相關(guān)申請本申請要求保護(hù)2014年11月6日提交的美國申請第62/076,264號和2014年9月12日提交的美國申請第62/049,591號的權(quán)益，每個申請的內(nèi)容通過引用整體并入本文。本公開涉及含賽尼克韋羅(cenicriviroc)的藥物組合物、其制備方法及其在組合療法中用于治療炎癥和結(jié)締組織疾病和病癥，諸如包括nash在內(nèi)的纖維化的用途。發(fā)明背景賽尼克韋羅(也稱為cvc)是(s,e)-8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-(2-甲基丙基)-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亞磺酰基)苯基)-1,2,3,4-四氫苯并[b]吖辛因-5-羧酰胺的通用名。賽尼克韋羅甲磺酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)在圖1中。賽尼克韋羅結(jié)合并抑制c-c趨化因子受體2型(ccr2)和c-c趨化因子受體5型(ccr5)受體的活性(24)。這些受體不但在病毒諸如人免疫缺陷病毒(hiv)進(jìn)入細(xì)胞中起作用，而且對于免疫細(xì)胞向損傷部位的募集也很重要。對這種受體活性的抑制可具有抗炎作用。最近，已經(jīng)檢查了炎癥在纖維化發(fā)展中的作用[30]。已經(jīng)證實c-c趨化因子受體2型(ccr2)和ccr5可能在促進(jìn)肝纖維化中起作用[3,4,5,3132]。發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試者中治療纖維化或纖維化疾病或病狀的方法，其包括向所述受試者聯(lián)合施用治療有效量的賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物；和一種或多種附加活性劑。在另一個實施方案中，附加活性劑為抗炎劑。在另一個實施方案中，附加活性劑為趨化因子受體拮抗劑。在另一個實施方案中，附加活性劑抑制趨化因子與趨化因子受體的結(jié)合。在另一個實施方案中，附加活性劑抑制配體與ccr1的結(jié)合。在另一個實施方案中，附加活性劑抑制ccr5配體與ccr1的結(jié)合。在另一個實施方案中，附加活性劑選自由以下組成的組：法尼酯x受體(fxr)激動劑、高劑量維生素e(>400iu/d)，及過氧化物酶體增殖物活化受體α、γ和δ(ppar-α、-γ和-δ)激動劑。再另一個實施方案中，附加活性劑選自由以下組成的組：奧貝膽酸(obeticholicacid)、吡格列酮(pioglitazone)、3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]苯甲酸(gw4064)、2-甲基-2-[[4-[2-[[(環(huán)己基氨基)羰基](4-環(huán)己基丁基)氨基]乙基]苯基]硫代]-丙酸(gw7647)和2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)。在一個實施方案中，所述纖維化或纖維化疾病或病狀為肝纖維化或腎纖維化。在另一個實施方案中，肝纖維化與非酒精性脂肪性肝炎(nash)相關(guān)。在另一個實施方案中，肝纖維化與非酒精性脂肪肝病(nafld)相關(guān)。在另一個實施方案中，肝纖維化與新發(fā)肝硬化相關(guān)。再另一個實施方案中，肝纖維化包括非硬化性肝纖維化。在一個實施方案中，受試者感染了人免疫缺陷病毒(hiv)。在另一個實施方案中，受試者具有選自由以下組成的組的疾病或病狀：酒精性肝病、hiv和hcv共感染、病毒性肝炎(諸如hbv或hcv感染)、2型糖尿病(t2dm)、代謝綜合征(ms)及其組合。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試者中治療nash的方法，其包括向所述受試者共同施用治療有效量的賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物和一種或多種附加活性劑；其中所述nash與2型糖尿病(t2dm)相關(guān)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試者中治療nash的方法，其包括向所述受試者共同施用治療有效量的賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物和一種或多種附加活性劑；其中所述nash與代謝綜合征(ms)相關(guān)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種在有需要的受試者中治療nash的方法，其包括向所述受試者共同施用治療有效量的賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物和一種或多種附加活性劑；其中所述nash與hiv和hcv共感染相關(guān)。在一個實施方案中，附加活性劑選自由以下組成的組：法尼酯x受體(fxr)激動劑和過氧化物酶體增殖物活化受體α(ppar-α和-δ)激動劑。在另一個實施方案中，附加活性劑選自由以下組成的組：奧貝膽酸、3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]苯甲酸(gw4064)、2-甲基-2-[[4-[2-[[(環(huán)己基氨基)羰基](4-環(huán)己基丁基)氨基]乙基]苯基]硫代]-丙酸(gw7647)和2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)。在一個實施方案中，將賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物配制成包含賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物和富馬酸的藥物組合物。在一個實施方案中，將賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物配制成口服組合物。在一個實施方案中，賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物每天施用一次或每天施用兩次。在另一個實施方案中，所述聯(lián)合施用包括同時施用、依序施用、交疊施用、間隔施用、連續(xù)施用或其組合。在另一個實施方案中，所述聯(lián)合施用進(jìn)行一個或多個治療周期。在另一個實施方案中，所述聯(lián)合施用進(jìn)行1至24個治療周期。在另一個實施方案中，所述每個治療周期包括約7天或更多天。再一個實施方案中，所述每個治療周期包括約28天或更多天。在另一個實施方案中，所述聯(lián)合施用包括一個或多個治療周期，并且每個治療周期包括約28天。在一個實施方案中，所述聯(lián)合施用包括口服施用、腸胃外施用或其組合。在另一個實施方案中，所述腸胃外施用包括靜脈施用、動脈施用、肌肉施用、皮下施用、骨內(nèi)施用、鞘內(nèi)施用或其組合。在一個實施方案中，賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物口服施用；并且所述附加活性劑口服或腸胃外施用。在一個實施方案中，所述聯(lián)合施用包括同時施用。在另一個實施方案中，賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物和所述附加活性劑同時聯(lián)合施用約28天或更多天。在另一個實施方案中，本發(fā)明還提供了一種方法，其還包括檢測治療纖維化或纖維化疾病或病狀的受試者中一種或多種生物分子的水平，并且基于一種或多種生物分子水平的提高或降低而確定治療方案，其中所述生物分子選自由以下組成的組：脂多糖(lps)、lps結(jié)合蛋白(lbp)、16srdna、scd14、腸脂肪酸結(jié)合蛋白(i-fabp)、連蛋白-1(zonulin-1)、膠原1a1和3a1、tgf-β、纖連蛋白-1(fibronectin-1)、hs-crp、il-1β、il-6、il-33、纖維蛋白原、mcp-1、mip-1α和mip-1β、rantes、scd163、tgf-β、tnf-α、肝細(xì)胞凋亡的生物標(biāo)志物諸如ck-18(半胱天冬酶裂解的和總的)及其組合。在另一個實施方案中，所述方法還包括檢測治療纖維化或纖維化疾病或病狀的受試者中一種或生物分子的水平，其中與預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)水平相比一種或多種生物分子的水平提高或降低預(yù)示纖維化或纖維化疾病或病狀的治療功效，其中所述生物分子選自由以下組成的組：脂多糖(lps)、lps結(jié)合蛋白(lbp)、16srdna、scd14、腸脂肪酸結(jié)合蛋白(i-fabp)、連蛋白-1、膠原1a1和3a1、tgf-β、纖連蛋白-1、hs-crp、il-1β、il-6、il-33、纖維蛋白原、mcp-1、mip-1α和mip-1β、rantes、scd163、tgf-β、tnf-α、肝細(xì)胞凋亡的生物標(biāo)志物諸如ck-18(半胱天冬酶裂解的和總的)、α2-巨球蛋白、載脂蛋白a1(apolipoproteina1)、結(jié)合珠蛋白(haptoglobin)、透明質(zhì)酸(hyaluronicacid)、羥脯氨酸、iii型膠原的n端前肽、金屬蛋白酶的組織抑制劑及其組合。在一個實施方案中，在來自治療纖維化或纖維化疾病或病狀的受試者的生物樣品中測量所述一種或多種生物分子。在另一個實施方案中，所述生物樣品選自血液、皮膚、毛囊、唾液、口腔粘液、陰道粘液、汗液、淚液、上皮組織、尿液、精子、精液、精漿、前列腺液、預(yù)射精液(考珀液(cowper'sfluid))、排泄物、活檢、腹水、腦脊髓液、淋巴、腦部及組織提取物樣品或活檢樣品。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物；和一種或多種附加活性劑。在一個實施方案中，該藥物組合物還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一個實施方案中，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包含富馬酸。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種組合包，其包含(a)至少一個個體劑量的賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物；和(b)至少一個個體劑量的一種或多種附加活性劑。在另一個實施方案中，所述組合包還包含提供聯(lián)合施用(a)和(b)的方案的說明書文件。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種分配抗纖維化劑的方法，其包括與預(yù)定量的包含至少一種或多種活性劑的第二藥物組合物組合，向受試者分配預(yù)定量的包含賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物的第一藥物組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種分配抗纖維化劑的方法，其包括結(jié)合施用所述第一藥物組合物的說明書，向受試者分配預(yù)定量的包含賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物的第一藥物組合物與預(yù)定量的包含至少一種或多種活性劑的第二藥物組合物。附圖簡述圖1是賽尼克韋羅甲磺酸鹽的化學(xué)式。圖2是比較化合為口服溶液的賽尼克韋羅甲磺酸鹽與通過濕法制粒制備并與各種酸性增溶劑賦形劑混合的賽尼克韋羅甲磺酸鹽在比格犬(beagledogs)中的絕對生物利用度的圖表。圖3是在與干燥劑一起包裝時在40℃和75％相對濕度下經(jīng)受加速穩(wěn)定性試驗的不同賽尼克韋羅制劑的雜質(zhì)總量和降解物含量的圖表。圖4是不同賽尼克韋羅制劑的動態(tài)蒸氣吸附等溫線。圖5顯示在腎纖維化小鼠uuo模型中對cvc的評估的研究示意圖。媒介物對照和cvc每天施用兩次(bid)；抗tgf-β1抗體，即化合物1d11(陽性對照)腹膜內(nèi)(i.p.)施用，每天一次(qd)；cvc，賽尼克韋羅；ip，腹膜內(nèi)施用；pbs，磷酸鹽緩沖鹽水；qd，每天一次；tgf，轉(zhuǎn)化生長因子；uuo，單側(cè)輸尿管閉塞。圖6顯示腎纖維化小鼠uuo模型中每個治療組的體重變化(第5天)。圖7顯示腎纖維化小鼠uuo模型中每個治療組的膠原容積分?jǐn)?shù)(cvf；面積％)得分。呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)不包括來自cvc20mg/kg/天組的動物的單個離群值，其具有具有比該組中任何其它動物高>2個標(biāo)準(zhǔn)偏差的cvf值。圖8a-b顯示來自假手術(shù)的腎皮質(zhì)組織的mrna表達(dá)圖9顯示用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物中直到第9周的體重變化。圖10a-c顯示用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物中直到第9周的肝重和體重變化。圖a顯示體重變化，圖b顯示肝重變化，并且圖c顯示肝重-體重比的變化。圖11a-f顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的全血和生物化學(xué)特性。圖a顯示全血葡萄糖，圖b顯示血漿alt，圖c顯示血漿mcp-1，圖d顯示血漿mip-1β，圖e顯示肝臟甘油三酯，并且圖f顯示肝臟羥脯氨酸。圖12顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的he染色肝臟切片。圖13顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的nafld活動性得分。圖14顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的天狼星紅(siriusred)染色肝臟切片的代表性顯微照片。