本發(fā)明提供用于癌癥診斷和癌癥治療的新方法。具體而言，在本發(fā)明的范圍內(nèi)考慮鑒定和特異性靶向存在于腫瘤中的癌癥干細(xì)胞群體，以消除或減慢或防止腫瘤生長和擴(kuò)散(包括腫瘤轉(zhuǎn)移的潛能)。本發(fā)明尤其用于腫瘤的鑒定和治療。
背景技術(shù)：
：繼心血管疾病之后，癌癥是全世界范圍內(nèi)最顯著的健康病癥，約占四分之一的死亡。僅在美國，目前估計(jì)健康支出步入每年數(shù)千億美元，約一千億美元為直接支出。估計(jì)這項(xiàng)支出到2020年將上升至2070億美元。普遍預(yù)期癌癥發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)隨著人口老化而提高，進(jìn)一步擴(kuò)大這一系列疾病的影響。目前的癌癥治療方案(在19世紀(jì)70、80年代建立)未顯著改變。在用于較晚期癌癥時(shí)，這些治療(包括手術(shù)、放療和化療，及包括較新的靶向治療的其他方式)顯示總體存活益處有限，因?yàn)檫@些治療主要靶向腫瘤主體(tumourbulk)而不是靶向被認(rèn)為驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的癌癥干細(xì)胞。到目前為止，常規(guī)癌癥診斷和治療試圖選擇性檢測和消除大體上快速生長的贅生性細(xì)胞(即形成腫瘤主體的細(xì)胞)。標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療方案常大體上設(shè)計(jì)為遞送最高劑量的輻射和/或施用化療劑而無過度毒性，即常稱為“最大耐受劑量”(mtd)或“無觀測不良反應(yīng)水平”(noael)。常在放療中加入化療，以毒性提高為代價(jià)來改善癌癥控制。許多常規(guī)癌癥化療(例如烷化劑，如環(huán)磷酰胺；抗代謝物，如5-氟尿嘧啶；植物生物堿，如長春新堿(vincristine))和常規(guī)放療大體上通過干擾涉及細(xì)胞生長和dna復(fù)制的細(xì)胞機(jī)制來對(duì)癌細(xì)胞施加其毒性作用?；煼桨高€常涉及施用化療劑的組合，以提高治療功效。盡管有多種化療劑可用，但這些治療具有許多局限性。例如，化療劑由于其對(duì)無論正常還是惡性的快速生長細(xì)胞的非特異性作用而具有眾所周知的毒性。例如，化療劑引起顯著且通常嚴(yán)重的毒性，包括骨髓抑制、免疫抑制、胃腸不適等。其他類型的傳統(tǒng)癌癥治療包括手術(shù)、激素治療、免疫治療、外遺傳治療、抗血管發(fā)生治療、靶向治療(例如使用諸如及其他酪氨酸激酶抑制劑、等的針對(duì)癌癥靶標(biāo)的治療)及消除患者中的贅生性細(xì)胞的放射治療。所有這些方法(通常組合)對(duì)患者而言可具有顯著的缺點(diǎn)，包括缺乏功效、毒性和喪失生活質(zhì)量。因此，需要新的和更有效的治療和/或方案來改善包括癌癥患者的存活和減少的治療副作用的長期前景。癌癥干細(xì)胞包含腫瘤的獨(dú)特亞群(通常為～0.1-10％)，其相對(duì)于腫瘤(即腫瘤主體)的其余約90％更具致瘤性，相對(duì)生長更慢或靜息，且通常比腫瘤細(xì)胞更具化療和/或放療抗性。由于常規(guī)治療和方案大部分設(shè)計(jì)為攻擊快速增殖細(xì)胞(即包含腫瘤主體的那些癌細(xì)胞)，通常生長慢的癌癥干細(xì)胞相對(duì)比生長更快的腫瘤細(xì)胞對(duì)常規(guī)治療和方案更具抗性。此外，癌癥干細(xì)胞可具有賦予它們化療抗性(如多藥物抗性)的其他特征，并發(fā)展和/或增強(qiáng)抗凋亡途徑。這些特征可構(gòu)成在大多數(shù)患者尤其是患有較晚期癌癥的患者中確保長期益處的標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療失敗的關(guān)鍵原因(即未能充分靶向和消除癌癥干細(xì)胞)。在一些情況下，癌癥干細(xì)胞是腫瘤的建立細(xì)胞(即它是產(chǎn)生包含腫瘤主體的癌細(xì)胞的祖先)。已提出了兩種癌癥干細(xì)胞增殖模型。隨機(jī)模型假定致癌突變?cè)谡＜?xì)胞中隨機(jī)發(fā)生，腫瘤內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞具有低但同等的重新啟動(dòng)腫瘤的可能性。相反，癌癥干細(xì)胞模型假定腫瘤產(chǎn)生自小的、表型上不同的癌細(xì)胞亞群，該癌細(xì)胞亞群產(chǎn)生在腫瘤內(nèi)觀察到的異質(zhì)細(xì)胞譜系。癌癥干細(xì)胞具有將它們與癌細(xì)胞群體的其余部分區(qū)別開的若干特性。最重要的是，它們進(jìn)行不對(duì)稱細(xì)胞分裂，不對(duì)稱細(xì)胞分裂是細(xì)胞分裂的獨(dú)特類型，其中一個(gè)子代細(xì)胞保持與親本細(xì)胞相同，而另一個(gè)子代細(xì)胞分化。在正常成體組織中，成體干細(xì)胞專一性顯示自我更新。與胚胎干細(xì)胞一樣，癌癥干細(xì)胞處于腫瘤細(xì)胞層級(jí)的最上層，可以響應(yīng)刺激而進(jìn)一步沿分化譜產(chǎn)生細(xì)胞，雖然是以異常的方式。癌癥干細(xì)胞還對(duì)化療和放療具有抗性，這可以解釋為何常規(guī)治療在治愈癌癥中無效，并以通常更具攻擊性的形式發(fā)生復(fù)發(fā)。此外，一些癌癥干細(xì)胞相對(duì)靜息，保護(hù)它們免受靶向高度增殖細(xì)胞的藥物的作用。最后，癌癥干細(xì)胞可以在癌癥中導(dǎo)致轉(zhuǎn)移。已在多種癌癥類型中鑒定出癌癥干細(xì)胞。例如，與其余99+％的白血病主體不同，具有特異性表型cd34+cd38–的白血病細(xì)胞(包含給定白血病的<1％)能夠在轉(zhuǎn)入免疫缺陷小鼠時(shí)重演它所衍生自的白血病(bonnet等(1997)natmed3:730-737)。也就是說，這些癌癥干細(xì)胞在10,000個(gè)白血病細(xì)胞中<1個(gè)，但此低頻率群體能夠啟動(dòng)并將具有與原腫瘤相同的組織學(xué)表型的人白血病順序轉(zhuǎn)移入重度聯(lián)合免疫缺陷/非肥胖型糖尿病(nod/scid)小鼠中。涉及分離自例如人乳腺癌(cd44+cd24lowlin；al-hajj等(2003)procnat.acad.sciusa100:3983-3988)、人急性成淋巴細(xì)胞白血病(cd34+cd10–、cc34+cd19–；cox等(2004)blood104(19):2919-2925)和多發(fā)性骨髓瘤(cd138–；matsui等(2004)blood103(6):2332)的癌癥干細(xì)胞的類似研究全都在小鼠中的重演研究中顯示提高的致瘤潛能。由于常規(guī)癌癥治療靶向快速增殖的細(xì)胞(即形成腫瘤主體的細(xì)胞)，認(rèn)為這些治療在靶向和損傷癌癥干細(xì)胞上相對(duì)無效。事實(shí)上，已顯示癌癥干細(xì)胞(包括白血病干細(xì)胞)對(duì)常規(guī)化療劑(例如ara-c、柔紅霉素)以及較新的靶向治療(例如)相對(duì)更具抗性。例如，白血病干細(xì)胞相對(duì)生長慢或靜息，表達(dá)多個(gè)藥物抗性基因，并利用其他抗凋亡機(jī)制，這是促成其化療抗性的特征。此外，借助其化療抗性，癌癥干細(xì)胞可以造成治療失敗，且還可以在治療后持續(xù)存在，或在明顯初步臨床緩解之后的晚些時(shí)候復(fù)發(fā)。靶向癌癥干細(xì)胞預(yù)期為癌癥患者提供改善的長期結(jié)果。因此，存在提供新的治療劑和/或治療的需要，該治療劑和/或治療設(shè)計(jì)為靶向癌癥干細(xì)胞，以達(dá)到更成功的治療結(jié)果。本發(fā)明尋求解決此問題。發(fā)明概述本文中所描述和要求的發(fā)明具有許多屬性和實(shí)施方案，包括但不限于本發(fā)明概述中顯示或描述或引用的那些。發(fā)明概述本非旨在包羅一切，本文中所描述和要求的發(fā)明不限于本發(fā)明概述中所標(biāo)識(shí)的特征和實(shí)施方案，本發(fā)明概述僅為了說明而非限制的目的而包含在此。申請(qǐng)人已鑒定出癌癥干細(xì)胞的不同群體，該癌癥干細(xì)胞顯示與影響所檢查的主要器官系統(tǒng)的廣范圍的不同腫瘤類型相關(guān)。因此，這些癌癥干細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞群體的鑒定提供了管理癌癥的新方法，以及預(yù)后、診斷和隨訪應(yīng)用。此外，申請(qǐng)人令人驚奇地證明，這些癌癥干細(xì)胞表達(dá)與關(guān)鍵調(diào)節(jié)系統(tǒng)相關(guān)的標(biāo)記，該關(guān)鍵調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括例如腎素-血管緊張肽系統(tǒng)(ras)，包括原/腎素受體系統(tǒng)(prrs)和相關(guān)旁路途徑。通過利用特異性靶向這些調(diào)節(jié)途徑的已建立的和/或新的藥物來消除或阻斷癌癥干細(xì)胞群體的生長、增殖和/或分化，此新見解提供了癌癥管理中的新靶標(biāo)和獨(dú)特治療機(jī)會(huì)。這具有降低新生的和已建立的腫瘤的致瘤和轉(zhuǎn)移潛能二者的潛能。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥內(nèi)的腫瘤中的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種胚胎干細(xì)胞生物標(biāo)志；和(ii)表達(dá)一種或多種與腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)的生物標(biāo)志。在本發(fā)明的另一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥內(nèi)的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種胚胎干細(xì)胞生物標(biāo)志；和(ii)表達(dá)一種或多種腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志，其中該癌癥是實(shí)體癌癥或血癌。還在本發(fā)明的另一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥內(nèi)的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種胚胎干細(xì)胞生物標(biāo)志；和(ii)表達(dá)一種或多種腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志，其中該腫瘤選自口腔鱗狀細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、肺癌、乳腺癌、腎癌、腦癌、腸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病和肉瘤。還在本發(fā)明的另一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥內(nèi)的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種胚胎干細(xì)胞生物標(biāo)志；和(ii)表達(dá)一種或多種腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志，其中該腫瘤是鱗狀細(xì)胞癌。在本發(fā)明的另一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥內(nèi)的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種選自cripto、abcg2、堿性磷酸酶/alpl、cd9、fgf-4、gdf-3、整聯(lián)蛋白α6/cd49f、整聯(lián)蛋白β1/cd29、nanog、oct-3/4、足萼蛋白、sox2、ssea-3、ssea-4、stat3、ssea-1、foxd3、dppa5/esg1、rex-1/zfp42、dppa4、lin-28a、utf1、lefty-a、lefty-1、tbx3、esgp、tra-1-60(r)、tra-1-81、5t4、tbx2、zic3、cd30/tnfrsf8、klf5、c-myc、gcnf/nr6a1、suz12、smad2、cdx2、trop-2、cd117/c-kit、lin-41、整聯(lián)蛋白α6β4、thap11、smad2/3、tbx5、tex19、oct-4a、tex19.1、dppa2、激活蛋白rib/alk-4、激活蛋白riib、fgf-5、gbx2、stella/dppa3、dnmt3b、f框蛋白15/fbxo15、lin-28b、整聯(lián)蛋白α6β1、klf4、errβ/nr3b2、epcam/trop1、tert、chd1、cbx2、c-maf、l1td1的干細(xì)胞生物標(biāo)志；和(ii)表達(dá)一種或多種腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志。還在本發(fā)明的另一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥內(nèi)的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種選自oct4、sox2、nanog和pstat3的胚胎干細(xì)胞生物標(biāo)志；和(ii)表達(dá)一種或多種選自腎素受體(rr)、血管緊張肽ii受體2和腎素受體的分泌形式(srr)的腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志。還在本發(fā)明的另一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥內(nèi)的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種選自oct-4、sox2、nanog和pstat3的干細(xì)胞生物標(biāo)志；和(ii)表達(dá)一種或多種選自腎素受體、血管緊張肽ii受體2和腎素受體的分泌形式的腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志，其中該治療劑選自直接腎素抑制劑(dri)、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑(acei)、血管緊張肽受體阻斷劑(arb)、β受體阻滯劑、環(huán)加氧酶2抑制劑、類胰凝乳蛋白酶抑制劑、組織蛋白酶b、組織蛋白酶d和組織蛋白酶g的抑制劑、鈣、維生素d和鈣通道阻斷劑。還在本發(fā)明的另一方面，提供用于確定受試者中癌癥的存在或缺失的方法，該方法包括：(i)用生物標(biāo)志表達(dá)分析檢測和/或測量存在于從該受試者獲得的生物樣品中的癌癥干細(xì)胞的水平；(ii)將從該生物樣品獲得的癌癥干細(xì)胞的水平與來自對(duì)照群體的癌癥干細(xì)胞水平相比較；其中，從該生物樣品獲得的癌癥干細(xì)胞水平相對(duì)于該對(duì)照群體提高是該受試者患有或易于發(fā)展癌癥的診斷。在本發(fā)明的另一方面，提供用于確定癌癥在受試者中存在或缺失的方法，該方法包括：(i)用生物標(biāo)志表達(dá)分析檢測和/或測量存在于從該受試者獲得的生物樣品中的癌癥干細(xì)胞的水平；(ii)將從該生物樣品獲得的癌癥干細(xì)胞的水平與來自對(duì)照群體的癌癥干細(xì)胞水平相比較；其中，從該生物樣品獲得的癌癥干細(xì)胞水平相對(duì)于該對(duì)照群體提高是該受試者患有或易于發(fā)展癌癥的診斷；和(iii)對(duì)該患有或易于發(fā)展癌癥的受試者施用預(yù)防或治療方案。在本發(fā)明的另一方面，提供用于治療癌癥的方法的藥物組合物，其中該藥物組合物包含足以選擇性消除或抑制癌癥內(nèi)的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的治療劑，其中該方法包括對(duì)癌癥患者施用該治療劑。在本發(fā)明的另一方面，提供用于治療癌癥的藥盒或制成品，該藥盒包含足以選擇性消除或抑制癌癥內(nèi)的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的治療劑，連同關(guān)于如何對(duì)該受試者施用治療劑量的說明書。附圖簡述圖1顯示與ras相關(guān)的主要途徑。ace：血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶；acei：血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑；cox2i：cox2抑制劑；β受體阻滯劑：β受體阻滯劑；atiir2：血管緊張肽ii受體2；atiir1：血管緊張肽ii受體1；(pro)-rr：原(腎素)受體[也稱為腎素受體(rr)]；vitd：維生素d；xx：主要阻斷；++：主要促進(jìn)步驟。圖2顯示與ras相關(guān)的組合途徑。ace：血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶；acei：血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑；cox2i：cox2抑制劑；β受體阻滯劑：β受體阻滯劑；atiir2：血管緊張肽ii受體2；atiir1：血管緊張肽ii受體1；(pro)-rr：原(腎素)受體[也稱為腎素受體(rr)]；vitd：維生素d；xx：主要阻斷；x：次要阻斷；++：主要促進(jìn)步驟；+：次要促進(jìn)步驟。圖3顯示通過單個(gè)免疫組織化學(xué)染色特征證明的與口舌鱗狀細(xì)胞癌(otscc)相關(guān)的癌癥干細(xì)胞群體的oct4、sox2、atiir2和rr表達(dá)。圖4顯示用對(duì)rr特異的抗體(即抗atp6ip2一抗(ab40790))和山羊抗兔hrp二抗(a16110)進(jìn)行的otscc癌癥干細(xì)胞的western印跡分析。所分析的兩個(gè)otscc樣品中都存在預(yù)測為39kda的腎素受體蛋白。未針對(duì)與人肝組織相關(guān)細(xì)胞或二抗單獨(dú)(陰性對(duì)照)觀察到染色。圖5a和5b顯示通過otscc相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4和rr的共定位。圖5a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)共染色。圖5b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)的相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖6顯示通過免疫組織化學(xué)染色特征證明的黑素瘤相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4、sox2、atiir2和rr的表達(dá)。圖7a和7b顯示黑素瘤相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4和rr的共定位。圖7a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)染色。圖7b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖8顯示通過免疫組織化學(xué)染色特征證明的肉瘤(平滑肌肉瘤)相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4、sox2、atiir2和rr的表達(dá)。圖9a和9b顯示肉瘤相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4和rr的共定位。圖9a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)染色。圖9b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖10顯示通過免疫組織化學(xué)染色特征證明的腸癌相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4、sox2、atiir2和rr的表達(dá)。圖11a和11b顯示腸癌相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4和rr的共定位。圖11a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)染色。圖11b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖12顯示通過免疫組織化學(xué)染色特征證明的腦癌(多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4、sox2、atiir2和rr的表達(dá)。