ahn等人，jphys.d:appl.phys.,2012,45,103001.)

組織安裝的(tissuemounted)系統(tǒng)表示一類支持健康護理、感測、運動識別以及通信中的各種不同應用的可穿戴系統(tǒng)。表皮電子設備的最新進展例如提供了一類設置成實現與皮膚的機械魯棒且物理緊密接觸的物理形式的皮膚安裝的電子系統(tǒng)。已經開發(fā)了某些種類的表皮電子系統(tǒng)，例如，將高性能可拉伸的和/或超薄的功能材料與軟彈性襯底結合，所述軟彈性襯底以對于建立并且維持與皮膚的軟的、曲線的且時變的表面的共形接觸有用的器件幾何結構實施。(參見，例如，美國公開號2013/0041235；w.-h.yeo,y.-s.kim,j.lee,a.ameen,l.shi,m.li,s.wang,r.ma,s.h.jin,z.kang,y.huang和j.a.rogers,"multifunctionalepidermalelectronicsprinteddirectlyontotheskin,"advancedmaterials25,2773-2778(2013).)對于采用該類新興表皮電子系統(tǒng)關鍵是，繼續(xù)開發(fā)支持此技術的寬范圍應用的器件，所述應用包括用于個人健康護理評估和臨床醫(yī)學。

將從前述內容理解，需要組織安裝的系統(tǒng)來支持可穿戴電子器件中的迅速出現的應用。需要新的表皮系統(tǒng)，例如，提供新的感測方式、讀出方式和分析方式來支持生理感測和環(huán)境感測中的各種不同技術應用。

技術實現要素：

本發(fā)明提供了用于組織安裝的電子系統(tǒng)和光子系統(tǒng)的系統(tǒng)和方法。一些實施方案的器件在柔性的且可拉伸的器件架構中實施熱感測和熱致動，包括用于內部組織和外部組織的體內生物計量感測，所述柔性的且可拉伸的器件架構與實現與眾多組織種類的長期、機械魯棒共形集成兼容。一些實施方案的組織安裝的電子系統(tǒng)和光子系統(tǒng)將熱致動與比色熱感測和/或電子熱感測(所述比色熱感測和/或電子熱感測在軟彈性體襯底上以陣列形式設置)結合，以實現對組織的熱傳送屬性的空間分辨感測和/或時間分辨感測，同時使對組織的不利物理影響最小化。一些實施方案的組織安裝的電子系統(tǒng)和光子系統(tǒng)實現魯棒熱傳送感測，所述魯棒熱傳送感測可以提供與組織的眾多生理屬性和/或物理屬性有關的信息，所述屬性包括水化狀態(tài)和/或血管系統(tǒng)信息(例如，血液流動速率和方向)。一些實施方案的組織安裝的電子系統(tǒng)和光子系統(tǒng)具有提供與眾多部署模式(諸如，直接粘附在組織的表面上和使用粘合劑或中間鍵合結構部署)兼容的機械屬性的低有效模量和小厚度。

在本系統(tǒng)和方法中有用的光子結構包括納入了光學指示器的結構，所述光學指示器諸如是比色指示器或熒光指示器，所述光學指示器具有對于表征組織參數或環(huán)境參數有用的光學屬性。在一個實施方案中，例如，像素的至少一部分包括比色指示器、熒光指示器或二者，包括包含對應于不同的比色指示器和/或熒光指示器的像素的器件。本發(fā)明與眾多納入了包括嵌入結構和/或包封結構的指示器的光子結構兼容。在一個實施方案中，例如，所述光子結構是微米包封結構和/或納米包封結構，例如，具有由一個或多個包封結構(諸如，層壓層、嵌入層或包封層)包封的指示器。在一個實施方案中，所述微米包封結構和/或所述納米包封結構與組織或來源于組織的材料(諸如，生物流體)物理接觸、熱接觸、光學接觸或電接觸。

在一個實施方案中，例如，像素的至少一部分包括一個比色指示器，該比色指示器是液晶、電離變色(ionochromic)染料、ph指示器、螯合劑、熒光團或光敏染料。在一個實施方案中，例如，像素的至少一部分包括一個比色指示器，該比色指示器能夠生成用于表征溫度、暴露于電磁輻射或組織的化學成分或來源于組織的材料的化學成分的光子響應。在一個實施方案中，例如，像素的至少一部分包括一個比色指示器，該比色指示器包括熱致變色液晶，該熱致變色液晶經歷當組織參數改變時被吸收、被透射或被散射的光的波長的可測量的改變。在一個實施方案中，例如，像素的至少一部分包括一個比色指示器，該比色指示器包括手性向列型(chiralnematic)液晶，該手性向列型液晶經歷當組織的溫度改變時被吸收、被透射或被散射的光的波長的可測量的改變。

在一個實施方案中，例如，像素的至少一部分包括一個比色指示器，該比色指示器包括電離變色染料，該電離變色染料經歷響應于組織的成分或屬性或來源于組織的材料(諸如，生物流體)的成分或屬性而被吸收、被透射或被散射的光的波長的可測量的改變。在一個實施方案中，例如，生物流體的成分或屬性對應于ph、自由銅離子的濃度或鐵離子的濃度的改變。在一個實施方案中，例如，像素的至少一部分包括一個響應于暴露于紫外線輻射而經歷可測量的顏色改變的比色指示器。在一個實施方案中，例如，光子結構包括當與組織中的生物標記或來源于組織的材料(諸如，生物流體)中的生物標記接觸時改變光學屬性的比色指示器或熒光指示器。

在一個實施方案中，例如，像素陣列還包括一個或多個校準像素，諸如，具有一個固定顏色的圓點。

在一個實施方案中，例如，該器件還包括通過可拉伸的或柔性的襯底支撐的一個或多個光學部件，且可選地被設置成與光子結構光學連通。在一個實施方案中，例如，所述光學部件是光收集光學部件、光聚集光學部件、光漫射光學部件、光散射光學部件和光過濾光學部件中的一個或多個。在一個實施方案中，例如，所述光學部件是透鏡、透鏡陣列、反射器、反射器陣列、波導、波導陣列、光學涂層、光學涂層陣列、光學濾波器、光學濾波器陣列、光纖元件以及光纖元件陣列中的一個或多個。

本光子器件的器件級機械屬性、熱屬性、電子屬性和光學屬性對于支持眾多技術應用是重要的。在一個實施方案中，例如，該器件具有的模量在該組織在該器件的界面處的模量的1000倍之內，且可選地在10倍之內。在一個實施方案內，例如，該器件具有的平均模量小于或等于100mpa，可選地對于一些實施方案小于或等于500kpa，可選地對于一些實施方案小于或等于200kpa且可選地對于一些實施方案小于或等于100kpa。在一個實施方案中，例如，該器件具有的平均模量是在0.5kpa到100mpa的范圍內選擇的，可選地對于一些實施方案是在0.5kpa到500kpa的范圍內選擇的，可選地對于一些應用是在1kpa到200kpa的范圍內選擇的。

使所述器件的物理尺度和物理屬性匹配到組織的物理尺度和物理屬性在一些實施方案中是有用的設計策略，以實現魯棒共形接觸。在一個實施方案中，例如，該器件具有的平均模量等于或小于該組織在該界面處的平均模量的100倍，可選地等于或小于該組織在該界面處的平均模量的10倍。在一個實施方案中，例如，該器件具有的平均厚度小于或等于3000微米，可選地對于一些實施方案小于或等于1000微米。在一個實施方案中，例如，該器件具有的平均厚度是在1微米到1000微米的范圍內選擇的。在一個實施方案中，例如，該器件具有的凈抗彎剛度小于或等于1mnm，可選地對于一些實施方案小于或等于1nnm，可選地對于一些實施方案小于或等于0.1nnm且可選地對于一些實施方案小于或等于0.05nnm。在一個實施方案中，例如，該器件具有的凈抗彎剛度是在0.01nnm到1nm的范圍內選擇的，可選地對于一些應用是在0.01nnm到1nnm的范圍內選擇的，且可選地對于一些實施方案是在0.1nnm到1nnm的范圍內選擇的。在一個實施方案中，例如，該器件具有的面積質量密度小于或等于100mgcm^-2，可選地對于一些應用小于或等于10mgcm^-2。在一個實施方案中，例如，該器件具有的面積質量密度是在0.1mgcm^-2到100mgcm^-2的范圍內選擇的，可選地對于一些應用是在0.5mgcm^-2到10mgcm^-2的范圍內選擇的。在一個實施方案中，該器件由大于或等于5％且可選地對于一些應用50％且可選地對于一些應用100％的可拉伸性表征，例如，通過能夠經歷到此程度的拉伸而不會機械失效。在一個實施方案中，該器件由選自5％到200％的范圍的可拉伸性，且可選地對于一些應用選自20％到200％的范圍的可拉伸性表征，例如，通過能夠經歷到此程度的拉伸而不會機械失效。

在一個實施方案中，例如，像素的至少一部分包括一個包括電離變色染料的比色指示器，該電離變色染料經歷當組織的成分或來源于組織的材料(諸如，生物流體)的成分改變時被吸收、被透射或被散射的光的波長的可測量的改變。在一個實施方案中，例如，該生物流體的成分的改變對應于ph、自由銅離子濃度或鐵離子濃度的改變。在一個實施方案中，例如，像素的至少一部分包括一個比色指示器，該比色指示器響應于暴露于紫外線輻射而經歷可測量的顏色改變。在一個實施方案中，例如，所述光子結構包括當與組織中的生物標記或來源于組織的材料(諸如，生物流體)中的生物標記接觸時改變光學屬性的比色指示器或熒光指示器。

一方面，本發(fā)明提供了一種用于與生物環(huán)境中的組織接口的器件，該器件包括：(i)一個柔性的或可拉伸的襯底；以及(ii)通過該柔性的或可拉伸的襯底支撐的一個或多個熱致動器和多個熱傳感器，所述一個或多個熱致動器和所述多個熱傳感器用于表征該組織的熱傳送屬性；其中該柔性的或可拉伸的襯底、所述一個或多個熱致動器和所述多個熱傳感器提供一個凈抗彎剛度(和/或楊氏模量)，使得該器件能夠與該組織的表面建立共形接觸。在一個實施方案中，例如，該器件用于熱感測和熱致動該組織以便表征該組織的物理屬性、化學屬性和/或生理屬性。在一個實施方案中，該器件用于空間地和/或時間地表征組織參數，例如，與在該組織的該表面處或下方該組織的生理屬性、化學屬性和/或環(huán)境屬性的表征有關和/或與對應于來源于該組織的材料(例如，生物流體，諸如，血液)的生理屬性、化學屬性和環(huán)境屬性的表征有關。在一個實施方案中，例如，該器件是用于熱感測和熱致動在體內生物環(huán)境中的器件。在一個實施方案中，該器件是組織安裝的器件，例如，與組織表面共形接口并且與組織表面物理接觸的器件。

在一個實施方案中，例如，所述一個或多個熱致動器和所述多個熱傳感器空間地表征該組織的熱傳送屬性，例如，作為在該組織的該表面上的位置的函數或與一個或多個生理特征(例如，血管系統(tǒng)特征)有關。在一個實施方案中，例如，所述一個或多個熱致動器和所述多個熱傳感器時間地表征該組織的熱傳送屬性，諸如，熱傳送作為時間的函數。在一個實施方案中，例如，所述熱傳感器是用于表征溫度的空間時間分布，所述溫度由所述一個或多個熱致動器提供的加熱造成且例如與該組織的生理功能、總體健康和/或該組織的診斷評測有關。

本方法對于組織的眾多熱屬性、生理屬性和物理屬性的表征是有用的。在一個實施方案中，例如，所述熱傳送屬性是熱傳導率、熱擴散率或熱容(heatcapacity)或這些的組合。在一個實施方案中，例如，所述熱傳送屬性與選自由水化狀態(tài)、炎癥狀態(tài)、閉塞狀態(tài)以及這些的任何組合組成的組的組織屬性相關聯。在一個實施方案中，例如，所述熱傳送屬性與選自由大血管血液流動方向、大血管血液流動速率、微血管血液流動方向、微血管血液流動速率、閉塞的存在、大血管灌注、微血管灌注、由于炎癥引起的循環(huán)改變以及這些的任何組合組成的組的生理參數相關聯。

本發(fā)明的某些實施方案的器件具有被設計成使對該組織的影響最小化同時實現機械魯棒共形組織接口的物理屬性和化學屬性以及器件幾何結構的組合。在一個實施方案中，例如，當建立共形接觸時，該器件不顯著地影響該組織的自然溫度。在一個實施方案中，例如，該器件具有的平均厚度小于或等于1000微米，可選地對于一些實施方案小于100微米。在一個實施方案中，例如，該器件具有每面積熱質量小于或等于50mjcm^-2k^-1，且對于一些應用小于或等于10mjcm^-2k^-1。在一個實施方案中，例如，該器件具有的氣體滲透性大于或等于20gh^-1m^-2，且對于一些應用大于或等于5gh^-1m^-2。在一個實施方案中，例如，該器件具有小于或等于10mgcm^-2的面積密度。

具有眾多物理屬性和化學屬性的致動器和傳感器在本器件和方法中是有用的。在一個實施方案中，例如，所述熱致動器和所述熱傳感器包括可拉伸的或柔性的結構。在一個實施方案中，例如，所述熱致動器和所述熱傳感器包括薄膜結構。在一個實施方案中，例如，所述熱致動器和所述熱傳感器包括長絲金屬結構。在一個實施方案中，例如，所述熱傳感器提供大于或等于10μm的空間分辨率。在一個實施方案中，例如，所述熱傳感器提供大于或等于1μs的時間分辨率。

在一個實施方案中，例如，所述熱致動器和所述熱傳感器是柔性的結構或可拉伸的結構，例如，展現大于或等于20％且對于一些實施方案大于或等于50％且對于一些實施方案大于或等于100％的可拉伸性而不會失效。在一個實施方案中，例如，所述熱致動器和所述熱傳感器是微米結構(例如，具有選自1微米到1000微米的范圍的物理尺度)和/或納米結構(例如，具有選自1納米到1000納米的范圍的物理尺度)。在一個實施方案中，例如，所述熱致動器和所述熱傳感器由小于或等于500kpa的平均模量表征或具有在0.5kpa到500kpa的范圍內選擇的平均模量。在一個實施方案中，例如，所述熱致動器和所述熱傳感器由選自10μm到1000μm的范圍的平均側向尺度和/或選自1μm到100μm的范圍的平均厚度表征。在一個實施方案中，例如，所述熱致動器和所述熱傳感器能夠響應于刺激(諸如，溫度、能量輸入、物理應力等的改變)而機械變形。在一個實施方案中，例如，所述一個或多個熱致動器和熱傳感器的至少一部分與該組織處于熱連通。在一個實施方案中，例如，所述熱致動器和所述熱傳感器的至少一部分與該組織的該表面物理接觸、流體連通、光學連通和/或電連通。

可以以各種方式使用本發(fā)明的器件以提供準確組織表征。在一個實施方案中，例如，所述熱傳感器中的至少一個是用于測量背景溫度以補償漂移的溫度傳感器。在一個實施方案中，例如，所述熱致動器向該組織提供在0.1mwmm^-2到50mwmm^-2的范圍內選擇的功率輸入。在一個實施方案中，例如，所述熱致動器提供對該組織的恒定加熱。在一個實施方案中，例如，所述熱致動器提供對該組織的脈沖加熱。在一個實施方案中，例如，所述熱傳感器相對于所述一個或多個熱致動器對稱地布置。在一個實施方案中，例如，所述熱傳感器中的兩個在該熱致動器的相對側上形成匹配對，用于獲得比較數據作為一個各向異性熱傳送屬性的指示。在一個實施方案中，例如，該各向異性熱傳送屬性指示血液流動的方向。

對于本系統(tǒng)和方法的一些實施方案有用的熱致動器和熱傳感器在空間上分布成一個陣列，諸如，其中個體熱致動器和熱傳感器與該組織表面的特定區(qū)域處于單獨物理接觸、光學接觸或熱接觸的陣列。以陣列形狀因數設置的熱致動器和熱傳感器在某些系統(tǒng)和方法中是有用的，以提供對應于該組織或組織環(huán)境的表征或空間信息，諸如，組織參數相對于組織表面的空間分布。在一個實施方案中，例如，熱致動器和熱傳感器的陣列是一個像素化陣列；其中每個熱致動器和熱傳感器提供一個獨立地對應于該陣列的一個個體位置的個體像素。在一個實施方案中，例如，個體像素或該陣列具有的平均側向尺度選自10μm到1cm的范圍，可選地對于一些實施方案選自100μm到500μm的范圍，且進一步可選地對于一些實施方案選自200μm到500μm的范圍。在一個實施方案中，例如，該致動器的個體像素具有的面積是該傳感器的個體像素的面積的9x，可選地對于一些實施方案是該傳感器的個體像素的面積的20x。在一個實施方案中，例如，所述個體像素具有的平均厚度選自1μm到1000μm的范圍，可選地對于一些實施方案選自10μm到500μm的范圍，且進一步可選地對于一些實施方案選自20μm到100μm的范圍。在一個實施方案中，例如，所述個體像素與該陣列中的其他鄰近的像素間隔選自10μm到1000μm的范圍的距離，可選地對于一些實施方案選自100μm到1000μm的范圍的距離，且進一步可選地對于一些實施方案選自250μm到500μm的范圍的距離。在一個實施方案中，例如，該像素化陣列包括10到1,000,000個像素，可選地對于一些實施方案10到100,000個像素。在一個實施方案中，例如，該像素化陣列具有的覆蓋區(qū)選自10mm²到2000cm²的范圍或選自300mm²到2000cm²的范圍。

本發(fā)明的熱傳感器和熱致動器可以被設置成支持各種不同感測應用的眾多幾何結構。在一個實施方案中，例如，所述熱傳感器被布置為一個或多個同心環(huán)，使所述熱致動器中的一個在所述一個或多個同心環(huán)的中心處。在一個實施方案中，例如，所述像素的至少一部分包括微米包封結構或納米包封結構。在本系統(tǒng)和方法中有用的熱傳感器包括納入了光學指示器(諸如，比色指示器或熒光指示器)的結構，所述光學指示器能夠經歷由一個或多個組織參數(諸如，溫度)的改變造成的光學屬性的改變。在一個實施方案中，例如，所述像素的至少一部分包括一個比色指示器，所述比色指示器包括熱致變色液晶，該熱致變色液晶經歷當溫度改變時被吸收、被透射或被散射的光的波長的可測量的改變。在一個實施方案中，例如，所述像素的至少一部分包括一個比色指示器，所述比色指示器包括手性向列型液晶，該手性向列型液晶經歷當該組織的溫度改變時被吸收、被透射或被散射的光的波長的可測量的改變。在一個實施方案中，例如，該像素化陣列還包括一個或多個校準像素，諸如，具有一個固定顏色的圓點。

眾多襯底在本器件和方法的實施方案中是有用的。在一些實施方案中，該襯底是一個功能襯底。低模量且薄的襯底的使用在一些實施方案中對于實現與具有復雜形態(tài)的組織表面的共形接觸而沒有分層以及實現共形接觸而沒有該器件相對于該組織的接觸表面的移動(例如，在組織的移動期間)是有益的。選擇性著色的襯底或光學不透明的襯底的使用對于提供對有效光學讀出(例如，通過使用移動電子器件成像)足夠的對比度是有用的。多孔襯底和具有流體結構(例如，有源流體通道和無源流體通道)的襯底的使用對于能夠表征來自該組織的流體的屬性的實施方案是有益的。

在一個實施方案中，例如，該襯底是光學不透明的。在一個實施方案中，例如，該柔性的或可拉伸的襯底納入了一個或多個流體結構，用于收集或運輸來自該組織的流體。在一個實施方案中，例如，該柔性的或可拉伸的襯底包括一個彈性體。在一個實施方案中，例如，該柔性的或可拉伸的襯底是低模量橡膠材料或低模量硅樹脂材料。在一個實施方案中，例如，該柔性的或可拉伸的襯底是生物惰性材料或生物可兼容的材料。在一個實施方案中，例如，該柔性的或可拉伸的襯底包括氣體可滲透的彈性體片材。在一個實施方案中，例如，該柔性的或可拉伸的襯底具有的平均模量小于或等于100mpa，或小于或等于1mpa，或小于或等于500kpa。在一個實施方案中，例如，該柔性的或可拉伸的襯底具有在0.5kpa到100mpa或0.5kpa到500kpa的范圍內選擇的平均模量。在一個實施方案中，例如，該柔性的或可拉伸的襯底具有的平均厚度小于或等于3mm，或小于或等于1mm，或小于或等于1000微米。在一個實施方案中，例如，該柔性的或可拉伸的襯底具有在1微米到3000微米或1微米到1000微米的范圍內選擇的平均厚度。

本發(fā)明的器件還可以包括眾多附加的器件部件。在一個實施方案中，例如，該器件還包括通過該柔性的或可拉伸的襯底支撐的一個或多個附加的器件部件，所述器件部件選自由電極、應變計、光源、溫度傳感器、無線功率線圈、太陽能電池、無線通信部件、光電二極管、微流體部件、感應線圈、高頻電感器、高頻電容器、高頻振蕩器、高頻天線、多路復用電路、心電圖傳感器、肌電圖傳感器、腦電圖傳感器、電生理傳感器、熱敏電阻器、晶體管、二極管、電阻器、電容性傳感器和發(fā)光二極管組成的組。在一個實施方案中，例如，該器件還包括通過該柔性的或可拉伸的襯底支撐的一個或多個無線通信天線結構或近場通信線圈。在一個實施方案中，例如，該器件還包括通過該柔性的或可拉伸的襯底支撐的一個或多個單晶半導體結構。