圖15顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的f4/80免疫染色肝臟切片的代表性顯微照片。圖16顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的炎癥面積的百分比。圖17顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的f4/80和cd206雙重免疫染色肝臟切片的代表性顯微照片。圖18顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的f4/80陽性細(xì)胞的f4/80和cd206雙陽性細(xì)胞的百分比。圖19顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的f4/80和cd16/32雙重免疫染色肝臟切片的代表性顯微照片。圖20顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的f4/80陽性細(xì)胞的f4/80和cd16/32雙陽性細(xì)胞的百分比。圖21顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的m1/m2比率。圖22顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的油紅染色肝臟切片的代表性顯微照片。圖23顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的脂肪沉積面積的百分比。圖24顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的肝臟中tunel陽性細(xì)胞的代表性顯微照片。圖25顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的tunel陽性細(xì)胞的百分比。圖26顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的定量rt-pcr。測量了tnf-α、mcp-1、1型膠原和timp-1的水平。圖27a-f顯示在第9周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的定量rt-pcr的原始數(shù)據(jù)。圖a顯示36b4的水平，圖b顯示tnf-α的水平，圖c顯示timp-1的水平，圖d顯示1型膠原的水平，圖e顯示36b4的水平，并且圖f顯示mcp-1的水平。圖28顯示從6至18周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的體重變化。圖29顯示從6至18周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的存活曲線。圖30a-c顯示在第18周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的體重和肝重。圖a顯示體重，圖b顯示肝重，并且圖c顯示肝重-體重比。圖31a-c顯示在第18周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的肝臟的宏觀外觀。圖a顯示僅用媒介物治療的動物的肝臟，圖b顯示用低劑量賽尼克韋羅治療的動物的肝臟，并且圖c顯示用高劑量賽尼克韋羅治療的動物的肝臟。圖32顯示在第18周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的可見腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量。圖33顯示在第18周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的可見腫瘤結(jié)節(jié)的最大直徑。圖34顯示在第18周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的he染色肝臟切片的代表性顯微照片。圖35顯示在第18周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的gs免疫染色肝臟切片的代表性顯微照片。圖36顯示在第18周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的cd31免疫染色肝臟切片的代表性顯微照片。圖37顯示在第18周用賽尼克韋羅(低或高劑量)治療的動物的cd31陽性面積的百分比。圖38隨時間推移直到第48周hiv-1rna<50拷貝/ml的受試者比例-快照算法-itt-研究202。圖39顯示隨時間推移直到第48周scd14水平(106pg/ml)從基線的ls平均變化-itt。圖40顯示根據(jù)在基線、第24周和第48周的apri和fib-4纖維化指數(shù)得分分組的cvc(合并數(shù)據(jù))和efv治療的受試者。圖41顯示從基線apri的變化相對于從基線scd14的變化的散點圖-第48周(itt)。圖42顯示從基線fib-4的變化相對于從基線scd14的變化的散點圖-第48周(itt)。圖43顯示用于研究包含cvc和附加治療劑的聯(lián)合治療的研究設(shè)計。詳述應(yīng)理解，單數(shù)形式諸如“一”、“一種(個)”和“所述(該)”為了方便起見在本申請通篇使用，然而，除了上下文或明確的陳述另有說明外，單數(shù)形式旨在包括復(fù)數(shù)。進(jìn)一步地，應(yīng)理解本文提到的每個期刊論文、專利、專利申請、出版物等據(jù)此通過引用整體并入本文并用于所有目的。所有數(shù)值范圍都應(yīng)理解為包括該數(shù)值范圍內(nèi)的每個數(shù)值點，并且應(yīng)解釋為單獨陳述每個數(shù)值點。涉及相同組分或性質(zhì)的所有范圍的端點是包括在內(nèi)的，并且旨可獨立地組合。定義：除下面討論的術(shù)語外，本申請中使用的所有術(shù)語旨在具有在本發(fā)明時本領(lǐng)域技術(shù)人員將歸于它們的含義?！凹s”包括具有與參考值基本相同的效果或提供基本上相同的結(jié)果的所有值。因此，術(shù)語“約”所涵蓋的范圍將根據(jù)使用該術(shù)語的上下文，例如與參考值相關(guān)聯(lián)的參數(shù)而變化。因此，根據(jù)上下文，“約”可以意指，例如，±15％、±10％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％或±小于1％。重要的是，對術(shù)語“約”前面的參考值的所有陳述也旨在為單獨的參考值的陳述。盡管如此，在本申請中術(shù)語“約”對于藥代動力學(xué)參數(shù)，諸如曲線下面積(包括auc、auct和auc∞)c最大、t最大等具有特殊含義。當(dāng)關(guān)于藥代動力學(xué)參數(shù)的值使用時，術(shù)語“約”意指參考參數(shù)的80％至125％。“賽尼克韋羅”是指化學(xué)化合物(s)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-n-(4-{[(1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯基)-1,2,3,4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酰胺(以下所示結(jié)構(gòu))。在通過引用整體并入用于所有目的的美國專利申請公布第2012/0232028號中公開了賽尼克韋羅物質(zhì)組成的詳情。在通過引用整體并入用于所有目的的美國申請第61/823,766號中公開了有關(guān)制劑的詳情?！氨景l(fā)明的化合物”或“本化合物”是指賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物。“基本上相似”意指組合物或制劑在很大程度上在組合物或制劑的特性和量方面類似于參考組合物或制劑?！八帉W(xué)上可接受的”是指材料或方法可以用于醫(yī)藥或藥學(xué)中，包括用于獸醫(yī)用途，例如向受試者施用?！胞}”和“藥學(xué)上可接受的鹽”包括酸和堿加成鹽?！八峒映甥}”是指保持游離堿的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，其不是生物學(xué)上或其它方面不合需要的，并且其是與無機酸和有機酸形成的?！皦A加成鹽”是指保持游離酸的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽，其不是生物學(xué)上或其它方面不合需要的，并且其是通過將無機堿或有機堿添加到游離酸中制備的。藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括但不限于堿性殘基諸如胺的無機或有機酸加成鹽；酸性殘基的堿或有機加成鹽；等等，或包含一種或多種上述鹽的組合。藥學(xué)上可接受的鹽包括活性劑的鹽和季銨鹽。例如，酸式鹽包括衍生自無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；其它可接受的無機鹽包括金屬鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；和堿土金屬鹽，諸如鈣鹽、鎂鹽等，或包含一種或多種上述鹽的組合。藥學(xué)上可接受的有機鹽包括由有機酸諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸(mesylic)、乙磺酸(esylic)、苯磺酸(besylic)、對氨基苯磺酸(sulfanilic)、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸、hooc-(ch2)n-cooh(其中n為0-4)等；有機胺鹽諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、n,n’-二芐基乙二胺鹽等；和氨基酸鹽諸如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等；或包含一種或多種上述鹽的組合。在一個實施方案中，賽尼克韋羅的酸加成鹽為賽尼克韋羅甲磺酸鹽，例如，(s)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-異丁基-n-(4-{[(1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基]亞磺?；鶀苯基)-1,2,3,4-四氫-1-苯并吖辛因-5-羧酰胺單甲烷磺酸鹽。在一個實施方案中，賽尼克韋羅甲磺酸鹽為晶體物質(zhì)，諸如淺綠-黃色晶體粉末。在一個實施方案中，賽尼克韋羅甲磺酸鹽易溶于冰醋酸、甲醇、芐醇、二甲亞砜和n,n-二甲基甲酰胺；可溶于吡啶和乙酸酐；且微溶于99.5％乙醇；略溶于乙腈、1-辛醇和四氫呋喃；并且?guī)缀醪蝗苡谝宜嵋阴ズ投颐?。在一個實施方案中，賽尼克韋羅甲磺酸鹽在ph1至2時易溶于的水溶液；在ph3時微溶并且在ph4至13時幾乎不溶于水?！叭軇┗铩币庵竿ㄟ^溶劑化(溶劑分子與本發(fā)明活性劑的分子或離子的組合)形成的復(fù)合物，或由溶質(zhì)離子或分子(本發(fā)明的活性劑)與一個或多個溶劑分子組成的聚集物。在本發(fā)明中，優(yōu)選的溶劑化物為水合物?！八幬锝M合物”是指本公開的化合物和本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活性化合物遞送至哺乳動物例如人的介質(zhì)的制劑。此類介質(zhì)包括其所有藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑?！爸委煛卑ǜ纳?、減輕和減少疾病或病狀的情況，或疾病或病狀的癥狀。“施用”包括任何施用模式，諸如口服、皮下、舌下、經(jīng)粘膜、腸胃外、靜脈、動脈、頰、舌下、局部、陰道、直腸、眼、耳、鼻、吸入、肌肉內(nèi)、骨內(nèi)、鞘內(nèi)和透皮或其組合。“施用”還可以包括為包含特定化合物的劑量形式開具處方或填寫處方?！笆┯谩边€可以包括提供實施涉及特定化合物或包含該化合物的劑量形式的方法的說明。“治療有效量”意指活性物質(zhì)在施用給受試者用于治療疾病、病癥或其它不期望的醫(yī)學(xué)病狀時，足以對該疾病、病癥或病狀產(chǎn)生有益效果的量。治療有效量將根據(jù)活性物質(zhì)的化學(xué)特性和制劑形式、所述疾病或病狀及其嚴(yán)重程度，以及待治療患者的年齡、體重和其它相關(guān)特征而變化。確定給定活性物質(zhì)的治療有效量在本領(lǐng)域的普通技術(shù)范圍內(nèi)并且通常僅需要常規(guī)實驗。纖維化：纖維化是在修復(fù)或反應(yīng)過程中器官或組織中過量纖維結(jié)締組織的形成。這可以是反應(yīng)性、良性或病理性狀態(tài)。結(jié)締組織在器官和/或組織中的沉積可以消除下層器官或組織的結(jié)構(gòu)和功能。纖維化是這種纖維組織過度沉積的病理狀態(tài)，以及愈合中結(jié)締組織沉積的過程。纖維化與瘢痕形成的過程類似，因為兩者都涉及敷設(shè)結(jié)締組織的受刺激細(xì)胞，包括膠原和糖胺聚糖。介導(dǎo)許多免疫和炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子在纖維化的發(fā)展中起作用。由諸如脂肪積聚、病毒劑、過量飲酒、肝毒素等因素引起的肝細(xì)胞損傷不可避免地引發(fā)炎癥性免疫應(yīng)答。肝臟中細(xì)胞因子和趨化因子的生成增加導(dǎo)致促炎性單核細(xì)胞(前體細(xì)胞)的募集，其隨后成熟為促炎性巨噬細(xì)胞。促炎性巨噬細(xì)胞本質(zhì)上是促纖維化的并且最終導(dǎo)致主要負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)沉積的肝星狀細(xì)胞(hsc)的活化。導(dǎo)致炎癥的各種免疫細(xì)胞群的浸潤是急性和慢性肝損傷后的主要致病特征。慢性肝臟炎癥導(dǎo)致持續(xù)的肝細(xì)胞損傷，這可導(dǎo)致纖維化、肝硬化、esld和hcc。