圖13a和13b顯示腦癌(多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體中oct4和rr的共定位。圖13a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)染色。圖13b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖14顯示通過免疫組織化學(xué)染色特征證明的乳腺癌相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體中oct4、sox2、atiir2和rr的表達(dá)。圖15a和15b顯示乳腺癌相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體中oct4和rr的共定位。圖15a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)染色。圖15b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖16顯示通過免疫組織化學(xué)染色特征證明的肺癌(轉(zhuǎn)移性肺腺癌)相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4、sox2、atiir2和rr的表達(dá)。圖17a和17b顯示肺癌(轉(zhuǎn)移性肺腺癌)相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體中oct4和rr的共定位。圖17a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)染色。圖17b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖18顯示通過免疫組織化學(xué)染色特征證明的b細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4、sox2、atiir2和rr的表達(dá)。圖19a和19b顯示b細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4和rr的共定位。圖19a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)染色。圖19b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖20顯示通過免疫組織化學(xué)染色特征證明的腎癌(轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌)相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4、sox2、atiir2和rr的表達(dá)。圖21a和21b顯示腎癌(轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌)相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4和rr的共定位。圖21a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)染色。圖21b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖22顯示通過免疫組織化學(xué)染色特征證明的甲狀腺癌相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4、sox2、atiir2和rr的表達(dá)。圖23a和23b顯示甲狀腺癌相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4和rr的共定位。圖23a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)染色。圖23b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖24顯示通過免疫組織化學(xué)染色特征證明的慢性淋巴細(xì)胞性白血病相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4、sox2、atiir2和rr的表達(dá)。圖25a和25b顯示慢性淋巴細(xì)胞性白血病相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4和rr的共定位。圖25a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)染色。圖25b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖26顯示通過免疫組織化學(xué)染色特征證明的皮膚鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4、sox2、atiir2和rr的表達(dá)。圖27a和27b顯示皮膚鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4和rr的共定位。圖27a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)染色。圖27b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖28顯示通過免疫組織化學(xué)染色特征證明的前列腺癌相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4、sox2、atiir2和rr的表達(dá)。圖29a和29b顯示前列腺癌相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的oct4和rr的共定位。圖29a顯示使用對(duì)oct4和rr特異的抗體的免疫組織化學(xué)染色。圖29b顯示oct4(點(diǎn))和rr(長虛線)相對(duì)熒光信號(hào)的定量。圖30顯示人精原細(xì)胞瘤組織樣品中的oct4和sox2表達(dá)，人腎中的atiir2和人胎盤組織中的rr作為各自的陽性對(duì)照。陰性對(duì)照顯示腦癌(多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)組織切片中無一抗的情況下沒有染色。選擇的定義除非另作定義，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的通常理解相同的含義?，F(xiàn)描述多種測定、方法、裝置和材料，但與本文所述的那些相似或等同的任何測定、方法、裝置和材料都可以用于實(shí)施或測試本發(fā)明。對(duì)本文公開的數(shù)字范圍(例如1至10)的引用旨在還并入對(duì)該范圍內(nèi)的所有相關(guān)數(shù)字(例如1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、7、8、9和10)以及該范圍內(nèi)的任何有理數(shù)范圍(例如2至8、1.5至5.5和3.1至4.7)的引用，因此，明確公開本文中明確公開的所有范圍的所有子范圍。這些只是明確指向的內(nèi)容的實(shí)例，所列出的最低值和最高值之間的數(shù)值的所有可能的組合都視為以相似的方式在本申請(qǐng)中明確陳述。本說明書中所用的詞語“包含”及類似的詞語不以排他或詳盡的含義理解。換言之，它們旨在意指“包括但不限于”。本文所用的術(shù)語“抗體”指包含抗原結(jié)合部位的分子，例如免疫球蛋白。免疫球蛋白分子可以屬于任何類型(例如ige、igm、igd、iga和igy)、種類(例如iggl、igg2、igg3、igg4、igal和iga2)或亞類?？贵w包括但不限于單克隆抗體、多克隆抗體、多特異性抗體、人抗體、人源化抗體、鼠抗體、駱駝源化(camelised)抗體、嵌合抗體、單結(jié)構(gòu)域抗體、單鏈fv(scfv)、單鏈抗體、fab片段、f(ab')片段、二硫鍵連接的fv(sdfv)和抗特應(yīng)型(抗id)抗體(包括例如抗本發(fā)明的抗體的抗id抗體)、及以上任一種的表位結(jié)合片段。本文所用的術(shù)語“癌癥”指源自細(xì)胞異常失控生長的贅生物或腫瘤。術(shù)語“癌癥”涵蓋涉及惡變前和惡性癌細(xì)胞二者的疾病。在一些實(shí)例中，癌癥指尚未擴(kuò)散至受試者的其他部分的細(xì)胞的局部過度生長，即良性腫瘤。在其他實(shí)例中，癌癥指已侵入和破壞鄰近身體結(jié)構(gòu)和/或擴(kuò)散至遠(yuǎn)端部位的惡性腫瘤。本文所用的術(shù)語“癌細(xì)胞”指這樣的細(xì)胞，其在其發(fā)育期間獲得功能性能力的特征集(包括逃避凋亡的能力)，在生長信號(hào)上自給自足且對(duì)抗生長信號(hào)，組織侵入/轉(zhuǎn)移，顯著的生長潛能，和/或持續(xù)的血管發(fā)生不敏感。術(shù)語“癌細(xì)胞”意在涵蓋惡變前和惡性癌細(xì)胞二者。本文所用的術(shù)語“癌癥干細(xì)胞”指可以是高度增殖的癌細(xì)胞的祖先的細(xì)胞。如其在免疫受損的小鼠中形成腫瘤及通常通過隨后在免疫受損的小鼠中系列移植時(shí)形成腫瘤的能力所證明，癌癥干細(xì)胞具有進(jìn)行不對(duì)稱分裂和重新長出腫瘤的能力。相對(duì)于腫瘤主體，腫瘤干細(xì)胞通常還生長慢；也就是說，癌癥干細(xì)胞通常靜息。在某些但并非全部實(shí)例中，癌癥干細(xì)胞可以代表腫瘤的約0.1％至10％。本文所用的術(shù)語“癌癥干細(xì)胞群體”旨在意指一個(gè)或多個(gè)癌癥干細(xì)胞，換言之，單個(gè)癌癥干細(xì)胞或多個(gè)癌癥干細(xì)胞，該單個(gè)癌癥干細(xì)胞或多個(gè)癌癥干細(xì)胞能夠驅(qū)動(dòng)給定癌癥的腫瘤發(fā)生。本文所用的術(shù)語“鱗狀細(xì)胞癌”指見于許多不同器官中的上皮性腫瘤，包括皮膚、上呼吸消化道(包括口腔)和鼻旁竇、食管、肺和宮頸，及其他顯示鱗狀細(xì)胞分化的器官。包括頭和頸鱗狀細(xì)胞癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、耳鱗狀細(xì)胞癌、外陰鱗狀細(xì)胞癌、宮頸鱗狀細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、上呼吸消化道和鼻旁竇鱗狀細(xì)胞癌等。本文所用的術(shù)語“腎素-血管緊張肽系統(tǒng)(ras)”或“腎素-血管緊張肽-醛固酮系統(tǒng)(raas)”是調(diào)節(jié)血壓和流體平衡的激素系統(tǒng)。與ras相關(guān)的更寬的途徑還包括原/腎素受體系統(tǒng)(prrs)和相關(guān)旁路途徑。作為實(shí)例，指圖1和2。存在許多靶向包括prrs的ras的已知藥物，如下文更詳細(xì)地描述。本文所用的術(shù)語“有效量”指治療的量，其足以導(dǎo)致防止癌癥及其一種或多種癥狀的發(fā)展、復(fù)發(fā)或起始，增強(qiáng)或改善另一治療的預(yù)防作用，降低癌癥的嚴(yán)重度、持續(xù)時(shí)間，改善癌癥的一種或多種癥狀，防止癌癥的進(jìn)展，引起癌癥的消退，和/或增強(qiáng)或改善另一治療的治療作用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，治療的量對(duì)在施用一種、兩種、三種或多種治療后達(dá)到一種、兩種或三種或多種結(jié)果有效：(1)穩(wěn)定、減少或消除癌癥干細(xì)胞群體；(2)穩(wěn)定、減少或消除癌細(xì)胞群體；(3)穩(wěn)定或減少腫瘤或贅生物的生長；(4)損傷腫瘤的形成；(5)消除、去除或控制原發(fā)性、區(qū)域性和/或轉(zhuǎn)移性癌癥；(6)降低死亡率；(7)提高無疾病、無復(fù)發(fā)、無進(jìn)展和/或總體存活、持續(xù)時(shí)間或比例；(8)提高應(yīng)答率、應(yīng)答持續(xù)性或應(yīng)答或消退的患者數(shù)目；(9)降低住院率；(10)降低住院期；(11)腫瘤大小得到維持且不增加，或增加不超過10％、優(yōu)選不超過5％、優(yōu)選不超過4％、優(yōu)選不超過2％；(12)消退的患者的數(shù)目增加；(13)消退的長度或持續(xù)時(shí)間增加；(14)癌癥復(fù)發(fā)率降低；(15)至癌癥復(fù)發(fā)的時(shí)間增加；和(16)癌癥相關(guān)癥狀和/或生活質(zhì)量改善。本文在對(duì)受試者施用治療的背景中所用的術(shù)語“管理”指受試者從治療(例如預(yù)防或治療劑)或治療組合獲得、同時(shí)不導(dǎo)致癌癥治愈的有益作用。在某些實(shí)例中，對(duì)受試者施用一種或多種治療(例如一種或多種預(yù)防或治療劑)來“管理”癌癥，以防止病癥的進(jìn)展或惡化。本文在對(duì)受試者施用治療的背景中所用的術(shù)語“防止”指由于施用治療(例如預(yù)防或治療劑)和治療組合(例如預(yù)防或治療劑的組合)而在受試者中防止或抑制癌癥或其癥狀的復(fù)發(fā)、起始和/或發(fā)展。在一些實(shí)例中，這類術(shù)語指施用一種或多種治療后的一種、兩種、三種或多種結(jié)果：(1)穩(wěn)定、減少或消除癌癥干細(xì)胞群體；(2)穩(wěn)定、減少或消除癌細(xì)胞群體；(3)應(yīng)答率提高；(4)消退持續(xù)時(shí)間增加；(5)癌癥復(fù)發(fā)率降低；(6)至癌癥復(fù)發(fā)的時(shí)間增加；(7)提高患者的無疾病、無復(fù)發(fā)、無進(jìn)展和/或總體存活；和(8)癌癥相關(guān)癥狀和/或生活質(zhì)量改善。在具體實(shí)例中，這類術(shù)語指穩(wěn)定、減少或消除癌癥干細(xì)胞群體。本文在組織(例如正常細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞)背景中所用的術(shù)語“標(biāo)志”或“生物標(biāo)志”意指特異性見于希望鑒定的組織中或組織上，或在受疾病或障礙(例如癌癥)影響的特定組織中或特定組織上鑒定出的任何抗原、分子或其他化學(xué)或生物學(xué)實(shí)體。在癌癥的背景中，術(shù)語“致瘤生物標(biāo)志”也與此定義相關(guān)。在具體實(shí)例中，該標(biāo)志是特定細(xì)胞類型差異表達(dá)或優(yōu)先表達(dá)的細(xì)胞表面抗原。在具體實(shí)例中，該標(biāo)志是特定細(xì)胞類型差異表達(dá)或優(yōu)先表達(dá)的核抗原。在具體實(shí)施例中，該標(biāo)志是特定細(xì)胞類型差異表達(dá)或優(yōu)先表達(dá)的胞內(nèi)抗原。本文所用的術(shù)語“預(yù)防劑”指用于預(yù)防癌癥的目的的任何分子、化合物和/或物質(zhì)。預(yù)防劑的實(shí)例包括但不限于蛋白質(zhì)、免疫球蛋白(例如多特異性ig、單鏈ig、ig片段、多克隆抗體及其片段、單克隆抗體及其片段)、抗體綴合物或抗體片段綴合物、肽(例如肽受體、選擇蛋白)、結(jié)合蛋白質(zhì)、化學(xué)特異性劑、化學(xué)毒性劑(例如抗癌劑)、基于增殖的治療和小分子藥物。本文所用的術(shù)語“治療劑”指用于治療和/或管理疾病或障礙的目的的任何分子、化合物和/或物質(zhì)。治療劑的實(shí)例包括但不限于蛋白質(zhì)、免疫球蛋白(例如多特異性ig、單鏈ig、ig片段、多克隆抗體及其片段、單克隆抗體及其片段)、肽(例如肽受體、選擇蛋白)、結(jié)合蛋白質(zhì)、生物劑、化學(xué)特異性劑、化學(xué)毒性劑(例如抗癌劑)、基于增殖的治療劑、激素劑、放射免疫治療、靶向劑、外遺傳治療、分化治療、生物學(xué)劑、放療劑、化療、抗血管發(fā)生劑和小分子藥物。本文所用的術(shù)語“治療”指可用于預(yù)防、治療和/或管理癌癥或其一種或多種癥狀的任何方法、組合物和/或藥物。在某些實(shí)例中，術(shù)語“治療”指化療、放療、手術(shù)、激素治療、抗血管發(fā)生治療、生物治療、基于增殖的治療、前體藥物激活酶治療、小分子治療、毒素治療、抗體治療、免疫治療、放射免疫治療、靶向治療、外遺傳治療、脫甲基化治療、組蛋白脫乙酰酶抑制劑治療、分化治療，和/或其他用于預(yù)防、管理和/或治療癌癥或其一種或多種癥狀的治療。本文在對(duì)受試者施用治療的背景中所用的術(shù)語“治療”指由于施用一種或多種治療而減少或抑制癌癥的進(jìn)展和/或持續(xù)時(shí)間，降低或改善癌癥的嚴(yán)重度，和/或改善其一種或多種癥狀。在具體實(shí)例中，這類術(shù)語指施用一種、兩種、三種或多種治療后的一種、兩種或三種或多種結(jié)果：(1)穩(wěn)定、減少或消除癌癥干細(xì)胞群體；(2)穩(wěn)定、減少或消除癌細(xì)胞群體；(3)穩(wěn)定或減少腫瘤或贅生物的生長；(4)損傷腫瘤的形成；(5)消除、去除或控制原發(fā)性、區(qū)域性和/或轉(zhuǎn)移性癌癥；(6)降低死亡率；(7)提高無疾病、無復(fù)發(fā)、無進(jìn)展和/或總體存活、持續(xù)時(shí)間或比例；(8)提高應(yīng)答率、應(yīng)答持續(xù)性或應(yīng)答或消退的患者數(shù)目；(9)降低住院率；(10)降低住院期；(11)腫瘤大小得到維持且不增加，或增加不超過10％、優(yōu)選不超過5％、優(yōu)選不超過4％、優(yōu)選不超過2％；和(12)消退的患者的數(shù)目增加。在某些實(shí)例中，這類術(shù)語指穩(wěn)定或減少癌癥干細(xì)胞群體。在一些實(shí)例中，這類術(shù)語指穩(wěn)定或減少癌細(xì)胞的生長。在一些實(shí)例中，這類術(shù)語指穩(wěn)定或減少癌癥干細(xì)胞群體和減少癌細(xì)胞群體。在一些實(shí)例中，這類術(shù)語指穩(wěn)定或減少腫瘤的生長和/或形成。在一些實(shí)例中，這類術(shù)語指消除、去除或控制原發(fā)性、區(qū)域性或轉(zhuǎn)移性癌癥(例如最小化或推遲癌癥的擴(kuò)散)。在一些實(shí)例中，這類術(shù)語指患者群體的死亡率降低和/或存活率提高。在其他實(shí)例中，這類術(shù)語指應(yīng)答率、應(yīng)答持續(xù)性或應(yīng)答或消退的患者數(shù)目的提高。在一些實(shí)例中，這類術(shù)語指患者群體住院率降低和/或患者群體住院期降低。本文所用的術(shù)語“樣品”或“生物樣品”指取自或源自受試者的任何樣品。這種樣品可以獲自受試者，或者可以獲自旨在提供給該受試者的生物材料。例如，樣品可以獲自進(jìn)行評(píng)估例如以考察受試者的癌癥狀態(tài)的血液。包括取自或源自任何受試者如來自正常健康受試者和/或了解其癌癥狀態(tài)對(duì)其有用的健康受試者的樣品。優(yōu)選的樣品是生物流體樣品。本文所用的術(shù)語“生物流體樣品”指以例如診斷、預(yù)測、預(yù)后、分類或評(píng)價(jià)目的受試者(如患者)為目的而獲得的體液樣品。在某些實(shí)施方案中，這種樣品可以以測定患者的癌癥狀態(tài)為目的而獲得。樣品可以是本領(lǐng)域已知可在其中檢測癌癥干細(xì)胞的任何樣品。包括任何體液，如全血樣品、血漿、血清、卵泡液樣品、精液樣品、腦脊液、唾液、痰、尿、胸腔積液、間質(zhì)液、滑液、淋巴液、淚液，但全血樣品、血漿和血清尤其適合用于本發(fā)明。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到，某些體液樣品在分級(jí)分離或純化流程之后更易于分析，例如將全血分為血清或血漿成分。本文所用的術(shù)語“純化的”不要求絕對(duì)純。在一個(gè)實(shí)施方案中，“純化的”指樣品中多肽或抗體(作為實(shí)例)的同質(zhì)性為至少90％、或95％、或98％、或99％。本文所用的術(shù)語“受試者”優(yōu)選哺乳動(dòng)物，且包括人和非人哺乳動(dòng)物，如貓、狗、馬、奶牛、綿羊、鹿、小鼠、大鼠、靈長類(包括大猩猩、獼猴和黑猩猩)、負(fù)鼠及其他馴養(yǎng)的農(nóng)場或動(dòng)物園動(dòng)物。因此，本文所述的測定、方法和藥盒可應(yīng)用于人和非人動(dòng)物二者，尤其非限制性地包括人類、靈長類、農(nóng)場動(dòng)物(包括牛、綿羊、山羊、豬、鹿、羊駝、美洲駝、水牛)、陪伴和/或純種動(dòng)物(包括貓、狗和馬)。優(yōu)選的受試者是人類，最優(yōu)選地，本文所用的“患者”指可以接受或正在接受醫(yī)療護(hù)理或疾病或病癥評(píng)估的活著的人類。此外，雖然受試者優(yōu)選是活著的生物，但本文所述的發(fā)明也可以用于死后分析。本文所用的術(shù)語“elisa”指酶聯(lián)免疫吸附測定，它是一類包含用于定量樣品中分析物的量的抗體和可檢測標(biāo)記的競爭性結(jié)合測定。本文所用的術(shù)語“捕獲抗體”指這樣的抗體，該抗體通常固定在固相支持體如平板、小珠或管上，且該抗體結(jié)合并捕獲目的分析物，例如與癌癥干細(xì)胞群體相關(guān)的膜結(jié)合標(biāo)志。