在一個實施方案中，例如，所述一個或多個致動器和/或所述多個傳感器通過一個電子電路連接。在一個實施方案中，例如，該電子電路是柔性的或可拉伸的。在一個實施方案中，例如，該柔性的或可拉伸的電子電路包括具有弧形幾何結構、蛇形幾何結構、彎曲幾何結構、波浪形幾何結構或卷曲形幾何結構的一個或多個電子器件或器件部件。在一個實施方案中，例如，該電子電路包括選自由曲折電極、叉指式電極、圓形電極和環(huán)形電極組成的組的多個電極。在一個實施方案中，例如，該柔性的或可拉伸的襯底和該電子電路提供的該器件的凈抗彎剛度小于或等于1mnm，小于或等于20nnm，可選地小于或等于5nnm。

在一些實施方案中，所述熱致動器和所述熱傳感器與該襯底物理接觸。本發(fā)明的器件包括多層器件，例如，包括一個或多個附加層，諸如，至少部分地包封所述熱致動器和所述熱傳感器的包封層，和/或設置在所述一個或多個熱致動器和所述熱傳感器和該襯底之間的中間層。

本器件的器件級機械屬性、熱屬性、電子屬性和光學屬性對于支持眾多組織安裝的技術應用很重要。在一個實施方案中，例如，該器件具有的模量在該組織在與該器件的界面處的模量的1000倍、100倍、10倍或2倍內。在一個實施方案內，例如，該器件具有的平均模量小于或等于100mpa，可選地對于一些實施方案小于或等于500kpa，可選地對于一些實施方案小于或等于200kpa且可選地對于一些實施方案小于或等于100kpa。在一個實施方案中，例如，該器件具有的平均模量是在0.5kpa到100mpa的范圍內選擇的，可選地對于一些實施方案是在0.5kpa到500kpa的范圍內選擇的，且可選地對于一些實施方案是在1kpa到200kpa的范圍內選擇的。在一個實施方案中，例如，該器件具有的平均模量等于或小于該組織在該界面處的平均模量的100倍，且可選地對于一些實施方案等于或小于該組織在該界面處的平均模量的10倍。在一個實施方案中，例如，該器件具有的平均厚度小于或等于3000微米，或小于或等于1000微米。在一個實施方案中，例如，該器件具有的平均厚度是在1微米到3000微米的范圍內選擇的，且對于一些實施方案是在1微米到1000微米的范圍內選擇的。在一個實施方案中，例如，該器件具有小于或等于1mnm的凈抗彎剛度，可選地對于一些實施方案小于或等于0.1mnm的凈抗彎剛度，且可選地對于一些實施方案小于或等于20nnm的凈抗彎剛度。在一個實施方案中，例如，該器件具有的凈抗彎剛度是在0.1nnm到1mnm的范圍內選擇的，且可選地對于一些實施方案是在0.1nnm到0.5mnm的范圍內選擇的，且可選地對于一些實施方案是在0.1nnm到20nnm的范圍內選擇的。在一個實施方案中，例如，該器件具有的面積質量密度小于或等于100mgcm^-2，或小于或等于10mgcm^-2。在一個實施方案中，例如，該器件具有的面積質量密度是在0.1mgcm^-2到100mgcm^-2的范圍內選擇的。在一個實施方案中，例如，該器件展現大于5％的可拉伸性而不會失效。在一個實施方案中，例如，該器件展現在5％到20％的范圍內選擇的可拉伸性而不會失效。

本發(fā)明的器件是與眾多組織類型兼容的，所述組織類型包括體內組織、內部組織和外部組織。在一些實施方案中，該組織是皮膚、心臟組織、腦組織、肌肉組織、神經系統(tǒng)組織、血管組織、上皮組織、視網膜組織、耳鼓膜、腫瘤組織或消化系統(tǒng)結構。在一些實施方案中，例如，當將該器件與該組織物理接觸放置時，該器件與該組織建立共形接觸，且其中當該組織移動時或當該器件移動時，維持與生物環(huán)境中的組織的共形接觸。在該組織是皮膚的一個實施方案中，該器件與表皮的外表面建立共形接觸。該組織可以屬于正經歷治療或診斷的受驗者。

在一個實施方案中，該器件還包括一個至少部分地包封所述熱致動器和所述熱傳感器的至少一部分的阻擋層。在一個實施方案中，例如，該阻擋層包括選自由以下材料組成的組的材料：聚合物、無機聚合物、有機聚合物、彈性體、生物聚合物、陶瓷以及這些的任何組合。在一個實施方案中，例如，該阻擋層包括聚乙烯吡咯烷酮、硝酸纖維素、硝化纖維素、聚(甲基丙烯酸酯-異丁烯-單異丙基馬來酸酯)、硝酸纖維素、丙烯酸酯聚合物、硅氧烷聚合物，氰基丙烯酸酯、辛基氰基丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物、2-辛基氰基丙烯酸酯、乙基氰基丙烯酸乙酯、n-正丁基氰基丙烯酸酯、丙烯酸酯三元共聚物、聚乙烯、聚二甲基硅氧烷以及其任何組合。在一個實施方案中，例如，該阻擋層包括一個彈性體。在一個實施方案中，例如，該阻擋層包括pdms、聚酰亞胺、su-8、聚對二甲苯、聚氯代對二甲苯、碳化硅(sic)或si3n4。在一個實施方案中，例如，該阻擋層是生物可兼容的材料或生物惰性材料。

在一方面，本發(fā)明提供了一種感測生物環(huán)境的組織的方法，該方法包括：(i)提供一個器件，該器件包括：(1)一個柔性的或可拉伸的襯底；以及(2)通過所述柔性的或可拉伸的襯底支撐的一個或多個熱致動器和多個熱傳感器，所述一個或多個熱致動器和所述多個熱傳感器用于表征該組織的熱傳送屬性；其中所述柔性的或可拉伸的襯底、所述一個或多個熱致動器和所述多個熱傳感器提供一個凈抗彎剛度，使得該器件能夠與該組織的表面建立共形接觸；(ii)使該器件接觸該組織的接收表面，其中接觸導致與該組織的該表面的共形接觸；(iii)用所述一個或多個熱致動器熱致動所述組織；以及(iv)用至少一部分所述熱傳感器測量所述組織的一個或多個溫度。

在一個實施方案中，例如，熱致動所述組織的步驟包括加熱該組織的該表面。在一個實施方案中，例如，加熱的步驟包括加熱該組織的該表面的一個選定區(qū)域。在一個實施方案中，例如，加熱的步驟包括電地、光學地或機械地提供能量給所述組織。在一個實施方案中，例如，測量所述組織的一個或多個溫度的步驟包括進行對該組織的一個或多個電壓測量、電流測量、電磁輻射強度或功率測量、溫度測量、壓力測量、組織加速度測量或組織移動測量。在一個實施方案中，例如，該方法還包括測量所述組織的所述表面的溫度分布。在一個實施方案中，例如，該方法還包括空間時間地映射所述組織的所述表面。

在一個實施方案中，例如，該方法還包括使用所述組織的一個或多個測量溫度確定所述組織的熱傳送屬性的步驟。在一個實施方案中，例如，所述熱傳送屬性是熱傳導率、熱擴散率或熱容。在一個實施方案中，例如，該方法還包括使用所述熱傳送屬性確定一個或多個組織參數。在一個實施方案中，例如，所述一個或多個組織參數是該組織的生理組織參數或物理屬性。在一個實施方案中，例如，所述一個或多個組織參數選自由水化狀態(tài)、炎癥狀態(tài)、閉塞狀態(tài)以及這些的任何組合組成的組。在一個實施方案中，例如，所述一個或多個組織參數選自由大血管血液流動方向、大血管血液流動速率、微血管血液流動方向、微血管血液流動速率、閉塞的存在、大血管灌注、微血管灌注、由于炎癥引起的循環(huán)改變以及這些的任何組合組成的組。

在一個實施方案中，一種用于表征組織的血管系統(tǒng)的方法包括：提供一個器件，該器件包括：一個柔性的或可拉伸的襯底；以及通過所述柔性的或可拉伸的襯底支撐的一個或多個熱致動器和多個熱傳感器，所述一個或多個熱致動器和所述多個熱傳感器用于表征所述組織的熱傳送屬性；其中所述柔性的或可拉伸的襯底、所述一個或多個熱致動器和所述多個熱傳感器提供一個凈抗彎剛度，使得該器件能夠與該組織的表面建立共形接觸；使該器件接觸該組織的接收表面，其中接觸導致與該組織的所述表面的所述共形接觸；順次地測量每個熱傳感器的位置處的穩(wěn)態(tài)溫度；用所述一個或多個熱致動器熱致動所述組織的同時，同時地記錄該熱致動器和所述多個熱傳感器的非平衡溫度；以及識別在該熱致動器的相對側上對稱地布置的熱傳感器對。

在一個實施方案中，一種用于表征組織的血管系統(tǒng)的方法還包括將對稱地布置的熱傳感器對的非平衡溫度的歸一化改變與時間之間的關系與模型結果比較，以確定脈管深度。

在一個實施方案中，一種用于表征組織的血管系統(tǒng)的方法還包括通過該致動器處的非平衡溫度使對稱地布置的熱傳感器對之間的穩(wěn)態(tài)溫度差歸一化，以確定血液流動速度。

在一個實施方案中，熱致動的所述步驟包括施加脈沖功率。例如，該脈沖功率可以具有在0.05hz和0.1hz之間的頻率、具有33％的占空比。

在一個實施方案中，一種用于表征組織的血管系統(tǒng)的方法包括：提供一個器件，該器件包括：一個柔性的或可拉伸的襯底；以及通過所述柔性的或可拉伸的襯底支撐的一個或多個熱致動器和多個熱傳感器，所述一個或多個熱致動器和所述多個熱傳感器用于表征所述組織的熱傳送屬性；其中所述柔性的或可拉伸的襯底、所述一個或多個熱致動器和所述多個熱傳感器提供一個凈抗彎剛度，使得該器件能夠與該組織的表面建立共形接觸；使該器件接觸該組織的接收表面，其中接觸導致與該組織的所述表面的所述共形接觸；順次地將電流供應到每個熱傳感器并且測量來自每個熱傳感器的電壓；以及計算電阻隨時間的改變，以確定每個熱傳感器的熱傳導率和熱擴散率。

在一個實施方案中，一種用于確定組織的水化水平的方法包括：提供一個器件，該器件包括：一個柔性的或可拉伸的襯底；以及通過所述柔性的或可拉伸的襯底支撐的一個或多個熱致動器和多個熱傳感器，所述一個或多個熱致動器和所述多個熱傳感器用于表征所述組織的熱傳送屬性；其中所述柔性的或可拉伸的襯底、所述一個或多個熱致動器和所述多個熱傳感器提供一個凈抗彎剛度，使得該器件能夠與該組織的表面建立共形接觸；使該器件接觸該組織的接收表面，其中接觸導致與該組織的所述表面的所述共形接觸；順次地將電流供應到每個熱傳感器，并且測量來自每個熱傳感器的電壓；計算電阻隨時間的改變，以確定熱傳導率；以及將所述熱傳導率與所述組織的對應的水化水平比較。

附圖說明

圖1：器件設計和對流動的熱響應。a)器件布局的示意性例示，包括一個在皮膚表面附近的血管。一個大的(直徑為3mm的)中心熱致動器提供功率輸入到該脈管內(通常，25mw/mm²或3.5mw/mm²)，在用于感覺的閾值以下的溫度處(＜8℃不受基礎皮膚溫度的影響)。十四個周圍的傳感器允許測量得到的熱分布(插圖：一個傳感器的放大視圖)。一個附加的傳感器用來檢測背景溫度的改變以補償漂移。一個鍵合襯墊陣列實現薄的(100μm的)柔性電纜界面附接到外部數據采集電子器件。b)在皮膚上的一個器件的照片。c)在向該致動器施加功率期間，在一個靜脈之上在皮膚上的一個器件的紅外圖像。d)來自施加到在一個大脈管上方的一個區(qū)域的一個器件的原始數據。圖表的布局近似對應于傳感器(黑色)和致動器(紅色)的空間分布。熱分布是強烈各向異性的，具有在流動方向上的偏置。加熱在t＝60s時開始且在t＝360s時結束。e)在t＝300s時溫度的空間映射。顏色映射使用空間插值數據。黑色箭頭指示通過內環(huán)的傳感器測量的溫度上升的相對幅度。f)與e)中示出的空間映射相同的空間映射，其中加熱器的信號被去除，以增強通過周圍的傳感器測量的數據的對比度。g)測量的熱流動的結果，其是從致動器周圍的溫度分布計算出的。矢量箭頭映射示出了計算出的對流驅動的熱流動場。顏色映射表示該流動場的幅度。h)與圖g)中示出的映射類似的映射，其中顏色映射表示在x方向上的流動幅度(x-分量)和i)與圖g)中示出的映射類似的映射，其中顏色映射表示在y方向上的流動幅度(y-分量)。

圖2：用于由測量的熱信號量化血液流動速率的過程。熱信號到血液流動速率的轉換依賴于如下模型，所述模型包括半徑為r在皮膚表面下面距離h的線性脈管，具有一個半徑為b在皮膚表面上的中心熱致動器，以及兩個傳感器，沿著該脈管一個傳感器在上游距離l(從致動器邊緣到傳感器中心)處且另一個傳感器在下游距離l處。此模型系統(tǒng)的a)自頂向下視圖和b)橫截面視圖。c)第一步確定位于每個傳感器處以及位于致動器處的組織的熱傳送屬性。在此，2ma的電流被施加到每個傳感器達2s。局部熱傳導率和熱擴散率由對與加熱和冷卻相關聯的熱瞬態(tài)的分析產生。d)第二步近似估計血管的深度。使用在第一步中確定的熱傳送值，將橫跨該熱致動器的溫差的實驗初始瞬態(tài)曲線與皮膚的有限元模型比較，以確定脈管的近似深度。e)第三步使用在第一步和第二步中確定的值，將熱信息轉換成血液流動速度v。該溫差在低流動速率下達到最大值。每個傳感器處的溫度上升確定該計算是使用低流動狀態(tài)(flowregime)還是使用高流動狀態(tài)。預期大多數生理上相關的流動速率落入高流動狀態(tài)內。f)下方的血管的半徑r在高流動狀態(tài)中對響應具有輕微影響，這是由于它們對r/l的依賴性。方程式表示在r＝0.95mm和1.65mm處高流動狀態(tài)的數值擬合。

圖3：對由局部施加壓力誘發(fā)的靜脈血液流動改變的測量。a)器件駐留在腕上，在具有該例示中示出的定向的2mm直徑的靜脈之上。通過一個綠色圓圈示出用一個棉簽施加的壓力的位置(持續(xù)時間為60s)。b)對于每個壓力位置加熱之后的局部溫度分布。加熱器的溫度已經被去除以提高對比度。c)與上面施加壓力例示對應的測量的熱各向異性場。計算的顏色映射對應于計算出的在x方向上的流動分量。d)-f)與a)-c)類似的分析，預期該器件駐留在前臂的附近不具有大血管的區(qū)域之上。

圖4：在一個延長周期內對小規(guī)模血液流動振蕩的測量。該器件駐留在腕的掌側上，在一個靜脈之上。受驗者坐在躺椅中處于放松狀態(tài)且沒有外部刺激達20分鐘的時間。a)對于t＝100-1200s和b)t＝1200-2400s通過激光散斑對比成像器(lsci灌注單位，黑色)和所公開的器件(無量綱流動，藍色)測量的血液流動的改變。在所述兩個測量技術中的峰值良好地對準。c)對于t＝100-2400s由lsci數據確定的傅里葉變換頻譜圖(fft長度＝128s，5個樣本/s；色條是lsci頻譜圖的幅度)和d)對于t＝100-2400s由所公開的器件確定的傅里葉變換頻譜圖(fft長度＝128s，2個樣本/s；色條是熱各向異性頻譜圖的幅度)。

圖5：對由前臂的閉塞和再灌注誘發(fā)的局部靜脈血液流動的改變的測量。該器件駐留在腕的手掌表面上，在一個靜脈之上。閉塞和再灌注誘發(fā)血液流動的改變。由向二頭肌施加～200mmhg(在收縮壓以上80mmhg)的壓力引起的閉塞在t＝300s時開始。在t＝600s時釋放壓力。a)通過激光散斑對比成像器(lsci，黑色)和所公開的器件(藍色)測量的血液流動的改變。b)由lsci數據確定的傅里葉變換頻譜圖(fft長度＝128s，5個樣本/s；色條是lsci頻譜圖的幅度)和c)由所公開的器件確定的傅里葉變換頻譜圖(fft長度＝128s，2個樣本/s；色條是熱各向異性頻譜圖的幅度)。d)靜脈相對于該器件的位置的例示。紅色箭頭示出了在峰值流動處熱分布的相對幅度。e)全熱分布映射和f)在峰值流動期間通過所公開的器件測量的流動場映射。g)-i)與d)-f)類似的分析，除了在閉塞流動期間以外。j)與a)中的實驗類似的實驗，但是在一個具有明顯較深的靜脈的不同的受驗者上。流動脈動的幾個強脈動在閉塞期間出現，如用所公開的器件測量的，但是完全不存在于lsci信號中。紅外圖像證實來自所公開的器件的結果，其中實施例示出在k)脈沖谷值處、i)脈沖峰值處(箭頭指示下游加熱的出現)以及m)再灌注處。(k-m)被均勻地增強對比度，以助于可視化。k-m的時間點被指示在j)中。

圖6：對由皮膚劃痕癥和深呼吸誘發(fā)的局部微循環(huán)的改變的分析。a)在前臂上拍打誘發(fā)的充血或皮膚劃痕癥的照片。在測量期間熱致動器的位置。b)在皮膚劃痕癥發(fā)作之前和之后，通過所公開的器件測量的感興趣的區(qū)域的溫度。豎向的紅色虛線指示執(zhí)行拍打的時間。c)在皮膚劃痕癥發(fā)作之前和之后，在背景溫度改變被去除的情況下，中心加熱元件的溫度曲線。加熱的時間動力學的改變指示局部熱量轉移系數的改變。在皮膚劃痕癥發(fā)作之前和之后，對時間動力學的分析允許計算局部熱傳導率λ和熱擴散率α。d)在皮膚劃痕癥發(fā)作之前(上段)和之后(下段)，在加熱之后280s通過所公開的器件測量的熱量分布。盡管局部組織的溫度增加，但是由于局部熱量轉移的增加造成在創(chuàng)傷之后熱致動器的溫度上升較低。e)-h)在不同的一天和身體位置上與a)-d)中示出的分析類似的分析。i)施加到指尖以監(jiān)控微循環(huán)的局部改變的器件的紅外圖像。j)來自lsci(黑色)和所公開的器件(藍色；致動器溫度和內環(huán)的傳感器的平均溫度之間的差異)的結果。周期性深呼吸(呼吸保持45s)誘發(fā)血液灌注的迅速下降，所述迅速下降通過lsci和所公開的器件測量。

圖7脈沖加熱作為減少環(huán)境影響和功率消耗的操作模式。在一個反應性充血方案期間，該器件駐留在腕的掌側上，在一個靜脈之上。在二頭肌處用壓力袖帶(在200mmhg下)導致的閉塞在t＝400s時開始且在t＝700s時結束。熱致動器以脈沖模式操作，與先前圖中示出的連續(xù)模式相反。a)在一個周期期間脈沖加熱的紅外圖像。b)在靜脈上方的一個點處測量的lsci信號，經歷0.2hz低通濾波。c)熱致動器的溫度，該溫度在整個實驗期間連續(xù)地振蕩為具有33％的占空比、0.067hz的頻率、1ma偏移和2ma峰-峰值幅度的方波。d)通過在該致動器的相對側上的傳感器沿著靜脈(其中l(wèi)＝1.5mm)測量的溫差。e)為c)的傅里葉變換頻譜圖。在0.067hz處的信號在閉塞之前和之后較強，且由于各向異性隨著靜脈血液流動的損失而損失因此在閉塞期間變小。f)從d)提取的在0.067hz處的信號的相對幅度。頻率鎖定分析允許漂移的去除，作為降低的時間分辨率的交換。

圖8：對熱致動器功率水平的分析。(a)由在54mw的功率下對熱致動器加熱5分鐘(上升15.8℃)誘發(fā)的局部發(fā)紅的照片(為了對比度增強圖像水平)。功率水平在所有實驗中被保持在25mw以下以避免此類問題。b)對于4個不同的功率水平，在腕上的一個靜脈之上獲得的測量的溫度差。對于恒定的流動速率，曲線應獨立于功率。然而，可以通過數據中的振蕩看到靜脈中改變的流動速率。在振蕩內，曲線獨立于功率直到54mw為止，其中信號強度呈現稍微放大，可能是由于(a)中的明顯的皮膚改變。

圖9：(a)-(f)為對于具有各向同性熱傳送的皮膚位置輸出的表皮器件數據。除了該器件被放置在手掌上遠離任何大血管之外，為與圖1(d-i)中示出的數據集合類似的數據集合。

圖10：對于瞬態(tài)標度律的fea驗證。情況1是用于比較的基準線(水:λf＝0.6w·mm^-1k^-1，ρf＝1000kg/m³，cf＝4184j·kg^-1·k^-1，pdms:λs＝0.18w·mm^-1k^-1，ρs＝970kg/m³，cs＝1380j·kg^-1·k^-1，h＝0.55mm，l＝1.5mm，b＝1.5mm，r＝1mm，v＝5mm/s)。情況2給出加倍的流動速度。情況3改變材料屬性(使λf和λs加倍，使ρf和ρs成四倍)同時情況4使幾何參數變化(使h、l、b加倍)。全部都證實瞬態(tài)標度律(方程式1)。

圖11：fea和pdms實驗之間的比較。(a)與圖10中的情況1的條件相同的條件，(b)使流動速度加倍。fea在沒有任何參數擬合的情況下與實驗相當一致。實驗確實示出歸一化溫度不依賴于流動速度。