肝內(nèi)免疫細(xì)胞之間的相互作用導(dǎo)致庫普弗細(xì)胞(kupffercell)和hsc的活化和遷移增加并且是發(fā)展肝纖維化的關(guān)鍵事件。另外，有越來越多的證據(jù)表明ccr2和ccr5在肝纖維化發(fā)病機制中的作用[1-7,9,31]。c-c趨化因子家族的這些成員由促纖維化細(xì)胞(包括促炎性單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞和hsc)表達(dá)[1-4]。ccr2信號通過調(diào)節(jié)骨髓來源的成纖維細(xì)胞在腎纖維化的發(fā)病機制中起重要作用[8]。ccr2-和ccr5陽性單核細(xì)胞以及ccr5陽性t淋巴細(xì)胞被局部釋放的mcp-1和rantes吸引，并且可以促進(jìn)腎臟中的慢性間質(zhì)炎癥[10,11]。在嚙齒類動物中，cvc在肝臟、腸系膜淋巴結(jié)和腸中具有高分布，也描述腸-肝軸。腸道微生物群的破壞及其對腸-肝軸的下游效應(yīng)在代謝紊亂諸如肥胖、非酒精性脂肪肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)中都起重要作用[16,23]。表1列出了肝細(xì)胞表達(dá)的趨化因子[30]。肝星狀細(xì)胞(hsc)的活化在肝纖維化的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。在肝損傷后，肝星狀細(xì)胞(hsc)變得活化并且表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶(mmp)及其特異性組織抑制因子(timp)的組合[32]。在肝損傷的早期階段，hsc瞬時表達(dá)mmp-3、mmp-13和尿激酶型血纖維蛋白溶酶原活化因子(upa)并表現(xiàn)出基質(zhì)降解表型。細(xì)胞外基質(zhì)的降解似乎不依賴于ccr2或ccr5。活化hsc可以通過誘導(dǎo)單核和多形核白細(xì)胞的浸潤來增強炎癥反應(yīng)。浸潤單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞經(jīng)由幾種機制參與纖維化的發(fā)展，包括增加細(xì)胞因子的分泌和產(chǎn)生氧化應(yīng)激相關(guān)產(chǎn)物。活化hsc可以表達(dá)ccr2和ccr5并產(chǎn)生包括mcp-1、mip-1α、mip-1β和rantes在內(nèi)的趨化因子。ccr2促進(jìn)hsc趨化性和肝纖維化的發(fā)展。在人類肝病中，mcp-1增加與巨噬細(xì)胞募集及肝纖維化和原發(fā)性膽汁性肝硬化的嚴(yán)重程度相關(guān)。ccr5刺激hsc遷移和增殖。在肝損傷和hsc活化的后期階段，模式變化并且細(xì)胞表達(dá)具有降解正常肝臟基質(zhì)的能力，同時抑制在肝纖維化中積聚的纖維狀膠原降解的mmp的組合。該模式的特征在于pro-mmp-2和膜1型(mt1)-mmp表達(dá)的組合，這驅(qū)動細(xì)胞周產(chǎn)生活性mmp-2和正常肝臟基質(zhì)的局部降解。此外，存在timp-1的表達(dá)顯著增加，導(dǎo)致通過間質(zhì)膠原酶(mmp-1/mmp-13)對纖維狀肝膠原的降解更全面的抑制。在與慢性酒精性肝病相關(guān)的肝損傷中，tnf-α、il-1、il-6以及趨化因子il-8/cxcl8的生成增加。tnf-α也是非酒精性脂肪肝病的重要介質(zhì)。這些途徑在肝纖維化的進(jìn)展中起重要作用。抑制hsc的活化和加速活化hsc的清除可能是解決肝纖維化的有效策略。趨化因子家族在炎癥中起重要的調(diào)節(jié)作用。這個家族的成員包括但不限于cxc受體和配體，包括但不限于cxcr1、cxcr2、cxcr3、cxcr4、cxcr5、cxcr6、cxcr7、cxcr8、cxcr9、cxcr10、cxcl1、cxcl2、cxcl3、cxcl4、cxcl5、cxcl6、cxcl7、cxcl8、cxcl9、cxcl10、cxcl11、cxcl12、cxcl13、cxcl14、cxcl15、cxcl16和cxcl17；cc趨化因子和受體，包括但不限于ccl1、ccl2、ccl3、ccl4、ccl5、ccl6、ccl7、ccl8、ccl9、ccl10、ccl11、ccl12、ccl13、ccl14、ccl15、ccl16、ccl17、ccl18、ccl19、ccl20、ccl21、ccr1、ccr2、ccr3、ccr4、ccr5、ccr6、ccr7、ccr8、ccr和ccr10；c趨化因子，包括但不限于xcl1、xcl2和xcr1；及cx3c趨化因子，包括但不限于cs3cl1和cx3cr1。這些分子可以在纖維化器官或組織中上調(diào)。在另外的實施方案中，這些分子可以在纖維化器官或組織中下調(diào)。在另外的實施方案中，這些趨化因子的信號傳導(dǎo)途徑中的分子可以在纖維化器官或組織中上調(diào)。在另外的實施方案中，這些趨化因子的信號傳導(dǎo)途徑中的分子可以在纖維化器官或組織中下調(diào)。纖維化可以發(fā)生在身體內(nèi)的許多組織中，包括但不限于肺部、肝臟、骨髓、關(guān)節(jié)、皮膚、消化道、淋巴結(jié)、血管或心臟并且通常是炎癥或損傷的結(jié)果。纖維化或纖維化疾病和/或病狀的非限制性實例包括肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化、囊性纖維化、肝硬化、心內(nèi)膜心肌纖維化、心肌梗死、心房纖維化、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜后纖維化、進(jìn)行性塊狀纖維化、來自肺塵病的并發(fā)癥、腎源性系統(tǒng)性纖維化、克羅恩氏病、瘢痕瘤、硬皮病/系統(tǒng)性硬化癥、關(guān)節(jié)纖維化、佩羅尼氏病(peyronie'sdisease)、杜普伊特倫攣縮(dupuytren'scontracture)、與動脈粥樣硬化相關(guān)的纖維化、淋巴結(jié)纖維化、新發(fā)肝硬化、非硬化性肝纖維化、腎纖維化和粘連性囊炎。治療效用的實施方案本發(fā)明提供了治療纖維化和/或纖維化疾病和/或病狀的組合療法。當(dāng)在肝損傷(taa)發(fā)作時或不久(taa；hfd)開始cvc治療但不是一旦確立肝硬化(taa)時，觀察cvc在動物研究中的抗纖維化作用。這表明cvc的抗纖維化作用可以在具有已確立的肝纖維化和處于顯著疾病進(jìn)展風(fēng)險的群體中更明顯。這些包括：與2型糖尿病(t2dm)和代謝綜合征(ms)、hiv和hcv共感染或hcv感染相關(guān)的非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝病、病毒性肝炎、(諸如hbv或hcv感染)、新發(fā)肝硬化、非硬化性肝纖維化及其組合。nash本文公開的組合療法可用于治療由非酒精性脂肪性肝炎(nash)(一種影響2％至5％美國人的常見肝病)引起的肝纖維化。雖然由于nash引起的肝損傷具有酒精性肝病的一些特征，但它發(fā)生在飲酒很少或不飲酒的人中。nash的主要特征是肝臟中的脂肪，連同炎癥和肝細(xì)胞損傷(氣球樣變性)。nash可以是嚴(yán)重的并且可以導(dǎo)致肝硬化，其中肝臟受永久性損傷且有瘢痕，并且不再能夠正常工作。非酒精性脂肪性肝病(nafld)是與肥胖相關(guān)病癥相關(guān)的常見的，往往是“沉默的”肝病，諸如2型糖尿病和代謝綜合征，發(fā)生在飲酒很少或不飲酒的人中并且其特征是脂肪在肝臟中的積聚，無其它明顯的原因。[32-43]在開始時，nafld譜是簡單的脂肪變性，其特征在于脂肪在肝臟內(nèi)的積累。無炎癥的肝脂肪變性通常是良性和緩慢的或非進(jìn)行性的。nash是nafld更晚期和嚴(yán)重的亞型，其中脂肪變性并發(fā)肝細(xì)胞損傷和炎癥，有或無纖維化。肥胖相關(guān)病癥的患病率上升導(dǎo)致了nash患病率的快速增加。大約10％至20％的nafld受試者將進(jìn)展到nash[44]。nafld是慢性肝病最常見的原因。[45]大多數(shù)美國研究報告nafld的患病率為10％至35％；然而，這些速率隨著研究群體和診斷方法而變化。[46]因為大約三分之一的美國人口被認(rèn)為是肥胖，所以nafld在美國人口中的患病率可能為約30％。[46]一項研究已發(fā)現(xiàn)，nafld影響大約27％至34％的美國人，或估計有0.86至1.08億患者。[44]nafld不是美國唯一的。來自世界其它國家，包括巴西、中國、印度、以色列、意大利、日本、韓國、斯里蘭卡和臺灣的報告表明，患病率范圍為6％至35％(中值為20％)。[46]澳大利亞胃腸病學(xué)會/澳大利亞肝臟協(xié)會(gastroenterologicalsocietyofaustralia/australianliverassociation)的一項研究發(fā)現(xiàn)，nafld影響估計550萬澳大利亞人，包括年齡≥50歲的所有成人的40％。[47]澳大利亞對重度肥胖患者的研究發(fā)現(xiàn)，這些患者中的25％患有nash。[48]需要肝臟活檢才能進(jìn)行nash的確定性診斷。在美國對中年個體的研究中，組織學(xué)證實的nash的患病率為12.2％。[49]目前估計nash患病率在美國為大約900萬至1500萬(美國人口的3％至5％)，在歐盟和中國的患病率相似。[46,50]nash在肥胖人群中的換了范圍為10％至56％(中值為33％)。[46]在來自加拿大的偏瘦個體的尸體解剖系列中，脂肪性肝炎和纖維化的患病率分別為3％和7％。[46]在發(fā)展中地區(qū)，nash的患病率也在增加，已經(jīng)將這歸因于這些地區(qū)的人們開始采取更加久坐的生活方式和由高脂肪和糖/果糖含量的加工食品組成的西方化飲食[51]。[52]nash是由存在肝脂肪變性和具有肝細(xì)胞損傷的炎癥(有或無纖維化)定義的嚴(yán)重慢性肝病。[34]慢性肝臟炎癥是纖維化的前兆，其可以進(jìn)展為肝硬化、終末期肝病和肝細(xì)胞癌。除了胰島素抗性外，改變的脂質(zhì)儲存和代謝、膽固醇在肝臟內(nèi)的積聚、導(dǎo)致肝損傷增加的氧化應(yīng)激及繼發(fā)于腸道微生物群破壞(與含高果糖飲食相關(guān))的細(xì)菌移位[34,53-56]，都已被認(rèn)為是導(dǎo)致nash進(jìn)展的重要輔因子[57-60]。由于肥胖和糖尿病的流行性增加，nash預(yù)計將成為晚期肝病最常見的原因和肝移植最常見的適應(yīng)癥。[46,61-63]nash的負(fù)擔(dān)，加上缺乏任何經(jīng)批準(zhǔn)的治療干預(yù)，提出了未滿足的醫(yī)療需求。在另外的實施方案中，肝纖維化與新發(fā)肝硬化相關(guān)。在一些實施方案中，肝硬化與酒精損傷相關(guān)。在另外的實施方案中，肝硬化與肝炎感染(包括但不限于乙型肝炎和丙型肝炎感染)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)、原發(fā)性硬化性膽管炎、hiv感染或脂肪性肝病相關(guān)。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了治療處于發(fā)展肝纖維化或肝硬化風(fēng)險的受試者的方法。在另一個實施方案中，纖維化包括非硬化性肝纖維化。再一個實施方案中，受試者感染了人免疫缺陷病毒(hiv)。再一個實施方案中，受試者感染了肝炎病毒，包括但不限于hcv(丙型肝炎病毒)。在另一個實施方案中，受試者患有糖尿病。在另一個實施方案中，受試者患有2型糖尿病。在另一個實施方案中，受試者患有1型糖尿病。在另一個實施方案中，受試者患有代謝綜合征(ms)。在另一個實施方案中，受試者患有酒精性肝病。在另一個實施方案中，受試者患有病毒性肝炎。在一個實施方案中，病毒性肝炎由hbv感染引起。在另一個實施方案中，病毒性肝炎由hcv感染引起。在另一個實施方案中，受試者患有這些疾病或病癥中的一種或多種。在另一個實施方案中，受試者處于發(fā)展這些疾病中的一種或多種的風(fēng)險中。在另一個實施方案中，受試者具有胰島素抗性。在另一個實施方案中，受試者具有增高的血糖濃度、高血壓、升高的膽固醇水平、升高的甘油三酯水平，或肥胖。在另一個實施方案中，受試者患有多囊卵巢綜合征。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療方法，其中賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物與一種或多種附加活性劑聯(lián)合施用。在另一個實施方案中，附加活性劑為抗炎劑。在另一個實施方案中，附加活性劑為趨化因子受體拮抗劑。在另一個實施方案中，附加活性劑抑制趨化因子與趨化因子受體的結(jié)合。在另一個實施方案中，附加活性劑抑制配體與ccr1的結(jié)合。在另一個實施方案中，附加活性劑抑制ccr5配體與ccr1的結(jié)合。在另一個實施方案中，所述一種或多種附加治療劑可以阻遏肝載脂蛋白ciii表達(dá)，阻遏膽固醇7α-羥化酶(cyp7a1)表達(dá)，誘導(dǎo)高密度脂蛋白介導(dǎo)的經(jīng)肝膽固醇流出，防止膽汁淤積性肝損傷，減弱肝臟炎癥和/或纖維化，減少肝脂質(zhì)積聚，和/或抑制促炎性和/或促纖維化基因表達(dá)。在一個實施方案中，所述一種或多種附加治療劑選自包括但不限于以下的組：法尼酯x受體(fxr)激動劑、過氧化物酶體增殖物活化受體α(ppar-α)激動劑、ppar-γ激動劑、ppar-δ激動劑、高劑量維生素e(>400iu/d)、奧貝膽酸、3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]苯甲酸(gw4064)、2-甲基-2-[[4-[2-[[(環(huán)己基氨基)羰基](4-環(huán)己基丁基)氨基]乙基]苯基]硫代]-丙酸(gw7647)和2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)、3-(3,4-二氟苯甲?；?