本文所用的術(shù)語“檢測抗體”指結(jié)合目的分析物的含有可檢測標(biāo)記的抗體。該標(biāo)記可以用常規(guī)檢測手段檢測來進(jìn)行目的分析物(例如與癌癥干細(xì)胞群體相關(guān)的膜結(jié)合標(biāo)志)的定量、半定量或定性測量。本文所用的術(shù)語與分析物的“存在或量相關(guān)”反映了通過使用用已知濃度的目的分析物計(jì)算的標(biāo)準(zhǔn)曲線，測定信號(hào)通常與分析物的存在或量相關(guān)。在本文中使用該術(shù)語時(shí)，如果測定可以產(chǎn)生指示生理相關(guān)濃度的分析物的存在或量的可檢測信號(hào)，則測定“配置為檢測”分析物。通常，在樣品中測量分析物。在一個(gè)實(shí)施方案中，“高于”或“低于”對(duì)照的水平或從對(duì)照(水平)的“改變”或“偏離”在統(tǒng)計(jì)上顯著。與對(duì)照水平相比，如果該水平與對(duì)照水平的差異為約5％或更多、約10％或更多、約20％或更多、或約50％或更多，則可以認(rèn)為存在更高水平、更低水平、從對(duì)照水平或平均值或歷史對(duì)照水平偏離或改變。備選地，統(tǒng)計(jì)上顯著可以計(jì)算為p≤0.05。更高水平、更低水平、偏離和改變還可以借助測定參考極限或參考區(qū)間來測定。這些可以從直覺評(píng)估或非參數(shù)法計(jì)算?？偟膩碚f，這些方法可以將0.025和0.975分位數(shù)計(jì)算為0.025*(n+1)和0.975(n+1)。這類方法為本領(lǐng)域公知。存在對(duì)照中沒有的標(biāo)志可以視為更高水平、偏離或改變。缺乏對(duì)照中存在的標(biāo)志可以視為更低水平、偏離或改變。發(fā)明詳述存在一個(gè)新興的概念，癌癥干細(xì)胞驅(qū)動(dòng)腫瘤的持續(xù)存在或復(fù)發(fā)。常規(guī)癌癥治療雖然在消除腫瘤主體上取得成功，但通常對(duì)隱藏深的癌癥干細(xì)胞效果較差。此外，這些細(xì)胞所顯示的選擇性藥物抗性造成癌癥患者中顯著的發(fā)病率和死亡率。因此，存在對(duì)特異性和選擇性靶向癌癥干細(xì)胞的治療方案的需要。本發(fā)明基于離散的癌癥干細(xì)胞群體與某些腫瘤(包括例如口腔鱗狀細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、肺癌、乳腺癌、腎癌、腦癌、腸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病和肉瘤)相關(guān)的驚人和意外的發(fā)現(xiàn)。與這些腫瘤相關(guān)的癌癥干細(xì)胞群體的特征在于獨(dú)特的生物標(biāo)志表達(dá)譜，其允許特異性鑒定和診斷某些癌癥。重要的是，申請(qǐng)人還已揭示，這些癌癥干細(xì)胞群體表達(dá)腎素-血管緊張肽系統(tǒng)(ras)的關(guān)鍵成分，包括腎素受體(rr)、血管緊張肽ii受體2(atiir2)、以及腎素受體的分泌形式(srr)。參考圖3、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26和28，申請(qǐng)人證明多種腫瘤相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體共表達(dá)rr和atiir2。這些癌癥干細(xì)胞群體的特征在于，例如，表達(dá)oct4、sox2、pstat3和nanog。因此，這些癌癥干細(xì)胞群體表達(dá)ras成分提供了通過從一系列廣泛的靶向ras的藥物(如血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑(acei)、血管緊張肽受體阻斷劑(arb)、直接腎素抑制劑(dri)、β受體阻滯劑、環(huán)加氧酶2抑制劑、類胰凝乳蛋白酶抑制劑、組織蛋白酶b、組織蛋白酶d和組織蛋白酶g的抑制劑、鈣補(bǔ)充劑、維生素d和鈣通道阻斷劑)來靶向與多種腫瘤相關(guān)的癌癥干細(xì)胞的新的和獨(dú)特的治療方法。此外，本發(fā)明還考慮ras的間接抑制劑(例如鈣通道阻斷劑)。因此，在本發(fā)明的一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥相關(guān)腫瘤中的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種胚胎干細(xì)胞生物標(biāo)志，和(ii)表達(dá)一種或多種腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志。在本發(fā)明的另一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性抑制癌癥內(nèi)的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種胚胎干細(xì)胞生物標(biāo)志，和(ii)表達(dá)一種或多種腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志，其中該癌癥是實(shí)體瘤或血癌。在一個(gè)實(shí)例中，該一種或多種胚胎干細(xì)胞標(biāo)志選自cripto、abcg2、堿性磷酸酶/alpl、cd9、fgf-4、gdf-3、整聯(lián)蛋白α6/cd49f、整聯(lián)蛋白β1/cd29、nanog、oct-3/4、足萼蛋白、sox2、ssea-3、ssea-4、stat3、ssea-1、foxd3、dppa5/esg1、rex-1/zfp42、dppa4、lin-28a、utf1、lefty-a、lefty-1、tbx3、esgp、tra-1-60(r)、tra-1-81、5t4、tbx2、zic3、cd30/tnfrsf8、klf5、c-myc、gcnf/nr6a1、suz12、smad2、cdx2、trop-2、cd117/c-kit、lin-41、整聯(lián)蛋白α6β4、thap11、smad2/3、tbx5、tex19、oct-4a、tex19.1、dppa2、激活蛋白rib/alk-4、激活蛋白riib、fgf-5、gbx2、stella/dppa3、dnmt3b、f框蛋白15/fbxo15、lin-28b、整聯(lián)蛋白α6β1、klf4、errβ/nr3b2、epcam/trop1、tert、chd1、cbx2、c-maf和l1td1。在另一實(shí)例中，該一種或多種胚胎干細(xì)胞生物標(biāo)志包括oct4、sox2、nanog和pstat3。還在另一實(shí)例中，該一種或多種ras相關(guān)生物標(biāo)志選自rr、atiir2和srr。還在本發(fā)明的另一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥內(nèi)的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種胚胎干細(xì)胞生物標(biāo)志；和(ii)表達(dá)一種或多種腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志，其中該腫瘤選自口腔鱗狀細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、肺癌、乳腺癌、腎癌、腦癌、腸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病和肉瘤。還在本發(fā)明的另一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥相關(guān)腫瘤中的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種胚胎干細(xì)胞生物標(biāo)志；和(ii)表達(dá)一種或多種腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志，其中該腫瘤是鱗狀細(xì)胞癌。在本發(fā)明的另一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥相關(guān)腫瘤中的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種選自cripto、abcg2、堿性磷酸酶/alpl、cd9、fgf-4、gdf-3、整聯(lián)蛋白α6/cd49f、整聯(lián)蛋白β1/cd29、nanog、oct-3/4、足萼蛋白、sox2、ssea-3、ssea-4、stat3、ssea-1、foxd3、dppa5/esg1、rex-1/zfp42、dppa4、lin-28a、utf1、lefty-a、lefty-1、tbx3、esgp、tra-1-60(r)、tra-1-81、5t4、tbx2、zic3、cd30/tnfrsf8、klf5、c-myc、gcnf/nr6a1、suz12、smad2、cdx2、trop-2、cd117/c-kit、lin-41、整聯(lián)蛋白α6β4、thap11、smad2/3、tbx5、tex19、oct-4a、tex19.1、dppa2、激活蛋白rib/alk-4、激活蛋白riib、fgf-5、gbx2、stella/dppa3、dnmt3b、f框蛋白15/fbxo15、lin-28b、整聯(lián)蛋白α6β1、klf4、errβ/nr3b2、epcam/trop1、tert、chd1、cbx2、c-maf、l1td1的干細(xì)胞生物標(biāo)志；和(ii)表達(dá)一種或多種腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志。還在本發(fā)明的另一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥相關(guān)腫瘤中的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種選自oct4、sox2、nanog和pstat3的干細(xì)胞生物標(biāo)志；和(ii)表達(dá)一種或多種選自腎素受體、血管緊張肽ii受體2和腎素受體的分泌形式的腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志。還在本發(fā)明的另一方面，提供用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或管理癌癥的方法，該方法包括按足以選擇性消除或抑制癌癥相關(guān)腫瘤中的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的量對(duì)該患者施用治療劑，其中該癌癥干細(xì)胞的特征在于：(i)表達(dá)一種或多種選自oct4、sox2、nanog和pstat3的干細(xì)胞生物標(biāo)志；和(ii)表達(dá)腎素受體、血管緊張肽ii受體2和/或腎素受體的分泌形式，其中該治療劑選自直接腎素抑制劑(dri)、acei、arb、β受體阻滯劑、環(huán)加氧酶2抑制劑、類胰凝乳蛋白酶抑制劑、組織蛋白酶b、組織蛋白酶d和組織蛋白酶g的抑制劑、鈣、維生素d和鈣通道阻斷劑。在一個(gè)實(shí)例中，該癌癥干細(xì)胞的特征在于表達(dá)sox2、oct4、pstat3和nanog。稱這些細(xì)胞具有標(biāo)志表達(dá)特征sox2+oct-4+pstat3+nanog+。在相關(guān)實(shí)例中，該癌癥干細(xì)胞是口舌鱗狀細(xì)胞癌的癌癥干細(xì)胞，且其特征在于標(biāo)志表達(dá)特征cd44+sox2+oct4+nanog+。在另一實(shí)例中，該口舌鱗狀細(xì)胞癌的癌癥干細(xì)胞的特征在于標(biāo)志表達(dá)特征cd44+sox2+oct4+nanog+cd34–。還在另一實(shí)例中，該癌癥干細(xì)胞是口舌鱗狀細(xì)胞癌的癌癥干細(xì)胞，且其特征在于標(biāo)志表達(dá)特征cd44+sox2+oct4+nanog+cd34–p63–ema–。該癌癥干細(xì)胞可以共表達(dá)胚胎干細(xì)胞標(biāo)志、淋巴細(xì)胞標(biāo)志、上皮癌細(xì)胞標(biāo)志或其任意組合。因此，在一個(gè)實(shí)例中，該癌癥干細(xì)胞共表達(dá)胚胎干細(xì)胞標(biāo)志和上皮癌細(xì)胞標(biāo)志。在另一實(shí)例中，該癌癥干細(xì)胞共表達(dá)淋巴細(xì)胞標(biāo)志和上皮癌細(xì)胞標(biāo)志。在另一實(shí)例中，該癌癥干細(xì)胞共表達(dá)胚胎干細(xì)胞標(biāo)志、淋巴細(xì)胞標(biāo)志和上皮癌細(xì)胞標(biāo)志。雖然本發(fā)明尤其與實(shí)體瘤相關(guān)，但它還擴(kuò)展至血癌。例如，申請(qǐng)人證明，慢性淋巴細(xì)胞性白血病包含特征在于表達(dá)oct4、sox2、atiir2和rr的癌癥干細(xì)胞(圖24)，該癌癥干細(xì)胞還共表達(dá)rr和atiir2(圖25a和25b)。因此，本發(fā)明的治療方法和組合物也擴(kuò)展至血癌。因此，本發(fā)明提供與鑒定和靶向作為腫瘤生長、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的原因的癌癥干細(xì)胞的生長和增殖相關(guān)的組合物和方法。具體而言，該組合物和方法針對(duì)顯示獨(dú)特的致瘤生物標(biāo)志表達(dá)特征的癌癥干細(xì)胞。通過特異性靶向癌癥干細(xì)胞，推測顯著減弱(新生或已建立的)腫瘤的致瘤和轉(zhuǎn)移潛能，從而產(chǎn)生增強(qiáng)的治療結(jié)果。癌癥干細(xì)胞可以與多種癌癥相關(guān)，包括但不限于上呼吸消化道(包括口腔)鱗狀細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、黑素瘤、肺癌、乳腺癌、腎癌、腦癌、腸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病和肉瘤。鱗狀細(xì)胞癌包括頭和頸鱗狀細(xì)胞癌(包括上呼吸消化道[包括口腔]和鼻旁竇及其他地方的鱗狀細(xì)胞癌)、食管鱗狀細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、外陰鱗狀細(xì)胞癌和宮頸鱗狀細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)例中，該上呼吸消化道鱗狀細(xì)胞癌是口舌鱗狀細(xì)胞癌。本發(fā)明提供用于預(yù)防、治療和/或管理癌癥的方法，該方法包括對(duì)有需要的受試者施用穩(wěn)定、減少或消除該癌癥干細(xì)胞群體的治療過程。在某些實(shí)例中，該癌癥干細(xì)胞群體的穩(wěn)定、減少或消除是通過施用靶向該癌癥干細(xì)胞的生長和增殖的治療來達(dá)到。令人驚奇地，申請(qǐng)人證明，在本發(fā)明的方法中鑒定的癌癥干細(xì)胞群體共表達(dá)ras的成分，且在多種不同腫瘤類型相關(guān)的癌癥干細(xì)胞群體中。僅作為說明，申請(qǐng)人證明，rr和atiir2在otscc(圖4a、4b)、黑素瘤(圖7a、7b)、肉瘤(圖9a、9b)、腸癌(圖11a、11b)、腦癌(圖13a、13b)、乳腺癌(圖15a、15b)、肺癌(圖17a、17b)、b細(xì)胞淋巴瘤(圖19a、19b)、腎癌(圖21a、21b)、甲狀腺癌(23a、23b)、慢性淋巴細(xì)胞癌(25a、25b)、皮膚鱗狀細(xì)胞癌(27a、27b)、前列腺癌(29a、29b)中共表達(dá)。因此，靶向癌癥干細(xì)胞群體的生長和增殖的治療包括施用選擇性靶向該癌癥干細(xì)胞所表達(dá)的ras和/或原/腎素受體系統(tǒng)(prrs)的成分的治療劑。圖1和2顯示用于本發(fā)明的組合物和方法的靶向這些系統(tǒng)的抑制劑/藥物的類型。靶向腎素-血管緊張肽系統(tǒng)的已知治療劑的實(shí)例包括但不限于acei、arb、dri、β受體阻滯劑、環(huán)加氧酶2抑制劑、組織蛋白酶b、組織蛋白酶d和組織蛋白酶g的抑制劑、鈣通道阻斷劑、鈣補(bǔ)充劑和維生素d。acei的實(shí)例包括但不限于貝那普利(benazepril)(lotesin)、卡托普利(captopril)(capoten)、cilazipril、依那普利(enalapril)(vasotec、馬來酸依那普利(renitec))、福辛普利(monopril)、賴諾普利(lisodur、lopril、novatec、prinivil、zestril)、莫西普利(moexipril)、培哚普利(perindopril)(coversay、aceon)、喹那普利(quinapril)(accupril)、雷米普利(ramipril)(altace、tritace、ramace、ramiwin)、群多普利(trandolapril)、地拉普利(delapril)、佐芬普利(zofenopril)和咪達(dá)普利(imidapril)。arb的實(shí)例包括但不限于氯沙坦(losartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普沙坦(eprosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)、pd123319和纈沙坦(valsartan)。β受體阻滯劑的實(shí)例包括但不限于醋丁洛爾(acebutolol)(sectral)、阿替洛爾(atenolol)(tenormin)、倍他洛爾(betaxolol)(betoptic)、比索洛爾(bisoprolol)(cardicor、emcor、zebeta)、卡替洛爾(carteolol)(鹽酸卡替洛爾(teoptic))、卡維洛爾(carvedilol)(coreg、eucardic)、塞利洛爾(celiprolol)(celectol)、拉貝洛爾(labetalol)(trandate)、左布諾洛爾(levobunolol)(betagan)、美替洛爾(metipranolol)(metipranololminims)、美托洛爾(metoprolol)(betaloc、lopresor、lopressor、toprolxl)、納多洛爾(nadolol)(corgard)、奈必洛爾(nebivolol)(bystolic、nebilet)、氧烯洛爾(oxprenolol)(鹽酸氧烯洛爾(trasicor))、吲哚洛爾(pindolol)(visken)、普萘洛爾(propranolol)(鹽酸普萘洛爾(inderalla))、索他洛爾(sotalol)(鹽酸索他洛爾(beta-cardone)、sotacor)和噻嗎洛爾(timolol)(betim、nyogel、timoptol)。環(huán)加氧酶2抑制劑的實(shí)例包括但不限于塞來昔布(celecoxib)、奈帕芬胺(nepafenac)、布洛芬(ibuprofen)(dolgesic)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、黃腐醇(xanthohumol)、甲氯滅酸鈉(meclofenamatesodium)、美洛昔康(meloxicam)、羅非昔布(rofecoxib)、溴芬酸鈉(bromfenacsodium)、布洛芬賴氨酸鹽(ibuprofenlysine)、酮洛酸(ketorolac)(酮洛酸氨丁三醇(ketorolactromethamine))、雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)、依托度酸(etodolac)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生鈉(naproxensodium)、吡羅昔康(piroxicam)、阿西美辛(acemetacin)、非那西丁(phenacetin)、托芬那酸(tolfenamicacid)、尼美舒利(nimesulide)、氟尼辛(flunixinmeglumin)、阿司匹林(aspirin)、丁苯羥酸(bufexamac)、氟尼酸(niflumicacid)、licofelone、奧沙普秦(oxaprozin)、氯諾昔康(lornoxicam)、魯米考昔(lumiracoxib)、扎托洛芬(zaltoprofen)、安吡昔康(ampiroxicam)、伐地考昔(valdecoxib)、萘丁美酮(nabumetone)、甲芬那酸(mefenamicacid)、卡洛芬(carprofen)、氨芬酸鈉一水合物(amfenacsodiummonohydrate)、細(xì)辛醛(asaraldehyde)和舒洛芬(suprofen)。類胰凝乳蛋白酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于ty-51469(2-[4-(5-氟-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)亞磺酰氨基-3-甲磺?；?苯基]噻唑-4-羧酸)、水蛭蛋白酶抑制劑c、ci、sun13834、胰凝乳蛋白酶抑制劑、tjk002(苯并咪唑抑制劑)、ono-wh-236、美洲鈍眼蜱(amblyommaamericanumtick)絲氨酸蛋白酶抑制劑6(aams6)、n-甲苯磺?；?l-苯丙氨?