圖12：用來準確地識別血管位置的光學靜脈查看器圖像。標注指示對于指示圖在數據收集期間的致動器布置。

圖13：λs/λf、ρfcf/ρscs和b/l的變化對瞬態(tài)標度律的影響。組織的熱參數(λs、ρs和cs)是基于皮膚位置、個人等很容易變化的。進行25個人的臨床研究，其中測量到在0.11-0.2mm²s^-1之間變化的熱擴散率(λs/ρscs)和在0.2-0.55wm^-1k^-1之間變化的熱傳導率(λs)。這對應于參數λs/λf＝0.4-1.1和ρfcf/ρscs＝0.38-0.7。(a，b)具有不同的λs/λf(0.54-0.72)和不同的ρfcf/ρscs(0.38-0.7)的瞬態(tài)標度律(方程式1)例示的是，該瞬態(tài)標度律極大地依賴于組織的熱參數。(c)具有b/l＝1/3–1的瞬態(tài)標度律(方程式1)示出致動器的尺寸對瞬態(tài)標度律的影響。

圖14：通過fea和實驗驗證穩(wěn)態(tài)標度律。情況i是用于比較的基準線(水:λf＝0.6w·mm^-1k^-1，ρf＝1000kg/m³，cf＝4184j·kg^-1·k^-1，pdms:λs＝0.18w·mm^-1k^-1，ρs＝970kg/m³，cs＝1380j·kg^-1·k^-1，h＝0.55mm，l＝1.5mm，b＝1.5mm，r＝1mm)。情況ii(使ρf加倍)和情況iii(使λf和λs加倍)改變材料屬性，同時情況iv使幾何參數(h、l、b、r)變化。全部都證實穩(wěn)態(tài)標度律。pdms實驗在沒有任何參數擬合的情況下與穩(wěn)態(tài)標度律相當一致。

圖15：λs/λf、h/l和b/l的變化對穩(wěn)態(tài)標度律的影響。具有(a)不同的λs/λf(0.4-1.1)、(b)不同的h/l(2/3-1)以及(c)不同的h/l(1/3-1)的穩(wěn)態(tài)標度律(方程式2)例示的是，這三個參數在穩(wěn)態(tài)標度律中全都起重要作用。

圖16：由流動速度改變導致的瞬態(tài)溫度響應。全部尺寸參數和材料參數與圖2e中對于r＝0.95mm示出的情況相同。流動速度的階躍函數增加(從1mm/s到10mm/s)導致一個無量綱溫度響應，如具有～10s的時間常數的指數式衰減。相反，階躍函數流動減小將導致傳感器響應的類似的指數式增長函數。

圖17：對表皮數據采集系統(tǒng)的噪聲分析。來自一系列在不同條件期間分析噪聲水平的操作臺面實驗(benchtopexperiment)的結果。1℃的改變對應于一個2500ppm的信號。在低采樣速率和短采樣窗口下，數據采集電纜長度的加倍導致5％-30％的噪聲增加。在較長的采樣窗口上，噪聲顯著增加并且受將器件從周圍環(huán)境放置在塑料封閉件內的極大影響，指示環(huán)境誘發(fā)的熱改變的主導地位。在較短的采樣窗口(5s和30s)上，噪聲按(采樣速率)^1/2縮放。在300s的采樣窗口上，環(huán)境改變對噪聲的影響占主導地位。

圖18：對皮膚上的表皮器件的噪聲分析。當器件被放置在一個靜脈之上時來自一系列分析噪聲水平的體內實驗的結果，其與一個不具有明顯可見的靜脈的位置比較。結果指示在700s采樣窗口上δt/δth的標準偏差。對不同的傳感器配對的分析對應于不同的旋轉角，其中該旋轉角是所測量的傳感器軸和靜脈軸之間的差異。對于無脈管的情況，該旋轉角僅僅對應于不同的傳感器配對。信號變化在無局部脈管的情況下是顯著較低的，且在傳感器對沿著靜脈軸的局部脈管情況下被最大化，這指示，由于通過靜脈的流動的改變，因此存在顯著更大的信號變化。

圖19：來自圖4的lsci數據和表皮器件數據之間的統(tǒng)計相關性。lsci自相關性示出當使數據集合相對于自身移位時數據的相對積分重疊面積。對于自相關性，完全相關性總是發(fā)生在t＝0時，且曲線的形狀由數據的時間動態(tài)確定。自相關性表示與lsci數據的完全相關性。表皮-lsci相關性示出了lsci數據和表皮器件數據之間的相對信號重疊面積，其緊密地匹配lsci自相關性的相對積分重疊面積。(a)原始數據集合之間的相關性。(b)線性去趨勢(detrended)數據集合之間的相關性。(c)線性去趨勢數據集合之間的相干性。

圖20：在33歲的男性的腕的掌側上自然流動10分鐘期間激光多普勒流量計信號和表皮器件信號之間的比較。(a)激光多普勒信號和表皮器件信號。(b)線性去趨勢數據集合之間的相關性。

圖21：在23歲的男性的手的背側上自然流動10分鐘期間激光多普勒流量計信號和表皮器件信號之間的比較。(a)激光多普勒信號和表皮器件信號。(b)線性去趨勢數據集合之間的相關性。

圖22：圖5(a)的定量血液流動轉換。(a)熱流動信號和血液流動速率之間的關系，示出低流動狀態(tài)和高流動狀態(tài)。當從非常低流動向高流動過渡時，熱信號和血液流動之間的關系改變符號以及函數形式。(b)當從低流動向高流動的過渡極其迅速地發(fā)生時，如在圖5(a)中的實驗中在幾秒內，定量關系經歷從低流動狀態(tài)到高流動狀態(tài)的迅速過渡。這在迅速過渡區(qū)域中導致一個假信號抑制，如指示的。

圖23：來自圖5(a)的lsci數據和表皮器件數據之間的統(tǒng)計相關性。(a)與圖17(a)相同的分析程序。(b)lsci數據和表皮器件數據之間的相干性。

圖24：在拍打誘發(fā)的微血管充血之前和之后的激光多普勒流量計測量。(a)對應于圖6(a-d)中示出的充血的ldf測量。(b)對應于圖6(e-h)中示出的充血的ldf測量。

圖25：來自圖6的lsci數據和表皮器件數據之間的統(tǒng)計相關性。(a)與圖17b相同的分析程序。(b)lsci數據和表皮器件數據之間的相干性。

圖26：在對照實驗中對于連續(xù)模式致動和脈沖模式致動在器件響應中誘發(fā)的誤差的比較。該器件被放置在一個模制的硅樹脂流動系統(tǒng)內，其被設計成模擬血液流動在皮膚的表面下面在一個大脈管中發(fā)生的系統(tǒng)。在流動測量期間在多個時間處向器件陣列中的多個傳感器施加熱干擾。干擾是通過使一個熱的烙鐵尖端(為65℃)緊密接近致動器下游(下游干擾，dd)或上游(上游干擾，ud)的傳感器而不物理地接觸該傳感器來誘發(fā)的。來自該烙鐵的熱量改變了通過在致動器的相對側上的兩個傳感器測量的相對溫度差，導致測量誤差。該實驗是以連續(xù)致動模式(黑色；用鄰近平均濾波器濾波，窗口尺寸＝20個點)和脈沖致動模式(藍色，0.1hz致動，占空比為33％；用鄰近平均濾波器濾波，窗口尺寸＝4個點)執(zhí)行的。流體流動在5的基準值處開始，且在t＝740s時增加到20(相對值)。干擾時序如下：0<t<320s–無干擾(nd)；320<t<470s–dd；470<t<620s–ud；620s<t<1040s–nd；1040s<t<1190s–dd；1190<t<1340s–ud；1340s<t–nd。誘發(fā)誤差在連續(xù)致動模式和脈沖致動模式中都發(fā)生，然而，脈沖致動模式中的相對誘發(fā)誤差是連續(xù)模式中的相對誘發(fā)誤差的～20％。

圖27：表皮器件(a)布線圖和(b)硬件設置。對該系統(tǒng)的詳細描述呈現在材料和方法部分。

圖28：‘表皮’熱致變色液晶(e-tlc)熱成像器件的圖片、顯微圖和設計特征。a，通過在扭曲運動中捏皮膚(左)、當器件在皮膚上時用暖的玻璃棒捅(中間)以及當器件獨立時在其自身重量下塌縮(右)而變形的器件的圖片。b，在藍色頻譜區(qū)域中操作的器件的放大視圖，不帶有(頂)和帶有(底)的具有用于校準的固定顏色的集成圓點圖案。c，在皮膚的弧形表面上操作的、具有校準系統(tǒng)的e-tlc器件的圖片。d，被折疊并且安置在手掌上的器件的圖片，該器件在其后表面上包括射頻天線和焦耳加熱元件，以及蛇形天線結構的放大視圖(插圖)。e，在張力應變下對于具有無線加熱器的e-tlc器件的有限元建模結果的示意性例示，以及焦耳加熱元件的放大視圖(插圖)。f，當在空氣中暴露于rf功率時所收集的有源無線e-tlc器件的圖像，以及通過加熱器誘發(fā)的顏色改變的放大視圖(插圖)。g，在類似條件下相同的器件的紅外圖像，以及在加熱器的區(qū)域中的放大視圖(插圖)。

圖29：e-tlc器件的機械屬性的實驗研究和計算研究。a，一個器件的應力-應變響應的測量和理論計算。b，在不同水平的張力應變下e-tlc器件的一個代表性區(qū)域的圖像和三維有限元建模之間的比較。

圖30：在皮膚上的用于精確熱成像的e-tlc器件的校準和使用。a，從32℃到39℃在單個像素處測量的反射率以及對于33℃到38℃對應的圖像(插圖)。b，從標稱保持在恒定溫度的e-tlc的數字顏色分析提取的溫度的時間變化。c，從e-tlc器件中的校準像素的顏色分析確定的表觀溫度的時間變化。幀b和幀c還示出了用紅外攝像機獲得的結果。d，在一個代表性7×7像素陣列上展示的、用于處理e-tlc器件的數字圖像的步驟的例示。e，使用色調分析確定的顏色-溫度校準。f，共形安裝在腕上的由26×26像素陣列組成的e-tlc器件的圖像。g，從通過器件的數字圖像的色調值分析獲得的顏色信息提取的溫度分布的3d渲染。h，在與g中相同的時間和相同的位置通過紅外攝像機捕獲的溫度的2d渲染。i，從g和h的數據提取的線割(line-cut)溫度曲線。

圖31：在不同的照明條件下評測的，用納入了與感測像素同位置的(co-located)顏色校準像素的陣列的e-tlc器件的溫度分析。a，緊接于在該陣列的中心處局部加熱之后器件的圖像。b，對于校準像素(星形)和感測像素(圓點；紅色-用熒光燈照明；藍色-用發(fā)光二極管照明；綠色-用鹵素燈照明)提取的色調值和飽和度值。用c白色熒光燈(fl)、d白色發(fā)光二極管(led)、e鹵素燈(hg)確定的顏色校正溫度的3d渲染。f，沿著c-e中示出的虛線收集的結果的線狀圖表。g，與f中的結果類似的但是不具有顏色校正的結果。

圖32：使用有源e-tlc器件對皮膚的熱傳導率和熱擴散率的確定。a，溫度(符號)作為距有源e-tlc器件中的局部加熱位置的距離的函數的實施例以及用于確定熱傳導率的對應最佳擬合建模結果(分析的，線)。b，使用有源e-tlc器件評測的水/乙二醇溶液的熱傳導率，與從文獻獲得的值和從用紅外攝像機確定的溫度的分析獲得的值比較。誤差條表示用e-tlc獲得的測量的平均標準偏差。c，在不同的水化水平下用皮膚上的有源e-tlc器件測量的熱傳導率，所述水化水平是用商業(yè)濕度計單獨測量的。誤差條表示用濕度計獲得的測量的平均標準偏差。d，對于在有源e-tlc器件中的無線加熱器附近的位置溫度(符號)作為時間的函數的實施例，以及用于確定熱擴散率的對應最佳擬合建模結果(分析的，線)。e，使用有源e-tlc器件評測的水/乙二醇溶液的熱擴散率，與從文獻獲得的值和從用紅外攝像機確定的溫度的分析獲得的值比較。誤差條表示用e-tlc獲得的測量的平均標準偏差。f，在不同的水化水平下用皮膚上的有源無線e-tlc器件測量的熱擴散率，所述水化水平是用商業(yè)濕度計單獨測量的。誤差條表示用濕度計獲得的測量的平均標準偏差。

圖33a-圖33f：e-tlc熱成像器件在反應性充血測試中的應用。圖33a，在閉塞測試期間在血液被釋放之后腕上的e-tlc器件的光學圖像(左)以及放大視圖(右)。圖33b，器件的紅外圖像(左)以及放大視圖(右)。圖33c、圖33d，在閉塞期間和在閉塞之后(閉塞在t＝0s時開始且在t＝160s時結束)在不同時間用該e-tlc器件確定的溫度空間分布的3d渲染。圖33d，在多個時間，沿著a的右?guī)械乃郊t色虛線的溫度的線狀圖表。圖33e，在多個時間，沿著a的右?guī)械呢Q向紅色虛線的溫度的線狀圖。圖33f，通過熱模型與實驗結果的比較所確定的通過尺骨動脈的血液流動速率。關鍵參數包括：閉塞時間(tocc)＝160s；到峰值流動的時間(tdw)＝15s；基準流動速率(ω0)＝30ml/min；閉塞流動速率(ωs)＝1.5ml/min；以及峰值流動速率(ωmax)＝90ml/min。g，在閉塞期間在尺骨動脈上方的皮膚的表面處所測量的溫度上升連同來自使用幀圖33f中的血液流動速率的有限元分析(fea)的結果。八個子幀對應于在圖33a的右?guī)械乃郊t色虛線處的不同的點的溫度歷史。圖33g提供了溫度與時間之間的關系的標繪圖。

圖34：用于制造e-tlc器件的過程。(a)通過使表面上具有凸出的一個柱陣列的pdms印章與旋涂在玻璃載片上同時仍處于濕狀態(tài)的一層均勻的tlc含水漿料接觸來‘涂油墨’于該pdms印章。該油墨的厚度是～100μm以確保油墨接觸在所述柱的上表面上。(b)該pdms印章上的涂油墨的tlc材料被允許在空氣中干燥15分鐘。干燥的膜的厚度是～15μm。附加的‘涂油墨’過程被重復以實現25-30μm的最終厚度。一個典型的tlc像素在中心中最厚，這是由于pdms表面的疏水性質和在涂油墨過程期間形成的大接觸角。(c)轉移印刷允許將tlc遞送到一片熱釋放膠帶。(d)到黑色pdms襯底的轉移是通過從該膠帶的熱量激活釋放實現的。(e)通過旋涂用一個pdms的透明層包封該器件。

圖35：e-tlc器件對單軸應變的機械響應。(a)在不同水平的張力應變下對于鄰近像素之間的水平間距和豎向間距的改變的實驗結果、分析結果以及有限元建模結果。(b)在不同水平的張力應變下納入了顏色校準像素的e-tlc器件的一個代表性區(qū)域的圖像和三維有限元建模之間的比較。

圖36：焦耳加熱器元件的機械屬性的實驗研究和計算研究。(a)在不同水平的張力應變下有線焦耳加熱元件的實驗圖像和三維有限元建模之間的比較，以及對于拉伸到50％的情況所計算的應變分布。(b)在不同水平的張力應變下無線焦耳加熱器的實驗圖像和三維有限元建模之間的比較，以及對于拉伸到50％的情況所計算的應變分布。

圖37：應變對無線焦耳加熱的效率的影響的實驗研究。(a)對于在空氣中且在皮膚上、在暴露于rf能量下同時以不同方式機械變形的無線焦耳加熱器的紅外溫度測量。(b)在不同水平的張力應變下的測量以及對應的圖像。

圖38：水滲透性測試。(a)用于根據astme96-95指導準則測量水滲透的實驗設置的圖像，以及(b)對于具有不同厚度的e-tlc器件和對于商業(yè)tlc條帶，重量改變的結果作為與通過干燥劑吸收的水相關聯的時間的函數。

圖39：e-tlc操作對皮膚的溫度和水化作用的影響。(a)緊接于將e-tlc器件安裝在腕上之后捕獲的紅外圖像。(b)在安裝之后3個小時捕獲的紅外圖像。對于(a)和(b)二者，數據指示在該器件的區(qū)域處的平均溫度與鄰近該器件的平均溫度相同。(c)在該器件附近的一個點和在該器件下面的一個點之間的溫度差示出在三個小時操作期間沒有明顯增加。(d)在與80μm厚的e-tlc接觸3小時之后在干燥皮膚(基準讀數～10)的區(qū)域中使用delfin計對水化作用的測量指示～25％的增加。(e)在水化良好的皮膚(基準讀數～35)上的相同的器件(在相同條件下)導致更小百分比的增加(7.5％)。對于在其他方面相同的一組測試條件，feverscan^tm條帶導致～100％的水化作用增加。

圖40：傳感器響應時間。(a)在皮膚上確定傳感器響應時間的分析建模中所使用的層。(b)用于測量傳感器響應時間的實驗設置。一個暖的乙二醇浴(其具有與皮膚類似的熱屬性)從后表面接觸e-tlc器件。(c)通過高速攝像機捕獲的實驗傳感器響應時間，以及基于一維熱量傳導模型的對應的分析預測。在實驗中，傳感器達到總溫度改變的90％所需的時間是在一幀內實現的，對于30μm黑色pdms和25μm液晶的情況，一幀是近似33ms。

圖41：使用溫度不靈敏的丙烯酸顏色檢查的噪聲和不確定性。(a)在色調/飽和度空間中標繪的tlc顏色-溫度校準。符號被定位在對應于校準運轉期間tlc的色調值/飽和度值的位置，如用它們的色調值指示的。溫度是用二維線性擬合計算出的并且通過一個顏色梯度表示。(b)當被保持在標稱固定溫度時tlc的顏色中的時間波動。(c)在固定溫度下藍色校準顏色的時間波動。(d)在固定溫度下綠色校準顏色的時間波動。(e)在固定溫度下紅色校準顏色的時間波動。

圖42：允許由使用有源e-tlc器件所收集的數據確定熱傳導率和熱擴散率的有限元模型。(a)具有一個嵌入在e-tlc器件和皮膚之間的焦耳加熱器的模型的3d視圖。(b)具有一個嵌入在e-tlc器件和皮膚之間的焦耳加熱器的模型的橫截面視圖。(c)在焦耳加熱器的操作期間在穩(wěn)定狀態(tài)下溫度的空間衰減的分析模型。(d)對應的有限元建模結果。(e)沿著一個尺度，空間溫度隨有線焦耳加熱器操作衰減的分析模型和有限元模型。(f)對于遠離加熱器的位置，時間溫度隨無線焦耳加熱器操作上升的分析模型和有限元模型。(g)從圖32中的皮膚熱傳導率和熱擴散率推測的皮膚熱容。

圖43：在反應性充血測試中e-tlc熱成像設備測量和紅外攝像機測量的比較。(a)以20s的間隔在從t＝160s到t＝260s的代表性時間用e-tlc器件所確定的溫度的空間分布。(b)以20s的間隔在從t＝160s到t＝260s的代表性時間用紅外攝像機所確定的溫度的空間分布。

圖44：在閉塞期間確定血液流動速率的熱傳導模型的示意性例示。腕模型的(a)橫截面視圖和(b)三維視圖；(c)fea和實驗的溫度方差與基準流動速率之間的關系；(d)穩(wěn)態(tài)溫度作為距動脈的距離的函數的實驗結果，與使用30ml/min的基準流動速率的fea計算比較；(e)在閉塞的階段ii期間溫度方差在參數α和τ0的空間中的分布。

具體實施方式

總之，本文中所使用的術語和短語具有它們的領域公認的含義，可以通過參考標準文本、雜志參考文獻和本領域技術人員知曉的背景找到這些術語和短語。提供了以下定義以澄清它們在本發(fā)明的背景下的特定用途。

“功能襯底”指用于器件的襯底部件，其除了為布置在襯底上或內的部件提供機械支撐外還具有至少一個功能和目的。在一個實施方案中，功能襯底具有至少一個皮膚相關的功能或目的。在一個實施方案中，功能襯底具有機械功能，例如，提供用于在與組織(諸如，皮膚)的界面處建立共形接觸的物理屬性和機械屬性。在一個實施方案中，功能襯底具有熱功能，例如，提供足夠小的熱負荷或熱質量，以避免干擾生理參數(諸如，生物流體的成分和量)的測量和/或表征。在一個實施方案中，該器件和方法的功能襯底是生物可兼容的或生物惰性的(bioinert)。在一個實施方案中，功能襯底可以促進功能襯底和受驗者的皮膚的機械匹配、熱匹配、化學匹配和/或電匹配，使得功能襯底和皮膚的機械屬性、熱屬性、化學屬性和/或電屬性在彼此的20％，或15％，或10％，或5％內。

在一些實施方案中，機械匹配到組織(諸如，皮膚)的功能襯底提供了一個例如對于建立與組織的表面的共形接觸有用的可共形的界面。某些實施方案的器件和方法機械地納入包括軟材料(例如，展現柔性和/或可拉伸性，諸如，聚合物材料和或彈性體材料)的功能襯底。在一個實施方案中，機械匹配的襯底具有的模量小于或等于100mpa，且可選地對于一些實施方案，小于或等于10mpa，且可選地對于一些實施方案，小于或等于1mpa。在一個實施方案中，機械匹配的襯底具有的厚度小于或等于0.5mm，且可選地對于一些實施方案，小于或等于1cm，且可選地對于一些實施方案，小于或等于3mm。在一個實施方案中，機械匹配的襯底具有的抗彎剛度小于或等于1nnm，可選地小于或等于0.5nnm。