-1,2,3,6-四氫-1,1-二甲基氮雜卓[4,5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯(way-36245)、膽汁酸衍生物(例如int-767、int-777)、氮雜卓[4,5-b]吲哚、1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1,1-二甲基乙基)硫代]-α,α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1h-吲哚-2-丙酸(mk886)、n-((2s)-2-(((1z)-1-甲基-3-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯基)氨基)-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基)苯基)丙基)丙酰胺(gw6471)、2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)或其組合。某些實施方案包括監(jiān)測和/或預(yù)測如本文所述的本治療的治療功效的方法。此類方法包括檢測治療纖維化或纖維化疾病或病狀的受試者中(或來自受試者的生物樣品中)一種或多種生物分子(例如生物標(biāo)志物)的水平，其中與預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)水平相比一種或多種生物分子的水平提高或降低預(yù)示本治療的治療功效。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療方法，其包括檢測治療纖維化或纖維化疾病或病狀的受試者中一種或多種生物分子的水平，并且基于一種或多種生物分子水平的提高或降低而確定治療方案，其中所述生物分子選自由以下組成的組：脂多糖(lps)、lps結(jié)合蛋白(lbp)、16srdna、scd14、腸脂肪酸結(jié)合蛋白(i-fabp)、連蛋白-1、膠原1a1和3a1、tgf-β、纖連蛋白-1、hs-crp、il-1β、il-6、il-33、纖維蛋白原、mcp-1、mip-1α和mip-1β、rantes、scd163、tgf-β、tnf-α、肝細(xì)胞凋亡的生物標(biāo)志物諸如ck-18(半胱天冬酶裂解的和總的)，或細(xì)菌移位的生物標(biāo)志物(諸如lps、lbp、scd14和i-fabp)、α2-巨球蛋白、載脂蛋白a1、結(jié)合珠蛋白、透明質(zhì)酸、羥脯氨酸、iii型膠原的n端前肽、金屬蛋白酶的組織抑制劑或其組合。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種治療方法，其包括檢測治療纖維化或纖維化疾病或病狀的受試者中一種或多種生物分子的水平，其中與預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)水平相比一種或多種生物分子的水平提高或降低預(yù)示纖維化或纖維化疾病或病狀的治療功效。在另一個實施方案中，在來自治療纖維化或纖維化疾病或病狀的受試者的生物樣品中測量所述一種或多種生物分子。再一個實施方案中，所述生物樣品選自血液、皮膚、毛囊、唾液、口腔粘液、陰道粘液、汗液、淚液、上皮組織、尿液、精子、精液、精漿、前列腺液、預(yù)射精液(考珀液)、排泄物、活檢、腹水、腦脊髓液、淋巴、腦部及組織提取物樣品或活檢樣品。nash的cdaa小鼠模型膽堿缺乏的l-氨基酸限定(cdaa)飲食已經(jīng)用作nash的嚙齒動物模型，并且特征在于脂肪變性、炎性細(xì)胞浸潤和纖維化(nakae等人(1995)toxic.pathol.23(5):583-590)。nash可以通過抑制肝細(xì)胞中的脂肪酸氧化而產(chǎn)生。cdaa飲食的小鼠不增重或在外周胰島素敏感性上具有變化(kodama等人(2009)gastroenterology137(4):1467-1477)。cdaa模型，和mcd模型一樣，可以用于研究nash光譜的炎癥和纖維化要素。組合療法：本發(fā)明的化合物可單獨使用或聯(lián)合一種或多種附加活性劑使用。所述一種或多種附加活性劑可以是可以對有需要的受試者發(fā)揮治療效果的任何化合物、分子或物質(zhì)。所述一種或多種附加活性劑可“聯(lián)合施用”，即作為單獨的藥物組合物或混于單一藥物組合物中，以協(xié)同方式一起施用給受試者。通過“聯(lián)合施用”，所述一種或多種附加活性劑也可隨本化合物同時施用，或與本化合物單獨地施用，包括在不同時間且以不同頻率施用。所述一種或多種附加活性劑可通過任何已知途徑施用，諸如經(jīng)口服、靜脈、皮下、肌肉、經(jīng)鼻等；并且治療劑也可通過任何常規(guī)途徑施用。在許多實施方案中，所述一種或多種附加活性劑中的至少一種和任選地兩種可口服施用。這些一種或多種附加活性劑包括但不限于，阻遏肝載脂蛋白ciii表達(dá)，阻遏膽固醇7α-羥化酶(cyp7a1)表達(dá)，誘導(dǎo)高密度脂蛋白介導(dǎo)的經(jīng)肝膽固醇流出，防止膽汁淤積性肝損傷，減弱炎癥和/或纖維化，減少肝脂質(zhì)積聚，抑制促炎性和/或促纖維化基因表達(dá)的試劑，即法尼酯x受體(fxr)激動劑、過氧化物酶體增殖物活化受體α(ppar-α和δ)激動劑和/或過氧化物酶體增殖物活化受體γ(ppar-γ)激動劑、抗炎劑、趨化因子受體拮抗劑或其組合。當(dāng)兩種或更多種藥品組合使用時，每種藥品的劑量通常與該藥品獨立使用時的劑量相同，但是當(dāng)藥品干擾其它藥品的代謝時，適當(dāng)調(diào)節(jié)每種藥品的劑量。每種藥品可同時施用或單獨地按小于12小時的時間間隔施用。如本文所述的劑量形式，諸如膠囊，可按適當(dāng)間隔施用。例如，每天一次、每天兩次、每天三次等。具體而言，該劑量形式每天施用一次或兩次。甚至更具體地，該劑量形式每天施用一次。同樣，更具體地，該劑量形式每天施用兩次。在一個實施方案中，所述一種或多種附加治療劑包括但不限于，法尼酯x受體(fxr)激動劑、高劑量維生素e(>400iu/d)、過氧化物酶體增殖物活化受體α(ppar-α)激動劑、ppar-γ激動劑和ppar-δ激動劑、奧貝膽酸、吡格列酮、3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]苯甲酸(gw4064)、2-甲基-2-[[4-[2-[[(環(huán)己基氨基)羰基](4-環(huán)己基丁基)氨基]乙基]苯基]硫代]-丙酸(gw7647)，及2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)、3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,3,6-四氫-1,1-二甲基氮雜卓[4,5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯(way-36245)、膽汁酸衍生物(例如int-767、int-777)、氮雜卓[4,5-b]吲哚、1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1,1-二甲基乙基)硫代]-α,α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1h-吲哚-2-丙酸(mk886)、n-((2s)-2-(((1z)-1-甲基-3-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯基)氨基)-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基)苯基)丙基)丙酰胺(gw6471)、2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)或其組合。在一個實施方案中，附加治療劑包括抗炎劑。在另一個實施方案中，附加活性劑為趨化因子受體拮抗劑。在另一個實施方案中，附加活性劑抑制趨化因子配體與趨化因子受體的結(jié)合。在另一個實施方案中，附加活性劑抑制配體與ccr1的結(jié)合。在另一個實施方案中，附加活性劑抑制ccr5配體與ccr1的結(jié)合。在一個實施方案中，趨化因子配體包括但不限于mcp-1(ccl2)、mip-1α(ccl3)、rantes(ccl5)、mip-3β(ccl19)、slc(ccl21)、mig(cxcl9)、ip-10(cxcl10)、cscl16、lec(ccl16)、il-8(cxcl8)、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(ccl11)、mip-1β(ccl4)、cx3cl1、kc(cxcl1)、mip-2(cxcl2)、mip-3α(ccl20)、cxcl16、teck(ccl25)、ccl6、ccl7、ccl8、ccl9、ccl10、ccl12、ccl13、ccl14、ccl15、ccl17和ccl18或其組合。在一個實施方案中，趨化因子受體包括但不限于ccr1、ccr2、ccr3、ccr4、ccr5、ccr6、ccr7、ccr8、ccr9和ccr10；c趨化因子，包括但不限于xcl1、xcl2和xcr1；及cx3c趨化因子，包括但不限于cs3cl1和cx3cr1或其組合。在一個示例性實施方案中，附加治療劑抑制ccr5配體(例如mip-1α、rantes)與ccr1的結(jié)合。在一個實施方案中，附加治療劑為阿拉韋羅(aplaviroc)、維克利諾(vicriviroc)、馬拉韋羅(maraviroc)、趨化因子肽衍生物、小分子抑制劑、抗體、met-rantes、aop-rantes、rantes(3–68)、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(3–74)、met-ckbeta7、i-tac/e0h1、cpwyfwpc-肽、衍生自化合物j113863的小分子、化合物j113863的小分子反式異構(gòu)體、sb-328437(glaxo-smithkline)、ro116-9132-238(rochebioscience)、化合物25(merck)、a-122058(abbottlaboratories)、dpca37818、dpc168、化合物115(bristol-myerssquibb)、哌啶拮抗劑、cp-481,715(pfizer)、mln3897(millennium/sanofiaventis)、bx471(以下所示結(jié)構(gòu)，berlex/scherringag)、azd-4818(astra-zeneca)、bms-817399(bristol-myerssquibb)、cam-3001(medimmune)、ccx354-c(chemo-centryx)、ccx915/mk-0812、incb8696(incyte)、ro5234444、gw766994、jc1、bkt140、丙帕鍺(propagermanium)、紫草素(shikonin)、bx471和/或ym-344031。聯(lián)合施用的方法一方面，本發(fā)明提供了一種在有需要的患者中治療纖維化或纖維化疾病或病狀的方法。該方法包括向有需要的患者聯(lián)合施用治療有效量的以上公開的至少一種附加治療劑；和如上所述的至少一種cvc化合物、或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。術(shù)語“患者”或“受試者”包括人和動物，優(yōu)選哺乳動物。在一個實施方案中，該方法還包括聯(lián)合施用附加治療劑。即，該方法包括向有需要的患者聯(lián)合施用治療有效量的至少一種附加治療劑；和如上所述的至少一種cvc化合物、或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。附加活性劑可以是具有生物活性或治療作用的任何化合物、試劑、分子、組合物或藥劑。附加活性劑可以(1)激動法尼酯x受體(fxr)；(2)激動過氧化物酶體增殖物活化受體α(ppar-α)；(3)阻遏肝載脂蛋白ciii表達(dá)；(4)阻遏膽固醇7α-羥化酶(cyp7a1)表達(dá)；(5)誘導(dǎo)高密度脂蛋白介導(dǎo)的經(jīng)肝膽固醇流出；(6)防止膽汁淤積性肝損傷；(7)減弱肝臟炎癥和/或纖維化；(8)減少肝脂質(zhì)積聚；和/或(9)抑制促炎性和/或促纖維化基因表達(dá)，(10)起抗炎劑的作用，和/或(11)抑制趨化因子結(jié)合。優(yōu)選地，附加活性劑為法尼酯x受體(fxr)或過氧化物酶體增殖物活化受體α(ppar-α)激動劑或趨化因子拮抗劑。如本文中所用，術(shù)語“法尼酯x受體(fxr)”激動劑是活化法尼酯x受體(fxr)的藥物或分子。如本文中所用，術(shù)語“過氧化物酶體增殖物活化受體α(ppar-α)”是活化過氧化物酶體增殖物活化受體α(ppar-α)的藥物或分子。如本文中所用，術(shù)語“趨化因子拮抗劑”是抑制、減少、消除或阻斷趨化因子與其一種或多種同源受體的結(jié)合的藥物或分子。fxr和ppar-α激動劑的實例包括但不限于奧貝膽酸、3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]苯甲酸(gw4064)、2-甲基-2-[[4-[2-[[(環(huán)己基氨基)羰基](4-環(huán)己基丁基)氨基]乙基]苯基]硫代]-丙酸(gw7647)和2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)、3-(3,4-二氟苯甲?；?-1,2,3,6-四氫-1,1-二甲基氮雜卓[4,5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯(way-36245)、膽汁酸衍生物(例如int-767、int-777)、氮雜卓[4,5-b]吲哚、1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1,1-二甲基乙基)硫代]-α,α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1h-吲哚-2-丙酸(mk886)、n-((2s)-2-(((1z)-1-甲基-3-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯基)氨基)-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基)苯基)丙基)丙酰胺(gw6471)、2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)或其組合。