；燃谆?tpck)、α-氨烷基膦酸二芳基酯、絲氨酸蛋白酶抑制劑a3(serpina3)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(scca-2)、硼替佐米(bortezomib)((velcade)、ro5066852和17β-雌二醇。組織蛋白酶b抑制劑的實(shí)例包括但不限于半胱氨酸蛋白酶抑制劑b、半胱氨酸蛋白酶抑制劑c、半胱氨酸肽酶抑制劑e64、[pt(dmba)(aza-n1)(dmso)]復(fù)合物1(在若干腫瘤細(xì)胞系中具有低于順鉑的ic50的潛在抗腫瘤藥)、2,3,7,8-四氯二苯并-對(duì)-二氧芑(tcdd)、ca-074me、摻入脂質(zhì)體納米載體包膜中的酯化ctsb抑制劑(lnc-ns-629)、原花色素(pa)及ahpatininac(1)和ahpatininpr(2)。組織蛋白酶d抑制劑的實(shí)例包括但不限于組織蛋白酶d的非肽酰基胍抑制劑、抑胃酶肽a、bm-aspin、slpi、via、rnai-rab27a和番茄(solanumlycopersicum)天冬氨酸蛋白酶抑制劑(slapi)。組織蛋白酶g抑制劑的實(shí)例包括但不限于wfdc12、苯甲基磺酰氟(pmsf)、大腸桿菌素、絲氨酸蛋白酶抑制劑b1、絲氨酸蛋白酶抑制劑a3、ceei、或猥毛云實(shí)(caesalpiniaechinata)彈性蛋白酶抑制劑、slpi(分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑)、α1-抗胰蛋白酶(aat)、bauhiniabauhinoidescruzipain抑制劑、α-氨烷基膦酸二芳基酯、greglin、[2-[3-[[(1-苯甲?；?4-哌啶基)甲氨基]羰基]-2-萘基]-1-(1-萘基)-2-氧乙基]-膦酸(kpa)、淋巴-上皮kazal型相關(guān)抑制劑(lekti)、trappin-2a62l、sv-66、scgi、硼替佐米、人單核細(xì)胞/嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑(mnei)、42-kda絲氨酸蛋白酶抑制劑蛋白和抗白細(xì)胞蛋白酶(alp)。鈣通道阻斷劑的實(shí)例包括但不限于二氫吡啶鈣通道阻斷劑、苯基烷胺鈣通道阻斷劑、苯并噻氮鈣通道阻斷劑、非選擇性鈣通道阻斷劑、以及“其他”鈣通道阻斷劑。二氫吡啶鈣通道阻斷劑的實(shí)例包括但不限于氨氯地平(amlodipine)(norvasc)、阿雷地平(aranidipine)(sapresta)、阿折地平(azelnidipine)(calblock)、巴尼地平(barnidipine)(hypoca)、貝尼地平(benidipine)(coniel)、在美國不能獲得的西尼地平(cilnidipine)(atelec、cinalong、siscard)、氯維地平(clevidipine)(cleviprex)、伊拉地平(isradipine)(dynacirc、prescal)、依福地平(efonidipine)(landel)、非洛地平(felodipine)(plendil)、拉西地平(lacidipine)(motens、lacipil)、樂卡地平(lercanidipine)(zanidip)、馬尼地平(manidipine)(calslot、madipine)、尼卡地平(nicardipine)(cardene、cardensr)、硝苯地平(nifedipine)(procardia、adalat)、尼伐地平(nilvadipine)(nivadil)、尼莫地平(nimodipine)(nimotop)、尼索地平(nisoldipine)(baymycard、sular、syscor)、尼群地平(nitrendipine)(cardif、nitrepin、baylotensin)、普拉地平(pranidipine)(acalas)。苯基烷胺鈣通道阻斷劑的實(shí)例包括但不限于維拉帕米(verapamil)(calan、isoptin)、戈洛帕米(gallopamil)和芬地林(fendiline)。苯并噻氮鈣通道阻斷劑的實(shí)例包括但不限于地爾硫(diltiazem)(cardizem)和芬地林。非選擇性鈣通道阻斷劑的實(shí)例包括但不限于米貝拉地爾(mibefradil)、芐普地爾(bepridil)、氟桂利嗪(flunarizine)、氟司必林(fluspirilene)和芬地林。其他鈣通道阻斷劑的實(shí)例包括但不限于加巴噴丁(gabapentin)、普加巴林(pregabalin)和齊考諾肽(ziconotide)。dri的實(shí)例包括但不限于阿利吉侖(aliskiren)。在某些實(shí)例中，該癌癥干細(xì)胞可以部分分化，并朝向具體腫瘤相關(guān)的特定細(xì)胞譜系。在一個(gè)實(shí)例中，該部分分化的癌癥干細(xì)胞的特征在于表達(dá)一種或多種致瘤生物標(biāo)志，或共表達(dá)選自上皮癌細(xì)胞標(biāo)志、淋巴細(xì)胞標(biāo)志、血管標(biāo)志、髓樣細(xì)胞標(biāo)志及其組合的一種或多種致瘤生物標(biāo)志。上皮癌細(xì)胞標(biāo)志的實(shí)例包括但不限于p63、上皮膜抗原(ema)和細(xì)胞角蛋白(包括cyk5、cyk6、cyk8和cyk18)。癌癥干細(xì)胞標(biāo)志的實(shí)例包括但不限于cd44、cd133、cd24和aldh1。淋巴細(xì)胞標(biāo)志的實(shí)例包括但不限于lyve-1和vegfr-3。血管標(biāo)志的實(shí)例包括但不限于cd34和ace。造血內(nèi)皮標(biāo)志的實(shí)例包括但不限于tal-1。髓樣標(biāo)志的實(shí)例包括但不限于類胰蛋白酶和cd163。上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(emt)標(biāo)志的實(shí)例包括但不限于twist、slug、snail、bmi1和mmp-9。增殖標(biāo)志的實(shí)例包括但不限于ki67。例如，任何給定的腫瘤可以具有不同的細(xì)胞群體，包括癌癥干細(xì)胞、部分分化的癌癥干細(xì)胞和成熟腫瘤細(xì)胞等。僅作為說明，與鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)的部分分化的干細(xì)胞可以表達(dá)某些標(biāo)志，如ema和p63。類似地，與白血病相關(guān)的部分分化的癌癥干細(xì)胞可以表達(dá)諸如tal-1和gata-2的標(biāo)志。因此，本發(fā)明也不僅考慮鑒定癌癥干細(xì)胞(表達(dá)例如胚胎干細(xì)胞標(biāo)志)，還考慮鑒定朝向與具體腫瘤/癌癥相關(guān)的某些細(xì)胞譜系的部分分化的癌癥干細(xì)胞或成熟腫瘤細(xì)胞。因此，本發(fā)明可以用于根據(jù)祖先癌癥干細(xì)胞的存在來提供初步預(yù)后或診斷(因此提供患有或易感癌癥的可能性)，之后進(jìn)行后續(xù)問診，以通過考察例如部分分化的癌癥干細(xì)胞或成熟腫瘤細(xì)胞的特征來確定癌癥的類型。后續(xù)考察可以用從獲自腫瘤或已知與腫瘤相關(guān)的生物樣品(例如活檢組織或經(jīng)過腫瘤脫落的血液/血清樣品)獲得的細(xì)胞上的生物標(biāo)志表達(dá)特征來進(jìn)行。與任何給定腫瘤類型的部分分化的癌癥干細(xì)胞和/或成熟腫瘤細(xì)胞相關(guān)的具體細(xì)胞標(biāo)志特征為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。與癌癥干細(xì)胞(例如實(shí)體瘤干細(xì)胞)相關(guān)的基因表達(dá)譜和特征以及新的干細(xì)胞癌癥標(biāo)志可用于診斷、表征、預(yù)后和治療涉及癌癥干細(xì)胞的腫瘤。生物標(biāo)志表達(dá)分析可以用于確定造成腫瘤發(fā)生的癌癥干細(xì)胞群體(或亞群)。然后可以用有效的治療方案靶向這些癌癥干細(xì)胞亞群/群體，以防止腫瘤的生長和擴(kuò)散及其潛在轉(zhuǎn)移。因此，本發(fā)明也可用于尤其是通過針對(duì)癌癥干細(xì)胞或癌癥干細(xì)胞群體的存在分析生物流體樣品來預(yù)后和診斷癌癥。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供用于確定受試者中癌癥的存在或缺失的方法，該方法包括：(i)用生物標(biāo)志表達(dá)分析檢測和/或測量從該受試者獲得的生物樣品中的癌癥干細(xì)胞群體的水平；(ii)將從該樣品獲得的癌癥干細(xì)胞群體的水平與來自對(duì)照群體的癌癥干細(xì)胞水平相比較；其中，從該生物樣品獲得的癌癥干細(xì)胞水平相對(duì)于該對(duì)照群體提高是該受試者患有或易于發(fā)展癌癥的診斷。在本發(fā)明的另一方面，提供用于確定癌癥在受試者中的存在或缺失的方法，該方法包括：(i)用生物標(biāo)志表達(dá)分析檢測和/或測量從該受試者獲得的生物樣品中的癌癥干細(xì)胞群體的水平；(ii)將從該樣品獲得的癌癥干細(xì)胞群體的水平與來自對(duì)照群體的癌癥干細(xì)胞水平相比較；其中，從該生物樣品獲得的癌癥干細(xì)胞群體水平相對(duì)于該對(duì)照群體提高是該受試者患有或易于發(fā)展癌癥的診斷；和(iii)對(duì)該患有或易于發(fā)展癌癥的受試者施用預(yù)防或治療方案。在本發(fā)明的預(yù)后和診斷方法的某些實(shí)例中，該癌癥干細(xì)胞的特征在于表達(dá)一種或多種胚胎干細(xì)胞生物標(biāo)志，以及表達(dá)一種或多種腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志。在一個(gè)實(shí)例中，該一種或多種胚胎干細(xì)胞標(biāo)志選自oct4、sox2、nanog、cd44、sal-4、ssea4、pstat3和h1f1。在另一實(shí)例中，該一種或多種胚胎干細(xì)胞生物標(biāo)志包括oct4、sox2、nanog和pstat3。還在另一實(shí)例中，該一種或多種腎素-血管緊張肽系統(tǒng)相關(guān)生物標(biāo)志選自rr、atiir2和srr。在本發(fā)明的預(yù)后和診斷方法的其他實(shí)例中，該治療劑選自acei、arb、直接dri、β受體阻滯劑、環(huán)加氧酶2抑制劑、類胰凝乳蛋白酶抑制劑、組織蛋白酶b、組織蛋白酶d和組織蛋白酶g的抑制劑、鈣通道阻斷劑、鈣補(bǔ)充劑和維生素d。在本發(fā)明的另一方面，提供用于確定受試者中癌癥的存在或缺失的方法，該方法包括：(i)用生物標(biāo)志表達(dá)分析檢測和/或測量從該受試者獲得的生物樣品中部分分化的癌癥干細(xì)胞群體的水平；(ii)將從該樣品獲得的部分分化的癌癥干細(xì)胞群體的水平與來自對(duì)照群體的部分分化的癌癥干細(xì)胞水平相比較；其中，從該生物樣品獲得的部分分化的癌癥干細(xì)胞群體水平相對(duì)于該對(duì)照群體提高是該受試者患有或易于發(fā)展癌癥的診斷。在本發(fā)明的另一方面，提供用于確定癌癥在受試者中的存在或缺失的方法，該方法包括：(i)用生物標(biāo)志表達(dá)分析檢測和/或測量從該受試者獲得的生物樣品中部分分化的癌癥干細(xì)胞群體的水平；(ii)將從該樣品獲得的部分分化的癌癥干細(xì)胞群體的水平與來自對(duì)照群體的部分分化的癌癥干細(xì)胞水平相比較；其中，從該生物樣品獲得的部分分化的癌癥干細(xì)胞群體水平相對(duì)于該對(duì)照群體提高是該受試者患有或易于發(fā)展癌癥的診斷；和(iii)對(duì)該患有或易于發(fā)展癌癥的受試者施用預(yù)防或治療方案。在本發(fā)明的預(yù)后和診斷方法的實(shí)例中，用基因表達(dá)和/或蛋白質(zhì)分析技術(shù)進(jìn)行該生物標(biāo)志分析。該治療劑包含選擇性靶向癌癥干細(xì)胞群體的任何已知或尚未鑒定出的治療劑。本文中列出已知的治療劑的實(shí)例。在一個(gè)實(shí)例中，該治療劑導(dǎo)致癌細(xì)胞減少約25％、減少約40％、減少約50％或減少約75％。這包括癌癥干細(xì)胞和成熟/主體腫瘤細(xì)胞二者。在相關(guān)實(shí)例中，通過將存在于來自人受試者的組織樣品中的具有癌細(xì)胞標(biāo)志表型的細(xì)胞的量，與存在于在更早時(shí)間點(diǎn)來自同一人受試者的組織樣品中的具有同一癌細(xì)胞標(biāo)志表型的細(xì)胞的量相比較，來確定癌細(xì)胞的減少?？梢杂弥委焺┻x擇性消除或抑制癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化。因此，在一個(gè)實(shí)例中，用結(jié)合細(xì)胞表面抗原并阻斷癌癥干細(xì)胞的生長和增殖的治療劑選擇性抑制癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化。在另一實(shí)例中，用包含能夠使癌癥干細(xì)胞分化為非惡性譜系或遠(yuǎn)離惡性細(xì)胞譜系潛能的分化因子的治療劑選擇性抑制癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化。這些分化的細(xì)胞不再保留致瘤能力。通過有效阻斷癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化，使它們分化為腫瘤/主體的能力也受到抑制，導(dǎo)致腫瘤的擴(kuò)散和生長減少。本申請(qǐng)的發(fā)明人還已令人驚奇地鑒定出，癌癥干細(xì)胞與淋巴細(xì)胞譜系(例如表達(dá)例如lyve-1和/或vegfr-3的淋巴細(xì)胞)共表達(dá)。因此，這可表明癌癥的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移可以是通過淋巴系統(tǒng)，而不是更被接受的血管系統(tǒng)(即血管發(fā)生)，并提供了備選靶標(biāo)作為用于防止癌癥擴(kuò)散至第二部位(即轉(zhuǎn)移)的手段。在某些實(shí)例中，該治療劑導(dǎo)致癌癥干細(xì)胞群體在一段時(shí)間后(例如2、5、10、20、30或更多個(gè)劑量的治療后，或2周、1個(gè)月、2個(gè)月、1年、2年、3年、4年或更長時(shí)間后)穩(wěn)定化。在其他實(shí)例中，該治療劑達(dá)到癌癥干細(xì)胞群體減少5％-40％、10％-60％、20％-99％或更多。在其他實(shí)例中，在施用一種或多種治療2周、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、1年、2年、3年或4年后達(dá)到癌癥干細(xì)胞群體的減少。在其他實(shí)例中，根據(jù)治療，定期監(jiān)測癌癥干細(xì)胞群體的減少(例如2、5、10、20、30或更多個(gè)劑量的一種或多種治療后，或接受一種或多種治療2周、1個(gè)月、2個(gè)月、1年、2年、3年、4年或更長時(shí)間后)。癌癥干細(xì)胞群體的穩(wěn)定、減少或消除穩(wěn)定、減少或消除由該癌癥干細(xì)胞群體產(chǎn)生的癌細(xì)胞群體，從而穩(wěn)定、減少或消除腫瘤的生長、腫瘤的體積大小、腫瘤的形成和/或轉(zhuǎn)移的形成。換言之，癌癥干細(xì)胞群體的穩(wěn)定、減少或消除防止腫瘤和/或轉(zhuǎn)移通過癌細(xì)胞形成、重新形成或生長。本發(fā)明的一種或多種治療劑可以在體外和在體內(nèi)抑制癌癥干細(xì)胞生長。下文更詳細(xì)地列出不同治療劑的實(shí)例。常規(guī)癌癥治療(包括化療)靶向成熟腫瘤細(xì)胞，以嘗試控制或治療癌癥。例如，常規(guī)化療劑試圖打斷正常細(xì)胞周期。因此，標(biāo)準(zhǔn)化療僅有效靶向快速循環(huán)的那些細(xì)胞。成熟腫瘤細(xì)胞快速循環(huán)，而癌癥干細(xì)胞慢速循環(huán)。因此，常規(guī)化療涉及靶向和殺傷成熟腫瘤細(xì)胞，以及存在的其他非腫瘤快速循環(huán)細(xì)胞，但對(duì)癌癥干細(xì)胞具有富集效應(yīng)，因?yàn)樗鼈兾幢话邢?，所以繼續(xù)增殖。然后這給癌癥干細(xì)胞提供了恢復(fù)腫瘤主體細(xì)胞群體，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移并在身體中其他地方形成第二腫瘤的機(jī)會(huì)。對(duì)癌癥干細(xì)胞生物學(xué)的了解仍然不多，許多研究集中在鑒定可用作這些細(xì)胞的獨(dú)立的預(yù)后指示物和標(biāo)識(shí)符的單個(gè)標(biāo)志。本發(fā)明人研究了癌癥干細(xì)胞的總體蛋白質(zhì)表達(dá)特征，最終研究了控制腫瘤發(fā)生的分子系統(tǒng)。例如，ras可能可以在這其中發(fā)揮作用(這些細(xì)胞表達(dá)ace支持這一點(diǎn)；參考實(shí)施例2/表5)，但其他重要的分子觸發(fā)物和信號(hào)傳導(dǎo)途徑也可能涉及。通過理解涉及腫瘤發(fā)生的分子觸發(fā)物和信號(hào)傳導(dǎo)途徑，同時(shí)強(qiáng)調(diào)癌癥干細(xì)胞群體的作用，發(fā)明人鑒定了新的治療靶標(biāo)，該靶標(biāo)將允許選擇性靶向癌癥干細(xì)胞，從而消除癌癥背后的驅(qū)動(dòng)力。此外，通過誘導(dǎo)這些細(xì)胞分化為成熟細(xì)胞類型如脂肪組織，這可消除這些細(xì)胞的惡性潛能。除本文所述方法外，本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含足以選擇性消除或抑制癌癥相關(guān)腫瘤中的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的治療劑。因此，在本發(fā)明的另一方面，提供用于治療癌癥的方法的藥物組合物，其中該藥物組合物包含足以選擇性抑制或消除癌癥相關(guān)腫瘤中的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的治療劑，其中該方法包括對(duì)癌癥患者施用治療劑。還在本發(fā)明的另一方面，提供用于治療癌癥的藥盒或制成品，該藥盒包含足以選擇性消除或抑制癌癥相關(guān)腫瘤中的癌癥干細(xì)胞的生長、增殖和/或分化的治療劑，連同關(guān)于如何對(duì)受試者施用治療劑量的說明書。由于本發(fā)明的癌癥干細(xì)胞已顯示表達(dá)(例如)腎素-血管緊張肽系統(tǒng)和/或原/腎素系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)成分，可以通過施用治療量的已知也靶向這些系統(tǒng)的藥物來有效靶向與某些腫瘤相關(guān)的癌癥干細(xì)胞群體。實(shí)例包括但不限于上文所述的血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑(acei)、血管緊張肽受體阻斷劑(arb)、直接腎素抑制劑(dri)、β受體阻滯劑、環(huán)加氧酶2抑制劑、類胰凝乳蛋白酶抑制劑、、組織蛋白酶抑制劑，包括組織蛋白酶b抑制劑、組織蛋白酶d抑制劑和組織蛋白酶g抑制劑，鈣通道阻斷劑、鈣補(bǔ)充劑和維生素d。在某些實(shí)例中，用于治療癌癥的方法包括，在施用治療劑之前，在體外測定該治療劑可以減少含有癌癥干細(xì)胞的樣品中癌癥干細(xì)胞的量。在以下副標(biāo)題之下提供關(guān)于本發(fā)明的其他詳情。腎素-血管緊張肽系統(tǒng)已知腎素-血管緊張肽系統(tǒng)(ras)通常在限鹽飲食期間保持流體體積，以及在急性體積損失期間防止局部缺血。ras的主要效應(yīng)肽是血管緊張肽ii(atii)。它通過血管緊張肽ii受體1(atiir1)誘導(dǎo)血管收縮和交感神經(jīng)興奮，提高醛固酮水平，促進(jìn)腎鹽和水保留。在過去幾十年中，ras是特別有興趣的藥物靶標(biāo)，因?yàn)樗婕靶难懿?cvd)和腎血管病。cvd和腎血管病可以理解為一連串風(fēng)險(xiǎn)因子，靶器官損傷、事件和死亡。風(fēng)險(xiǎn)因子(如高血壓、血脂障礙、糖尿病和吸煙)導(dǎo)致發(fā)生靶細(xì)胞損傷，包括動(dòng)脈粥樣硬化、左心室肥厚(lvh)和腎病損。靶器官損傷進(jìn)行性惡化，最終導(dǎo)致心肌梗塞(mi)、心力衰竭(hf)、終末期腎病(esrd)、中風(fēng)或死亡。ras的主要效應(yīng)肽atii在這一連串事件的所有階段中發(fā)揮積極作用。ras級(jí)聯(lián)中的第一步是在腎素作用下從前體血管緊張肽原形成血管緊張肽i(ati)；ras在cvd中的重要性的早期證據(jù)來自腎素活性是心血管(cv)事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測的一致發(fā)現(xiàn)。然后ati通過血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ace)轉(zhuǎn)化為ras的主要效應(yīng)肽atii。此外，atii可以通過諸如類胰凝乳蛋白酶的酶在組織中產(chǎn)生。認(rèn)為此局部產(chǎn)生的atii介導(dǎo)旁分泌和自分泌功能。atii通過atiir1和atiir2發(fā)揮作用。