在一些實施方案中，機械匹配的功能襯底由以下表征：對于皮膚的表皮層，一個或多個機械屬性和/或物理屬性在相同的參數的規(guī)定倍數(諸如，10倍或2倍)內。在一個實施方案中，例如，功能襯底具有的楊氏模量或厚度在與本發(fā)明的器件的界面處的組織(諸如，皮膚的表皮層)的楊氏模量或厚度的20倍內，或可選地對于一些應用在10倍內，或可選地對于一些應用在2倍內。在一個實施方案中，機械匹配的功能襯底可以具有等于或低于皮膚的質量或模量的質量或模量。

在一些實施方案中，熱匹配到皮膚的功能襯底具有足夠小的熱質量以至器件的部署不導致組織(諸如，皮膚)上的熱載荷，或足夠小以免影響生理參數(諸如，生物流體的特性(例如，成分、釋放速率等))的測量和/或表征。在一些實施方案中，例如，熱匹配到皮膚的功能襯底具有足夠低的熱質量，使得在皮膚上部署導致的溫度增加小于或等于2攝氏度，且可選地對于一些應用，小于或等于1攝氏度，且可選地對于一些應用，小于或等于0.5攝氏度，且可選地對于一些應用，小于或等于0.1攝氏度。在一些實施方案中，例如，熱匹配到皮膚的功能襯底具有足夠低的熱質量，以至于不顯著中斷來自皮膚的水損失，諸如，避免水損失改變1.2倍或更多倍。因此，該器件大體上不誘發(fā)出汗或不顯著中斷來自皮膚的經皮的水損失。

在一個實施方案中，該功能襯底可以是至少部分地親水的和/或至少部分地疏水的。

在一個實施方案中，該功能襯底可以具有的模量小于或等于100mpa，或小于或等于50mpa，或小于或等于10mpa，或小于或等于100kpa，或小于或等于80kpa，或小于或等于50kpa。此外，在一些實施方案中，該器件可以具有的厚度小于或等于5mm，或小于或等于2mm，或小于或等于100μm，或小于或等于50μm，且具有的凈抗彎剛度小于或等于1nnm，或小于或等于0.5nnm，或小于或等于0.2nnm。例如，該器件可以具有的凈抗彎剛度選自0.1nnm到1nnm，或0.2nnm到0.8nnm，或0.3nnm到0.7nnm，或0.4nnm到0.6nnm的范圍。

“部件”用來廣泛地指代器件的一個個體部分。

“感測”指檢測物理屬性和/或化學屬性的存在、缺乏、量、量級或強度。對于感測有用的器件部件包括但不限制于：電極元件、化學或生物傳感器元件、ph傳感器、溫度傳感器、應變傳感器、機械傳感器、位置傳感器、光學傳感器和電容傳感器。

“致動”指刺激、控制或以其他方式影響結構、材料或器件部件。對于致動有用的器件部件包括但不限制于：電極元件、電磁輻射發(fā)射元件、發(fā)光二極管、激光器、磁元件、聲學元件、壓電元件、化學元件、生物元件和加熱元件。

術語“直接地和間接地”描述一個部件相對于另一個部件的動作或物理位置。例如，“直接地”作用在另一個部件上或接觸另一個部件的部件在沒有來自媒介物的介入下實現此動作。相反地，“間接地”作用在另一個部件上或接觸另一個部件的部件通過媒介物(例如，第三部件)實現此動作。

“包封(encapsulate)”指一個結構的定向使得它至少部分地、且在一些情況下完全地，被一個或多個其他結構(諸如，襯底、粘合劑層或包封層)包圍?！安糠值匕狻敝敢粋€結構的定向，使得它被一個或多個其他結構部分地包圍，例如，其中該結構的30％或可選地50％或可選地90％的外表面被一個或多個結構包圍?！巴耆匕狻敝敢粋€結構的定向使得它被一個或多個其他結構完全地包圍。

“電介質”指非導電材料或絕緣材料。

“聚合物”指由通過共價化學鍵連接的重復結構單元組成的大分子或一個或多個單體的聚合產物組成的大分子，常常由高分子量表征。術語聚合物包括均聚物，或基本上由單個重復單體亞單位組成的聚合物。術語聚合物還包括共聚物，或基本上由兩種或更多種單體亞單位組成的聚合物，如無規(guī)共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物、多嵌段共聚物、接枝共聚物、錐形共聚物以及其他共聚物。有用的聚合物包括非晶、半非晶、晶體或部分地晶體狀態(tài)的有機聚合物或無機聚合物。對于某些應用，具有聯接的單體鏈的交聯聚合物是特別有用的。在所公開的方法、器件和部件中可使用的聚合物包括但不限制于：塑料、彈性體、熱塑性彈性體、彈性塑料、熱塑性塑料和丙烯酸酯。示例性聚合物包括但不限制于：縮醛聚合物、生物可降解聚合物、纖維素聚合物、含氟聚合物、尼龍、聚丙烯腈聚合物、聚酰胺-酰亞胺聚合物、聚酰亞胺、聚芳酯、聚苯并咪唑、聚丁烯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚酰亞胺、聚乙烯、聚乙烯共聚物以及改性聚乙烯、聚酮、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基戊烯、聚苯醚和聚苯硫醚、聚鄰苯二甲酰胺、聚丙烯、聚氨酯、苯乙烯樹脂、砜基樹脂、乙烯基樹脂、橡膠(包括天然橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、聚丁二烯橡膠、氯丁橡膠、乙烯-丙烯橡膠、丁基橡膠、丁腈橡膠、硅樹脂)、丙烯酸類樹脂、尼龍、聚碳酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚烯烴或它們的任意組合物。

“彈性體”指可以被拉伸或變形且返回到其原始形狀而沒有顯著永久性變形的聚合物材料。彈性體通常經歷大體上彈性的變形。有用的彈性體包含包括聚合物、共聚物、復合材料或聚合物與共聚物的混合物的那些。彈性體層指包括至少一個彈性體的層。彈性體層也可以包括摻雜物和其他非彈性體材料。有用的彈性體包括但不限制于，熱塑性彈性體、苯乙烯材料、烯屬材料、聚烯烴、聚氨酯熱塑性彈性體、聚酰胺、合成橡膠、pdms、聚丁二烯、聚異丁烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯、聚氯丁二烯和硅樹脂。例示性彈性體包括但不限制于，含硅聚合物，諸如，包括聚(二甲基硅氧烷)(即，pdms和h-pdms)、聚(甲基硅氧烷)、部分烷基化的聚(甲基硅氧烷)、聚(烷基甲基硅氧烷)和聚(苯基甲基硅氧烷)的聚硅氧烷、硅改性彈性體、熱塑性彈性體、苯乙烯材料、烯屬材料、聚烯烴、聚氨酯熱塑性彈性體、聚酰胺、合成橡膠、聚異丁烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯、聚氯丁二烯和硅樹脂。在一個實施例中，聚合物是彈性體。

“可共形的”指如下的器件、材料或襯底，其具有足夠低的抗彎剛度以允許該器件、材料或襯底采用任何期望的輪廓，例如，允許與具有浮雕特征圖案的表面共形接觸的輪廓。在某些實施方案中，期望的輪廓是皮膚的輪廓。

“共形接觸”指在器件與接收表面之間建立的接觸。在一方面，共形接觸涉及器件的一個或多個表面(例如，接觸表面)對一個表面的總體形狀的宏觀適應。在另一方面，共形接觸涉及器件的一個或多個表面(例如，接觸表面)對一個表面的微觀適應，導致大體上無空隙的緊密接觸。在一個實施方案中，共形接觸涉及器件的接觸表面對接收表面的適應，從而實現該緊密接觸，例如，其中小于20％的該器件的接觸表面的表面面積未物理地接觸該接收表面，或可選地小于10％的該器件的接觸表面未物理地接觸該接收表面，或可選地小于5％的該器件的接觸表面未物理地接觸該接收表面。某些方面的器件能夠與內部組織和外部組織建立共形接觸。某些方面的器件能夠與由眾多表面形態(tài)(包括平面表面、彎曲表面、起伏表面、大特征表面和微特征表面以及這些表面的任何組合)表征的組織表面建立共形接觸。某些方面的器件能夠與對應經歷移動的組織的組織表面建立共形接觸。

“楊氏模量”是材料、器件或層的機械屬性，楊氏模量指對于給定的物質應力與應變的比?？梢杂上率霰磉_式提供楊氏模量：

其中e是楊氏模量，l0是平衡長度，δl是在所施加的應力下的長度改變，f是所施加的力，且a是上面施加了力的面積。也可以根據lame常數通過下述方程式表達楊氏模量：

其中λ和μ是lame常數。高楊氏模量(或“高模量”)和低楊氏模量(或“低模量”)是給定的材料、層或器件中楊氏模量的量級的相關描述符。在一些實施方案中，高楊氏模量大于低楊氏模量，對于一些應用優(yōu)選地是大約10倍，對于其他應用更優(yōu)選地是大約100倍，且對于其他應用甚至更優(yōu)選地是大約1000倍。在一個實施方案中，低模量層具有小于100mpa的楊氏模量，可選地小于10mpa，且可選地選自0.1mpa至50mpa的范圍內的楊氏模量。在一個實施方案中，高模量層具有大于100mpa的楊氏模量，可選地大于10gpa，且可選地選自1gpa至100gpa的范圍內的楊氏模量。在一個實施方案中，本發(fā)明的器件具有一個或多個具有低楊氏模量的部件。在一個實施方案中，本發(fā)明的器件具有總體低楊氏模量。

“低模量”指具有的楊氏模量小于或等于10mpa、小于或等于5mpa或者小于或等于1mpa的材料。

“抗彎剛度”是材料、器件或層的機械屬性，描述該材料、器件或層對所施加的彎曲力矩的抵抗。通常，抗彎剛度被定義為材料、器件或層的模量與面積慣性矩的乘積。可選地，可以按照針對整個材料層的“本體”抗彎剛度或“平均”抗彎剛度描述具有非均勻抗彎剛度的材料。

“組織參數”指組織的屬性，包括物理屬性、生理屬性、電子屬性、光學屬性和/或化學成分。組織參數可以指表面屬性、次表面屬性或源自組織的材料(諸如，生物流體)的屬性。組織參數可以指對應于體內組織的參數，諸如，溫度；水化狀態(tài)；該組織的化學成分；來自該組織的流體的化學成分；來自該組織的流體的ph；生物標記的存在或缺乏；暴露于該組織的電磁輻射的強度；暴露于該組織的電磁輻射的波長；以及暴露于該組織的環(huán)境污染物的量。一些實施方案的器件能夠生成對應于一個或多個組織參數的響應。

“環(huán)境參數”指器件(諸如，與組織共形接觸的器件)的環(huán)境的屬性。環(huán)境參數可以指物理屬性、電子屬性、光學屬性和/或化學成分，諸如，暴露于該器件的電磁輻射的強度；暴露于該器件的電磁輻射的波長；暴露于該器件的環(huán)境部件的化學成分；暴露于該器件的環(huán)境部件的化學成分；暴露于該器件的環(huán)境污染物的量；和/或暴露于該器件的環(huán)境污染物的化學成分。一些實施方案的器件能夠生成對應于一個或多個環(huán)境參數的響應。

“熱傳送屬性”指溫度相關的組織屬性(諸如，熱量相關的組織屬性)隨時間和/或距離(速度)改變的速率。在一些實施方案中，熱量相關的組織屬性可以是溫度、傳導率或濕度。熱量相關的組織屬性可以被用來確定組織的熱傳送屬性，其中“熱傳送屬性”涉及組織表面處或附近的熱量流動或分布。在一些實施方案中，熱傳送屬性包括橫跨組織表面的溫度分布、熱傳導率、熱擴散率和熱容。如在本方法和系統(tǒng)中評測的，熱傳送屬性可以與組織的一個物理屬性或生理屬性相關聯。在一些實施方案中，熱傳送屬性可以與組織的溫度相關聯。在一些實施方案中，熱傳送屬性可以與血管系統(tǒng)屬性(諸如，血液流動和/或方向)相關聯。

通過以下非限制性實施例可以進一步了解本發(fā)明。

實施例1：用于大血管血液流動和微血管血液流動的非侵入性、精確且連續(xù)監(jiān)控的表皮器件

對于廣泛的臨床場景和研究場景，對血液流動的變化的連續(xù)監(jiān)控在微血管床和大血管床的狀態(tài)的評估中至關重要。盡管存在多種技術，但是絕大多數技術需要受驗者的完全固定，從而將它們的效用限制到醫(yī)院環(huán)境或臨床環(huán)境。能夠以可穿戴形式提供的那些技術受有限的精確度、運動偽像以及其他缺點(由不能夠實現傳感器與皮膚表面的緊密、非侵入性機械聯接產生的缺點)困擾。在此，本發(fā)明介紹了在連續(xù)且精確的血液流動映射中提供先進能力的超薄的、軟的、皮膚共形的傳感器技術。系統(tǒng)性工作建立了一套用于設計和操作中的定量測量和指導準則的實驗程序和理論模型。在人類受驗者上的實驗研究(包括用使用現有臨床技術執(zhí)行的測量驗證)展示了在眾多不同生理條件下大血管流動和微血管流動二者的靈敏且準確的評估。精制的操作模式消除了長期漂移并且減少了功率消耗，提供了朝向此技術在日?；顒悠陂g連續(xù)監(jiān)控的使用邁進。

測量血液流動用作血管健康的重要的、通常關鍵的指標[1]。血管內皮功能紊亂可能由老化、動脈硬化[2]、糖尿病以及還可能涉及炎癥[3]的其他條件造成。因此，對在不同條件下具有橫跨身體的多個部分可靠地、非侵入性地監(jiān)控血液流動的能力的工具存在相當大的興趣[4]?？梢愿鶕A測量物理學將現有技術分類：機械的(體積描記法)、光學的(光體積描記法、激光多普勒流量計(ldf)和激光散斑對比成像(lsci))、聲學的(超聲波)、熱學的(多種形式的熱間隙)。體積描記法依賴于由血液體積的改變導致的肢體尺度的本體改變的測量，但僅提供到整個肢體的流動的估計。測量通常涉及圍繞肢體包裹的應變計以量化尺度改變[5，6]，或在光體積描記法的情況下，涉及光學照明以識別光學吸收的改變，這兩種情況都由血液體積的改變產生[7]。超聲波技術依賴于聲學多普勒頻移[8，9]。光學信號中的類似的多普勒頻移形成用于激光ldf測量的基礎[10-12]。相關的光學現象(其中血液流動誘發(fā)的與相干光源相關聯的反射散斑圖案的時空變化)形成現代lsci技術的基礎[13-15]。

聲學方法和光學方法是特別有用的，這是由于它們的關于空間-時間映射的魯棒性。然而，對運動的極端靈敏度要求在測量期間受驗者的固定，從而將使用限制到受控的醫(yī)療環(huán)境或實驗室環(huán)境?？少N上去的單點傳感器具有減少運動的影響的某些潛能，但是很可能未減少到將允許在正常身體運動期間使用的水平?？纱┐鞴鈱W測量系統(tǒng)正變成可用的[16-19]，但目前的硬件涉及剛性的、龐大的器件部件，所述剛性的、龐大的器件部件以在持續(xù)很久的應用之后會導致刺激和不適以及在導致錯誤讀數的微循環(huán)床中生成壓力的方式附著到皮膚。

基于熱傳送的技術提供了對運動的降低的靈敏度?，F有的非侵入性方法利用施加到皮膚的金屬加熱和感測板。在此，組織中的血液流動[20，21]影響熱響應的時間依賴性和/或空間依賴性，作為確定有效熱傳導率[22，23]從而區(qū)域性灌注的空間變化的手段。先前技術的限制由龐大的熱部件的使用以及到皮膚的壓力誘發(fā)的耦合產生，導致不能夠(1)執(zhí)行空間映射，(2)追蹤細微的或迅速的時間改變，以及(3)評估自然的、未更改的血液流動圖案。激光加熱和次表面脈管中的熱分布的紅外映射的使用[24]避免了這些缺點，但是再引入對運動的高靈敏度。

在此，本發(fā)明提出了用于利用電子器件的策略，所述策略采用表皮的物理特性和地形特性，以按提供優(yōu)于現有方法的相當大的優(yōu)點的方式允許血液流動的精確熱測量。當與熱分析技術結合時，這些平臺提供用于近表面的血液流動(達到1.5mm的深度)的速度和方向的定量監(jiān)控的途徑，而沒有與接觸、移動和壓力相關聯的上述限制和約束，具有用于在日?；顒悠陂g連續(xù)使用的潛能。這些能力由器件部件的超薄的、柔性的、可拉伸的機構產生，其中精密的熱檢測器單獨通過范德瓦爾斯力的作用緊密地共形到皮膚表面，而不用任何外部施加的壓力。緊密皮膚接觸和極其低的質量(對于0-40μm的硅樹脂支撐厚度，為0.2-5mgcm^-2)的組合甚至在身體的迅速運動期間消除了皮膚表面和檢測器之間的相對移動。低熱質量(0.2-5.7mjcm^-2k^-1)和高氣體滲透性(對于固體硅樹脂支撐，為2gh^-1m^-2)連同用于這些系統(tǒng)的較高滲透性[25]的多孔的/穿孔的型式的選項使對皮膚的自然溫度的微擾最小化。與現有商業(yè)光學血液流動測量系統(tǒng)定量比較，涉及人類受驗者志愿者的測量展示了在不同的生理條件下映射大的次表面脈管(即，靜脈)中的方向性血液流動的能力。定量分析和有限元模型提供了一種用于將測量數據轉換成血液流動速率的系統(tǒng)構架。附加的測量展示了用于監(jiān)控通過近表面微血管系統(tǒng)(即，小動脈和毛細血管床)的流動的改變，該改變由與皮膚劃痕癥相關聯的深呼吸和拍打-促成的(slap-mediated)充血誘發(fā)。先進的脈沖操作模式通過消除測量中的關鍵漂移源和減少功率消耗來提供可能的長期監(jiān)控。

結果和討論

器件設計和操作原則

該器件納入了一個被設計用于監(jiān)控皮膚的靶標面積(對于在此呈現的結果是～1cm²)下面的血液流動的薄的(100nm)金屬熱致動器和傳感器的陣列(圖1a；參見用于制造細節(jié)的補充信息)。該陣列包括由兩個傳感器環(huán)(半徑0.5mm，由10μm寬的10/100nmcr/au的長絲組成)包圍的單個圓形的熱致動器(半徑1.5mm，由15μm寬的10/100nmcr/au的長絲組成)。第一環(huán)和第二環(huán)分別位于距該中心致動器3mm和5mm的中心到中心距離處。每個環(huán)包含7個傳感器，所述傳感器圍繞環(huán)以45°角度增量間隔(一個45°位置是空缺的，以允許互連布線)。該構造使用窄的、長絲蛇形跡線和薄的、低模量硅襯底，使用超薄的、可拉伸的電子傳感器設計中的概念[26-33]，以產生自然共形到皮膚表面(圖1b)的器件平臺，對于緊密熱接觸類型，該平臺對于測量是關鍵的。根據先前報道的結果，所述傳感器依賴于它們的電阻的溫度依賴性值，且在2hz采樣速率下提供在～0.01℃的范圍內的測量精度。

次表面血液流動導致各向異性的熱傳送現象，該各向異性的熱傳送現象可以使用此類型的系統(tǒng)準確量化。該中心熱致動器提供恒定的熱功率源，以在靶標脈管附近的皮膚表面處創(chuàng)建輕度的、良好控制的溫度增加(圖1c)。所述傳感器的響應確定由此加熱造成的溫度的空間-時間分布。致動器尺度和操作參數(通?！?.5mwmm^-2)確保周圍的傳感器中的充足的熱信號，具有保持在用于感覺的閾值以下的峰值溫度(～6℃)。對于在此報道的所有情況，對于在～10℃以下的峰值溫度，所述響應線性地依賴于功率。(對于在較高溫度下的效果，參見圖8a、圖8b。)代表性數據(表現為作為時間的函數的溫度的空間依賴性改變的形式)呈現在圖1d中。圖1e、圖1f概括了在具有致動器信號時和不具有致動器信號時在一個時間實例處顏色映射的數據插值。局部熱流動的方向性可以從位于該致動器的相對側上的傳感器處的溫度的相對增加中的差異推測出。這樣的流動場映射指示局部流動的相對改變以及流動相對于皮膚表面的方向性分量(圖1g-圖1i)。類似的數據(但是該器件被放置在一個不具有大血管的區(qū)域中)呈現在圖9中。

器件分析和建模

數據到定量血流流動速率的轉換依賴于組織的非均質屬性和時間動態(tài)屬性。影響信號的變量除了血液流動速率和方向以外，還包括熱傳導率(λ)、熱容(c)、血液(下標f)和局部組織(下標s)的密度(ρ)、血管深度(在圖2b中h)、血管半徑(在圖2b中r)以及器件的幾何參數(在圖2a中l(wèi)＝3.5mm，b＝1.5mm)。一般而言，血液的熱屬性(λf＝0.5w·mm^-1k^-1，cf＝3659j·kg^-1·k^-1,ρf＝1069kg/m³)被很好地建立[34，35]，并且被假定是先驗已知的。組織屬性和血管參數是未知的，具有落入所建立的生理范圍內的值[34]。本發(fā)明的分析結合了系統(tǒng)實驗測量步驟、分析標度律以及有限元分析(fea)。圖2例示了這些步驟，連同在建模中使用的在皮膚下面的血管的表示(模型系統(tǒng)的自頂向下視圖和橫截面視圖分別呈現在圖2a和圖2b中)。在第一步中，一個短的(2s)功率輸入(7-8mwmm^-2)被順次地施加到器件中的每個傳感器(圖2c)，作為探查局部組織屬性的手段。對每個傳感器處的溫度上升的時間動態(tài)的分析確定皮膚的對應區(qū)域的熱特性(對于圖2c中的情況，熱擴散率λs/ρscs＝0.17mm²s^-1，且熱傳導率λs＝0.3wm^-1k^-1)，遵循在別處報道的程序[36]。結果表示用于熱模型的重要信息。第二步涉及激活該中央熱致動器，而同時記錄此元件的溫度以及周圍的傳感器的溫度。分析建立以下瞬態(tài)標度律，如通過fea和體外實驗(圖10和圖11，對于細節(jié)請參見材料和方法部分)驗證的：