趨化因子拮抗劑的實例包括但不限于阿拉韋羅、維克利諾、馬拉韋羅、met-rantes、aop-rantes、rantes(3–68)、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(3–74)、met-ckbeta7、i-tac/e0h1、cpwyfwpc-肽、衍生自化合物j113863的小分子、化合物j113863的小分子反式異構(gòu)體、sb-328437(glaxo-smithkline)、ro116-9132-238(rochebioscience)、化合物25(merck)、a-122058(abbottlaboratories)、dpca37818、dpc168、化合物115(bristol-myerssquibb)、哌啶拮抗劑、cp-481,715(pfizer)、mln3897(millennium/sanofiaventis)、bx471(berlex/scherringag)、azd-4818(astra-zeneca)、bms-817399(bristol-myerssquibb)、cam-3001(medimmune)、ccx354-c(chemo-centryx)、ccx915/mk-0812、incb8696(incyte)、ro5234444、gw766994、jc1、bkt140、丙帕鍺(propagermanium)、紫草素、bx471和/或ym-344031。如本文中所用，術(shù)語“治療有效量”指可以在患者中產(chǎn)生一種或多種預(yù)期生物效應(yīng)，諸如改善、緩解、改良或補救受試者中的所述病狀、癥狀，和/或纖維化和/或纖維化疾病或病狀的影響的量。該量是指呈組合給予的(a)附加治療劑和(b)cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥的量。術(shù)語“治療有效量”也可指呈組合給予的(a)附加治療劑和(b)cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥的量。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，治療有效量對于每位患者而言可根據(jù)個別患者的狀況而改變。在一個實施方案中，按約30mg/天至約500mg/天的劑量施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。在一個實施方案中，按約5mg/m2至約3g/m2的劑量施用附加治療劑。施用的劑量可用mg/m2/天的單位表示，其中可使用各種可用公式，使用患者的身高和體重按m2計算患者的體表面積(bsa)。施用的劑量可選地可用mg/天的單位表示，這未考慮患者的bsa?？紤]到患者的身高和體重，從一種單位轉(zhuǎn)換為另一種單位是直接的。術(shù)語“聯(lián)合-施用”或“聯(lián)合施用”是指以協(xié)同方式施用(a)附加治療劑和(b)cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。例如，聯(lián)合施用可以是同時施用、依序施用、交疊施用、間隔施用、連續(xù)施用或其組合。在一個實施方案中，所述聯(lián)合施用進(jìn)行一個或多個治療周期。用“治療周期”意指聯(lián)合施用附加治療劑和cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥的預(yù)定時間段。通常，在每個治療周期結(jié)束時為患者做檢查以評估本組合療法的效果。在一個實施方案中，所述聯(lián)合施用進(jìn)行1至48個治療周期。在另一個實施方案中，所述聯(lián)合施用進(jìn)行1至36個治療周期。在一個實施方案中，所述聯(lián)合施用進(jìn)行1至24個治療周期。在一個實施方案中，每個治療周期有約3天或更多天。在另一個實施方案中，每個治療周期有約3天至約60天。在另一個實施方案中，每個治療周期有約5天至約50天。在另一個實施方案中，每個治療周期有約7天至約28天。在另一個實施方案中，每個治療周期有28天。在一個實施方案中，治療周期有約29天。在另一個實施方案中，治療周期有約30天。在另一個實施方案中，治療周期有約31天。在另一個實施方案中，治療周期有一個月長的治療周期。在另一個實施方案中，治療周期為3周至6周的任何時長。在另一個實施方案中，治療周期為4周至6周的任何時長。再一個實施方案中，治療周期為4周。在另一個實施方案中，治療周期為一個月。在另一個實施方案中，治療周期為5周。在另一個實施方案中，治療周期為6周。根據(jù)患者的狀況和預(yù)期治療效果，對于附加治療劑和cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥中的每一種的給藥頻率，可在每天一次到每天六次之間變化。即，給藥頻率可為每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次或每天六次。在治療周期中可存在一個或多個空白日。用“空白日”意指既不施用附加治療劑也不施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥時的那一天。換言之，附加治療劑和cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥在空白日都不施用。任何治療周期都必須具有至少一個非空白日。用“非空白日”意指意指附加治療劑和cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥中的至少一種時的那一天。用“同時施用”意指在同一天施用附加治療劑和cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。對于同時施用而言，附加治療劑和cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥可同時施用或一次施用一種。在同時施用的一個實施方案中，cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥每天施用1至4次，施用7至28天；并且附加治療劑每天施用1至4次，施用7至28天。在同時施用的另一個實施方案中，cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥每天施用1次，施用28天；并且附加治療劑每天施用1次，施用28天。用“依序施用”意指在兩天或更多天無任何空白日的連續(xù)聯(lián)合施用期間，在任何給定日期僅施用附加治療劑和cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥中的一種。在依序施用的一個實施方案中，cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥每天施用1至4次，施用7至21天；并且附加治療劑每天施用1至4次，施用7至21天。在依序施用的另一個實施方案中，cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥每天施用1至4次，施用14天；并且附加治療劑每天施用1至4次，施用14天。在依序施用的一個具體實施方案中，本方法包括一個或多個治療周期并且每個治療周期有28天，其中附加治療劑每天施用1次，施用7天，并且cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥每天施用1次，施用21天。施用附加治療劑的7天和施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥的21天是獨立連貫的或不連貫的。例如，在連貫施用中，施用附加治療劑的7天是治療周期中的第1天至第7天，并且施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥的21天是治療周期中的第8天至第28天。用“交疊施用”意指在兩天或更多天無任何空白日的連續(xù)聯(lián)合施用期間，有至少一天同時施用和至少一天僅施用附加治療劑和cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥中的一種。在交疊施用的一個實施方案中，cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥每天施用1至4次，施用28天；并且附加治療劑每天施用1至4次，施用7至14天。在交疊施用的一個具體實施方案中，本方法包括一個或多個治療周期并且每個治療周期有28天，其中附加治療劑每天施用1次，施用7天，并且cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥每天施用1次，施用28天。施用附加治療劑的7天可以是連貫的或不連貫的。例如，在連貫施用中，施用附加治療劑的7天是治療周期中的第1天至第7天。用“間隔施用”意指有至少一個空白日的聯(lián)合施用時期。用“連續(xù)施用”意指無任何空白日的聯(lián)合施用時期。如上所述，連續(xù)施用可以是連續(xù)的、依序的或交疊的。在間隔施用的一個實施方案中，cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥每天施用1至4次，施用7至21天；附加治療劑每天施用1至4次，施用7至21天，并且在治療周期中存在1至14個空白日。在間隔施用的一個具體實施方案中，本方法包括一個或多個治療周期并且每個治療周期有28天，其中附加治療劑每天施用1次，施用7天，cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥每天施用1次，施用7至14天，并且治療周期中存在7至14個空白日。例如，從第1天至第7天每天施用附加治療劑1次；從第15天至第28天每天施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥1次；并且在治療周期中第7天至第14天為空白日。在本方法中，聯(lián)合施用包括口服施用、腸胃外施用或其組合。腸胃外施用的實例包括但不限于靜脈(iv)施用、動脈施用、肌肉施用、皮下施用、骨內(nèi)施用、鞘內(nèi)施用或其組合。附加治療劑和cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥，可獨立地口服或腸胃外施用。在一個實施方案中，cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥口服施用；而附加治療劑腸胃外施用。腸胃外施用可經(jīng)由注射或輸注進(jìn)行。在本方法的一個實施方案中，組合療法包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且附加治療劑包含法尼酯x受體(fxr)激動劑。在本方法的一個實施方案中，組合療法包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且附加治療劑包含高劑量維生素e(>400iu/d)。在本方法的一個實施方案中，組合療法包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且附加治療劑包含過氧化物酶體增殖物活化受體α(ppar-α)激動劑。在本方法的一個實施方案中，組合療法包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且附加治療劑包含ppar-γ激動劑。在本方法的一個實施方案中，組合療法包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且附加治療劑包含ppar-δ激動劑。在本方法的一個實施方案中，組合療法包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且附加治療劑包含3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-異噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]苯甲酸(gw4064)。在本方法的一個實施方案中，組合療法包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且附加治療劑包含2-甲基-2-[[4-[2-[[(環(huán)己基氨基)羰基](4-環(huán)己基丁基)氨基]乙基]苯基]硫代]-丙酸(gw7647)。本方法的一個實施方案中，組合療法包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且附加治療劑包含吡格列酮。本方法的一個實施方案中，組合療法包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且附加治療劑包含趨化因子拮抗劑。在一個實施方案中，對于一個治療周期而言，連續(xù)7天施用附加治療劑，之后連續(xù)14天施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。在另一個實施方案中，對于一個治療周期而言，連續(xù)14天施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥，之后連續(xù)7天施用附加治療劑。再一個實施方案中，對于一個治療周期而言，前7天連續(xù)施用附加治療劑并且前14天連續(xù)施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。再一個實施方案中，對于一個治療周期而言，前7天連續(xù)施用附加治療劑，并且前28天連續(xù)施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。再一個實施方案中，對于一個治療周期而言，連續(xù)28天施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且在與cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥施用交疊的連續(xù)7天施用附加治療劑。