atiir1的激活導(dǎo)致血管收縮，醛固酮和加壓素分泌，鈉保留，腎灌注減少。因此，這些受體介導(dǎo)atii的有害作用，包括提高血壓(bp)及心臟和血管重塑。由于這些受體在成體中的表達(dá)有限，由于其非常規(guī)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，及由于許多atii介導(dǎo)的作用被相反的ati介導(dǎo)的作用掩蓋，atii受體的作用不明確。但是，現(xiàn)在公認(rèn)，atiir2通常對(duì)抗atiir1的作用，介導(dǎo)多種抗增殖和抗炎作用，并促進(jìn)組織分化和再生及凋亡。近十年中鑒定了ras的其他成分，包括生物活性血管緊張肽，如血管緊張肽iii、血管緊張肽iv和血管緊張肽-(1-7)，尚未針對(duì)cv和腎系統(tǒng)充分闡明其作用。腎素受體的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步闡明了ras的生物學(xué)。不久之前被簡單地視為ras激活限速酶的腎素也發(fā)現(xiàn)是稱為腎素/原腎素受體的蛋白質(zhì)的配體，腎素/原腎素受體同等地結(jié)合腎素和原腎素，無論其是否具有生物學(xué)活性。原腎素占總循環(huán)腎素的70％至90％，在結(jié)合受體時(shí)誘導(dǎo)血管緊張肽原轉(zhuǎn)化為ati的催化效率提高，其有助于atii的局部產(chǎn)生及其系統(tǒng)水平，以及腎素/原腎素與腎素/原腎素受體的結(jié)合，發(fā)揮獨(dú)立于atii的生理學(xué)作用，包括激活胞內(nèi)信號(hào)途徑，增強(qiáng)dna合成，及刺激纖溶酶原激活物抑制劑1、膠原1、纖連蛋白和轉(zhuǎn)化生長因子β-1.6的釋放。存在許多已知的靶向ras的藥物。靶向ras的兩類主要的藥物是血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ace)抑制劑和選擇性ati受體阻斷劑(arb)。雖然這兩類藥物都靶向atii，但其作用機(jī)制的差異對(duì)它們對(duì)其他具有治療意義的途徑和受體的作用的具有意義。acei和arb是已顯示減少心血管和腎事件的有效的抗高血壓藥物。隨著阿利吉侖的引入，從2007年開始，直接抑制腎素(ras的最靠近的方面)在臨床上變得可行。這種藥物顯示對(duì)管理高血壓有效。已在如充血性心力衰竭和伴隨多種結(jié)果的蛋白尿的臨床情境中測試了直接腎素抑制劑與acei或arb的聯(lián)合治療。ras藥物包括但不限于上文所述的血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑(acei)、血管緊張肽受體阻斷劑(arb)、直接腎素抑制劑(dri)、β受體阻滯劑、環(huán)加氧酶2抑制劑、類胰凝乳蛋白酶抑制劑、組織蛋白酶抑制劑(包括組織蛋白酶b抑制劑、組織蛋白酶d抑制劑和組織蛋白酶g抑制劑)、鈣通道阻斷劑、鈣補(bǔ)充劑和維生素d。鱗狀細(xì)胞癌鱗狀細(xì)胞是形成上皮表層的扁平細(xì)胞。它們可以通過它們?cè)陲@微鏡下看起來扁平和薄的事實(shí)在組織學(xué)上進(jìn)行鑒定。以鱗狀細(xì)胞為內(nèi)襯的上皮可以分類為簡單鱗狀上皮或復(fù)層鱗狀上皮。鱗狀細(xì)胞癌指見于許多顯示鱗狀細(xì)胞分化的不同器官中的上皮性腫瘤，所述器官包括皮膚、上呼吸消化道(包括口腔)、鼻腔、食管、肺、宮頸和胃腸道。包括頭和頸鱗狀細(xì)胞癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、耳鱗狀細(xì)胞癌、外陰鱗狀細(xì)胞癌、宮頸鱗狀細(xì)胞癌、食管鱗狀細(xì)胞癌等。它是顯示鱗狀細(xì)胞分化的上皮的惡性腫瘤。鱗狀細(xì)胞癌通常發(fā)生在皮膚的上皮層中，有時(shí)發(fā)生在身體的多種黏膜中。這類癌癥可以見于皮膚、嘴唇、口內(nèi)側(cè)、喉或食管上。最常見的頭和頸非皮膚性腫瘤是上呼吸消化道(包括喉、口咽、口腔[包括口舌和口底])鱗狀細(xì)胞癌。有些不常見的是唾液腺、頜、鼻和鼻旁竇及耳的腫瘤。大多數(shù)頭頸癌首先表現(xiàn)為無癥狀的腫塊、潰瘍或可見的黏膜損傷(例如黏膜白斑病、黏膜紅斑病)。后續(xù)癥狀取決于腫瘤的位置和程度，并且包括疼痛、感覺異常、神經(jīng)麻痹、牙關(guān)緊閉和口臭。頭頸癌可以保持在局部幾個(gè)月至幾年。局部組織侵入之后最終轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)。隨后趨向發(fā)生遠(yuǎn)端淋巴轉(zhuǎn)移。血源性轉(zhuǎn)移通常與大的或持久的腫瘤相關(guān)，更常發(fā)生在免疫受損的患者中。遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的常見部位是肺、肝、骨和腦?？谇缓涂谘树[狀細(xì)胞癌每年影響約30,000美國人?？谇击[狀細(xì)胞癌是最常見的口腔和口咽癌?？谇击[狀細(xì)胞癌的主風(fēng)險(xiǎn)因子是吸煙和/或飲酒?？谏圜[狀細(xì)胞癌也可以由plummer-vinson綜合征、梅毒或慢性創(chuàng)傷引起。約40％口腔鱗狀細(xì)胞癌影響口舌，20％影響口底，其余口腔鱗狀細(xì)胞癌影響唇頰粘膜、磨牙后三角、腺泡和硬腭。口咽鱗狀細(xì)胞癌影響舌根、軟腭和扁桃體區(qū)域，與人乳頭瘤病毒感染相關(guān)，飲酒和吸煙作用較小?？谇粨p傷最初無癥狀。它們可出現(xiàn)在黏膜紅斑病或黏膜白斑病的區(qū)域，且可以是外生性或潰瘍性。兩種變體都硬化和堅(jiān)固，邊緣卷曲?？谘拾┩ǔ１憩F(xiàn)為不對(duì)稱腫脹和喉嚨痛；疼痛常輻射至同側(cè)耳。頸部轉(zhuǎn)移塊可以是第一癥狀。如果舌鱗狀細(xì)胞癌為局部(不涉及淋巴結(jié))，則5年存活率約為50％。對(duì)于口底局部鱗狀細(xì)胞癌，5年存活率為65％，但在伴隨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，5年存活率為20％。對(duì)于下嘴唇損傷，5年存活率為90％，很少發(fā)生轉(zhuǎn)移。上嘴唇鱗狀細(xì)胞癌趨向于更具攻擊性和轉(zhuǎn)移性。對(duì)于口咽鱗狀細(xì)胞癌，如果患者在涉及淋巴結(jié)之前治療，則5年存活率為68％，但在涉及淋巴結(jié)之后僅為17％。轉(zhuǎn)移先到達(dá)局部淋巴結(jié)，然后到達(dá)肺。手術(shù)和放療是口腔癌的治療選擇。放療且通常還有化療是口咽癌的治療選擇。鱗狀癌干細(xì)胞的表征在鱗狀細(xì)胞癌中，癌癥干細(xì)胞的表征允許發(fā)展特異性靶向此重要細(xì)胞群體(尤其是其自我更新能力)的新治療，產(chǎn)生更有效的治療。在人鱗狀細(xì)胞癌中，本文顯示存在具有自我更新和分化能力的致瘤癌細(xì)胞亞群。這些致瘤細(xì)胞造成腫瘤維持，以及產(chǎn)生大量無致瘤性的異常分化后代，因此符合癌癥干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)。鱗狀癌的癌癥干細(xì)胞可通過其就具體標(biāo)志而言的表型和/或通過其功能表型來鑒定。在一些實(shí)例中，通過用對(duì)目的標(biāo)志特異的試劑結(jié)合細(xì)胞來鑒定和/或分離這些癌癥干細(xì)胞。待分析的細(xì)胞可以是活細(xì)胞，或者可以是固定或包埋的細(xì)胞。在一些實(shí)例中，對(duì)目的標(biāo)志特異的試劑是可以直接或間接標(biāo)記的抗體。這類抗體通常將包括對(duì)cd44特異的抗體和對(duì)譜系系列特異的抗體。譜系系列通常將包括對(duì)正常白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間皮細(xì)胞等的標(biāo)志特異的試劑。這類標(biāo)志可以包括對(duì)以下標(biāo)志中的一種或多種、兩種或多種、三種或多種特異的試劑：cd44、sox2、oct4、nanog，及缺乏p63、cd34和ema的表達(dá)。癌癥治療-一般任何用于、曾用于或目前正用于預(yù)防、治療和/或管理癌癥的治療(例如治療劑或預(yù)防劑)都可以用于本發(fā)明的組合物和方法。治療(例如治療劑或預(yù)防劑)包括但不限于肽、多肽、抗體、綴合物、核酸分子、小分子、模擬劑、合成藥物、無機(jī)分子和有機(jī)分子。癌癥治療的非限制性實(shí)例包括化療、放療、放射免疫治療、激素治療、靶向治療、外遺傳治療、分化治療、抗血管發(fā)生治療、小分子治療、外遺傳治療、毒素治療、分化治療、前體藥物激活酶治療、抗體治療、蛋白質(zhì)治療、和/或生物治療(包括免疫治療)、及手術(shù)。在某些實(shí)例中，本發(fā)明的預(yù)防和/或治療有效方案包括施用聯(lián)合治療。癌癥治療的實(shí)例包括但不限于：阿西維辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；鹽酸阿可達(dá)唑(acodazolehydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；阿美蒽醌(ametantroneacetate)；氨魯米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；氨茴環(huán)霉素(anthracyclin)；氨茴霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷(azacitidine)(vidaza)；阿扎替哌(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸必?？?bisantrenehydrochloride)；雙奈法德二甲磺酸鹽(bisnafidedimesylate)；二膦酸鹽(例如氨羥二磷酸二鈉(pamidronate)(aredria)、氯曲磷酸鈉(sodiumclondronate)(bonefos)、唑來膦酸(zoledronicacid)(zometa)、阿侖特羅(alendronate)(fosamax)、依替膦酸鈉(etidronate)、伊班膦酸鈉(ibandornate)、cimadronate、risedromate和tiludromate)；比折來新(bizelesin)；硫酸博來霉素(bleomycinsulfate)；布喹那鈉(brequinarsodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安(busulfan)；放線菌素c(cactinomycin)；卡魯睪酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；carrnustine；鹽酸卡柔比星(carubicinhydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西羅霉素(cirolemycin)；順鉑(cisplatin)；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸克雷斯托(crisnatolmesylate)；環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)(ara-c)；達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)；放線菌素d(dactinomycin)；鹽酸柔紅霉素(daunorubicinhydrochloride)；地西他濱(decitabine)(dacogen)；脫甲基劑；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地扎胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍寧(dezaguaninemesylate)；地吖醌(diaziquone)；多西紫杉醇(docetaxel)；多柔比星(doxorubicin)；鹽酸多柔比星(doxorubicinhydrochloride)；屈洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸屈洛昔芬(droloxifenecitrate)；丙酸甲雄烷酮(dromostanolonepropionate)；達(dá)佐霉素(duazomycin)；依達(dá)曲沙(edatrexate)；鹽酸艾佛鳥氨酸(eflornithinehydrochloride)；epha2抑制劑；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩絡(luò)鉑(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星(epirubicinhydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicinhydrochloride)；雌莫司汀(estramustine)；雌莫司汀磷酸鈉(estramustinephosphatesodium)；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷(etoposidephosphate)；氯苯乙嘧胺(etoprine)；鹽酸法羅唑啉(fadrozolehydrochloride)；法扎拉濱(fazarabine)；芬維a胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟達(dá)拉濱(fludarabinephosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟環(huán)胞苷(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecinsodium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱(gemcitabinehydrochloride)；組蛋白脫乙酰酶抑制劑(hdac-i)；羥基脲；鹽酸伊達(dá)比星(idarubicinhydrochloride)；異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)；伊莫佛新(ilmofosine)；甲磺酸伊馬替尼(gleevec、glivec)；白細(xì)胞介素ii(包括重組白細(xì)胞介素ii或ril2)；干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-nl；干擾素α-n3；干擾素β-ia；干擾素γ-ib；異丙鉑(iproplatin)；鹽酸伊立替康(irinotecanhydrochloride)；醋酸蘭瑞肽(lanreotideacetate)；來那度胺(lenalidomide)(revlimid)；來曲唑(letrozole)；醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)；鹽酸利阿唑(liarozolehydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexolsodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(losoxantronehydrochloride)；馬丙考(masoprocol)；美登素(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethaminehydrochloride)；抗cd2抗體(例如西利珠單抗(medlmmuneinc.；國際公開號(hào)wo02/098370，在此以其整體引入作為參考))；醋酸甲地孕酮(megestrolacetate)；醋酸美侖孕酮(melengestrolacetate)；苯丙氨酸氮芥(melphalan)；美諾立爾(menogaril)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；甲氨蝶呤鈉(methotrexatesodium)；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米特卡辛(mitocarcin)；絲裂紅素(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；絲裂馬菌素(mitomalcin)；絲裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantronehydrochloride)；霉酚酸(mycophenolicacid)；諾考達(dá)唑(nocodazole)；諾拉霉素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；紫杉醇(paclitaxel)；天門冬酰胺酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培來霉素(peplomycinsulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantronehydrochloride)；普卡霉素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimersodium)；泊非霉素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazinehydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；鹽酸嘌呤霉素(puromycinhydrochloride)；吡唑霉素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；洛太米特(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈(saflngolhydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲嗪(simtrazene)；斯帕磷酸鈉(sparfosatesodium)；司帕霉素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermaniumhydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑霉素(streptonigrin)；鏈脲霉素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加蘭鈉(tecogalansodium)；喃氟啶(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantronehydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睪內(nèi)酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤(thioguanine)；噻替哌(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifenecitrate)；醋酸曲托龍(trestoloneacetate)；磷酸曲昔立濱(triciribinephosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；三甲曲沙葡萄醛酯(trimetrexateglucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozolehydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracilmustard)；烏瑞替哌(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春堿(vinblastinesulfate)；硫酸長春新堿(vincristinesulfate)；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛(vindesinesulfate)；硫酸長春匹定(vinepidinesulfate)；硫酸長春苷酯(vinglycinatesulfate)；硫酸環(huán)氧長春堿(vinleurosinesulfate)；酒石酸長春瑞濱(vinorelbinetartrate)；硫酸異長春堿(vinrosidinesulfate)；硫酸長春利定(vinzolidinesulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；凈司他丁(zinostatin)；鹽酸佐柔比星(zorubicinhydrochloride)。癌癥治療的其他實(shí)例包括但不限于：20-表-1,25二羥維生素d3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；?；幌?