其中δt是在致動器的相對側上并且沿著靶標脈管的方向定位的一對傳感器的溫度之間的差異；δtsteady是δt的最終穩(wěn)態(tài)值。靜脈光學成像器(veinviewerflex，christiemedical，美國)在體內實驗期間對于人的前臂(掌側，圖10)的靜脈映射是有用的，以幫助器件在靜脈上的準確放置。通過其穩(wěn)態(tài)值δtsteady歸一化的溫度δt獨立于血管的半徑r和血液流動速度v(圖11和圖12)；且在瞬態(tài)標度律上其對歸一化的材料屬性λs/λf和ρfcf/ρscs以及致動器半徑b/l的依賴性呈現在圖13中。唯一未知的參數是深度h。因此，使用在第一步中測量的組織熱屬性，δt/δtsteady與時間t之間的關系的實驗結果與采用不同的脈管深度的fea結果的比較可以產生對h的準確估計。對于圖2d的情況，h＝1.25mm。在第三步中，通過致動器處的溫度δtactuator歸一化的、致動器的相對側上的傳感器之間的穩(wěn)態(tài)溫度差δtsteady依賴于沿著由所述傳感器限定的方向的血液流動速度。在此，以下穩(wěn)態(tài)標度律適用，如通過fea和體外實驗驗證的(圖14，對于細節(jié)請參見材料和方法部分)：

其對歸一化的熱傳導率λs/λf、血管的深度h/l以及傳感器間距b/l的依賴性呈現在圖15中。r的影響是相對小的，使得可以使用基于脈管位置的近似值。作為一個實施例，對于r＝0.95mm和1.65mm的穩(wěn)態(tài)標度律呈現在圖2f中。r的這些值界定腕附近的前臂正中靜脈部段的預期范圍(r＝1.3mm±0.35mm[37])，其被用在隨后描述的幾個實驗中。兩個計算出的曲線具有類似的形狀，但是具有略微偏移的值。δtsteady的值在ν＝0處開始通過隨著ν增加而增加(dδtsteady/dν＞0)，在相對低的流動速率處達到峰值，且然后隨著下游傳感器的對流冷卻開始占主導地位而開始下降(dδtsteady/dν＜0)。將該曲線的兩個部分稱為“低流動狀態(tài)”(其中dδtsteady/dν＞0)和“高流動狀態(tài)”(其中dδtsteady/dν＜0)(圖2e)。在高流動狀態(tài)(對應于生理上最相關的血液流動速度，圖2f)中，r/l對該曲線的值具有輕微影響，使得穩(wěn)態(tài)標度律被簡化為：

方程式3中唯一未知的是比率ν/r。因此，來自實驗的δtsteady/tactuator與通過fea獲得的穩(wěn)態(tài)標度律的數值擬合(圖2f示出了對于r＝0.95mm和r＝1.65mm的擬合)的比較給出了此比率ν/r。

δtsteady的值當然不包括由血液流動速度的變化引起的改變。實驗式地，依賴于組織屬性，所述傳感器響應于流動速率瞬間改變，其中時間常數為～10s(圖16)。結果是，可以容易地測量具有＜0.1hz的頻率的流動改變。這包括與血管平滑肌的肌源性活動相關的流動改變(0.1hz)、與脈管壁的神經源性活動相關的流動改變(0.04hz)以及與血管內皮影響相關的流動改變(0.01hz)[38]。無量綱流動參數單獨允許評估血液流動的相對改變。對潛在的噪聲源和其他潛在的不確定性源的分析呈現在圖17和圖18中。結果證實在分析中使用的δtsteady/tactuator的測量值通常比實驗測量的電子噪聲和/或環(huán)境噪聲強＞10x，且比在不具有大脈管的皮膚位置上記錄的信號強＞5x。在以下實施例中，在此概述的分析程序提供了熱傳導率和熱擴散率、脈管深度以及血液流動的改變的局部值。

大血管流動的測量

多種體內實驗展示了這些方法的效用。第一實施例例示了時變熱流動映射的捕獲，所述時變流動映射是因由近表面脈管的局部閉塞產生的血液流動的改變造成的(圖3a-圖3c)。在此，該器件駐留在腕的掌側上(男性，27歲)，其中熱致動器居中在一個近表面脈管上方。施加到該致動器達五分鐘的功率建立一個基準加熱水平以達到穩(wěn)態(tài)響應。該實驗涉及使用具有15cm的木桿的棉頭施加器(56810solon，美國)向圍繞該器件的外周邊的一系列位置施加局部閉塞壓力(近似地在0.2cm²的面積上施加25kpa)。具體地，首先沿著靜脈施加壓力(圖3a中的第二個面板)六十秒，且然后釋放六十秒。在相對于該熱致動器偏移45°的位置處順次施加相同壓力循環(huán)(六十秒壓迫，六十秒釋放)直到返回到初始位置為止，完成該實驗。數據示出的是，當壓力被直接施加到靜脈時，該器件記錄最小血液流動，且在全部其他時間記錄強血液流動。流動矢量場(圖3c中的矢量映射)記錄流動方向為朝向身體移動，如對靜脈流動所預期的并且通過靜脈查看器證實的(圖12)。在皮膚的不具有大脈管的區(qū)域上進行的對照實驗(圖3d-圖3f)指示所施加的壓力的可忽略的影響，如預期的。在類似條件下執(zhí)行的激光散斑對比成像(lsci)產生不確定的數據，這是由于與皮膚的扭曲相關聯的且與運動偽像相關聯的不受控制的變化。在此報道的器件平臺不受這樣的影響困擾。

在圖3中總結的實驗表示涉及由外力引起的血液流動的突然變更的眾多應用中的一個。另一個實例例示了先前概述的定量分析例程。在此，在延長周期期間，在沒有外部刺激的情況下，器件功能可以揭示近表面血液流動(血管運動)中的自然波動。如同之前，該器件駐留在腕(男性，27歲)的掌側上，其中該熱致動器被居中在一個可視的靜脈上方。當受驗者在黑暗的、安靜的房間內靜止躺臥45分鐘時，測量連續(xù)地發(fā)生。lsci數據通過該器件的金屬跡線之間的透明區(qū)域被記錄。三十秒的基準溫度記錄之后是在t＝30s時向該熱致動器施加功率。在t＝2430s時停用功率，以允許另一組基準溫度記錄持續(xù)最后五分鐘。根據圖2c的方法，組織熱傳導率和熱擴散率分別是0.32wm^-1k^-1+/-0.03wm^-1k^-1和0.17mm²s^-1+/-0.02mm²s^-1。根據圖2d的方法，脈管的深度是1.3mm+/-0.2mm。lsci數據與從所公開的器件計算的無量綱流動的比較示出相當一致，這由流動信號(圖4a、圖4b)中的峰值和谷值的良好對準突出顯示。不能夠用幀對準算法完全去除的運動偽像通常導致lsci信號中的尖銳峰值。因此，注意到，穿過皮膚的lsci測量和ldf測量二者都不提供對次表面靜脈中的血液流動的直接測量，這是由于靜脈上方的組織中的信號的強影響。然而，發(fā)現，對于腕上的近表面靜脈，所述一致是顯著的(在以下段落中所討論的隨后實驗例示lsci不能夠捕獲較深的靜脈中的信號，所述信號通過所公開的器件捕獲)。該器件和lsci數據的互相關性與lsci數據的自相關性比較的比較以及兩個數據集合之間的相干性量化了統(tǒng)計符合(圖19)。數據的頻率-時間頻譜圖在頻率帶在時間上的對準方面示出了類似水平的一致(圖4c、圖4d)。在不同的受驗者上以及在腕和手上的不同的靜脈上的相關實驗產生的結果也與ldf工具(bloodflowmeter，adinstruments，美國)的結果(圖20和圖21)一致。

涉及施加到整個前臂的外力的另一個實例揭示了在沒有運動的情況下增強的信號變化，用于與光學工具比較。在此，在通過前臂的閉塞和再灌注誘發(fā)的反應性充血響應期間監(jiān)控血液流動的改變。該器件再次駐留在左腕(男性，27歲)的掌側上，其中該熱致動器被居中在一個皮下表面靜脈上方。如同之前，lsci工具通過該器件以及它周圍的光學半透明區(qū)域同時地記錄數據。該程序呈現在材料和方法中，且結果呈現在圖5a-圖5i中。組織熱傳導率和熱擴散率的測量分別指示0.33wm^-1k^-1+/-0.03wm^-1k^-1和0.17mm²s^-1+/-0.02mm²s^-1的值。脈管的深度是1.3mm+/-0.2mm。這些值與用于圖4的實驗的那些值一致，如預期的。使用先前概述的致動器的相對側上的熱信號，從靜脈上方取得的lsci數據和從器件記錄的熱信號在整個研究過程期間示出相當一致(圖5a)。然而，此實驗揭示了定量分析例程的一個限制。在再灌注時，血液流動迅速地從低流動狀態(tài)過渡到高流動狀態(tài)(圖20a)，這改變并且反轉了熱信號和血液流動之間的關系的斜率(圖20b)。因此，在此周期期間立即遵循再灌注的定量轉換導致計算出的流動中的假抑制(圖20b)。然而，由于外部微擾，此組特定情況不可能在沒有流動的迅速改變的情況下發(fā)生。本發(fā)明的熱器件數據與lsci數據的互相關性與lsci數據的自相關性比較的比較以及數據集合之間的相干性，示出了極好的統(tǒng)計一致性(圖21)。在圖5a中數據的頻率-時間頻譜圖的比較展現類似水平的一致，包括在再灌注時的相同的階躍函數偽像(由于輸入到頻譜圖內的流動數據中的階躍函數)(圖5b、圖5c)。來自所公開的器件的數據在峰值流動(圖5d-圖5f)和閉塞流動(圖5g-圖5i)期間在時間快照處展示流動信號的加強和消失分別對應于未閉塞流動和閉塞流動。在與對于圖5a所描述的程序相同的程序之后而且在具有明顯較深的靜脈的不同的受驗者(男性，23歲)上的一個附加的實驗呈現在圖5j中。在此，所公開的器件在閉塞期間從靜脈捕獲一個異常信號(通過紅外線證實)，該異常信號幾乎完全不存在于lsci信號中。一系列四個強流動脈沖在閉塞期間在時間400s＜t＜600s期間出現(可能是由于不充足閉塞或通過脈絡分流)，如由信號中的四個顯著的峰值反應的(圖5j)。對同時記錄的紅外信號的仔細檢查揭示了靜脈在閉塞周期期間的四個強脈動。個體幀例示了脈動(圖5k-圖5m)。

微血管流動的測量

與上文所討論的大血管應用相反，測量微血管的改變的應用表示相關的但不同的感興趣區(qū)域。對于這些研究，微血管被限定為具有通常＜200μm的直徑的這些脈管，即，小動脈、毛細血管和小靜脈[39，40]。微血管可能對在平行于皮膚表面的平面中的熱傳送具有或不具有顯著的各向異性影響。使用所公開的器件的實驗指示該平行平面中的各向異性在缺少局部大脈管的區(qū)域中是相對小的。使用與在此報道中的原理相同的原理，具有針對小動脈規(guī)模修改的傳感器尺寸和密度的器件設計可以潛在地監(jiān)控更局部化個體小動脈各向異性。更一般地，微血管各向異性的程度可以是依賴區(qū)域-規(guī)模的和依賴尺寸-規(guī)模的，最終由橫跨該器件的面積的凈側向流動確定。在此，關注該致動器和周圍的傳感器之間的毫米規(guī)模各向同性運輸的改變。在一個實例中，對前臂(男性，59歲)的手掌表面的局部創(chuàng)傷(表現為“手指拍打”的形式)被用來誘發(fā)皮膚劃痕癥，導致局部微血管系統(tǒng)的血管舒張和組織充血(圖6a、圖6e)。在“手指拍打”之后測量的ldf灌注單位中的500％-700％的增加(圖24)(在拍打區(qū)域內且遠離該熱致動器2cm測量的)證實充血效應。在創(chuàng)傷之前和之后(圖6b、圖6f)，使用本發(fā)明的器件對皮膚表面的局部精確溫度測量揭示了由局部血管舒張造成的預期溫度增加。各向同性流動將不誘發(fā)任何可感知的溫差。因此，先前對用于大脈管的血液流動分析的討論不適用。而是，微血管灌注的改變更改從致動器到皮膚內的熱量提取速率?？梢栽谥聞悠鞯某跏紩r間動態(tài)和飽和溫度中容易地觀察到此效應。在血管舒張開始之前和之后的測量(圖6c、圖6g)例示了此效應。在血管舒張之后，該致動器更迅速地達到較低的飽和溫差(與擴張之前的時刻比較)，被量化為測量的熱擴散率的130％-250％的增加以及測量的熱傳導率的6％-19％的增加。該致動器的飽和溫差隨著血管舒張減小，即使皮膚的基礎溫度由于從該致動器提取熱能造成的對流熱量轉移的增加而增加。在血管舒張之前的各向同性熱量分布和在血管舒張之后的各向同性熱量分布二者都例示了大血管效應和微血管效應之間的明顯差異(圖6d，圖6h)。

一個單獨的實驗(其中該器件位于指尖上(紅外圖像，圖6i；數據，圖6j))例示了對微循環(huán)的自然改變的連續(xù)測量。對致動器和內環(huán)的傳感器之間的溫度差的分析(平均的)提供了對血液流動的改變得到的熱量轉移系數的時間動態(tài)改變的測量。在此情況下，幾個深呼吸可以誘發(fā)外周循環(huán)的變化(圖6j中向下的尖峰，與文獻一致)，且所有變化(不論是深呼吸的結果還是其他方式的結果)似乎都被該器件捕獲?；ハ嚓P性數據和相干性數據示出了使用lsci和本發(fā)明的器件的測量之間的極好水平的一致(圖25)。

脈沖操作模式

器件響應中的環(huán)境誘發(fā)的漂移和功率消耗中的低效率表示對于長期連續(xù)監(jiān)控重要的考量。脈沖熱致動模式表示一種解決這些問題的簡單策略。以減少的占空比的方式操作致動器的能力導致功率消耗的減少。對長期漂移的益處是更細微的。在連續(xù)操作模式中，從致動器的相對側上的傳感器的溫度差提取與血液流動相關的信息。對于每個傳感器，相關的溫度不是絕對值，而是相對于在向該致動器施加功率之后建立的基準的改變。在長期測量中，皮膚溫度的局部非均質改變可以由于與由血管誘發(fā)的各向異性對流效應無關的原因發(fā)生。例如，一個傳感器但不是相對的傳感器的位置處的局部的、環(huán)境誘發(fā)的溫度改變將影響血液流動的測量。脈沖致動模式通過連續(xù)地調整對于每個溫度差有效的基準而有效地去除此類型的漂移誤差。圖7例示了脈沖致動模式在充血響應實驗中的使用，類似于對于圖5所描述的充血響應實驗。如先前通過該器件的透明區(qū)域測量的來自該實驗的lsci數據示出了基本流動、閉塞和再灌注的周期(圖7b)。熱致動器的溫度(圖7c)(脈沖頻率為0.067hz、具有33％的占空比)例示了通過超薄器件設計和其低熱質量所實現的迅速加熱速率。脈沖頻率不受該致動器限制，而是受熱量可以通過皮膚從致動器向傳感器轉移的速率限制。在該致動器的相對側上并且沿著靜脈的一對傳感器的溫度差(圖7d)揭示了一個0.067hz的信號，該信號在流動周期(由于由流動誘發(fā)的各向異性)期間較強且在閉塞(由于各向異性的損失)期間較弱。注意到，施加到加熱器的頻率和功率保持固定，使得差分信號的改變不能夠由加熱的改變引起。圖7d中的信號的頻率-時間頻譜圖(圖7e)以及在0.067hz下提取的幅度(圖7f)例示了在閉塞期間的改變。脈沖致動的一個缺點是，提取的血液流動信號的時間分辨率低于連續(xù)操作模式中可能的時間分辨率。此限制由每個脈沖必須足夠長以誘發(fā)周圍的傳感器的可測量的溫度改變的事實產生，該事實將有效最大采樣速率減少到與脈沖速率相當的值。減少脈沖的持續(xù)時間導致減小的信號幅度和測量精度的對應降低，但是具有提高的時間分辨率。在實踐中，0.05–0.1hz的脈沖頻率生成在保持在用于感覺的閾值以下的熱致動水平處的合理的信號。33％的占空比在脈沖之間提供了足夠的時間用于致動器返回到皮膚的基準溫度。一個對于連續(xù)致動模式和脈沖致動模式二者的對照實驗(在該實驗中，用熱烙鐵尖端(通過65℃的烙鐵尖端的接近而在傳感器讀數中誘發(fā)～10℃的誤差)在個體傳感器附近施加局部加熱誘發(fā)變化性)導致與連續(xù)模式相比，脈沖模式測量的流動中的誤差的平均5×的減少。

討論

在此呈現的器件提供了一種可穿戴的、連續(xù)的、非侵入性測量到皮膚的大血管系統(tǒng)和微血管系統(tǒng)的局部血液流動的途徑。這些能力由消除了致動器/檢測器和血液之間的相對運動、使熱載荷對皮膚的影響最小化并且在穿戴和測量期間避免了壓力的任何外部施加的材料和設計產生。在固定化環(huán)境中，與已建立的商業(yè)光學工具的比較驗證了測量的準確度。該器件對特定脈管的流動靈敏度依賴于諸多參數，諸如，脈管深度和脈管半徑、流動速率狀態(tài)以及周圍的組織成分，并且可以用對器件幾何結構的改變修改。認識到這些潛在變化并且基于在此的實驗結果和fea結果，發(fā)現大血管檢測極限的一般指導準則是深度達2mm的脈管中的流動(靈敏度隨著深度減小而增加)、0.1mm/s–100mm/s的流動速率(δt是傳感器噪聲的標準偏差的至少3×，記住每單位流動改變的熱改變的程度和方向依賴于流動速率)和低至0.25mm的脈管半徑(靈敏度隨著半徑增加而增加)。對大血管流動的靈敏度高度依賴于皮膚位置，盡管本發(fā)明的結果指示在指尖上的lsci的靈敏度附近(～50％)的靈敏度，且本發(fā)明的器件不需要lsci所需的固定化。對器件幾何結構的改變將導致這些靈敏度范圍的改變，允許針對特定的身體結構(anatomy)定制器件設計。

此類器件適于使用已建立的微制造程序進行低成本、大批量生產，從而暗示在臨床環(huán)境和家庭環(huán)境中廣泛使用的潛能。感興趣的應用包括監(jiān)控近表面血液流動作為血管健康的指標，特別是在具有血管相關聯的病理的疾病中，如原發(fā)性成分或繼發(fā)性成分，即，動脈粥樣硬化、鐮狀細胞性貧血、糖尿病、慢性腎臟疾病以及血管炎，且更廣泛地作為用于臨床研究的工具。此技術還具有連續(xù)監(jiān)控由于由創(chuàng)傷、環(huán)境暴露(例如，太陽灼傷、凍傷(凍瘡))以及涉及局部血液流動停滯、不足、逆向流動以及血管舒張或血管收縮的現象誘發(fā)的炎癥造成的局部微循環(huán)改變的效用；且還具有長期監(jiān)控導致外周血液流動和組織灌注的變更的慢性疾病的效用。此外，此類型的器件的柔性的、可拉伸的形式也適用于直接在內部器官上使用，作為與可植入器件、體內診斷、外科手術工具或其他療法集成的元件。

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材料和方法

研究設計

此研究被設計成測試基于構建可拉伸的、柔性的電子器件的最新技術進展的概念，以可穿戴的非侵入性方式穿過皮膚測量血液流動信號的可行性。這樣，選擇實驗以用幾個不同的應用示出概念的證明。在開發(fā)技術平臺之后，設計具體實驗程序以示出器件的概念和可行性，該實驗程序將在下文詳細說明。不從器件血液流動讀數排除任何數據點。所有受驗者都是健康的志愿者。人類受驗者被登記在由美國國家心肺血液研究所的機構審查委員會(clinicaltrials.gov標示符nct01441141)批準的nih研究協議和特定大學批準的(亞利桑那大學)志愿者協議上。在解釋研究的性質和可能的結果之后，受驗者提供書面知情同意。

統(tǒng)計分析

所有隨著時間顯示數據的圖表(對于所公開的器件和對于lsci)已經經過5s鄰近平均平滑濾波以改善數據的顯示。在熱傳導率和熱擴散率的具體值被報道的情況下，它們被報道為12個個體傳感器元件測量的平均+/-標準偏差，其中最低的2個值和最高的2個值(來自16個傳感器的陣列)已經被系統(tǒng)地排除以考慮由于體毛造成的潛在局部誤差。溫度和流場的空間顏色映射是通過實驗數據的三次插值(matlab，mathworks，美國)確定的。統(tǒng)計相關性圖表是通過表皮器件數據和lsci數據之間的數值時間同步(matlab)實現的。