在另一個實施方案中，在治療周期的第1至7天施用附加治療劑并且在第1至14天施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。在另一個實施方案中，在治療周期的第1至7天施用附加治療劑并且在第1至28天施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。在另一個實施方案中，在治療周期的第1至7天施用附加治療劑并且在第8至21天施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。再一個實施方案中，在治療周期的第1至14天施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且在第15至21天施用附加治療劑。在另一個實施方案中，治療周期為28天、29天、30天或31天。在另一個實施方案中，治療周期為4周至6周長的任何時長。在一個實施方案中，每天通過24小時連續(xù)輸注施用附加治療劑。在另一個實施方案中，每12小時通過1至2小時的靜脈輸注施用附加治療劑。在另一個實施方案中，皮下施用附加治療劑每天兩次。在另一個實施方案中，在一個治療周期中，每隔一天施用附加治療劑，總共施用3天。在另一個實施方案中，在一個治療周期中，每隔一天施用附加治療劑，總共施用4天。在另一個實施方案中，在一個治療周期中，在第1、3和5天施用附加治療劑。再一個實施方案中，在一個治療周期中，在第1、3、5和7天施用附加治療劑。在另一個實施方案中，在一個治療周期中，前14天連續(xù)施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥，在完成cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥施用之后連續(xù)7天施用第一附加治療劑并且在與第一附加治療性化合物施用交疊的3天施用第二附加治療劑。在另一個實施方案中，在一個治療周期中，前28天連續(xù)施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥，完成14天施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥之后連續(xù)7天施用第一附加治療劑并且在與第一附加治療劑施用交疊的3天施用第二附加治療劑。在另一個實施方案中，在一個治療周期中，前7天連續(xù)施用第一附加治療劑，在與第一附加治療劑施用交疊的3天連續(xù)施用第二附加治療劑并且前28天連續(xù)施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。在另一個實施方案中，在一個治療周期中，前7天連續(xù)施用第一附加治療劑，在與第一附加治療劑施用交疊的3天連續(xù)施用第二附加治療劑并且前14天連續(xù)施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。在另一個實施方案中，在一個治療周期中，在第1至7天施用第一附加治療劑并在第1至3天施用第二附加治療劑并且在第1至14天施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。在另一個實施方案中，在一個治療周期中，在第1至7天施用第一附加治療劑并在第1至3天施用第二附加治療劑并且在第1至28天施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。在另一個實施方案中，在第1至7天施用第一附加治療劑并在第1至3天施用第二附加治療劑并且在第1至7天和第15至21天施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。在另一個實施方案中，對于一個治療周期而言，在第1至14天按200mg/天口服施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且在第1至7天按100mg/m2/天靜脈施用第一附加治療劑并在第1至3天按60mg/m2/天靜脈施用第二附加治療劑。再一個實施方案中，對于一個治療周期而言，在第1至7天和第15至21天按200mg/天口服施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且在第1至7天按100mg/m2/天靜脈施用第一附加治療劑并在第1至3天按60mg/m2/天靜脈施用第二附加治療劑。在另一個實施方案中，對于一個治療周期而言，在第1至14天按60mg/天口服施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且在第1至7天按100mg/m2/天靜脈施用第一附加治療劑并在第1至3天按60mg/m2/天靜脈施用第二附加治療劑。在另一個實施方案中，對于一個治療周期而言，在第1至28天按60mg/天口服施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且在第1至7天按100mg/m2/天靜脈施用第一附加治療劑并在第1至3天按60mg/m2/天靜脈施用第二附加治療劑。再一個實施方案中，對于一個治療周期而言，在第1至7天和第15至21天按60mg/天口服施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥并且在第1至7天按100mg/m2/天靜脈施用第一附加治療劑并在第1至3天按60mg/m2/天靜脈施用第二附加治療劑。在一個具體實施方案中，對于一個治療周期而言，在第1至7天按100mg/m2/天靜脈施用第一附加治療劑并在第1至3天按60mg/m2/天靜脈施用第二附加治療劑并且在第8至21天按200mg/天口服施用cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。再一個實施方案中，組合方案作為一線療法給予(例如，給予不適于肝或腎纖維化標(biāo)準(zhǔn)治療的患者)。在另一個實施方案中，組合方案作為二線療法給予(例如，在接受先前療法之后給予患有肝或腎纖維化的患者)。藥物組合物、劑量和施用：一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物和用于治療纖維化和/或纖維化疾病或病狀的組合包。所述組合物旨在通過合適途徑，包括但不限于口服、腸胃外、直腸、外用和局部施用。對于口服施用而言，可以配制膠囊和片劑。所述組合物呈液體、半液體或固體形式并且以適于每種施用途徑的方式配制。在一個實施方案中，藥物組合物包含治療有效量的(a)附加治療劑；和(b)cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。成分(a)和(b)是藥物活性成分。除(a)和(b)外藥物組合物可包含附加活性成分。例如，藥物組合物可包含如上所述的附加活性劑。在一個實施方案中，附加活性劑為fxr或ppar-α激動劑。在一個實施方案中，附加活性劑為趨化因子拮抗劑。在一個具體實施方案中，藥物組合物包含fxr激動劑和cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。在另一個具體實施方案中，藥物組合物包含ppar-α激動劑和cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。在一個具體實施方案中，藥物組合物包含趨化因子拮抗劑和cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥?？梢愿鶕?jù)受試者的年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、施用時間、施用途徑、排泄率和要治療的特定疾病狀況程度，通過考慮這些及其它因素來確定特定受試者的劑量。本發(fā)明提供了一種治療方法，其中將賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物配制成口服組合物。本發(fā)明提供了一種治療方法，其中賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物，例如每天施用一次或每天施用兩次。該劑量形式可以施用足以治療纖維化疾病或病狀的持續(xù)時間。在口服施用的情況下，作為活性成分(即作為本發(fā)明的化合物)每個體重50kg的成人，日劑量在約5至1000mg，優(yōu)選約10至600mg，且更優(yōu)選約10至300mg，最優(yōu)選約15至200mg的范圍內(nèi)，并且該藥品可以每天施用例如一次或分2至3個分劑量?？梢詫①惸峥隧f羅或其鹽或溶劑化物配制成適于口服或注射施用的任何劑量形式。當(dāng)口服施用化合物時，將其配制成用于口服施用的固體劑量形式，例如片劑、膠囊、丸劑、粒劑等等。也可將其配制成用于口服施用的液體劑量形式，例如口服液、口服混懸液、糖漿等。如本文所用的術(shù)語“片劑”，是指通過均勻混合并將化合物和合適的輔助材料壓成圓形或不規(guī)則錠劑而制備的那些固體制劑，主要是在用于口服施用的常見片劑中，還包括口含片、舌下片劑、口含糯米紙囊劑、咀嚼片、分散片、可溶片劑、泡騰片、緩釋片劑、控釋片劑、腸溶衣片等。如本文所用的術(shù)語“膠囊劑”，是指通過將化合物或化合物連同合適的輔助材料一起填充入中空膠囊或密封成軟膠囊材料而制備的那些固體制劑。根據(jù)溶解性和釋放性質(zhì)，膠囊劑可以分為硬膠囊劑(常規(guī)膠囊劑)、軟膠囊劑(軟殼膠囊劑)、緩釋膠囊劑、控釋膠囊劑、腸溶衣膠囊劑等。如本文所用的術(shù)語“丸劑”，是指通過合適的方法混合化合物和合適的輔助材料而制備的球形或近似球形的固體制劑，包括滴丸、糖衣丸、小藥丸等。如本文所用的術(shù)語“粒劑”，是指通過混合化合物和合適的輔助材料制備的并具有一定粒度的干燥顆粒制劑。粒劑可以分為可溶性粒劑(通常稱為粒劑)、混懸粒劑、泡騰粒劑，腸溶衣粒劑、緩釋粒劑、控釋粒劑等。如本文所用的術(shù)語“口服溶液劑”，是指通過將化合物溶解在用于口服施用的合適溶劑中制備的沉降液體制劑。如本文所用的術(shù)語“口服混懸劑”，是指用于口服施用的混懸劑，其通過將不溶性化合物分散在液體媒介物中制備，還包括干燥混懸劑或濃縮混懸劑。如本文所用的術(shù)語“糖漿”，是指含有所述化合物的濃縮蔗糖水溶液?？勺⑸鋭┝啃问娇梢酝ㄟ^配制領(lǐng)域中的常規(guī)方法制備，并且可以選擇水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑是注射用水，以及0.9％氯化鈉溶液或其它合適的水溶液。常用的非水性溶劑是植物油，主要是注射用大豆油，及其它醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。在一個實施方案中，提供了一種包含賽尼克韋羅或其鹽或溶劑化物的藥物組合物。在某些實施方案中，賽尼克韋羅或其鹽為賽尼克韋羅甲磺酸鹽。在另外的實施方案中，賽尼克韋羅或其鹽與富馬酸的重量比為約7:10至約10:7，諸如約8:10至約10:8、約9:10至約10:9或約95:100至約100:95。在其它另外的實施方案中中，按組合物的重量計，富馬酸按約15％至約40％，諸如約20％至約30％，或約25％的量存在。在其它另外的實施方案中中，按組合物的重量計，賽尼克韋羅或其鹽按約15％至約40％，諸如約20％至約30％，或約25％的量存在。在其它另外的實施方案中中，賽尼克韋羅或其鹽和富馬酸的組合物還包含一種或多種填充劑。在更多具體實施方案中，所述一種或多種填充劑選自微晶纖維素、磷酸氫鈣、纖維素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉和碳酸鈣。例如，在某些實施方案中，所述一種或多種填充劑是微晶纖維素。在特定實施方案中，所述一種或多種填充劑與賽尼克韋羅或其鹽的重量比為約25:10至約10:8，諸如約20:10至約10:10，或約15:10。在其它特定實施方案中，按組合物的重量計，所述一種或多種填充劑按約25％至約55％，諸如約30％至約50％或約40％的量存在。在其它另外的實施方案中，組合物還包含一種或多種崩解劑。在更多具體實施方案中，所述一種或多種崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和淀粉羥乙酸鈉。例如，在某些實施方案中，所述一種或多種崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在特定實施方案中，所述一種或多種崩解劑與賽尼克韋羅或其鹽的重量比為約10:10至約30:100，諸如約25:100。在其它特定實施方案中，按組合物的重量計，所述一種或多種崩解劑按約2％至約10％，諸如約4％至約8％，或約6％的量存在。在其它另外的實施方案中，組合物還包含一種或多種潤滑劑。在更多具體實施方案中，所述一種或多種潤滑劑選自滑石、二氧化硅、硬脂精(stearin)、硬脂酸鎂和硬脂酸。例如，在某些實施方案中，所述一種或多種潤滑劑是硬脂酸鎂。在特定實施方案中，按組合物的重量計，所述一種或多種潤滑劑按約0.25％至約5％，諸如約0.75％至約3％，或約1.25％的量存在。在其它另外的實施方案中，賽尼克韋羅或其鹽和富馬酸的組合物基本上與表2的相似。在其它另外的實施方案中，賽尼克韋羅或其鹽和富馬酸的組合物基本上與表3和4的相似。在其它另外的實施方案中，賽尼克韋羅或其鹽和富馬酸的任何組合物均通過涉及干法制粒的方法生產(chǎn)。在其它另外的實施方案中，賽尼克韋羅或其鹽和富馬酸的任何組合物當(dāng)與干燥劑一起包裝時，在約75％相對濕度下暴露于40℃六周后，具有不超過約4重量％，諸如不超過2重量％的含水量。在其它另外的實施方案中，以上提到的任何組合物當(dāng)與干燥劑一起包裝時，在75％相對濕度下暴露于40℃12周后，具有不超過約2.5％，諸如不超過1.5％的總雜質(zhì)水平。在其它另外的實施方案中，以上提到的任何組合物的賽尼克韋羅或其鹽在口服施用后具有的平均絕對生物利用度，基本上類似于賽尼克韋羅或其鹽于溶液中在口服施用后的生物利用度。在另外的實施方案中，在比格犬中賽尼克韋羅或其鹽具有約10％至約50％，諸如約27％的絕對生物利用度。在另一個實施方案中，提供了包含賽尼克韋羅或其鹽和富馬酸的組合物的藥物調(diào)配物。