；腺環(huán)戊醇(adecypenol)；阿多來新；阿地白介素；all-tk拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine)；amidox；阿米斯丁(amifostine)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心蓮內(nèi)酯(andrographolide)；血管發(fā)生抑制劑；/-/；拮抗劑d；拮抗劑g；安雷利克斯(antarelix)；抗背側(cè)化形態(tài)發(fā)生蛋白-1；抗雄激素物質(zhì)，前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸；芽棲菌素甘氨酸酯；凋亡基因調(diào)節(jié)物；凋亡調(diào)節(jié)物；脫嘌呤核酸；ara-cdp-dl-ptba；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司瓊(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸；漿果赤霉素iii衍生物；balanol；巴馬司他(batimastat)；bcr/abl拮抗劑；benzochlorin；benzoylstaurosporine；β內(nèi)酰胺衍生物；β-alethine；betaclamycinb；樺木酸；bfgf抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；必?？?bisantrene)；bisaziridinylspermine；雙奈法德(bisnafide)；bistratenea；比折來新；breflate；溴匹立明；布朵替坦(budotitane)；丁硫氨酸亞砜胺；鈣泊三醇(calcipotriol)；鈣磷素c(calphostinc)；喜樹堿(camptothecin)衍生物；金絲雀痘il-2；卡培他濱(capecitabine)；氨甲酰-氨基-三唑；羧胺三唑；carestm3；carn700；軟骨來源的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(icos)；粟精胺(castanospermine)；殺菌肽b；西曲瑞克(cetrorelix)；chlorlns；氯喹噁啉磺酰胺；西卡前列素(cicaprost)；順式卟啉；克拉屈濱；氯米芬(clomifene)類似物；克霉唑(clotrimazole)；collismycina；collismycinb；考布他汀a4；考布他汀類似物；conagenin；crambescidin816；克雷斯托(crisnatol)；cryptophycin8；cryptophycina衍生物；curacina；環(huán)戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八碳磷酸酯鈉(cytarabineocfosfate)；溶細(xì)胞因子；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；達(dá)昔單抗(dacliximab)；地西他濱；dehydrodidemninb；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；dexifosfamide；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；代代寧b；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-阿扎胞苷；二氫紫杉醇(dihydrotaxol)；dioxamycin；二苯基螺莫司汀(diphenylspiromustine)；多西紫杉醇；二十二烷醇(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米星sa(duocarmycinsa)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥氨酸；欖烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；依立雄胺(epristeride)；雌莫司汀類似物；雌激素激動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依托泊苷；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法扎拉濱(fazarabine)；芬維a胺；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；黃酮吡醇(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；fluasterone；氟達(dá)拉濱(fludarabine)；鹽酸氟桑紅霉素(fluorodaunorunicinhydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；gadoliniumtexaphyrin；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hmgcoa還原酶抑制劑(例如阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、來適可(lescol)、立普妥(lupitor)、洛伐他汀(lovastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)和辛伐他汀(simvastatin))；hepsulfam；調(diào)蛋白；六亞甲基二乙酰胺；金絲桃素；伊班膦酸(ibandronicacid)；伊達(dá)比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛司馬他(ilomastat)；咪唑吖啶酮(imidazoacridone)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；干擾素激動(dòng)劑；干擾素；白細(xì)胞介素；碘芐胍(iobenguane)；碘阿霉素(iododoxorubicin)；甘薯黑疤霉醇(ipomeanol)；4-伊羅普拉(4-iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；isobengazole；isohomohalicondrinb；伊他司瓊(itasetron)；jasplakinolide；kahalalidef；lamellarin-n三乙酸；蘭瑞肽(lanreotide)；leinamycin；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞α干擾素；醋酸亮丙瑞林(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；lfa-3tip(biogen,cambridge,ma；國際公開號(hào)wo93/0686和美國專利號(hào)6,162,432)；利阿唑(liarozole)；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide7；洛鉑(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達(dá)明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他?。宦逅髁①e(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；lutetiumtexaphyrin；lysofylline；裂解肽；美坦新(maitansine)；mannostatina；馬立馬司他(marimastat)；馬丙考(masoprocol)；脈絲平(maspin)；基質(zhì)溶解因子抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾；merbarone；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺(metoclopramide)；mif抑制劑；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；錯(cuò)配雙鏈rna；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛(wèi)矛醇(mitolactol)；絲裂霉素類似物；米托萘胺(mitonafide)；mitotoxin成纖維細(xì)胞生長因子-肥皂草毒蛋白(saporin)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；單克隆抗體；人絨毛膜促性腺激素；單磷酰脂質(zhì)a+分枝桿菌細(xì)胞壁sk；莫哌達(dá)醇(mopidamol)；多藥物抗性基因抑制劑；基于多發(fā)性腫瘤抑制因子-1的治療；芥子抗癌劑；mycaperoxideb；分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；myriaporone；n-乙酰地那林(n-acetyldinaline)；n-取代苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；nagrestip；納洛酮(naloxone)+噴他佐辛(pentazocine)；napavin；naphterpin；那托司亭；奈達(dá)鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronicacid)；中性內(nèi)肽酶；尼魯米特(nilutamide)；茴香霉素(nisamycin)；一氧化氮調(diào)節(jié)物；硝基氧抗氧化劑；nitrullyn；o6-芐基鳥嘌呤；奧曲肽(octreotide)；okicenone；寡核苷酸；onapristoπe；oracin；口服細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑；奧馬鉑；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇(paclitaxel)；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸(pamidronicacid)；人參炔三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；三羥水楊胺(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培加帕酶；培得星；戊聚糖多硫酸鈉；噴司他丁(pentostatin)；pentrozole；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺；紫蘇子醇；苯連氮霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制劑；鏈球菌制劑(picibanil)；hydrochloride；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；placetina；placetinb；纖溶酶原激活物抑制劑；鉑絡(luò)合物；鉑化合物；鉑-三胺絡(luò)合物；sodium；泊非霉素(porfiromycin)；強(qiáng)的松(prednisone)；丙基雙-吖啶酮；前列腺素j2；蛋白酶體抑制劑；基于蛋白a的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶c抑制劑；蛋白激酶c抑制劑，微藻；蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；羥基茜草素(purpurin)；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)；吡醇羥乙酯血紅蛋白聚氧乙烯綴合物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；雷莫司瓊(ramosetron)；ras法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-gap抑制劑；脫甲基雷替尼卜定(retelliptinedemethylated)；羥乙二磷酸錸re186；根霉素(rhizoxin)；核酶；rii維甲酰胺(retinamide)；洛太米特(rogletimide)；羅希吐堿(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；rubiginonebl；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；sarcnu；sarcophytola；沙格司亭(sargramostim)；sdi1類似物；司莫司汀(semustine)；衰老衍生抑制劑1；有義寡核苷酸；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)物；γ分泌酶抑制劑；單鏈抗原結(jié)合蛋白；西佐喃(sizofiran)；索布佐山(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodiumborocaptate)；苯乙酸鈉；solverol；生長素介質(zhì)結(jié)合蛋白；索那明(sonermin)；斯帕磷酸(sparfosicacid)；spicamycind；螺莫司?。凰鼓团硕?splenopentin)；海綿抑制素1；角鯊胺(squalamine)；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質(zhì)蛋白酶抑制劑；強(qiáng)效血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素；合成糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；5-氟尿嘧啶；亞葉酸(leucovorin)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifenmethiodide)；塔羅氮芥(tauromustine)；他扎羅汀(tazarotene)；替可加蘭鈉；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；厚果唐松草堿(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；促胸腺生成素受體激動(dòng)劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺素；本紫紅素乙酯錫(tinethyletiopurpurin)；替拉扎明；二氯環(huán)戊二烯鈦(titanocenebichloride)；topsentin；托瑞米芬(toremifene)；全能干細(xì)胞因子；翻譯抑制劑；維a酸(tretinoin)；三乙基尿苷；曲西瑞賓(triciribine)；三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)；ubc抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；尿殖竇衍生生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolinb；載體系統(tǒng)，紅細(xì)胞基因治療；沙利度胺(thalidomide)；維拉雷瑣(velaresol)；藜蘆明(veramine)；verdin；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞濱(vinorelbine)；vinxaltine；抗整聯(lián)蛋白抗體(例如抗整聯(lián)蛋白αvp3抗體)；氟氯唑；扎諾特隆(zanoterone)；折尼鉑；亞芐維c(zilascorb)；及凈司他丁替馬拉美(zinostatinstimalamer)?？梢杂糜诎邢虬┌Y干細(xì)胞的化合物的非限制性列表包括：白細(xì)胞介素-3受體(il-3r)和cd123的抑制劑(包括靶向il-3r或cdl23的肽、肽綴合物、抗體、抗體綴合物、抗體片段和抗體片段綴合物)；斑蝥素；去甲斑蝥素及其類似物和衍生物；notch途徑抑制劑，包括γ分泌酶抑制劑；sonichedgehog/smoothened途徑抑制劑，包括環(huán)杷明(cyclopamine)及其類似物；抗cd96抗體；某些nf-kb/蛋白酶體抑制劑，包括小白菊內(nèi)酯(parthenolide)及其類似物；某些三萜，包括南蛇藤醇；某些mtor抑制劑；靶向尿激酶受體的化合物和抗體；滅真菌素；某些肌苷一磷酸脫氫酶(impdh)抑制劑；ppar-α和ppar-γ激動(dòng)劑和拮抗劑(包括吡格列酮(pioglitazone)、tesaslitazar、莫格列他、peliglitazar、洛貝格列酮(lobeglitazone)、巴格列酮(balaglitazone)、ragaglitazar、羅格列酮(rosiglitazone)、法格立他扎、sodelglitazar、reglitazar、naveglitazar、奧格列扎(oxeglitazar)、metaglidasen、netoglitazone、達(dá)格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、aleglitazar、依格列宗(edaglitazone)、rivoglitazone、曲格列酮(troglitazone)、依格列扎(imiglitazar)和sipoglitazar)；端粒酶抑制劑；抗epcam(esa)抗體；gsk-3β激動(dòng)劑和拮抗劑(包括鋰、6-溴錠紅-3'-肟(bio)、tdzd8)；wnt途徑抑制劑，包括抑制disheveled/frizzled或β聯(lián)蛋白的抗frizzled抗體或小分子；新用于多發(fā)性骨髓瘤或黑素瘤的抗cd20抗體和綴合物(例如美羅華(rituxan)、bexxar、zevalin)；抗cd133抗體；抗cd44抗體；抗il-4抗體；某些分化劑如versnarinone；靶向cd33的化合物，如抗體或樺木酸；靶向乳黏著蛋白的化合物如抗體；靶向cxcr4或sdf-i的小分子或抗體；靶向多藥物抗性泵的小分子或抗體；存活蛋白的抑制劑；xiap的抑制劑；靶向bci-2的小分子；抗cll-i抗體；及弗林蛋白酶抑制劑(如葫蘆素)。也可以用來靶向癌癥干細(xì)胞的化合物的另一非限制性列表包括：i)靶向癌癥干細(xì)胞上的某些細(xì)胞表面靶標(biāo)的裸的或與治療性部分綴合的抗體、抗體片段和蛋白質(zhì)；或ii)本領(lǐng)域已知的小分子，包括可以進(jìn)一步優(yōu)化(例如通過化學(xué))或通過基于癌癥干細(xì)胞的篩查鑒定的小分子(例如，可通過標(biāo)準(zhǔn)方法確定化合物是否可以減弱癌癥干細(xì)胞的增殖或生存力的篩查)，細(xì)胞表面和胞內(nèi)靶標(biāo)包括(并非意在詳盡列出)：rexl(zfp42)、ctgf、激活蛋白a、wnt、fgf-2、hif-i、ap-2γ、bmi-1、核干因子(nucleostemin)、hiwi、moz-tif2、nanog、β-抑制蛋白-2、oct4、sox2、stella、gdf3、runx3、ebaf、tdgf-i、nodal、zfpy、ptne、evm5pax3、mci-i、c-kit、lex-1、zfx、乳黏著蛋白、醛脫氫酶、bcrp、端粒酶、cd133、bcl-2、cd26、gremlin和foxc2。在一些實(shí)例中，所使用的治療是免疫調(diào)節(jié)劑。免疫調(diào)節(jié)劑的非限制性實(shí)例包括蛋白質(zhì)活性劑，如細(xì)胞因子、肽類似物和抗體(例如人、人源化、嵌合、單克隆、多克隆、fv、scfv、fab或f(ab)2片段或表位結(jié)合片段)、核酸分子(例如反義核酸分子和三螺旋)、小分子、有機(jī)化合物和無機(jī)化合物。具體而言，免疫調(diào)節(jié)劑包括但不限于氨甲蝶呤、來氟米特(leflunomide)、環(huán)磷酰胺、癌得星(cytoxan)、依木蘭(immuran)、環(huán)孢霉素a(cyclosporinea)、米諾環(huán)素(minocycline)、硫唑嘌呤(azathioprine)、抗生素(例如fk506(他克莫司(tacrolimus)))、甲基強(qiáng)的松龍(methylprednisolone)(mp)、糖皮質(zhì)激素、類固醇、麥考酚酸、雷帕霉素(西羅莫司(sirolimus))、咪唑立賓(mizoribine)、脫氧精胍菌素(deoxyspergualin)、布喹那(brequinar)、malononitriloamides(例如lefiunamide)、t細(xì)胞受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞因子受體調(diào)節(jié)劑和肥大細(xì)胞調(diào)節(jié)劑。免疫調(diào)節(jié)劑的其他實(shí)例可以見于例如美國公開號(hào)2005/0002934al的第259-275段中，在此以其整體引入作為參考。在一個(gè)實(shí)例中，該免疫調(diào)節(jié)劑是化療劑。