表皮器件的制造

詳細的制造步驟呈現在補充材料中。制造首先將3”si晶圓涂覆有600nm的聚(甲基丙烯酸甲酯)層，隨后涂覆1.5μm的聚酰亞胺。對通過電子束蒸發(fā)沉積的雙層的cr(6nm)/au(100nm)的光刻圖案化限定感測元件/加熱元件。光刻圖案化的第二多層的ti(10nm)/cu(550nm)/ti(20nm)/au(25nm)形成到感測元件/加熱元件以及用于外部電連接的非氧化鍵合位置的連接。第二層的聚酰亞胺(1.5μm)將所述感測元件/加熱元件放置在中性機械平面中，并且提供電絕緣和機械應變隔離。聚酰亞胺的反應性離子蝕刻限定該陣列的網格布局并且暴露鍵合位置。水溶性膠帶(3m，美國)實現從該si晶圓去除該網格布局，以暴露其后表面用于通過電子束蒸發(fā)沉積ti(3nm)/sio2(30nm)。向旋涂于玻璃載片上的薄硅樹脂層(5μm；ecoflex，smooth-on，美國)的轉移(該玻璃載片被表面處理以減少硅樹脂的附著力)導致強鍵合的形成，這是由于sio2和硅樹脂上暴露的羥基基團之間的縮合反應。沉浸在溫水中允許該膠帶的去除。用熱量和壓力鍵合到接觸襯墊外周處的薄的(100μm)、柔性的、傳導性電纜用作與外部電子器件的連接。最后一層硅樹脂層(～40μm)與醫(yī)用膠帶(3m，美國)的框架結合提供足夠的機械支撐，以允許單個器件的重復使用(數百次)。

用于表皮器件的數據采集

數據采集通過集成到移動性手提箱內的usb接口控制電子器件的定制系統(tǒng)(圖27b)發(fā)生。全系統(tǒng)由一個精密dc電流源(6220，keithleyinstruments，美國)、兩個22位usb供電的數字萬用表(usb-4065，nationalinstruments，美國)以及兩個電壓隔離機械繼電器開關矩陣(u802，ledgestonetechnologies，美國)組成。布線圖呈現在圖27a中，其中s10是中心熱致動器且s1-s9、s11-s16是周圍的傳感器。周圍的傳感器網絡共用一個公共接地路徑，而該熱致動器(s10)獨立地接線。所述繼電器由集成到u802平臺內的微控制器控制。此設置允許三個一般操作模式：1)為了映射溫度，通過相關繼電器的打開和關閉，可以通過dmm1對每個傳感器元件的電阻順次地采樣。在此情況下，dmm1提供0.1ma的dc探測電流并且記錄所述電阻。所述繼電器被控制以使得，dmm2在一個傳感器上取得一個電阻記錄，并且然后切換到下一個傳感器用于取得一個記錄等，遍及整個陣列。0.015s的dmm孔徑時間(aperturetime)和0.001s的穩(wěn)定時間導致每個傳感器的～2hz的采樣速率，具有～0.01k的分辨率。2)為了對每個傳感器的局部熱傳導率和熱擴散率迅速地采樣，如在圖2c中所描述的，從keithley6220順次地為每個傳感器供應2ma的電流，每個傳感器供應兩秒。通過dmm2記錄來自keithley6220的電壓，dmm2允許計算在致動期間電阻隨時間的改變。繼電器設置允許與dmm1電路隔離，以及每個元件的順次致動。0.005s的孔徑時間和0.005s的穩(wěn)定時間提供了對于分析充足的采樣速率(100hz)。3)為了映射隨時間的熱傳送，如對于血液流動測量所進行的，該熱致動器從keithley6220接收連續(xù)的電流輸入(2ma)。同時地，以對于模式1)所描述的相同方式通過dmm1對傳感器電阻采樣，但這次不對s10(該中心致動器)采樣。通過dmm2讀取致動器電壓。繼電器電路允許將s10-keithley-dmm2電路與傳感器陣列-dmm1電路隔離。

數學建模

用于圖2a和圖2b中的模型系統(tǒng)的能量守恒是：

其中對于流體(血液)，λ＝λf，ρ＝ρf，c＝cf，對于固體(組織)λ＝λs，ρ＝ρs和c＝cs。通過fea數值地求解此方程式。量綱分析連同邊界條件給出了歸一化溫度對血管的血液流動速度v、半徑r和深度h以及其他幾何參數和材料參數的依賴性，即，

它的穩(wěn)態(tài)值是時間t接近無窮大的極限，這導出方程式2。圖10和圖11示出的是，δt/δtsteady近似獨立于在它們生理范圍內的脈管半徑r和流動速度v，這然后導出方程式1。

大血管流動測試

用棉簽的局部靜脈閉塞(圖3)

圖3(a-c)：一名志愿者(男性，27歲)斜躺在椅子上，其中他的左前臂放置在扶手上。將表皮器件放置在腕的掌側上，其中該熱致動器居中在一個近表面靜脈之上，如通過視覺檢查(圖12中指示的位置)識別的。紅外攝像機和激光散斑對比成像器二者都被定位成距該表皮器件31cm。指示受驗者放松，且器件測量在t＝0時開始。在t＝30s時，開始向該熱致動器連續(xù)地施加2ma的電流。在t＝330s時，使用握在研究者的手中的棉簽向皮膚施加輕輕的壓力(在靜脈上方，距表皮熱致動器的遠端1cm；圖3a的第二面板中示出的位置)。在t＝390s時，釋放壓力。在t＝450s時，遠離該致動器1cm以相同的方式施加壓力，但是現在在相對于該致動器按順時針方向旋轉45°的位置。在t＝510s時釋放壓力。60s有壓力、60秒無壓力的此過程被重復總共8次，其中每個位置相對于先前的位置按順時針方向旋轉45°。相對于最初位置成270°的一個位置被跳過，且最終位置與最初位置相同。熱致動在t＝1290s時結束。

圖3(d-f)：對照實驗以相同的方式發(fā)生，但是其中該器件被放置在手掌前臂的不具有顯著可視的靜脈的區(qū)域(圖12中指示的位置)上。

自然振蕩的擴展測試(圖4)

一名志愿者(男性，27歲)斜躺在椅子上，其中他的左前臂放置在扶手上。該表皮器件、紅外攝像機和激光散斑對比成像器以與用于先前的用棉簽的局部靜脈閉塞的方式相同的方式定位。在t＝0時，關掉室內燈且指示該受驗者放松。在t＝30s時，開始向該熱致動器連續(xù)地施加2ma的電流。熱致動在t＝2430s時結束。

反應性充血測試(圖5和圖7)

圖5(a-i)：一名志愿者(男性，27歲)斜躺在椅子上，其中他的左前臂放置在扶手上。該表皮器件、紅外攝像機和激光散斑對比成像器以與用于先前的用棉簽的局部靜脈閉塞的方式相同的方式定位。壓力袖帶被應用到左二頭肌區(qū)域。在t＝0時，關掉室內燈且指示該受驗者放松。在t＝30s時，開始向該熱致動器連續(xù)地施加2ma的電流。在t＝330s時，向該壓力袖帶施加200mmhg的壓力。在t＝630s時開始以4mmhg/s的釋放速率從該袖帶釋放壓力。記錄持續(xù)直到t＝1200s為止。

圖5(j-m)：通過一名不同的志愿者(男性，23歲)的相同實驗。該表皮器件被放置在一個皮膚位置處，該皮膚位置通過光學靜脈成像器(veinviewerflex,christiemedicalholdingsinc.，美國)被識別為在手掌前臂上的一個靜脈之上。

圖7：與圖5(a-i)的志愿者相同的志愿者和與對于圖5(a-i)進行的程序相同的程序，不同之處在于，閉塞在t＝400s時開始，閉塞在t＝700s時結束，且記錄在t＝900s時結束。用2ma的電流以0.067hz和33％的占空比向該致動器施加脈沖。

微血管流動測試

拍打誘發(fā)的皮膚劃痕癥以及相關聯的充血(圖6，a-h)

一名志愿者(男性，59歲)坐在椅子上，其中他的左前臂放置在一個桌子上。該表皮器件被放置在前臂的掌側的不具有任何局部的、在視覺上突出的靜脈的區(qū)域上。在t＝0時，用該表皮器件開始溫度測量。在t＝30s時，開始向熱致動器連續(xù)地施加2ma的電流。熱致動在t＝330s時結束。溫度記錄持續(xù)直到t＝510s為止。在第一組記錄之后，該志愿者使用他的右手來以單個迅速手指拍打的形式向他的左前臂上的測量位置施加創(chuàng)傷。在該拍打之后近似120s將該器件施加到相同的位置，并且再次進行相同的表皮器件測量程序。

指間上的微循環(huán)(圖6，i和j)

一名志愿者(男性，27歲)斜躺在椅子上，其中他的前臂放置在扶手上。該表皮器件被放置在左手上的中指的最遠端位的掌側上。紅外攝像機和激光散斑對比成像器被放置成距指尖31cm。在t＝0時，關掉室內燈且指示受驗者放松。在t＝30s時，開始向熱致動器連續(xù)地施加2ma的電流。在t＝330s時，指示該受驗者深深地吸氣。在t＝375s時，指示該受驗者呼氣，且然后正常呼吸。在t＝510s和t＝690s時，再次指示該受驗者吸氣并且保持45s。記錄持續(xù)直到t＝800s為止。

補充材料：用于對大血管血液流動和微血管血液流動的非侵入性、精確且連續(xù)的監(jiān)控的表皮器件

補充方法：器件制造

制備聚合物基本層

1.清潔3”的si晶圓(丙酮，ipa->在110℃干燥5分鐘)。

2.用pmma(聚(甲基丙烯酸甲酯)495a6(microchem))旋涂，以3,000rpm旋轉30s。

3在180℃退火2min。

4.用聚酰亞胺(pi，聚(均苯四甲酸二酐-共-4,4'-二氨基二苯醚))、酰胺酸溶液(sigma-aldrich)旋涂，以4,000rpm旋轉30s。

5.在110℃退火30s。

6.在150℃退火5min。

7.在250℃在真空下退火1hr。

沉積第一金屬化層

8.通過電子束蒸發(fā)沉積6/100nmcr/au。

9.用365nm光學光刻通過氧化鐵掩膜(karlsussmjb3)使光刻膠圖案化(pr；clariantaz5214,3000rpm,30s)。

在水基顯影劑(mif327)中顯影

10.用tfaau蝕刻劑(transene)蝕刻au。

11.用cr-7cr掩膜蝕刻劑(cyantek)蝕刻cr。

12.用az400-t剝離器去除pr。

13.在150℃干燥5min。

沉積第二金屬化層

14.通過電子束蒸發(fā)沉積10/550/20/25nmti/cu/ti/au。

15.使praz5214圖案化。

16.用tfaau蝕刻劑蝕刻au。

17.用6:1緩沖氧化物蝕刻劑蝕刻ti。

18.用ce-100蝕刻劑(transene)蝕刻cu。

19.用6:1緩沖氧化物蝕刻劑蝕刻ti。

20去除prw/丙酮，ipa沖洗。

21.在150℃干燥5min。

隔離整個器件

22.用pi旋涂，以4,000rpm旋轉30s。

23.在110℃退火30s。

24.在150℃退火5min。

25.在250℃在真空下退火1hr。

26.用365nm光學光刻通過氧化鐵掩膜(karlsussmjb3)使光刻膠圖案化(pr；clariantaz4620,3000rpm,30s)。

在水基顯影劑(az400k:水，1:3稀釋的az400k)中顯影

27.反應性離子蝕刻(50mtorr，80sccmo2，200w，30min)。

釋放和轉移

28.通過沉浸在熱丙酮(60℃)中5min來釋放器件。

29.用水溶性膠帶(wavesoldertape，5414，3m)去除器件。

30.通過電子束蒸發(fā)將3/30nmti/sio2沉積到水溶性膠帶上的器件上。

31.用寬帶uv光使涂覆在硅烷化玻璃載片上的～10μm硅樹脂片材(ecoflex，smooth-onco.)曝光5min。

32.將帶有器件的水溶性膠帶施加到曝光的硅樹脂片材。

33.沉浸在溫水中以使膠帶溶解。

34.快速沉浸在鉻掩膜蝕刻劑中以去除全部剩余殘渣。

35.使用熱烙鐵用強有力的壓力鍵合薄的、柔性的電纜(elform,hst-9805-210)。

36.通過刮片施加附加的硅樹脂(10-100μm)。

37.施加硅樹脂醫(yī)用膠帶框架(easereleasetape，3m)(可選的，用于魯棒的重復的單個器件應用)

38.將器件從玻璃載片去除。

實施例2：用于皮膚的溫度特性和熱傳送特性的定量成像的表皮光子器件

皮膚的溫度屬性和熱傳送屬性的精確表征可以產生與皮膚生理學中的臨床醫(yī)學和基礎研究關聯的重要信息。在此，介紹了如下一種超薄的、皮膚般順從的或‘表皮的’光子器件，該光子器件將比色溫度指示器與無線可拉伸的電子器件結合用于當該光子器件被柔和地層壓在皮膚表面上時進行精確的熱測量。傳感器利用被圖案化成薄彈性體襯底上的大規(guī)模像素化陣列的熱致變色液晶(tlc)：所述電子器件提供用于通過射頻(rf)信號受控的局部加熱的手段。用于提取用數字攝像機從這些器件記錄的顏色圖案的算法以及用于使結果與皮膚表面附近的基本熱處理關聯的計算工具向得到的數據增添定量值。應用實施例包括皮膚溫度的具有毫開爾文精度和亞毫米空間分辨率的非侵入性空間映射。血液流動的反應性充血評估中的實例和水化作用分析中的實例分別建立了與心血管健康和皮膚護理的關聯性。

皮膚溫度的空間-時間成像作為乳房x線照相術的輔助篩查工具提供了用于乳腺癌和其他并發(fā)癥的檢測的實驗研究價值^1-3。所需的毫開爾文水平的精度和毫米量級分辨率最通常利用精密的紅外數字成像攝像機實現。然而，這樣的技術的廣泛采用受高資本成本、運動偽像以及不能夠在臨床環(huán)境或實驗室環(huán)境外使用的限制。其他低成本熱像技術早已被利用于深靜脈血栓形成^4-7、乳腺癌^8-10、脊髓根綜合癥^11,12、慢性背痛¹³以及甚至肺病診斷¹⁴的潛在篩查。最近的工作^15,16展示的是，電子溫度映射器件可以被構造成超薄的、軟的且順從的形式，由于所述電子溫度映射器件的物理特性與皮膚本身的物理特性的類似性，因此所述形式有時被稱為“表皮”形式。這些系統(tǒng)提供了令人印象深刻的能力，繞開紅外攝像機的許多限制，而僅提供適度的空間分辨率和成像保真度，受處理大傳感器陣列所需要的多路復用系統(tǒng)限制。無系留的(untethered)、無線操作也需要數據傳輸部件和功率源。具有前所未有的功能和舒適度的、可以監(jiān)控穿戴者的至關重要的健康信號的其他可拉伸的智能皮膚器件已經被深入地研究了^17-26。在此，介紹了一種將比色讀出和射頻致動結合用于精確映射皮膚的熱特性的簡單替代方案。傳感器利用在薄的彈性體襯底上圖案化成大規(guī)模像素化陣列的熱致變色液晶(tlc)。協同整合(co-integration)電子器件提供了一種用于通過rf信號進行受控局部加熱以不僅使能溫度的映射而且實現固有熱本構屬性的手段。不具有電子器件的不可滲透水的、非可拉伸的厚塑料鞘(sheath)內的均勻的tlc層已經被開發(fā)用于皮膚熱像^27-29，但是不具有充分良好地共形到皮膚的弧形的、有紋理的表面用于準確、可重現的測量的能力。這樣的器件也妨礙了經表皮的水損失。它們熱加載于皮膚，且在皮膚界面處引起刺激，從而防止在長時間周期內以連續(xù)模式可靠地、準確地評測或使用。熱致變色紡織品可用于美容目的和時尚目的^30-32，但是它們不能夠維持與皮膚的緊密接觸以及使用已知的熱致變色染料用于精確溫度評測的有限能力防止了它們在在此設想的多種應用中的使用。在此報道的器件不僅避免了這些缺點，而且它們也允許通過分析在集成的rf部件的操作期間獲得的空間-時間圖像來精確地測量熱傳導率和熱擴散率。常規(guī)的數字攝像機和rf傳輸系統(tǒng)實現以超過使皮膚上的溫度變化和熱屬性變化成像所需要的分辨率的分辨率來同時讀出數千個像素。表皮形式誘發(fā)對皮膚的自然機械屬性和熱屬性的最小微擾。在此實施例中呈現的結果建立了用于電有源表皮tlc(e-tlc)器件和電無源表皮tlc(e-tlc)器件的材料學基本方面、機械學基本方面和熱物理學基本方面，包括用于從顏色數字圖像提取精確的、校準的數據的算法。血液流動的反應性充血評估(因為它與心血管健康有關)和水化作用分析(因為它與皮膚護理有關)中的實例提供了在臨床上有意義的測試中的使用的兩個實施例。

e-tlc熱成像器使用一種多層設計，該多層設計包括(1)一個薄的(20μm)黑色彈性體隔膜作為機械支撐和用于tlc材料的準確比色評測的不透明背景，(2)一個tlc圓點陣列(即，像素，具有25μm的厚度，以及250μm或500μm的直徑，間隔開250μm或500μm)，和一個用于校準的可選的具有固定顏色的散置的圓點陣列(具有25μm的厚度，400μm的直徑，間隔開600μm)，二者都通過轉移印刷被遞送到該黑色彈性體的表面，(3)一個薄的(30μm)用于包封的透明彈性體的保護層以及(4)以薄的、可拉伸的配置安裝在黑色表面上的可選的電子器件用于隨后所描述的有源功能(細節(jié)呈現在圖34和補充說明1中)。tlc材料由微包封的手性向列型液晶構成。隨著溫度增加，在幾度的范圍內，相從結晶固體相變化到近晶相、膽甾相且最后變化到各向同性液體相，這由化學性質決定^17,18。在膽甾相中，從tlc像素反射的光跨越由與液晶組件的相位相干相互作用限定的窄波長范圍。溫度的增加減小節(jié)距，從而導致此反射光的峰值波長的藍移。此行為提供了比色光學讀出的基礎。其他相不具有分子平面的手性向列型定向并且因此不對反射產生任何強波長依賴性。tlc和校準像素的小尺寸和大間距連同襯底、包封層和電子器件的低模量屬性、彈性屬性在整個e-tlc系統(tǒng)中產生軟的、順從的結構。這些屬性產生非常適合于安裝在皮膚上的器件。

圖28a示出了當被扭曲且用適度加熱的棒溫柔地捅時在前臂的皮膚上的e-tlc。由該器件的低有效模量和小厚度產生的低界面應力僅通過范德瓦爾斯交互作用實現充足的粘附。獨立式器件在其自身重量下的崩潰(如在右?guī)?提供了這些機械特性的定性證據。圖28b示出了e-tlc器件的一對放大圖像；在底部的那些器件包括由無毒丙烯酸基(有機顏料和丙烯酸聚合物的水分散體，createx)中的紅色染料、綠色染料和藍色染料組成的散置顏色校準像素。放置在手的背部的弧形表面上的此后一種類型的完整器件呈現在圖28c中。如先前提及的，黑色彈性體襯底的背面提供了一個用于可拉伸的電子器件的安裝位置。圖28d中的圖像示出了具有以此方式集成用于遠程遞送受控水平的熱量的無線系統(tǒng)的e-tlc器件的一個實施例。折疊的配置揭示了該蛇形天線結構的一部分(插圖)。此系統(tǒng)的表現為三維有限元分析(3d-fea)的形式的一個例示呈現在圖28e中。天線捕獲入射的rf能量，以為一個焦耳加熱元件供電(插圖，圖28e)。結果提供了明確限定的局部溫度增加，如圖28f的tlc像素中的顏色圖案和圖28g的紅外圖像中揭示的。如隨后所描述的，在這樣的條件下來自測量的結果允許確定皮膚的熱傳導率和熱擴散率。

一個關鍵設計目標是生產誘發(fā)對皮膚的最小微擾從而避免刺激、增強可穿戴性并且確保準確測量能力的e-tlc系統(tǒng)。機械屬性和熱屬性在此背景下是特別重要的。對前者的實驗研究和理論研究揭示了在大范圍的應變內的低模量、彈性特性。圖29a示出了在靜態(tài)單軸測試下e-tlc器件的應力/應變響應。結果與3d-fea的預測相當一致。特別是，tlc像素(～221mpa)和彈性體襯底(～131mpa)產生僅比與裸彈性體相關聯的固有值稍大(16％-35％)并且與表皮本身的有效模量相當的有效模量(～152kpa和178kpa，分別來自3d-fea和實驗)。tlc像素甚至在極端拉伸(例如，200％)下經歷超低應變(例如，＜2％)，如圖29b中示出的。tlc像素的可忽略的變形，如在實驗和fea(圖29b)中觀察到的，允許機械學的簡單的、但定量準確的解析解的近似值(參見補充說明2和圖35a)。這些器件的厚度、抗彎剛度、有效模量和可拉伸性分別是50μm、3.0nn·m、178kpa和超過200％；這些特性優(yōu)于具有～125μm、570,000nn·m、3.3gpa和～5％的對應屬性的典型的、商業(yè)可得的tlc片材(hallcrest)的特性。所述差異在對于在皮膚上部署重要的定性水平上是顯著的。特別是，集合機械特性允許在很大程度上不受約束的皮膚自然運動，包括甚至在挑戰(zhàn)性區(qū)域(諸如，膝和肘)中起皺紋和拉伸。校準像素的添加減少可拉伸性且增加模量(圖35b)，但是保持超過表皮可以容忍的彈性應變水平(線性響應于多達15％的張力應變，非線性響應于30％的張力應變，且在張力應變＞30％時斷裂³⁵)的彈性應變水平(50％)。納入一個無線電子加熱系統(tǒng)進一步減少可接近的應變，但是具有將近20％的彈性可拉伸性，其對于許多應用是有用的(參見圖36)^36,37。盡管該天線的特性隨著機械變形改變，實驗指示單軸拉伸(多達50％)不中斷總體功能或功率采集的效率(參見圖37)；彎曲僅略微減小該效率。