在另外的實施方案中，調(diào)配物中的組合物可以呈顆粒形式。在其它另外的實施方案中，調(diào)配物中的組合物置于膠囊殼中。在其它另外的實施方案中，將調(diào)配物的組合物置于小袋中。在其它另外的實施方案中，調(diào)配物的組合物是片劑或片劑的組分。還有其它另外的實施方案中，調(diào)配物的組合物是一層或多層的多層片劑。在其它另外的實施方案中，調(diào)配物包含一種或多種附加藥物非活性成分。在其它另外的實施方案中，調(diào)配物基本上類似于表9的調(diào)配物。在其它另外的實施方案中，提供了具有基本上類似于表9的組成的片劑。在其它另外的實施方案中，任何上述實施方案均為涂層基材。在另一個實施方案中，提供了制備以上提到的任何實施方案的方法。在另外的實施方案中，該方法包括將賽尼克韋羅或其鹽與富馬酸混合以形成混合物，并將混合物干法制粒。在其它另外的實施方案中，該方法還包括將一種或多種填充劑與賽尼克韋羅或其鹽和富馬酸混合以形成混合物。在其它另外的實施方案中，該方法還包括將一種或多種崩解劑與賽尼克韋羅或其鹽和富馬酸混合以形成混合物。在其它另外的實施方案中，該方法還包括將一種或多種潤滑劑與賽尼克韋羅或其鹽和富馬酸混合以形成混合物。在其它另外的實施方案中，該方法還包括將干燥的顆?；旌衔飰褐瞥善瑒Ｔ谄渌硗獾膶嵤┓桨钢?，該方法包括用干燥的顆?；旌衔锾畛淠z囊。此外，本發(fā)明的化合物可以包括或與輸血用血液或血液衍生物組合使用。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可以包括或與一種或多種清除潛在hiv儲庫的試劑組合使用并添加到輸血用血液或血液衍生物中。通常，通過混合從多個人獲得的血液來產(chǎn)生輸血用血液或血液衍生物，并且在一些情況下，未感染的細(xì)胞被感染了hiv病毒的細(xì)胞污染。在此類情況下，未感染的細(xì)胞很可能被hiv病毒感染。當(dāng)將本發(fā)明的化合物連同一種或多種清除潛在hiv儲庫的試劑一起添加到輸血用血液或血液衍生物中時，可以防止或控制病毒的感染和增殖。特別是，當(dāng)儲存血液衍生物時，通過添加本發(fā)明的化合物有效地防止或控制病毒的感染和增殖。另外，當(dāng)向人施用被hiv病毒污染的輸血用血液或血液衍生物時，可以通過將本發(fā)明的化合物與一種或多種清除潛在hiv儲庫的試劑組合添加到血液或血液衍生物中來防止病毒在人體內(nèi)的感染和增殖。例如，通常，為了通過口服施用來預(yù)防在使用血液或血液衍生物后的hiv感染性疾病，作為ccr5/ccr2拮抗劑每個體重60kg的成人，劑量在約0.02至50mg/kg，優(yōu)選約0.05至30mg/kg，且更優(yōu)選約0.1至10mg/kg的范圍內(nèi)，并且該藥品可以每天施用一次或分2至3個劑量。當(dāng)然，盡管可以基于分割日劑量所需的單位劑量來控制劑量范圍，但是如上所述，可以根據(jù)受試者的年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、施用時間、施用途徑、排泄率和要治療的特定疾病狀況程度，通過考慮這些及其它因素來確定特定受試者的劑量。在這種情況下，也適當(dāng)選擇施用途徑，并且本發(fā)明的用于預(yù)防hiv感染性疾病的藥品可以在輸血或使用血液衍生物之前直接添加到輸血用血液或血液衍生物中。在此類情況下，希望本發(fā)明的藥品在輸血或使用血液衍生物之前24小時之前立即，優(yōu)選12小時之前立即，更優(yōu)選6小時之前立即與血液或血液衍生物混合。除輸血用血液或血液衍生物外，當(dāng)本發(fā)明的組合物連同輸血用血液或血液衍生物和/或其它活性劑一起施用時，優(yōu)選在輸血或使用血液衍生物的同時至1小時之前施用該藥品。更優(yōu)選地，例如，該藥品每天施用一次至3次并且連續(xù)施用4周。在另一個實施方案中，藥物組合物還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。藥學(xué)上可接受的賦形劑可以是用于制備藥物組合物，作為活性成分的媒介物、載體或施用介質(zhì)的任何惰性或低活性物質(zhì)。在一個實施方案中，藥學(xué)上可接受的賦形劑是釋放速率控制成分。用“釋放速率控制成分”意指可以控制活性成分的釋放速率的成分。藥學(xué)上可接受的賦形劑可與活性成分一起用于配制用于口服施用的合適藥物制劑，諸如溶液劑、混懸劑、片劑、分散片、丸劑、膠囊劑、粉劑、緩釋調(diào)配物或酏劑，或用于腸胃外施用的溶液或混懸劑中，以及透皮貼劑和干粉吸入器中。通常，使用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)和程序?qū)⑸鲜龌钚猿煞峙渲瞥伤幬锝M合物。在一個實施方案中，組合包包含(a)至少一個個體劑量的附加治療劑；和(b)至少一個個體劑量的cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。在另一個實施方案中，組合包還包含提供聯(lián)合施用(a)和(b)的方案的說明書文件。通常，配制組合物用于單劑量施用。為了配制組合物，按有效濃度將重量分?jǐn)?shù)的(a)和(b)溶解、懸浮、分散或以其它方式混合在所選媒介物中，以便緩解或改善所治病狀。適于施用本文提供的(a)和(b)的藥物載體、媒介物或其它介質(zhì)包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知適于特定施用模式的任何此類載體。另外，(a)和(b)可配制成組合物中的唯一藥物活性成分或者可與其它活性成分組合。脂質(zhì)體懸浮液，包括組織靶向脂質(zhì)體，諸如腫瘤靶向脂質(zhì)體，也可適于作為藥學(xué)上可接受的載體。這些可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。例如，可如本領(lǐng)域已知的那樣制備脂質(zhì)體調(diào)配物。簡言之，可以通過在燒瓶內(nèi)部干燥卵磷脂酰膽堿和腦磷脂酰絲氨酸(7:3摩爾比)來形成脂質(zhì)體諸如多層膜囊泡(mlv)。添加本文提供的化合物于沒有二階陽離子的磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中的溶液并振蕩燒瓶直至脂質(zhì)膜分散。洗滌所得囊泡以去除未封裝的化合物，通過離心團塊化，然后重新懸浮在pbs中?；钚猿煞忠宰阋园l(fā)揮治療有效作用的量包括在藥學(xué)上可接受的賦形劑中，對受治患者具有最小的或沒有不良副作用。藥物組合物中活性成分的濃度將取決于活性化合物的吸收、失活和排泄速率，化合物的物理化學(xué)特征，劑量方案和施用量以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。通常治療有效劑量應(yīng)產(chǎn)生約0.1ng/ml至約50至約100μg/ml的活性成分血清濃度。通常藥物組合物應(yīng)提供約0.001mg至約2000mg化合物/kg體重/天的劑量。將藥物劑量單位形式制備成每個劑量單位形式提供約1mg至約1000mg并且在某些實施方案中，約10mg至約500mg、約20mg至約250mg或約25mg至約100mg的必需活性成分或必需成分的組合。在某些實施方案中，將藥物劑量單位形式制備成提供約1mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的必需活性成分。在某些實施方案中，將藥物劑量單位形式制備成提供約50mg的必需活性成分?；钚猿煞挚梢淮涡允┯?，或者可分成許多更小的劑量，以一定時間間隔施用。應(yīng)理解治療的確切劑量和持續(xù)時間是所治疾病的函數(shù)并且可使用已知的試驗方案或通過由體內(nèi)或體外試驗數(shù)據(jù)推斷而憑經(jīng)驗確定。應(yīng)當(dāng)注意，濃度和劑量值也可以隨待緩解的病癥的嚴(yán)重程度和/或患者的年齡、體重和其它健康問題而變化。應(yīng)進(jìn)一步理解，對于任何特定受試者，應(yīng)根據(jù)個體需要和施用組合物或監(jiān)督組合物施用的人員的專業(yè)判斷隨時間而調(diào)整具體劑量方案，并且本文提出的濃度范圍僅為示例性并非旨在限制要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵺`。因此，將的有效濃度或量的本文描述的活性成分或其藥學(xué)上可接受的衍生物與用于全身、外用或局部施用的合適藥物載體、賦形劑或其它介質(zhì)混合，以形成藥物組合物?；衔镆杂行Ц纳评w維化和/或纖維化疾病或病狀的一種或多種癥狀，或治療或預(yù)防纖維化和/或纖維化疾病或病狀的量包括在內(nèi)。組合物中活性化合物的濃度將取決于活性化合物的吸收、失活、排泄速率、劑量方案、施用量，特定調(diào)配物以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它因素。用于腸胃外、皮內(nèi)、皮下或外部應(yīng)用的溶液或懸浮液可包括任何以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其它合成溶劑；抗微生物劑，諸如苯甲醇和對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸和亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(edta)；緩沖劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽；及用于調(diào)節(jié)張力的試劑諸如氯化鈉或葡萄糖。腸胃外制劑可以包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其它合適材料制成的單劑量或多劑量小瓶中。在活性成分顯示溶解性不足的情況下，可以使用使化合物增溶的方法。此類方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且包括但不限于使用助溶劑，諸如二甲亞砜(dmso)，使用表面活性劑諸如或溶解在碳酸氫鈉水溶液中。在混合或添加活性成分時，所得混合物可以是溶液、懸浮液、乳液等。所得混合物的形式取決于許多因素，包括預(yù)期施用模式和化合物在所選載體或媒介物中的溶解性。在一個實施方案中，有效濃度足以改善所治疾病、病癥或病狀的癥狀并且可以根據(jù)經(jīng)驗確定。提供藥物組合物用于呈單位劑量形式諸如片劑、膠囊劑、丸劑，粉劑、粒劑、無菌腸胃外溶液劑或混懸劑和口服溶液劑或混懸劑以及含有適量化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物的油水乳狀液向人和動物施用。藥學(xué)上有治療活性的化合物及其衍生物通常以單位劑量形式或多劑量形式配制和施用。如本文所用的單位劑量形式是指適于人和動物受試者并且如本領(lǐng)域已知那樣單獨包裝的物理離散單元。每個單位劑量含有預(yù)定量的足以產(chǎn)生所需治療效果的治療活性化合物，聯(lián)合所需藥物載體、媒介物或稀釋劑。單位劑量形式的實例包括安瓿和注射器和單獨包裝的片劑或膠囊劑。單位劑量形式可以分多份或多次施用。多劑量形式是包裝在單個容器中呈分開的單位劑量形式施用的多個相同的單位劑量形式。多劑量形式的實例包括小瓶、片劑或膠囊劑的瓶或品脫或加侖的瓶。因此，多劑量形式是在包裝中未分開的多個單位劑量。也可以制備控釋制劑?？蒯屩苿┑暮线m實例包括含有本文提供的活性成分的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，所述基質(zhì)呈成形制品例如膜或微膠囊的形式。控釋基質(zhì)的實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、l-谷氨酸和l-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物諸如luprondepottm(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球)和聚-d-(-)-3-羥基丁酸。雖然聚合物諸如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸使得分子能夠釋放超過100天，但是某些水凝膠在更短的時間內(nèi)釋放蛋白質(zhì)。當(dāng)封裝的活性成分長時間保留在體內(nèi)時，它們可能由于暴露于37℃的濕度而變性或聚集，導(dǎo)致生物活性喪失及其結(jié)構(gòu)可能變化?？梢愿鶕?jù)所涉及的作用機制設(shè)計用于穩(wěn)定化的合理策略。例如，如果發(fā)現(xiàn)聚集機制是通過硫代-二硫化物交換形成分子間s-s鍵，則可以通過修飾巰基殘基，從酸性溶液凍干，控制水分含量，使用適當(dāng)?shù)奶砑觿┖烷_發(fā)特異性聚合物基質(zhì)組合物來實現(xiàn)穩(wěn)定化?？蒯屩苿┑钠渌鼘嵗ò陆M合物。例如，包衣可以用作屏障以降低活性成分的釋放速率；或包衣是腸溶性的，即在酸性環(huán)境中是幾乎先不溶的，從而延遲活性成分的釋放，直至組合物到達(dá)下胃腸(gi)道，其中ph環(huán)境為中性或堿性?？梢灾苽浜性?.005％至100％范圍內(nèi)的活性成分，余量由無毒賦形劑構(gòu)成的劑量形式或組合物。對于口服施用而言，通過摻入任何一般采用的賦形劑，例如藥物級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉來形成藥學(xué)上可接受的無毒賦形劑。此類組合物包括溶液劑、混懸劑、片劑、膠囊劑、粉劑和持續(xù)釋放制劑，諸如但不限于植入物和微膠囊遞送系統(tǒng)，以及可生物降解的生物相容性聚合物，諸如膠原、乙烯乙酸乙烯酯，聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。制備這些組合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。所考慮到的組合物可含約0.001％-100％活性成分，在某些實施方案中，為約0.1-85％，通常為約75-95％?；钚猿煞只蛩帉W(xué)上可接受的衍生物可以用保護(hù)活性成分免于從體內(nèi)快速消除的載體制備，諸如定時釋放調(diào)配物或包衣。