在備選實(shí)例中，該免疫調(diào)節(jié)劑是除化療劑外的免疫調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)例中，用于本發(fā)明的治療不是免疫調(diào)節(jié)劑。在一些實(shí)例中，所使用的治療是抗血管發(fā)生劑?？寡馨l(fā)生劑的非限制性實(shí)例包括蛋白質(zhì)、多肽、肽、融合蛋白、抗體(例如人、人源化、嵌合、單克隆、多克隆、fv、scfv、fab或f(ab)2片段及其抗原結(jié)合片段)如特異性結(jié)合tnf-α的抗體、核酸分子(例如反義分子或三螺旋)、有機(jī)分子、無機(jī)分子及減少或抑制血管發(fā)生的小分子。抗血管發(fā)生劑的其他實(shí)例可見于例如美國公開號(hào)2005/0002934al的277-282段中，在此以其整體引入作為參考。在其他實(shí)例中，用于本發(fā)明的治療不是抗血管發(fā)生劑。在某些實(shí)例中，所使用的治療是烷化劑、亞硝基脲、抗代謝物、蒽環(huán)類、拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑或有絲分裂抑制劑。烷化劑包括但不限于白消安、順鉑、卡鉑、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氨烯咪胺(decarbazine)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(mephalen)和替莫咪胺(themozolomide)。亞硝基脲包括但不限于卡莫司汀(carmustine)(bcnu)和洛莫司汀(ccnu)?？勾x物包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培他濱、氨甲蝶呤、吉西他濱、阿糖胞苷和氟達(dá)拉濱。蒽環(huán)類包括但不限于柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星和米托蒽醌。拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑包括但不限于拓?fù)涮婵?topotecan)、伊立替康(irinotecan)、依托泊苷(vp-16)和替尼泊苷。有絲分裂抑制劑包括但不限于紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)和長春花生物堿(長春堿、長春新堿和長春瑞濱)。本發(fā)明包括靶向癌癥干細(xì)胞的活性劑的用途。在某些實(shí)例中，該活性劑是小分子、生物制劑、或包含裸的或經(jīng)化學(xué)或重組技術(shù)直接或間接附著于治療性部分的肽或抗體或抗體片段的活性劑。治療性部分的非限制性實(shí)例包括但不限于治療性酶、化療劑、細(xì)胞因子、細(xì)菌毒素、白喉毒素、假單胞菌外毒素、放射性核素、rna酶和抗代謝物。在一些實(shí)例中，所使用的活性劑是結(jié)合標(biāo)志(例如癌癥干細(xì)胞上的抗原)的活性劑。在具體實(shí)例中，該活性劑結(jié)合以高于正常干細(xì)胞上的水平表達(dá)在癌癥干細(xì)胞上的抗原。在另一具體實(shí)例中，該活性劑結(jié)合以與正常干細(xì)胞上相同的水平表達(dá)在癌癥干細(xì)胞上的抗原。在具體實(shí)例中，該活性劑特異性結(jié)合存在或不存在于正常干細(xì)胞上的癌癥干細(xì)胞抗原。在其他實(shí)例中，用于本發(fā)明的治療是結(jié)合癌癥干細(xì)胞上的標(biāo)志的活性劑。在一個(gè)實(shí)例中，該結(jié)合癌癥干細(xì)胞上的標(biāo)志的活性劑是抗體或抗體片段——它們中的任一個(gè)可以是裸的或與治療性部分(如治療性酶、化療劑、細(xì)胞因子、細(xì)菌毒素、白喉毒素、假單胞菌外毒素、放射性核素、rna酶和抗代謝物)綴合。例如，在具體實(shí)例中，該活性劑特異性結(jié)合il-3受體(il-3r)或其α亞基(即cd123抗原)。在一些實(shí)例中，該結(jié)合il-3r的活性劑是對(duì)il-3r或其α亞基特異的抗體。該抗體可以通過化學(xué)或重組方法用連接劑綴合至治療性部分(例如化療劑，植物、真菌或細(xì)菌來源的毒素，或放射性核素，rna酶)，以產(chǎn)生細(xì)胞殺傷反應(yīng)。在某些實(shí)例中，該抗體或抗體綴合物結(jié)合il-3r的α亞基(即cd123抗原)。換言之，該抗體或抗體綴合物結(jié)合il-3rα亞基而不是il-3rβ亞基。在其他實(shí)例中，該抗體或抗體綴合物免疫特異性結(jié)合包含α和β亞基二者的il-3r。用于制備抗il-3r抗體和抗il-3r抗體模擬物的方法描述于例如美國專利號(hào)6,733,743b2中，在此以其整體引入作為參考。在其他實(shí)例中，該結(jié)合癌癥干細(xì)胞上的標(biāo)志的活性劑是配體。在一些實(shí)例中，該配體是結(jié)合癌癥干細(xì)胞上的細(xì)胞因子受體的細(xì)胞因子。在具體實(shí)例中，該配體是可以與包括毒素的治療性部分綴合的白細(xì)胞介素-3(il-3)。在其中毒素是蛋白質(zhì)(如白喉毒素)的實(shí)例中，該il-3-毒素綴合物可以是融合蛋白的形式。用于制備和分離il-3-白喉毒素融合蛋白(“il3dt”)的方法描述于frankel等,"diphtheriatoxinfusedtohumaninterleukin-3istoxictoblastsfrompatientswithmyeloidleukemias,"leukemia14:576(2000)和urieto等,"expressionandpurificationoftherecombinantdiphtheriafusiontoxindt388il3forphaseiclinicaltrials,"proteinexpressionandpurification33:123-133(2004)中，其公開內(nèi)容在此以其整體引入作為參考。在其他實(shí)例中，該治療不是il3dt。在某些實(shí)例中，結(jié)合癌癥干細(xì)胞上的標(biāo)志的抗體在治療的受試者中基本無免疫原性。用于獲得無免疫原性抗體的方法包括但不限于嵌合抗體、人源化抗體、產(chǎn)生抗體片段和從與接受該治療的受試者相同的物種產(chǎn)生抗體。參見例如美國公開號(hào)2005/0002934al的539-573段，在此以其整體引入作為參考。結(jié)合癌癥干細(xì)胞中的標(biāo)志的抗體可以用本領(lǐng)域已知的技術(shù)產(chǎn)生。在一些實(shí)例中，所使用的治療包括使用x射線、γ射線和其他照射源，以破壞癌癥干細(xì)胞和/或癌細(xì)胞。在具體實(shí)例中，放射治療作為外照射束或遠(yuǎn)距放射治療(teletherapy)施用，其中該照射直接來自遠(yuǎn)距離照射源。在其他實(shí)例中，該放射治療作為內(nèi)部治療或近距離放射治療(brachytherapy)施用，其中將放射源置于靠近癌癥干細(xì)胞、癌細(xì)胞和/或腫瘤塊的身體內(nèi)側(cè)。在一些實(shí)例中，所使用的治療是基于增殖的治療。這類治療的非限制性實(shí)例包括上文所述的化療和放射治療。目前可用的治療及其劑量、給藥途徑和建議用法為本領(lǐng)域已知，并描述于諸如physician'sdeskreference(第60版,2006)的文獻(xiàn)中。本領(lǐng)域已知的給藥途徑非限制性地包括口服、局部、胃腸外、舌下、直腸、陰道、眼、皮內(nèi)、腫瘤內(nèi)、腦內(nèi)、鞘內(nèi)和鼻內(nèi)。在一些實(shí)例中，該治療作為包含可藥用載體或賦形劑的組合物的部分施用。體外測定可以針對(duì)它們減少癌細(xì)胞的量和/或癌細(xì)胞或抑制其增殖的能力在體外和/或在體內(nèi)測試本文所述的治療。治療穩(wěn)定化或減少癌癥干細(xì)胞、癌細(xì)胞和/或免疫細(xì)胞(例如淋巴細(xì)胞)的量或抑制其增殖的能力可以通過以下來評(píng)估：檢測癌癥干細(xì)胞、癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞上抗原的表達(dá)；檢測癌癥干細(xì)胞、癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞的增殖；用功能測定檢測癌癥干細(xì)胞和癌細(xì)胞?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來測量其活性。例如，細(xì)胞增殖可以通過3h-胸苷摻入測定和臺(tái)盼藍(lán)細(xì)胞計(jì)數(shù)來測定?？乖磉_(dá)可以例如通過免疫測定來測定，該免疫測定包括但不限于使用諸如western印跡、免疫組織化學(xué)、放射免疫測定、elisa(酶聯(lián)免疫吸附測定)、“夾心”免疫測定、免疫沉淀測定、沉淀素反應(yīng)、凝膠擴(kuò)散沉淀反應(yīng)、免疫擴(kuò)散測定、凝集測定、補(bǔ)體固定測定、免疫放射測定、熒光免疫測定、蛋白a免疫測定、免疫熒光、流式細(xì)胞術(shù)和facs分析的技術(shù)的競爭性和非競爭性測定系統(tǒng)。在人類中使用之前，可以針對(duì)希望得到的治療或預(yù)防活性，在體外然后在體內(nèi)測試本發(fā)明的化合物、藥物組合物、治療或預(yù)防劑。例如，可以用于測定施用具體化合物是否有效的測定包括細(xì)胞和組織培養(yǎng)測定，其中在培養(yǎng)物中培養(yǎng)患者組織樣品(例如癌細(xì)胞或癌癥干細(xì)胞)，并暴露于化合物或以其他方式與化合物接觸，觀察這種化合物對(duì)組織樣品的作用。組織樣品可以通過組織活檢從患者獲得。此測試允許鑒定對(duì)每一單個(gè)患者而言在治療上最有效的治療(例如預(yù)防或治療劑)。在人類中使用之前，優(yōu)選針對(duì)希望得到的治療或預(yù)防活性，在體外然后在體內(nèi)測試治療。例如，可以用于測定施用具體化合物是否有效的測定包括細(xì)胞和組織培養(yǎng)測定，其中在培養(yǎng)物中培養(yǎng)患者組織樣品(例如癌細(xì)胞或癌細(xì)胞)，并暴露于預(yù)防或治療化合物或以其他方式與預(yù)防或治療化合物接觸，觀察這種化合物對(duì)組織樣品的作用。組織樣品可以通過組織活檢從患者獲得。此測試允許鑒定對(duì)每一單個(gè)患者而言在治療上最有效的治療(例如預(yù)防或治療劑)。在某些實(shí)例中，用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)測定(例如xtt測定)在細(xì)胞存活力測定中評(píng)估治療的作用。毒性測定本文所述治療的毒性和/或功效可以通過例如用于測定ld50(群體50％致死劑量)和ed50(群體50％有效劑量)的細(xì)胞或組織培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法來測定。毒性作用和治療作用之間的劑量比是治療指數(shù)，它可以表示為比值ld50/ed50。優(yōu)選顯示大的治療指數(shù)的方案。雖然可以使用顯示毒性副作用的方案，但應(yīng)小心地設(shè)計(jì)將這類活性劑靶向受影響的組織的部位的遞送系統(tǒng)，以最小化對(duì)未受感染的細(xì)胞的潛在損傷，從而減少副作用。從細(xì)胞培養(yǎng)測定和動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可以用于配制一系列用于人類的治療劑量。這類活性劑的劑量優(yōu)選處于包括ed50同時(shí)對(duì)正常組織毒性很小或無毒性的循環(huán)濃度的范圍之內(nèi)。取決于所利用的劑型和所利用的給藥途徑，劑量可以在此范圍內(nèi)變動(dòng)。對(duì)于本發(fā)明方法中所用的任何治療，預(yù)防和/或治療有效劑量最初可以從細(xì)胞培養(yǎng)測定估計(jì)?？梢栽趧?dòng)物模型中配制劑量來達(dá)到包括在細(xì)胞培養(yǎng)物中測定的ic50(即達(dá)到癥狀最大抑制的一半的測試化合物濃度)的循環(huán)血漿濃度范圍。這種信息可以用于更精確地確定用于人類的劑量。血漿中化合物的水平可以例如通過高效液相層析來測量。制成品本發(fā)明還涵蓋完成包裝和貼標(biāo)簽的藥物產(chǎn)品。此制成品包括適當(dāng)器皿或容器(如密封的玻璃瓶或其他容器)中的適當(dāng)單位劑型。藥物產(chǎn)品可以在第一容器中包含例如單位劑型的預(yù)防或治療劑，在第二容器中包含無菌注射用水。備選地，單位劑型可以是適合用于口服、經(jīng)皮、鼻內(nèi)或局部遞送的固體。在具體實(shí)例中，單位劑型適合用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、口服、局部或皮下遞送。因此，本發(fā)明涵蓋適合用于各遞送途徑的溶液(優(yōu)選無菌)。在一些實(shí)例中，藥物產(chǎn)品是本文公開的預(yù)防和/或治療劑。在一些實(shí)例中，藥物產(chǎn)品是包含預(yù)防和/或治療劑和可藥用載體或賦形劑的組合物。在具體實(shí)例中，藥物組合物是用于適當(dāng)給藥途徑的形式。這類途徑非限制性地包括口服、局部、胃腸外、舌下、直腸、陰道、眼、皮內(nèi)、腫瘤內(nèi)、腦內(nèi)、鞘內(nèi)和鼻內(nèi)途徑。對(duì)于任何藥物產(chǎn)品，包裝材料和容器設(shè)計(jì)用于在保存和運(yùn)輸期間保護(hù)產(chǎn)品的穩(wěn)定性。另外，本發(fā)明的產(chǎn)品包括使用說明書或建議醫(yī)生、技術(shù)人員或患者如何適當(dāng)?shù)仡A(yù)防或治療所討論的疾病或病癥的其他信息材料。換言之，制成品包括說明手段，其指示或建議給藥方案，包括但不限于實(shí)際劑量，施用頻率，施用持續(xù)時(shí)間，癌細(xì)胞計(jì)數(shù)、癌癥干細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的監(jiān)測方法，及其他監(jiān)測信息。具體而言，本發(fā)明提供包含以下的制成品：包裝材料，如盒、瓶、管、小罐、容器、噴霧器、吹入器、靜脈注射(i.v.)袋、封皮等；包含在該包裝材料內(nèi)的至少一個(gè)單位劑型的藥物活性劑，其中該藥物活性劑包含預(yù)防或治療劑，其中該包裝材料包括說明手段，該說明手段指示，通過施用具體劑量和使用本文所述的具體給藥方案，可以用該活性劑來預(yù)防、管理、治療和/或改善一種或多種癌癥相關(guān)癥狀，或其一種或多種癥狀。在某些實(shí)例中，制成品包括選擇性或特異性結(jié)合癌癥干細(xì)胞和選擇性或特異性結(jié)合癌細(xì)胞的標(biāo)記抗體。因此，該制成品包含調(diào)整用于治療方案中的劑量和監(jiān)測該方案的功效的方法。本發(fā)明提供，在用于預(yù)防、治療和/或管理癌癥的制成品中所附的信息材料中指示通過本發(fā)明的方法來減少或避免副作用?？赏ㄟ^本發(fā)明的方法減少或避免的副作用包括但不限于生命體征異常(發(fā)燒、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、高血壓、低血壓)、血液學(xué)事件(貧血、淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板減少)、頭痛、惡寒(chilis)、頭暈、惡心、衰弱、背痛、胸痛(胸悶)、腹瀉、肌痛、疼痛、瘙癢、銀屑病、鼻炎、出汗、注射部位反應(yīng)和血管舒張。另外，用于預(yù)防、治療和/或管理癌癥的制成品中所附的信息材料可以指示外來蛋白質(zhì)也可以導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)或胞嘧啶釋放綜合征。信息材料應(yīng)指示變態(tài)反應(yīng)可以僅顯示為輕度瘙癢性皮疹，或者它們可以是嚴(yán)重的，如紅皮病、stevens-johnson綜合征、血管炎、或過敏反應(yīng)。信息材料還應(yīng)指示過敏反應(yīng)(過敏性)是嚴(yán)重的，且偶爾是致死性超敏反應(yīng)。在將任何外來蛋白質(zhì)注入身體時(shí)可以發(fā)生變態(tài)反應(yīng)(包括過敏反應(yīng))。它們可以從輕度表現(xiàn)(如蕁麻疹或皮疹)至致死性全身反應(yīng)。過敏反應(yīng)在暴露后不久(通常10分鐘內(nèi))發(fā)生?；颊呖山?jīng)歷感覺異常、低血壓、喉水腫、精神狀態(tài)改變、面部或咽部血管性水腫、氣道阻塞、支氣管痙攣、蕁麻疹和瘙癢、血清病、關(guān)節(jié)炎、變應(yīng)性腎炎、腎小球腎炎、顳關(guān)節(jié)炎或嗜曙紅細(xì)胞增多。試劑盒本發(fā)明還提供包含一個(gè)或多個(gè)裝有用于檢測、監(jiān)測和/或測量癌癥干細(xì)胞的試劑的容器的藥物包裝或試劑盒。在一個(gè)實(shí)例中，該藥物包裝或試劑盒任選地包含提供用于檢測和/或測量癌癥干細(xì)胞的試劑的使用說明書。在另一實(shí)例中，該藥物包裝或試劑盒任選地包含監(jiān)管藥物或生物制品制造、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定的形式的通告，該通告反映由該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)制造、使用或銷售用于人施用。在一個(gè)實(shí)例中，該藥物包裝或試劑盒在一個(gè)或多個(gè)容器中包含癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志結(jié)合劑。在某些實(shí)例中，該結(jié)合劑是選擇性或特異性結(jié)合癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志的抗體。該結(jié)合劑可以是與任何癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志交叉反應(yīng)的抗體(包括例如人、人源化、嵌合、單克隆、多克隆、fv、scfv、fab或f(ab)2片段或表位結(jié)合片段)。在另一實(shí)例中，該抗體與美國專利號(hào)6,004,528的表1或美國專利申請(qǐng)?zhí)?9/468,286的表1、2或3及美國專利申請(qǐng)公開號(hào)2006/0083682、2007/0036800、2007/0036801、2007/0036802、2007/0041984、2007/0036803和2007/0036804中所列癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志中的任一個(gè)反應(yīng)，所述專利中的每一個(gè)在此引入作為參考。按照此實(shí)例，該藥物包裝或試劑盒包含一種或多種結(jié)合癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志的抗體，其中每種抗體結(jié)合癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志的不同表位和/或以不同親和力結(jié)合癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志。對(duì)于基于抗體的試劑盒，該試劑盒可以包含，例如：(1)第一抗體(其可以附著于或不附著于固相支持體)，其結(jié)合癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志蛋白質(zhì)；和任選地，(2)第二不同的抗體，其結(jié)合該第一抗體所結(jié)合的癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志蛋白質(zhì)或該第一抗體，且與可檢測標(biāo)記(例如熒光標(biāo)記、放射性同位素或酶)綴合。該基于抗體的試劑盒還可以包含用于進(jìn)行免疫沉淀的小珠。該基于抗體的試劑盒的每種成分通常處于其自身適當(dāng)?shù)娜萜髦?。因此，這些試劑盒通常包含適合于各抗體的不同容器。另外，該基于抗體的試劑盒可以包含進(jìn)行測定的說明書及用于解釋和分析從進(jìn)行該測定產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的方法。作為實(shí)例，試劑盒可以包含用于正選擇的抗cd34抗體、用于負(fù)選擇的抗cd38抗體、用于正選擇的抗cd123抗體，以分離和/或定量和/或輔助測定白血病癌癥干細(xì)胞(其為cd34+/cd38-/cd123+)的量。對(duì)于核酸微陣列試劑盒，該試劑盒通常包含(但不限于)附著于固相支持體表面的對(duì)某些基因特異的探針。在其他實(shí)例中，該探針是可溶的。在一個(gè)這種實(shí)例中，探針可以是寡核苷酸或更長的探針，包括長度從150個(gè)核苷酸至800個(gè)核苷酸的探針。探針可以用可檢測標(biāo)記進(jìn)行標(biāo)記。該微陣列試劑盒可以包含進(jìn)行測定的說明書及用于解釋和分析從進(jìn)行該測定產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的方法。