所述系統(tǒng)的熱特性限定了皮膚上的熱載荷以及總體時間響應。對于有源e-tlc器件，每單位面積的熱質量是～7.7mj·cm^-2·k^-1(補充說明3)。該值對應于～20μm的皮膚厚度的等同物，即，僅為表皮本身的厚度的25％²²。對e-tlc器件和feverscan^tm條帶器件(補充說明4和圖38)的水蒸氣滲透性測試揭示的是，e-tlc器件為在皮膚上操作提供了輕微的水分阻擋。減小該器件的厚度使水滲透增加，如預期的(參見圖38b)。附加的增加可以通過微觀結構(即，引入孔(hole)陣列或氣孔(pore)陣列)實現。小熱質量和高水滲透性使由該器件的存在所誘發(fā)的皮膚溫度和水化程度的改變最小化。在前臂上鄰近一個e-tlc和直接在它下面用紅外攝像機測量的溫度(圖39a-c)示出了最小差異。該裝置對皮膚水化的影響(圖39d-e)也很小。在良好水化的皮膚上(～35)安裝的80μm厚的e-tlc在3個小時之后導致水化作用的小百分比增加(7.5％)。對于在其他方面相同的一組測試條件，feverscan^tm條帶導致～100％的水化增加。為了監(jiān)控瞬態(tài)過程，該系統(tǒng)的時間響應是重要的。對于在此研究的幾何結構和材料，e-tlc器件的響應時間由黑色彈性體襯底的厚度和熱屬性決定。瞬態(tài)測量揭示了小于～30ms的響應時間(補充說明5)，與使用分析模型(圖40)獲得的估計一致。對于大多數tlc材料，固有切換時間是～3-10ms^39-42。

tlc材料對32℃-39℃之間的溫度改變的穩(wěn)態(tài)響應的反射模式光譜表征(zeissaxioobserverd1)示出了期望的行為，如圖30a中的。通過接下來描述的適當校準，從當e-tlc器件被保持在標稱恒定溫度下時使用典型的數字攝像機(canon5dmarkii)確定的色調值和飽和度值提取的溫度在760s的測量時間上顯示出～30mk的標準偏差。此值與從用紅外攝像機同時確定的溫度讀數觀察到的值(～50mk)(圖30b)相當。在這些實驗條件下，測量精度則是至少±50mk。從在校準像素處記錄的顏色(紅色，綠色，藍色)的分析提取的等同溫度示出了具有類似量級的波動，如在圖30c中總結的。這些觀察表明圖像捕獲和顏色分析的過程使與紅外攝像機的精度水平相當的精度水平成為可能，而不受tlc的物理學的限制。關于溫度提取的詳細校準繪圖和信息呈現在圖41中。

對從數字攝像機獲得的色調/飽和度/明度數據的分析表示最簡單且最直接的分析方法。然而，基于計算機視覺技術的復雜算法不僅有利于顏色確定，而且有利于完整的e-tlc器件的全像素化分析。圖30d例示了利用計算機視覺代碼(opencv)的過程的一個實施例，在該過程中，一個由7×7像素陣列組成的e-tlc器件的圖像經歷一組顏色提取和數據變換步驟(細節(jié)在補充說明6中)。高斯濾波器首先通過平滑化減少噪聲，以產生灰度渲染，用于與補償照明非均勻性的自適應閾值一起使用。輸出是在明亮區(qū)域處含有值“1”且在其他區(qū)域含有值“0”的二進制掩碼。兩步腐蝕(erode)/膨脹過程消除了由缺陷引起的小散斑。完整的輪廓列表可以是從此“清潔”圖像提取的，在該“清潔”圖像中，每個輪廓界定陣列中的單個像素。封閉圓圈函數使用所述輪廓作為輸入以限定像素位置，用于從原始的、未經處理的圖像提取顏色信息。使以此方式提取的色調值和飽和度值與用紅外攝像機評測的溫度相關的典型校準呈現在圖30e中。使用色調/飽和度/明度(hsv)顏色空間代替紅色/綠色/藍色(rgb)的最大優(yōu)點是，顏色信息僅被編碼在兩個(色調和飽和度)通道而不是三個(紅色，綠色和藍色)通道中。這兩個值相對能復原照明水平的改變，因為那個信息被單獨地存儲在明度信號內。任何可能的色調/飽和度組合可以由極坐標中的一個點表示，在極坐標中徑向坐標對應于飽和度且角坐標對應于色調。用對應色調著色的圓點標記校準集的位置。這些點通過二維線性擬合來限定溫度校準表面。結果允許任何色調/飽和度組合被指派到一個溫度值，如在繪圖中使用一個顏色梯度指示的。

此過程的規(guī)模化使用被總結在圖30f中。在此，在腕的近表面靜脈所位于的一部分上的全e-tlc器件揭示表皮的溫度的對應變化。橫跨該e-tlc的色調值產生以高空間分辨率反映血管的三維溫度等高線圖(圖30g)。與用紅外攝像機在相同區(qū)域中測量的溫度分布的直接比較(圖30h)展現出極好的一致性。從在由圖30g、圖30h中的紅色虛線指示的位置處的這兩組結果提取的溫度的繪圖呈現在圖30i中。這些結果表明，在不需要昂貴的紅外攝像機系統(tǒng)的情況下，在應用(諸如，用于深靜脈血栓形成的篩查)中e-tlc系統(tǒng)用于映射血管分布的適合性。

在這樣的實際情況中，光照條件可以強烈地影響溫度確定的精度和準確度^43-46。特別是，色調和飽和度依賴于用于照明所使用的光源的類型。顏色校準像素提供了一種補償這樣的影響的手段，因為它們的已知顏色以與tlc相同的方式受光照影響。因此，應該能夠開發(fā)考慮這些校準像素的表觀顏色中的移位并且產生一組可以恢復它們的實際的已知顏色的數值補償的算法。將相同的補償應用到tlc像素將用作在一些合理范圍內獨立于照明條件的溫度評測過程的基礎。三個不同的照明條件的效果呈現在圖31中。橫跨整個器件散置的紅色校準像素、綠色校準像素和藍色校準像素存在于此有源e-tlc樣本中。圖31a呈現了該器件的一個圖像，具有指示tlc像素的位置的圓圈。一個焦耳加熱元件存在于中心區(qū)域中。熒光的、發(fā)光二極管(led)和鹵素(圖31c-圖31e)光源提供了眾多實際實施例。對應的溫度校準數據呈現在圖31b中。圓圈對應于在不同溫度下記錄的tlc像素的色調/飽和度值，以針對特定光源限定校準擬合。星形描繪照明對校準像素的顏色的影響。紅色校準像素、綠色校準像素和藍色校準像素分別位于～5°、～100°和～240°處。因為這些顏色是已知的，所以來自它們的數據對于任何給定光照條件都允許提取補償因素。將結果應用到tlc像素的測量顯著地降低了溫度檢測過程對照明源的靈敏度。圖31f呈現了在焦耳元件被激活時沿著穿過中心區(qū)域的線評測的計算溫度。全部三個照明源的結果是相當的。為了展示適當校準的重要性，圖31g總結了利用熒光溫度擬合在此調查研究的所有照明條件的數據。顯著的差異出現，如由于鹵素源和led源的不同顏色溫度而可以預期的。所得到的溫度讀數的差異不僅反應在溫度最大值中，而且反應在溫度曲線、形狀和噪聲水平中，溫度曲線、形狀和噪聲水平再次強調適當校準的重要性和用于補償方法的潛能。

如由圖31中的有源e-tlc結果表明的，局部焦耳加熱元件實現附加的測量能力。特別是，在此加熱器附近的位置處溫度的空間變化和時間變化可以與熱模型一起使用，以提取皮膚的熱傳導率和熱擴散率。幾℃的溫度增加足以用于準確評測。可以通過將測量的溫度穩(wěn)態(tài)分布與軸對稱熱傳導模型(參見補充說明7)比較來確定熱傳導率(k)?；诖四Ｐ偷挠嬎惚砻鳒囟?tsensor-layer)中隨著1/r而變化(除中心傳感器以外)的空間衰減，其可以被寫成

其中r是與加熱源的距離，q是由焦耳加熱元件生成的熱量，且t∞是周圍空氣的溫度。一個實施例呈現在圖32a中，其中細節(jié)在圖42a、圖42b、圖42e中?？梢酝ㄟ^具有已知屬性的材料的測量來執(zhí)行校正(圖32b)。圖32c指示用一個有源e-tlc評測的皮膚的熱傳導率和用依賴于電阻的濕度計(delfinmoisturemetersc)確定的水化水平之間的極好對應。k的定量值落入與通過皮下熱電偶和高速輻射計等確定的文獻值一致的范圍內³¹。通過將該加熱元件簡化為一個在時間t＝0時接通的點加熱源，瞬態(tài)溫度變化可以被解析地求出為(參見補充說明8)

其中α是皮膚的熱擴散率，且erfc(x)是余誤差函數(complementaryerrorfunction)。因此，與焦耳加熱元件的激活或停用相關聯的瞬態(tài)溫度數據可以被用來確定熱擴散率α，如圖32d中例示的(參見圖42a、圖42b、圖42f)。同傳導率一樣，可以使用具有已知擴散率的樣品來校準該器件(圖32e)。在此，一個無線有源e-tlc系統(tǒng)用作測量工具。溫度(而非絕對值)的時間依賴性足以用于提取擴散率。該器件以～2ghz的頻率操作，對于在此所描述的研究的受驗者具有～2.5w/kg的最大功率輸出(即，由聯邦通信委員會的指導準則推薦的功率限制的三分之一)。所述值還緊密對應于水化水平，如圖32f中示出的。同k一樣，α的值與基于諸如光熱測量的技術的文獻報道一致⁴⁸。k的值和α的值可以被結合以基于關系(cρ＝k/α)產生皮膚的密度(ρ)和熱容(c)的乘積。計算(參見圖42g)示出的是，熱容隨著水化水平的增加而略微增加(假設ρ是近似恒定的)，這與預期一致，因為水的熱容(～4.2j/g/k)大于人體組織(例如，對于真皮是～3.7j/g/k，對于脂肪是～2.3j/g/k)⁴⁹。

甚至用無源e-tlc系統(tǒng)的空間-時間映射產生關于血液循環(huán)^50,51、閉塞之后血液流動速率的最大百分比增加⁵²以及反應性充血的持續(xù)時間⁵³的有用信息。測量在尺骨動脈上方和鄰近靜脈的溫度波動用作反應性充血實驗方法的一個重要部分。在此，血液的流動被上臂上的壓力袖帶臨時閉塞，之后突然釋放。圖33a和圖33b總結了用e-tlc器件和紅外攝像機執(zhí)行的測量的結果。圖33c呈現了在整個實驗期間以20s的間隔捕獲的溫度分布的代表性幀。在t＝0s時開始的閉塞導致在尺骨動脈上方和鄰近區(qū)域的皮膚溫度大幅降低，這是由于缺乏進入的血液流動以及到環(huán)境的熱量損失所造成的。在t＝160s時達到最小溫度；在此時，閉塞被釋放并且血液流動恢復。溫度急劇增加發(fā)生在血管上方的區(qū)域中，如圖33c中示出的，直到溫度穩(wěn)定化為止。橫跨e-tlc陣列的像素的響應依賴于它們距血管的距離的多種變化。最大溫度波動是～1.2℃且在尺骨動脈上方立即發(fā)生；最小溫度波動是～0.4℃且在遠離近表面血管的位置處發(fā)生。從e-tlc獲得的溫度的空間-時間變化的直接比較示出了與來自紅外攝像機的結果(圖43)的定量一致。圖33d和圖33e突出顯示了沿著圖33a的右圖像中例示的水平線和豎向線的溫度變化?？紤]閉塞的時間-動態(tài)影響和來自尺骨動脈的熱擴散的人的腕的熱模型(補充說明9和圖44)可以捕獲測量中揭示的影響(圖33f、圖33g)并且實現附加的生理信息的提取?？梢杂梅侄蔚?、指數型函數描述血液流動的時間變化^54,55，對應于該過程的三個階段：預閉塞、血管閉塞和再灌注。在每個階段期間，可以通過使由該模型預測的溫度-時間曲線和由e-tlc器件測量到的溫度-時間曲線之間的平均差異最小化來確定表征此分段函數的參數。圖33g示出的是，基于該熱模型計算出的溫度歷史在動脈附近(即，距離＜6mm)的全部六個像素處與實驗一致。由于簡化了所述模型中的假設，fea沒有定量地捕獲在兩個最近的傳感器中觀察到的過沖(overshoot)行為。在兩個最遠的傳感器處的差異可以歸因于在該模型中忽略了與附近靜脈(距動脈～13mm)相關聯的加熱。對于位于報道的范圍內的脈管直徑和深度(補充說明9)，閉塞之后的峰值血液流動速度經計算是58.8cm/s，表示增加到19.6cm/s的基準的三倍，具有144s的反應性充血持續(xù)時間。這些值匹配文獻中對于具有低心血管風險的人報道的值^52,53。

總之，表皮光子系統(tǒng)(如通過在此介紹的e-tlc器件體現的)提供用于表征皮膚且通過擴展用于表征在確定心血管健康和生理狀態(tài)中相關的重要參數的強大潛能。這些相同的能力在傷口治療和在愈合過程期間的監(jiān)控、癌癥篩查、核心體溫評估以及其他臨床關聯性中可以是有用的。在所有情況中，在幾天或幾周內持續(xù)地穿戴所述器件并且通過常規(guī)智能手機執(zhí)行讀出和功率遞送的能力代表獨特地使能特征。在紅色以及近紅外中的光子操作可以實現在近表面可植入診斷法中使用。

方法

e-tlc熱成像器件的制造。該制造(細節(jié)在圖34中)開始于將一層薄的(20μm)混合有氧化鐵顏料黑色11(theearthpigmentscompany，llc)的聚(二甲基硅氧烷)(pdms，sylgard184，混合比為40:1)旋涂并且固化在聚(對苯二甲酸乙二醇酯)(pet)的襯底上。使一個具有正方形柱(在15cm²的面積上每個柱0.5mm×0.5mm；參見補充說明1a)陣列的pdms印章接觸抵靠一層微包封的熱致變色液晶(hallcrestssn33r5w)。去除該印章并且使它在空氣中干燥導致在凸起區(qū)域上形成具有25μm的平均厚度的e-tlc材料的固體層。一個熱釋放膠帶(nittodenkorevalpha90℃)促進此材料從該印章到黑色pdms膜的表面的轉移。通過將一層薄的(30μm)透明pdms旋涂并且固化在該結構的頂上作為包封來完成該器件。用于有源e-tlc器件的無線加熱器的制造開始于聚酰亞胺(sigmaaldrich)薄膜在硅晶圓上的聚(甲基丙烯酸甲酯)(pmma；100nm，microchem)的犧牲層上的旋涂。金屬蒸發(fā)(cr/au，5nm/50nm)、光刻和濕法蝕刻限定用于焦耳加熱器的蛇形結構。用于接觸、互連以及天線電路的附加的聚酰亞胺旋涂、氧氣反應性離子蝕刻以及金屬沉積完成無線系統(tǒng)。溶解該pmma并且然后將電子結構物理地轉移到e-tlc器件的背面完成該制造。

器件校準和噪聲水平測試。一個e-tlc器件被放置在熱板上的具有黑色亞光飾面(mattfinish)的金屬板上。兩個白色的熒光光源被放置在該器件的相對側上，用于以避免鏡面反射的方式照明。并排放置的一個數字攝像機(canonmarkii5d)和一個紅外攝像機(flirexaminir)在～30cm的距離處聚焦在該器件的相同區(qū)域上。攝像機和每個光源之間的角度是～90度。在該熱板上將該器件加熱到40℃且然后該熱板被關掉。在冷卻過程期間，用該數字攝像機每隔10秒收集高分辨率圖像；該紅外攝像機以12.5s^-1的速率捕獲幀。此冷卻過程從40℃到32℃持續(xù)20分鐘。從33℃到39℃以0.5℃的步長提取該tlc的顏色信息。為了實現此任務而開發(fā)的算法集是基于計算機視覺opencv(opencv.org)庫。主要函數是(按字母表順序)：“adaptivethreshold”、“cvtcolor”、“dilate”、“drawcontours”、“erode”、“findcontours”、“gaussianblur”、“getstructuringelement”、“imread”、“inrange”、“matchshapes”、“minenclosingcircle”、“threshold”。在hsv顏色空間中，光強度信息被存儲在“明度”通道中，并且完全與編碼在“色調”通道和“飽和度”通道中的顏色信息分開。因此，由于色調和飽和度不受照明強度的改變強烈影響，所以它們是一個用于溫度校準的自然基礎。溫度校準通過二維線性擬合構造。在此過程中使用的核心函數是來自numericalpython(www.numpy.org)的線性代數模塊的“l(fā)stsq”。色調值/飽和度值的任何組合可以被指派到一個溫度值。甚至對于對溫度不靈敏的材料(如，校準顏色像素)，它們的色調/飽和度可以被視為一個具體溫度，以為了分析一致性。為了測試該系統(tǒng)的噪聲水平和精度，熱板溫度被設定在一個固定值處；在15分鐘的周期內使用所述兩個攝像機記錄tlc顏色、校準圓點顏色和紅外發(fā)射的時間波動。顏色改變被轉換成溫度波動并且直接與紅外波動比較。

反射性充血測試。一名志愿者(女性，27歲)斜躺在椅子上，其中使用velcro條帶將她的左前臂溫柔地固定到扶手以減少移動。一個壓力袖帶圍繞該受驗者的左二頭肌固定。一個e-tlc器件被放置在左腕的皮膚上近似在尺骨動脈上方。施加壓縮空氣的膨脹(puff)確保完全共形接觸。在該受驗者的左腕上方30cm放置的紅外攝像機和數字攝像機被聚焦在該器件的位置上，同時用白色熒光燈照明。指示該受驗者放松5分鐘。該袖帶被充氣到250mmhg的壓力持續(xù)160秒。然后，當閉塞開始且然后被釋放時，用所述兩個攝像機收集連續(xù)的高分辨率顏色圖像和紅外溫度測量。測量周期的總持續(xù)時間是300秒。

熱傳導率/熱擴散率測量以及水化作用測量。通過在緊接激活有源e-tlc器件中的焦耳加熱器之后幾秒內分析溫度的空間分布來確定熱傳導率。為了驗證計算模型，使一個有源e-tlc器件漂浮在預加熱到～33℃的乙二醇/水的混合物的表面上。供應到該e-tlc焦耳加熱元件的恒定電壓在該加熱器的位置處造成幾度的穩(wěn)態(tài)溫度上升。然后用設置在該器件上方的數字和紅外攝像機收集圖像，僅用白色熒光光源。通過分析來自該紅外攝像機的圖像和來自該器件的顏色圖像的圖像來記錄該e-tlc中溫度的空間衰減。在一名志愿者的前臂皮膚上執(zhí)行相同的實驗。在此，在應用該有源e-tlc器件之前，通過將各種量的洗滌劑施加到測量位置來實現不同的水化水平。緊接于圖像捕獲之后，去除該e-tlc器件并且使用一個水化作用儀來確定實際水分水平(由5個讀數平均)。熱擴散率的測量使用一個無線有源e-tlc，其中一個傳輸天線位于～10cm遠并且被調整以實現幾度的溫度峰值改變(在1.95-2.35ghz之間的頻率下rf功率在2.5w/kg以下，被調諧以匹配該e-tlc上的接收器天線的響應)。數字攝像機和紅外攝像機二者都以30cm的距離聚焦在該器件上。具有60秒持續(xù)時間的視頻記錄與該加熱器的激活和停用相關聯的溫度改變。在其他方面與用于熱傳導率測量的程序類似的程序中，使用乙二醇/水系統(tǒng)驗證該實驗，且然后在具有不同水化水平的皮膚上重復該實驗。

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補充信息：用于評估皮膚的溫度特性和熱傳送特性的表皮光子器件

補充說明1a：用于涂油墨于液晶的pdms柱印章的制造程序

1.清潔一個3”的si晶圓(丙酮，ipa->在110℃干燥5min)。

2.旋涂su850(microchem，1000rpm持續(xù)30s，退火65℃10min，95℃30min)。

3.用365nm光學光刻通過氧化鐵掩膜(karlsussmjb3)使su8圖案化，在su8顯影劑中顯影。

4.曝光后在65℃烘烤1min在95℃烘烤10min。

5.在20w下stsicprie硅蝕刻sf620s在0w下stsicprie硅蝕刻cf410s持續(xù)250個循環(huán)以實現大約400um的孔深度。

6.用pdms模制硅模板。

補充說明1b：具有有線設計和無線設計的單個加熱器的制造程序

制備聚合物基本層

1.清潔3”的si晶圓(丙酮，ipa->在110℃干燥5min)。

2.用pmma(聚(甲基丙烯酸甲酯)旋涂，以3,000rpm旋轉30s。

3在180℃退火10min。

4.用聚酰亞胺(pi，聚(均苯四甲酸二酐-共-4,4'-二氨基二苯醚))、酰胺酸溶液(sigma-aldrich)旋涂，對于有線設計以4,000rpm旋轉30s，對于無線設計以1,000rpm旋轉30s。