該試劑盒還可以包含雜交試劑和/或檢測探針雜交至癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志核酸序列時(shí)產(chǎn)生的信號(hào)所必需的試劑。通常，用于微陣列試劑盒的材料和試劑在一個(gè)或多個(gè)容器中。該試劑盒的每種成分通常在其自身適合的容器中。對(duì)于定量pcr，該試劑盒通常包含預(yù)先選擇的對(duì)某些癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志核酸序列特異的引物。該定量pcr試劑盒還可以包含適合用于擴(kuò)增核酸的酶(例如聚合酶，如taq)，及用于擴(kuò)增的反應(yīng)混合物所需的脫氧核糖核苷酸和緩沖液。該定量pcr試劑盒還可以包含對(duì)與病癥相關(guān)或指示病癥的核酸序列特異的引物。該探針可以用熒光團(tuán)標(biāo)記或不標(biāo)記。該探針可以用淬滅分子標(biāo)記或不標(biāo)記。在一些實(shí)例中，該定量pcr試劑盒還可以包含適合用于反轉(zhuǎn)錄rna的成分，包括用于反轉(zhuǎn)錄的酶(例如反轉(zhuǎn)錄酶，如amv、mmlv等)和引物，連同反轉(zhuǎn)錄反應(yīng)所需的脫氧核苷酸和緩沖液。該定量pcr試劑盒的每種成分通常在其自身適合的容器中。因此，該試劑盒通常包含適合于每一單個(gè)試劑、酶、引物和探針的不同容器。另外，該定量pcr試劑盒可以包含進(jìn)行測定的說明書及用于解釋和分析從進(jìn)行該測定產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的方法。試劑盒可以任選地進(jìn)一步包含預(yù)先確定量的分離的癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志多肽或編碼癌癥干細(xì)胞表面標(biāo)志的核酸，例如用作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ?。本發(fā)明的診斷方法可以輔助進(jìn)行或監(jiān)測臨床研究。按照本發(fā)明，可以用從受試者獲得的例如血清或組織的適宜測試樣品進(jìn)行診斷。根據(jù)通過使用該藥物包裝或試劑盒而獲得的結(jié)果(即癌癥干細(xì)胞量穩(wěn)定或減少)，施用該癌癥治療或方案的醫(yī)療從業(yè)者可以選擇繼續(xù)該治療或方案。備選地，根據(jù)癌癥干細(xì)胞量增加的結(jié)果，該醫(yī)療從業(yè)者可以選擇繼續(xù)、改變或停止該治療或方案。本說明書中對(duì)現(xiàn)有技術(shù)文件的任何引用不視為承認(rèn)這種現(xiàn)有技術(shù)廣為人知或構(gòu)成本領(lǐng)域普通常識(shí)的部分。本說明書中所用的詞語“包含”及類似的詞語不以排他或詳盡的含義理解。換言之，它們旨在意指“包括但不限于”。本發(fā)明將參考以下實(shí)施例進(jìn)一步描述。應(yīng)理解，所要求的發(fā)明并非旨在以任何方式受限于這些實(shí)施例。實(shí)施例實(shí)施例1：材料和方法材料抗體表1中按字母順序列出用于免疫組織化學(xué)的抗體、其最佳稀釋度和來源。表1.抗體、稀釋度和來源化學(xué)藥品和試劑本研究中所用化學(xué)藥品和試劑及其來源在表2中列出。表2.化學(xué)藥品和試劑緩沖液、溶液和染色液本研究中所用緩沖液、溶液和染色液在表3中列出。表3.緩沖液、溶液和染色液用于自動(dòng)染色儀免疫組織化學(xué)的試劑盒及其來源在表4中列出。表4.免疫組織化學(xué)自動(dòng)染色儀試劑盒自動(dòng)染色儀試劑盒目錄#來源cat#ar9222努斯洛赫,德國leicabondtm一抗稀釋液cat#ar9352努斯洛赫,德國leicabondtm酶預(yù)處理試劑盒cat#ar9551努斯洛赫,德國leicabondtm表位修復(fù)溶液1cat#ar9961努斯洛赫,德國leicabondtm表位修復(fù)溶液2cat#ar9640努斯洛赫,德國leicabondtm強(qiáng)r檢測cat#ds9263努斯洛赫,德國leicapolymerbondtm強(qiáng)細(xì)化紅色檢測cat#ds9390努斯洛赫,德國leicapolymerbondtm強(qiáng)細(xì)化檢測cat#ds9800努斯洛赫,德國方法福爾馬林固定的石蠟包埋切片制備用切片機(jī)切割福爾馬林固定和石蠟包埋的sccot切片的4um切片，在40℃水浴中展開，轉(zhuǎn)移至玻璃載片上，并在室溫下過夜干燥。h&e染色每名患者在一個(gè)福爾馬林固定和石蠟包埋的載片上進(jìn)行h&e染色。h&e染色分析由顧問病理學(xué)家用h&e染色載片進(jìn)行病灶的初步分級(jí)，分為充分分化、中度分化和弱分化組。然后用它們作為樣品內(nèi)組織形態(tài)學(xué)和ihc染色模式取向的參考。自動(dòng)熒光免疫組織化學(xué)步驟使用leicabondrx免疫組織化學(xué)自動(dòng)染色儀(努斯洛赫,德國)，按照廠家提供的方案進(jìn)行雙染料、三染料或四染料自動(dòng)熒光免疫染色。自動(dòng)dab免疫組織化學(xué)染色步驟使用leicabondrx免疫組織化學(xué)自動(dòng)染色儀(努斯洛赫,德國)，按照廠家提供的方案進(jìn)行單染料自動(dòng)dab免疫染色。顯影、拍照和圖像分析用olympusbx53顯微鏡和olympussc100顯微照相機(jī)觀察dab染色載片。用olympusbx53顯微鏡和olympussc100顯微照相機(jī)觀察和捕獲dab染色載片。圖像的定性分析描述為無染色、弱陽性染色、強(qiáng)陽性染色。還記錄關(guān)于陽性染色在組織內(nèi)的位置、陽性細(xì)胞形態(tài)和陽性染色細(xì)胞內(nèi)染色的表觀位置的觀察結(jié)果。用來自日本東京的olympusfv1200生物共焦激光掃描顯微鏡觀察和捕獲熒光免疫染色載片。圖像的定性分析描述為無染色、染色或共染色。用fv-10軟件分析細(xì)胞內(nèi)標(biāo)記表達(dá)的定位，產(chǎn)生多個(gè)標(biāo)志橫跨單細(xì)胞直徑的相對(duì)表達(dá)強(qiáng)度。將表達(dá)分為細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和膜區(qū)域。計(jì)算每名患者的9個(gè)單細(xì)胞中這些部分的每個(gè)內(nèi)的平均染色強(qiáng)度。這允許就染色在該患者細(xì)胞內(nèi)的精確定位進(jìn)行歸納。例如，70％細(xì)胞核、30％細(xì)胞質(zhì)、0％膜。western印跡樣品處理和制備手術(shù)樣品直接從手術(shù)室轉(zhuǎn)至gmri實(shí)驗(yàn)室，在gmri實(shí)驗(yàn)室將它們放入凍存管，用液氮快速冷凍，并保存于-80℃。從冰箱中取出快速冷凍的組織，解剖為適當(dāng)大小(40-80mg)。記錄待使用的樣品的質(zhì)量，立即將任何剩余組織放回原凍存管，并保存于-80℃用于進(jìn)一步研究。樣品盡可能保持在冰上。將樣品加至含有ripa緩沖液和蛋白酶抑制劑(10mg/500ul/5ul)的單個(gè)eppendorf管中，然后轉(zhuǎn)移至玻璃研缽，用研杵在冰上研磨，直至均質(zhì)。然后將組織懸液放回eppendorf管，冰上孵育5分鐘，然后4℃、13300轉(zhuǎn)/分鐘離心20分鐘。然后將上清轉(zhuǎn)移至新的eppendorf管，保存在冰上。棄沉淀。蛋白質(zhì)測定通過用199ulqubittm緩沖液稀釋1ulqubittm試劑為每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)品和樣品配制200ul來制備qubittm工作液。然后使用加至190-199ulqubittm工作液的10ul(蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品)來制備三份蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品。然后渦旋標(biāo)準(zhǔn)品2-3秒，并在室溫孵育2分鐘。然后順次將每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)品放入qubittm2.0熒光計(jì)來衍生標(biāo)準(zhǔn)曲線。將10ul裂解物加至190ulqubittm以補(bǔ)足200ul，制備實(shí)驗(yàn)蛋白質(zhì)樣品。然后用qubittm2.0熒光計(jì)對(duì)樣品進(jìn)行讀數(shù)，用稀釋計(jì)算器特征計(jì)算原儲(chǔ)存樣品中的蛋白質(zhì)濃度。如果因樣品中存在過量蛋白質(zhì)而不能讀出樣品蛋白質(zhì)濃度，則稀釋裂解物，并重復(fù)該方法，直至獲得滿意的讀數(shù)。然后將組織裂解物樣品分裝入eppendorf管，以降低污染風(fēng)險(xiǎn)和由反復(fù)冷凍/融化循環(huán)引起的損傷，然后保存于-80℃用于后續(xù)用途。從冰箱取回裂解物樣品，保持在冰上。根據(jù)蛋白質(zhì)濃度計(jì)算每個(gè)樣品的體積(以允許凝膠上的每個(gè)孔上樣等量的蛋白質(zhì))，然后向這些樣品中加入提取緩沖液，使得每個(gè)樣品具有相等的體積(10ul)。每個(gè)樣品配制10ul工作液(9.5ullaemmli緩沖液和0.5ulβ-巰基乙醇)。然后在加熱塊上煮沸10ul樣品和10ul工作液10分鐘。凝膠電泳通過將100ml10x母液加至900mlddh20來配制laemmlisds-page運(yùn)行緩沖液。從mini-sdspage凝膠取下梳子和膠帶，組裝mini-proteantetra電泳槽，將內(nèi)室和外室裝滿1x運(yùn)行緩沖液。凝膠孔1中上樣2.5ul蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品(分子量標(biāo)記)，其余孔中上樣20ul蛋白質(zhì)樣品。然后110v運(yùn)行凝膠5分鐘，直至樣品進(jìn)入凝膠，然后將電壓提高至200v，30分鐘。然后取下凝膠，用解剖刀切去凝膠的孔和底部(包含上樣染料)。凝膠至膜的半干轉(zhuǎn)移按正確順序在bio-radtrans-blotturbotm轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中組裝轉(zhuǎn)移三明治：濾紙、pvdf膜、凝膠、濾紙。用少量1x運(yùn)行緩沖液濕潤膜，用滾筒來去除任何困住的氣泡。然后封閉室，以正確設(shè)置啟動(dòng)轉(zhuǎn)移(turbo,1minigel(1,3a,25v,7分鐘)a：運(yùn)行)，并運(yùn)行7分鐘。然后從三明治取下印跡，并在工作液中短暫放置。免疫檢測用23.7mlddh20和300ul添加劑和6mlibindtm緩沖液配制1xibindtm溶液。在搖擺平臺(tái)上將印跡膜浸沒在10mlibindtm溶液中10分鐘。將ibindtmcard放在ibindtmwesterndevice的平臺(tái)上，吸取5ml1xibindtm溶液均勻地鋪在流動(dòng)區(qū)，另外1mlibindtm溶液混合在卡片中央。然后將印跡膜放在ibindtmcard上，蛋白質(zhì)側(cè)向下，低分子量區(qū)域最靠近堆垛。然后用印跡滾筒去除任何氣泡，并關(guān)閉蓋子。然后按以下順序向孔中加入抗體和1xibindtm溶液：1：2ml工作液中的一抗(5x濃度)；2：2mlibindtm溶液；3：2ml工作液中的hrp二抗(5x濃度)；4：6mlibindtm溶液，并在室溫孵育2.5小時(shí)或過夜孵育。成像和數(shù)據(jù)分析在搖擺平臺(tái)上在自來水中漂洗印跡膜5分鐘。按1:1比例(7ml魯米諾增強(qiáng)劑溶液和7ml過氧化物溶液)配制化學(xué)發(fā)光底物試劑盒(claritytmwesternecl底物試劑盒)，并在搖擺平臺(tái)上孵育15分鐘。然后用bio-radchemidoctmmp成像系統(tǒng)和bio-radimagelabtm軟件5.0版捕獲化學(xué)發(fā)光信號(hào)。重新探測經(jīng)印跡的膜4℃保存在tbst中。需要時(shí)，可以針對(duì)另一標(biāo)志重新探測經(jīng)印跡的膜。在搖擺平臺(tái)上在自來水中洗滌經(jīng)印跡的膜10分鐘，然后在搖擺平臺(tái)上在10mlibindtm溶液中孵育10分鐘。除使用熒光二抗而不是hrp二抗外，按之前所述準(zhǔn)備ibindtmcard,ibindtm工作液和抗體。然后孵育膜3.5小時(shí)。蛋白質(zhì)定量從最初的弱分化舌scc樣品提取蛋白質(zhì)。用2-dquant試劑盒進(jìn)行蛋白質(zhì)定量。通過將0ul、10ul、20ul、30ul、40ul、50ulbsa溶液放入eppendorf管來配制蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品。在eppendorf管中配制涵蓋一系列蛋白質(zhì)裂解物(2ul、5ul、15ul、30ul)的otscc和對(duì)照組織(胎盤)樣品。向每個(gè)管中加入500ul沉淀劑溶液，并渦旋振蕩每個(gè)管5秒。然后向每個(gè)管中加入500ul共沉淀劑，并再次振蕩5秒。然后將所有蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品和溶液以13,300轉(zhuǎn)/分鐘離心15分鐘。倒出并拋棄上清，再次短暫離心管，以從管底去除所有剩余溶液。然后吸棄此溶液，小心不要破壞沉淀。為每個(gè)蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品和樣品配制500ul銅溶液，1:5銅溶液:ddh2o。然后向每個(gè)管中加入500ul銅溶液，并渦旋振蕩5秒，以重新溶解沉淀的蛋白質(zhì)。為每個(gè)蛋白質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品和樣品配制1000ul顯色劑溶液，1:200顯色劑a:顯色劑b。向每個(gè)管中加入1000ul顯色劑溶液，并顯色5分鐘。順次將ddh20、標(biāo)準(zhǔn)溶液和樣品各200ul上樣至孔板。將孔板放入酶標(biāo)儀。從標(biāo)準(zhǔn)溶液產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)曲線，在480nm讀取樣品吸光度。然后產(chǎn)生標(biāo)準(zhǔn)曲線和針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)曲線的樣品讀數(shù)，以產(chǎn)生以mg/ml表示的母液樣品蛋白質(zhì)裂解物中的總蛋白質(zhì)濃度。實(shí)施例2：口腔鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)分析分析了從患有口舌鱗狀細(xì)胞癌(sccot)的患者獲得的組織樣品中的以下標(biāo)志。1.胚胎干細(xì)胞標(biāo)志oct4：胚胎干細(xì)胞標(biāo)志，與多能性和自我更新的維持相關(guān)，在正常成體組織中不表達(dá)。正常情況下只限于細(xì)胞核表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，但文獻(xiàn)中記錄了在癌細(xì)胞中有一些細(xì)胞質(zhì)表達(dá)(在我們的結(jié)果中也記錄到)。nanog：胚胎干細(xì)胞標(biāo)志，與多能性和自我更新的維持相關(guān)，表達(dá)受sox2和oct4控制。正常情況下只限于細(xì)胞核表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，但文獻(xiàn)中同樣記錄了在癌細(xì)胞中有一些細(xì)胞質(zhì)表達(dá)(在我們的結(jié)果中也記錄到)。sox2：胚胎干細(xì)胞標(biāo)志，與多能性和自我更新的維持相關(guān)。主要在細(xì)胞核中表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，但文獻(xiàn)中同樣記錄了在癌細(xì)胞中有一些細(xì)胞質(zhì)表達(dá)(在我們的結(jié)果中也記錄到)。pstat3：激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活因子。已知的與多能性、自我更新的維持相關(guān)的干細(xì)胞標(biāo)志。pstat3的組成性激活在癌癥中得到認(rèn)識(shí)，在控制細(xì)胞周期進(jìn)程和抗凋亡及血管發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。以下表5中總結(jié)對(duì)口舌鱗狀細(xì)胞癌(sccot)樣品進(jìn)行的標(biāo)志表達(dá)和標(biāo)志共定位分析的結(jié)果。表5.口舌scc的中度分化切片內(nèi)的標(biāo)志表達(dá)總結(jié)(到目前為止)。共定位的考察。*(rb)在兔中制備的一抗(ms)在小鼠中制備的一抗8.陽性對(duì)照鑒定、測定了陽性對(duì)照組織(靶蛋白特異性)，然后在自動(dòng)染色儀上與實(shí)驗(yàn)組織同時(shí)染色。9.結(jié)果這些數(shù)據(jù)的結(jié)果顯示：1.舌癌內(nèi)癌癥干細(xì)胞標(biāo)志的明確共定位。目前為止在此癌癥干細(xì)胞群體內(nèi)共定位的蛋白質(zhì)有：nanog、oct4、sox2、cd44、lyve-1、vegfr-3和ace。2.癌癥干細(xì)胞不共表達(dá)內(nèi)皮癌標(biāo)志ema、p63或細(xì)胞角蛋白5、6、8、18。這表明這些細(xì)胞比表達(dá)這些標(biāo)志的主體癌細(xì)胞更原始(上游)。3.首次顯示淋巴標(biāo)志(lyve-1和vegfr-3)和癌癥干細(xì)胞標(biāo)志(cd44)和胚胎干細(xì)胞標(biāo)志(nanog、oct4、sox2)共表達(dá)。這對(duì)理解這一細(xì)胞群體的生物學(xué)具有有趣的含義，并且表明這些細(xì)胞可以主動(dòng)涉及通過不同于血管的淋巴通道驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移，也支持我們的假設(shè)：這些癌癥干細(xì)胞確實(shí)是多能性的，能夠從頭進(jìn)行淋巴血管發(fā)生(除自我更新和形成主體腫瘤細(xì)胞外)。4.癌癥干細(xì)胞群體表達(dá)ace也是新穎的，支持腎素-血管緊張肽系統(tǒng)(ras)涉及調(diào)節(jié)癌癥干細(xì)胞的某些能力的假設(shè)。實(shí)施例3：其他癌癥的表達(dá)分析為針對(duì)胚胎干細(xì)胞標(biāo)志oct4和腎素受體的表達(dá)進(jìn)行共表達(dá)研究，針對(duì)這兩種蛋白質(zhì)的存在順次染色石蠟切片。用olympusfv-1200共焦顯微鏡捕獲圖像，并用olympusfluoviewfv1000軟件分析。選擇來自所檢查的各癌癥系統(tǒng)的代表性癌癥干細(xì)胞，通過其中央劃出橫截面線，通過4’,6-二脒基-2-苯基吲哚(dapi)的表達(dá)顯示oct4、腎素受體相對(duì)于細(xì)胞核的相對(duì)表達(dá)水平。這從按癌癥類型列出的附圖中的的數(shù)據(jù)顯而易見，即：otscc(圖4a、4b)、黑素瘤(圖7a、7b)、肉瘤(圖9a、9b)、腸癌(圖11a、11b)、腦癌(圖13a、13b)、乳腺癌(圖15a、15b)、肺癌(圖17a、17b)、b細(xì)胞淋巴瘤(圖19a、19b)、腎癌(圖21a、21b)、甲狀腺癌(23a、23b)、慢性淋巴癌(25a、25b)、皮膚鱗狀細(xì)胞癌(27a、27b)、前列腺癌(29a、29b)。原/腎素受體是在約39kda處檢測到的細(xì)胞表面和胞質(zhì)細(xì)胞蛋白質(zhì)，然后此蛋白質(zhì)能夠在胞內(nèi)由許多蛋白質(zhì)在胞內(nèi)切割，例如但不限于弗林蛋白酶和組織蛋白酶b(例如wang等(1991)j.biol.chem.266(19):12633-12638)。切割產(chǎn)物是原蛋白質(zhì)的截短形式，大小約為25kda。全長和切割的原/腎素形式都顯示在圖5中。后者(切割形式)主動(dòng)分泌入胞外液，最終以它的方式進(jìn)入體液，如血液、淋巴。因此，此標(biāo)志可以用作癌癥尤其是具有相關(guān)癌癥干細(xì)胞群體的癌癥的生物標(biāo)志。雖然已以實(shí)施例的方式描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解，可以進(jìn)行變型和修改而不背離權(quán)利要求書中所定義的本發(fā)明的范圍。此外，在存在具體特征的已知等同物時(shí)，將并入這類等同物，就如同在本說明書中明確提到一樣。當(dāng)前第1頁12