5.在110℃退火30s。

6.在150℃退火5min。

7.在250℃在真空下退火1hr。

沉積第一金屬化層

8.電子束5/50nmcr/au。

9.用365nm光學光刻通過氧化鐵掩膜(karlsussmjb3)使光刻膠(pr；clariantaz5214；3000rpm,30s)圖案化。

在水基顯影劑(mif327)中顯影

10.用tfaau蝕刻劑(transene)蝕刻au。

11.用cr-7cr掩膜蝕刻劑(cyantek)蝕刻cr。

12.去除prw/丙酮，ipa沖洗。

13.在150℃干燥5min。

隔離第一金屬化層和使通孔圖案化

14.用pi旋涂。

15.在110℃退火30s。

16.在150℃退火5min。

17.在250℃在真空下退火1hr。

18.用365nm光學光刻通過氧化鐵掩膜(karlsussmjb3)使光刻膠(pr；clariantaz4620，3000rpm，30s；)圖案化。在水基顯影劑(az400k，3:1稀釋的)中顯影。

19.反應性離子蝕刻(rie；marchcs-1701，5mtorr，20sccmo2，150w，35min)。

沉積第二金屬化層

20.對于有線設計電子束5/500nmcr/au或對于無線設計電子束5/1600nmcr/cu。

21.使praz5214圖案化。

22.用tfaau蝕刻劑蝕刻au或用tfacu蝕刻劑cs蝕刻cu。

23.用cr掩膜蝕刻劑蝕刻cr。

24.去除prw/丙酮，ipa沖洗。

25.在150℃干燥5min。

隔離整個器件

26.用pi旋涂。

27.在110℃退火30s。

28.在150℃退火5min。

30.使praz4620圖案化。

31.rie(50mtorr，20sccmo2，150w，對于有線設計35min且對于無線設計120min)。

釋放和轉移

32.釋放w/煮沸的丙酮。

33.轉移到水溶性膠帶。

34.電子束3/30nmti/sio2。

35.轉移到e-tlc器件的后面。

36.對于有線加熱器使用熱烙鐵用固定壓力鍵合薄的柔性電纜(elform,hst-9805-210)。

補充說明2：在單軸拉伸期間e-tlc圓點的間距的解析解

分析e-tlc器件在單軸拉伸(沿著水平方向)下的變形，以確定與施加的應變(ε)相關聯的像素之間的間距的改變。該e-tlc材料(～221mpa)比彈性體襯底(～131mpa)硬得多，并且因此經歷可忽略的變形，如通過圖29b中的fea結果的實驗圖像證明的。因此，拉伸變形主要通過軟襯底材料調節(jié)。對于具有初始間距δ0的像素(直徑為dtlc)，變形之后的水平間距(δhorizontal)由以下方程式給出

δhorizontal＝δ0+(δ0+dtlc)ε·

(s1)

豎向間距(δvertical)由于泊松效應而減小。對于稀疏分布的像素(例如，dtlc＜δ0)，在橫向壓縮上與e-tlc相關聯的機械約束可以被忽略，使得變形之后的豎向間距(δvertical)可以被近似為

注意，由于拉伸(ε)，軟襯底的橫向壓縮應變由εcompression＝1-(1+ε)^-1/2給出，因為它幾乎是不可壓縮的(即，泊松比ν＝0.5)。對于δ0＝0.3mm，dtlc＝0.2mm，如在實驗中采用的，基于方程式(s1)和(s2)，圖35a中的分析結果與實驗結果和fea結果相當一致。

補充說明3：e-tlc器件的熱質量計算

對于20μm的硅樹脂和黑色氧化鐵襯底以及30μm的透明硅樹脂襯底，確定器件的熱質量。所述器件具有～15cm²的總體空中覆蓋范圍(aerialcoverage)。以下計算出的熱質量以每單位皮膚面積的熱質量給出。用于tcr器件的器件構造近似含有8.7ng·cm^-2的au、56μg·cm^-2的pi、55.8μg·cm^-2的cu、0.64mg·cm^-2的黑色氧化鐵粉末、4.18mg·cm^-2的硅樹脂襯底、～0.61mg·cm^-2的液晶材料(hallcrest，密度為0.97g·cm^-3)。對空中熱質量(aerialthermalmass)的材料貢獻是：21.48μj·cm^-2·k^-1來自cu、64.4μj·cm^-2·k^-1來自pi、0.42mj·cm^-2·k^-1來自黑色氧化鐵、～1.09mj·cm^-2·k^-1來自液晶(hallcrest，比熱為1.8j·g^-1·k^-1)、6.11mj·cm^-2·k^-1來自硅樹脂襯背(backing)(計算值)且來自au的材料貢獻可忽略。這導致～7.7mj·cm^-2·k^-1的總體器件空中熱質量。皮膚的熱質量取決于水含量，其中熱質量隨著皮膚水化作用和水含量增加²。對于水化的皮膚，熱容是近似3.7j·cm^-3·k^-1，且7.7mj·cm^-2·k^-1的器件空中熱質量相當于具有20.8μm的厚度的皮膚的空中熱質量。

補充說明4：水蒸氣滲透性測試

水滲透性測試遵循astme96‐95標準，且涉及對e-tlc器件(厚度為80μm、50μm和30μm)和商業(yè)feverscan^tm器件(lcrhallcrest；聚酯覆蓋膜～75μm，液晶層～10-50μm，黑色襯背層～10-20μm和圖形印刷層～10-20μm)的評測。實驗涉及用正在測試的器件密封相同的廣口瓶的頂部，每個含有固定量的干燥劑(97％無水硫酸鈣和3％氯化鈷)。對照樣品由頂部不具有任何密封的廣口瓶組成。水蒸氣穿過所述器件從周圍環(huán)境空氣的擴散導致重量增加，這是由于水蒸氣被該干燥劑吸收。所有廣口瓶被放置在一個具有恒定溫度(～22℃)和濕度(～50％)的房間內。在一天的同一時間在具有0.1mg的精度的天平上記錄每個廣口瓶的重量增加。通過此測試，在4天的周期之后，通過feverscan^tm密封的廣口瓶的重量保持未改變，與可忽略的水滲透一致。通過對比，用80μm的e-tlc器件的廣口瓶的重量增加的量幾乎是與該對照比較的量的一半(41％)。50μm和30μm的e-tlc器件展現出大于該對照的一半的重量增加，即，分別是60％和62％。這些結果指示的是，我們的pdms的配方，在我們的器件中使用的厚度下，僅提供對水分的輕微阻擋，特別是當與常規(guī)類似物比較時。

補充說明5：傳感器響應時間

tlc圓點陣列被嵌入兩個pdms層中間。黑色pdms襯底和tlc層的厚度和熱屬性二者都確定從皮膚到tlc層的頂部的熱量轉移速率。來自頂部包封彈性體的影響被忽略以簡化模型。

溫的乙二醇浴從黑色pdms襯底的背面加熱整個器件。彈性體層的面內(in-plane)尺度遠大于它的厚度，使得熱通量主要沿著厚度方向，其可以由在其他地方描述的一維熱量轉移模型表示¹。

傳感器響應時間由傳感器溫度增加tsensor達到t0的90％的時間限定。對于如實驗中使用的30μm的黑色pdms和25μm的tlc層，預測響應時間是～30ms。這些與33ms的實驗測量傳感器響應時間(對于tsensor＝0.9t0)相當一致。

補充說明6：顏色和溫度提取過程

僅tls傳感器的對溫度靈敏的部分是液晶圓點。在圖像中找到它們并且從黑色彈性體背景分離是溫度提取過程中的必需的第一階段。這是一個典型的計算機視覺問題(opencv,opencv.org)。該過程的必要步驟被例示在圖30a中。第一幀示出了傳感器陣列的7×7面積的原始圖片。第二幀是通過圖像平滑化來減少噪聲的高斯濾波器的輸出。灰度(第三幀)形式是自適應閾值(第四幀)所需要的輸入。自適應閾值是意識到圖像的不同部分處的照明非均勻性的魯棒算法。輸出是在明亮區(qū)域處含有值“1”且在其他地方含有值“0”的二進制掩碼。來自缺陷的小散斑在此同樣是可見的。用兩步腐蝕/膨脹過程去除它們。腐蝕(第五幀)通過去除邊界處的幾個像素使幀四中的白色面積縮小。由于缺陷的小尺寸，因此它們完全消失。膨脹步驟(第六幀)通過添加在先前步驟中去除的相同量的像素來使白色區(qū)域擴大回到感興趣的恢復面積。輪廓列表可以從此“清潔”圖像(第七幀)提取。每個輪廓封閉單個對溫度靈敏的圓點。該圓點的形狀緊密地令人聯想到(reminiscent)一個圓圈。用于圓點位置檢測的明顯選擇是opencv的將一個輪廓當作一個輸入的“封閉圓圈(enclosingcircle)”函數。最后一幀是原始圖像與對應位置(紅色圓點)和封閉圓圈(藍綠色環(huán))的集合的疊加。

數字攝像機的典型輸出是紅-綠-藍(rgb)顏色映射。在實驗期間所有顏色的強度受照明條件影響。轉換成色調-飽和度-明度(hsv)顏色空間使分析更能復原照明的改變，這是由于強度現在被編碼在明度通道中且顏色在色調通道和飽和度通道中。為了追蹤顏色改變，僅色調和飽和度是感興趣的。圖30b示出了將顏色轉換成溫度所使用的校準。標繪的圓點被定位在對應的色調/飽和度值處并且用它們的色調值著色。背景是用二維線性擬合從它們所評測的溫度。

補充說明7：用于預測熱傳導率的穩(wěn)態(tài)熱傳導模型

笛卡爾坐標系被設置為使得原點位于pdms的頂部表面的中心處，如圖41a和圖41b中示出的，在所述圖中從3d視圖和橫截面視圖呈現了器件幾何結構的示意性例示。fea指示超薄e-tlc圓點(～20μm)對溫度分布具有可忽略的影響，且因此在解析模型中不被考慮。皮膚層(從真實皮膚和在下面的組織均質化的，具有的厚度＞2mm)通常比pdms層(具有～60μm的厚度)厚得多，使得它可以被認為無限厚。對于pdms和皮膚二者，穩(wěn)態(tài)熱量傳導方程式是其中t是溫度。正方形電阻器(aresistor×bresistor)用作熱量源，具有泵送到pdms和皮膚內的熱量生成q。對于雙層系統(tǒng)，這可以被模型化為一個表面熱通量(q0＝q/(aresistorbresistor.)，即，對于由熱量源占據的區(qū)域，pdms的自由的頂部表面與周圍空氣(t∞)具有自然對流，即，qzpdms|z＝0＝h(t-t∞)，其中h表示熱量轉移系數。連續(xù)性條件包括橫跨pdms/皮膚界面[t]＝0且[qz]＝0，其中[]＝0代表橫跨該界面的跳躍。通過采用雙重傅里葉變換的方法，傳感器平面(z＝-hsensor)處的溫度被獲得為

其中下標‘pdms’和“skin”分別表示pdms和皮膚；k是熱傳導率。方程式(s3)對應于正向熱傳導問題的溫度解，給出了皮膚層的熱傳導率。在實驗中采用的參數包括aresister＝bresister＝0.5mm，h＝5w·m^-2k^-1，hsensor＝30μm，hpdms＝60μm，kpdms＝0.16w·m^-1k^-1，以及熱擴散率αpdms＝1.07m²·s^-1。對于kskin＝0.31w·m^-1k^-1和q＝3.8mw的代表性值，在傳感器平面處的溫度分布(如由方程式(s3)給出的)被示出在圖41c中，其與fea結果(圖41d)相當一致。沿著x軸(在圖41e中)的溫度曲線與所述fea結果定量地一致。中心區(qū)域處的相當大的差異主要歸因于穿過整個加熱器的均勻熱量生成q0的假設，該假設被采用是出于模型簡化的目的。圖41e還示出，在距加熱器中心～4mm的距離內的區(qū)域內溫度梯度是明顯的。對于遠離該加熱器(0.5×0.5mm)的傳感器，溫度分布可以通過一個點熱量源的簡單解近似，即，

其中超薄pdms層被忽略，且是與原點的面內距離。圖41e展示的是，此近似解對于r≥aresister/2具有非常良好的準確度。采用此簡化解以通過擬合來自e-tlc器件的溫度數據(如圖32a中示出的)來預測皮膚的熱傳導率，對于一個實施例，其中t∞＝33.9℃且q＝3.83mw。圖32b展示了針對校準實驗的熱傳導率的預測，在校準實驗中，采用具有不同混合比的水/乙二醇溶液，以模擬處于不同水化水平的真實皮膚。通過當前的模型所預測的熱傳導率與文獻(meglobal，ethyleneglycolproductguide)中報道的熱傳導率相當一致。

補充說明8：用于預測熱擴散率的瞬態(tài)熱傳導模型

為了簡化對瞬態(tài)熱傳導問題的分析，繼續(xù)假設加熱器是一個點熱量源?？紤]到在時間t＝0時該加熱器被接通，誘發(fā)的瞬態(tài)溫度解由以下方程式給出

其中αskin是皮膚的熱擴散率，且erfc(x)是余誤差函數。對于kskin＝0.31w·m^-1k^-1，αskin＝1.14m²·s^-1以及q＝3.8mw的代表性值，對于三個不同的點(與原點的距離為0.5mm、1.0mm和2.0mm)，由方程式(s5)給出的時間動態(tài)溫度與fea結果顯著非常一致，如圖41f中示出的。

基于方程式(s5)，甚至當功率是未知的(例如，當采用無線系統(tǒng)為加熱器供電時)，可以基于來自e-tlc器件的瞬態(tài)溫度數據確定熱擴散率。圖32d給出了在距加熱器的距離為0.5mm的傳感器處的溫度曲線的一個實施例，其中具有0.43×10^-7m²/s的熱擴散率的解析曲線給出與實驗數據的最佳匹配。圖32e展示了針對校準實驗的熱擴散率的預測，所述預測與文獻(meglobal,ethyleneglycolproductguide)中報道的預測相當一致。

補充說明9：反應性充血的數學建模

開發(fā)了人的腕的二維(2d)瞬態(tài)熱量轉移模型，其考慮了圍繞尺骨動脈的多種組織，且定量地表征血液流動和周圍組織之間的熱量交換。圖43a和圖43b示出了組織幾何結構的示意性例示，在所述組織幾何結構中采用一個圓形橫截面用于腕以簡化分析。在體溫下的血液流動通過嵌入脂肪層中的圓形動脈，加熱周圍組織。用一個熱量對流模型²來描述血液流動和脂肪層之間的橫跨動脈壁的熱量交換，所述熱量對流模型假設交換的熱通量(q)與血液流動速率成比例，即，

其中ρb、cpb、ωb(t)是血液的密度、比熱容和時變流動速率；dartery是動脈的直徑；tbody和ts分別是體溫和動脈壁處的脂肪的溫度。由于血液流動的加熱，溫度非均勻地分布在這些組織內，其由的時間熱量傳導方程式支配，其中下標表示不同的組織(其中皮膚為j＝1，脂肪為j＝2，肌肉為j＝3，且骨骼為j＝4)。皮膚的自由外表面與空氣具有自然對流，該自然對流通常冷卻皮膚，這是由于比體溫更低的室溫。內部骨骼層被假設維持核心溫度(接近于體溫tbody)

閉塞的建模涉及兩個步驟，開始于由于血液流動的恒定加熱造成的各種組織中的穩(wěn)態(tài)熱量傳導的模擬，對應于預閉塞階段(階段i)。用穩(wěn)定-狀態(tài)解作為輸入，進一步模擬由于閉塞的施加和釋放造成的溫度分布的時間改變，分別對應于血管閉塞階段(階段ii)和再灌注階段(iii)?；谙惹暗膶嶒灁祿?，在這些不同階段期間血液流動的時間改變可以由以下分段函數很好地描述^2,3

其中ω0表示基準血液流動；ωs是在施加閉塞足夠長時間之后的血液灌注，在此處的實驗的情況下，該時間是160s；ωmax是最大充血血液流動；τ0是在施加閉塞之后描繪血液流動的下降速度的時間常數；tdw是在閉塞釋放之后達到最大充血血液流動所需要的時間；τh指示在再灌注期間血液流動返回到基準值的速率；tocc,st和tocc,end分別表示閉塞的開始時間和結束時間。除了tocc,st和tocc,end(它們在實驗中是已知的，tocc,st＝0s，tocc,end＝160s)以外，在此反應性充血模型中存在六個可以變化以模擬血液灌注的溫度歷史的參數。熱分析的目的是獲得一組優(yōu)化的參數，該組優(yōu)化的參數可以使在距動脈的距離≤7mm的那些傳感器處的溫度-時間曲線的模擬數據和實驗數據之間的平均差異最小化(圖43g)?；鶞恃毫鲃应?不涉及閉塞過程，其因此可以使用在閉塞之前(階段i)測量的溫度值來確定。血液流動ωs和時間參數τ0(僅涉及階段ii)由在階段ii期間測量的溫度-時間曲線確定，且其他三個參數(ωmax、τdw和τh)由在階段iii期間的數據確定?？偣?，在我們的模擬中存在六個參數，即，ω0、α＝ωs/ω0、β＝ωmax/ω0、τ0、tdw和τh，它們的范圍被列出在表1中，基于報道的實驗^2,3。

采用有限元分析(fea)來解以上瞬態(tài)熱量轉移方程式，且用數字確定溫度分布。使用4-節(jié)點線性熱量轉移元件，且采用細化的網格以確保準確度。邊界條件包括骨骼層中的規(guī)定溫度(t＝tbody)，在動脈壁處與體溫的血液流動的熱量對流(即，方程式(s6))，以及在皮膚的外表面處與室溫(～27.0℃)的空氣的自然對流。在表2中給出了多種組織的幾何屬性和熱-物理屬性。對于上文所描述的反應性充血模型，基準血液流動速率被確定為ω0＝30ml/min(對于1.8mm的脈管直徑，19.6cm/s)，其可以使fea和實驗之間的差異(即，方差)最小化，如圖43c中示出的。基于ω0＝30ml/min，從處在穩(wěn)態(tài)處的動脈計算出的溫度衰減確實與實驗數據(圖43d)相當一致。為了使階段ii期間的溫度方差(圖43e)最小化，血液流動ωs和時間參數τ0被確定為ωs＝1.5ml/min和τ0＝2s。類似地，對應于階段iii的其他三個參數可以被獲得為ωmax＝90ml/min(58.8cm/s)、tdw＝15s和τh＝35s。對于此組參數，對于接近動脈的所有傳感器點，從fea獲得的溫度-時間曲線與實驗結果(圖33g)相當一致。

表1.用于模擬的反應性充血模型中的參數范圍

表2.腕的多種組織的幾何屬性和熱-物理屬性，其中t表示厚度，d是動脈的直徑，且d是動脈的深度。

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當本文公開了一組取代基時，應該理解，該組和所有子組的所有個體成員，包含該組成員的任何同分異構體、對映異構體和非對映異構體被分別公開。當本文使用馬庫什組或其他分組時，該組的所有個體成員和該組可能的所有組合和子組合意在被單獨地包含在本公開內容中。當本文以這樣的方式描述化合物，即，未指定特定的同分異構體、對映異構體或非對映異構體時，例如，用分子式或化學名稱描述化合物時，該描述意在包括單獨地或以任何組合方式描述的化合物的每個同分異構體和對映異構體。此外，除非另有說明，否則本文所公開化合物的所有同位素變體都意在被本公開內容包含。例如，應理解，公開的分子中的任何一個或多個氫可被氘或氚替代。分子的同位素變體通常可在用于所述分子的實驗以及在涉及所述分子或其用途的化學研究和生物研究中用作標準物。用于制作這樣的同位素變體的方法是本領域已知的?；衔锏奶囟Q意在是例示性的，因為已知本領域的普通技術人員能夠以不同的方式命名相同的化合物。

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每當在本說明書中給出范圍(例如，數量范圍、溫度范圍、時間范圍、成分范圍或濃度范圍)時，所有中間范圍和子范圍，以及包含在給定的范圍中的所有個體值都意在被包含于本公開內容中。應理解，包含在本文中的描述中的一個范圍或子范圍中的任何子范圍或個體值可以被從本文中的權利要求排除。

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本領域普通技術人員應理解，可以在不做過度實驗的情況下，在本發(fā)明的實踐中采用除具體示例那些以外的起始材料、生物材料、試劑、合成方法、純化方法、分析方法、化驗方法以及生物方法。任何這樣的材料與方法的所有本領域已知的功能等同物旨在被包含在本發(fā)明中。已經被采用的術語和表達被用作對術語的描述而非限制，且并非意在使用這些術語和表述排除示出和描述的特征或其部分的任何等同物，而且應認識到，在本發(fā)明要求保護的范圍內可以有多種改型。因此，應理解，盡管通過優(yōu)選實施方式和可選的特征具體公開了本發(fā)明，但本領域技術人員可以采用本文中所公開的概念的改型以及變體，但這樣的改型和變體仍被認為在由所附權利要求限定的本發(fā)明的范圍內。

必須注意，如本文中和所附權利要求中所使用的，單數形式“一個(a)”、“一個(an)”和“該”包含復數引用，除非上下文清楚地指定其他情況。因此，例如，提及“一個單元”包含多個這樣的單元和本領域技術人員已知的其等同物等。另外，術語“一個(a)”(或“一個(an)”)、“一個或多個”和“至少一個”在本文中可以互換使用。還應注意，術語“包括”、“包含”和“具有”也可以互換使用?！皺嗬髕x-yy中任一的”的表達(其中xx和yy是指權利要求編號)意在以替代方式提供多項從屬權利要求，并且在一些實施方案中是可與“根據權利要求中xx-yy中的任一項權利要求”的表達互換的。

除了另有限定，否則本文中所使用的所有技術術語和科學術語具有與本發(fā)明所屬技術領域中普通技術人員通常理解的意義相同的意義。盡管可以在本發(fā)明的實踐或測試中使用與本文中所描述的方法和材料類似或等同的任何方法和材料，但是描述了優(yōu)選的方法和材料。