組合物可以包括其它活性化合物以獲得所需的性質(zhì)組合。本文提供的活性成分或如本文所述的其藥學(xué)上可接受的衍生物，也可以有利地與一般領(lǐng)域中已知在治療上文所提及的疾病或醫(yī)療狀況，諸如纖維化和/或纖維化疾病或病狀上有價值的另一種藥理學(xué)試劑一起施用，用于治療或預(yù)防目的。應(yīng)當(dāng)理解，此類組合療法構(gòu)成本文提供的組合物和治療方法的另一個方面。用于口服施用的組合物口服藥物劑量形式為固體、凝膠或液體。固體劑量形式為片劑、膠囊劑、粒劑和散裝粉劑?？诜瑒┑念愋桶梢杂心c溶衣、糖衣或薄膜包衣的壓縮、可咀嚼錠劑和片劑。膠囊劑可為硬或軟明膠膠囊劑，而粒劑和粉劑可與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它成分的組合一起呈非泡騰或泡騰形式提供。在某些實施方案中，所述調(diào)配物為固體劑量形式，諸如膠囊劑或片劑。片劑、丸劑、膠囊劑、糖錠等可含以下成分或類似性質(zhì)的化合物中的任一種：粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑和調(diào)味劑。粘合劑的實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖和淀粉糊。潤滑劑包括滑石、淀粉、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松子(lycopodium)和硬脂酸。稀釋劑包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高嶺土、鹽、甘露醇和磷酸二鈣。助流劑包括但不限于膠體二氧化硅。崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉羥乙酸鈉、海藻酸、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂和羧甲基纖維素。著色劑包括例如任何批準(zhǔn)認(rèn)證的水溶性fd和c染料，其混合物；和懸浮在水合氧化鋁上的非水溶性fd和c染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人工甜味劑(諸如糖精)以及許多噴霧干燥的香料。調(diào)味劑包括從植物(諸如水果)提取的天然香料和產(chǎn)生愉悅感覺的化合物的合成摻合物，例如但不限于薄荷和水楊酸甲酯。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。腸溶衣包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素。薄膜包衣包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素。如果需要口服施用，可以在保護(hù)其免受胃的酸性環(huán)境的組合物中提供活性成分。例如，組合物可以配制于腸溶衣中，其在胃中保持其完整性而在腸中釋放活性化合物。組合物還可以與抗酸劑或其它此類成分組合配制。當(dāng)劑量單位形式為膠囊時，除了上述類型的物質(zhì)之外，其可以含液體載體諸如脂肪油。另外，劑量單位形式可以含有改變劑量單位的物理形式的各種其它物質(zhì)，例如糖和其它腸溶劑的包衣?；钚猿煞诌€可以作為酏劑、混懸劑、糖漿、糯米紙囊劑、噴灑劑、口香糖等的組分施用。除活性化合物外，糖漿可含作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料及著色劑和香料。活性成分還可以與不損害所需作用的其它活性物質(zhì)混合，或與補充所需作用的物質(zhì)如抗酸劑、h2阻斷劑和利尿劑混合。片劑中包括的藥學(xué)上可接受的賦形劑為粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和潤濕劑。腸溶衣片劑由于腸溶衣而抵抗胃酸的作用并在中性或堿性腸道中溶解或崩解。糖衣片劑為壓縮片劑，向其施加了不同層的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。薄膜包衣片劑是已經(jīng)涂有聚合物或其它合適包衣的壓縮片劑。多重壓縮片劑是通過一個以上的壓縮循環(huán)利用前面提到的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)制成的壓縮片劑。著色劑也可以用于上述劑量形式中。調(diào)味劑和甜味劑用于壓縮片劑，糖衣、多重壓縮和咀嚼片劑中。調(diào)味劑和甜味劑特別適用于形成咀嚼片劑和錠劑。液體口服劑量形式包括水溶液、乳液、混懸液、由非泡騰粒劑復(fù)水的溶液和/或混懸液，以及由泡騰粒劑復(fù)水的泡騰制劑。水溶液包括例如酏劑和糖漿。乳液為水包油或油包水型。酏劑是澄清的、增甜的水醇制劑。酏劑中使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括溶劑。糖漿是糖例如蔗糖的濃縮水溶液，并且可含有防腐劑。乳液是兩相體系，其中一種液體呈小球的形式分散在另一種液體中。乳液中使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑為非水液體、乳化劑和防腐劑?；鞈覄┦褂盟帉W(xué)上可接受的助懸劑和防腐劑。有待復(fù)水成液體口服劑量形式的非泡騰粒劑中使用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)，包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。有待復(fù)水成液體口服劑量形式的泡騰粒劑中使用的藥學(xué)上可接受的物質(zhì)包括有機酸和二氧化碳源。著色劑和調(diào)味劑用于所有上述劑量形式中。溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿。防腐劑的實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉和醇。乳液中利用的非水液體的實例包括礦物油和棉籽油。乳化劑的實例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土和表面活性劑諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。助懸劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、veegum和阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖和蔗糖。甜味劑包括蔗糖、糖漿、甘油和人工甜味劑如糖精。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有機添加劑包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。著色劑包括任何批準(zhǔn)認(rèn)證的水溶性fd和c染料及其混合物。調(diào)味劑包括從植物如水果中提取的天然香料，以及產(chǎn)生令人愉悅的味覺的化合物的合成摻合物。對于固體劑量形式，將溶液或混懸液(例如在碳酸丙烯、植物油或甘油三酯中)封裝在明膠膠囊中。對于液體劑量形式，溶液(例如在聚乙二醇中)可以用足量的藥學(xué)上可接受的液體載體，例如水稀釋，以容易測量以便施用。可選地，液體或半固體口服調(diào)配物可以通過將活性化合物或鹽溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯)和其它此類載體中，并將這些溶液或混懸液封裝在硬或軟明膠膠囊殼中來制備。其它有用的調(diào)配物包括但不限于含有以下的那些：本文提供的化合物、二烷基化單或聚亞烷基二醇，包括但不限于1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚，聚乙二醇-750-二甲基醚(其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量)和一種或多種抗氧化劑如丁基化羥基甲苯(bht)、丁基化羥基茴香醚(bha)、沒食子酸丙酯、維生素e、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。其它調(diào)配物包括但不限于包括藥學(xué)上可接受的縮醛的水性醇溶液。這些調(diào)配物中使用的醇是具有一個或多個羥基的任何藥學(xué)上可接受的水混溶性溶劑，包括但不限于丙二醇和乙醇?？s醛包括但不限于低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛，例如乙醛二乙縮醛。在所有實施方案中，片劑和膠囊調(diào)配物可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣包衣，以改變或維持活性成分的溶解。因此，例如，它們可以涂有常規(guī)的腸可消化包衣，諸如水楊酸苯酯、蠟和鄰苯二甲酸乙酸纖維素。注射劑、溶液和乳劑本文還考慮到了通常特征在于通過皮下、肌肉或靜脈內(nèi)注射的腸胃外施用。注射劑可以制備成常規(guī)形式，作為液體溶液或混懸液，適合于在注射前溶解或懸浮在液體中的固體形式，或作為乳液。合適的賦形劑是，例如水、鹽水、葡萄糖、甘油或乙醇。另外，若需要，待施用的藥物組合物還可以含有少量無毒輔助物質(zhì)，諸如潤濕劑或乳化劑、ph緩沖劑、穩(wěn)定劑、溶解度增強劑和其它此類試劑，例如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸鹽和環(huán)糊精。在一個實施方案中，組合物作為含作為賦形劑的羥丙基-β-環(huán)糊精(hpbcd)的水溶液施用。在一個實施方案中，水溶液含有約1％至約50％的hpbcd。在一個實施方案中，水溶液含有約1％、3％、5％、10％或約20％的hpbcd。本文還考慮到了緩釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)的植入，以便維持恒定的劑量水平。簡言之，將本文提供的化合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物諸如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇和交聯(lián)的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被外部聚合物膜包圍，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、-乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物(其不溶于體液中)?；衔镌卺尫潘俾士刂撇襟E中通過外部聚合物膜擴散。此類腸胃外組合物中所含的活性化合物的百分比高度取決于其具體性質(zhì)，以及化合物的活性和受試者的需要。組合物的腸胃外施用包括靜脈、皮下和肌肉內(nèi)施用。用于腸胃外施用的制劑包括準(zhǔn)備注射的無菌溶液，準(zhǔn)備在使用前與溶劑組合的無菌干燥可溶性產(chǎn)品(諸如凍干粉)，包括皮下注射用片劑，準(zhǔn)備注射的無菌混懸液，準(zhǔn)備在使用前與媒介物組合的無菌干燥不溶性產(chǎn)品和無菌乳劑。溶液可以是水性或非水性的。如果靜脈內(nèi)施用，則合適的載體包括生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)，以及含有增稠劑和增溶劑如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。腸胃外制劑中使用的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、乳化劑、掩蔽劑或螯合劑和其它藥學(xué)上可接受的物質(zhì)。水性媒介物的實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格氏注射液。非水性腸胃外媒介物包括植物來源的不揮發(fā)性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必須向包裝在多劑量容器中的腸胃外制劑中添加抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑，其包括苯酚或甲酚、汞制劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨和芐索氯銨。等滲劑包括氯化鈉和葡萄糖。緩沖劑包括磷酸鹽和檸檬酸鹽?？寡趸瘎┌蛩釟溻c。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。助懸劑和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80(吐溫80(80))。金屬離子的掩蔽劑或螯合劑包括edta。藥物載體還包括用于水混溶性媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇及用于ph調(diào)節(jié)的氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸。調(diào)節(jié)藥物活性化合物的濃度，使得注射提供有效量以產(chǎn)生所需的藥理作用。準(zhǔn)確劑量取決于如本領(lǐng)域已知的患者或動物的年齡、體重和狀況。將單位劑量胃腸外制劑包裝在安瓿、小瓶或帶針的注射器中。本領(lǐng)域已知和實踐的，用于腸胃外施用的所有制劑必須是無菌的。說明性地，靜脈或動脈輸注含有活性化合物的無菌水溶液是有效的施用模式。另一個實施方案是含有產(chǎn)生所需藥理作用所必需注射的活性物質(zhì)的無菌水性或油性溶液或混懸液。注射劑設(shè)計用于局部和全身施用。通常，將治療有效劑量配制成對受治組織含有至少約0.1％w/w至約90％w/w或更高，例如超過1％w/w的活性化合物的濃度。活性成分可以一次性施用，或者可以分成多個更小的劑量，以一定時間間隔施用。應(yīng)理解治療的確切劑量和持續(xù)時間是受治組織的函數(shù)并且可使用已知的試驗方案或通過由體內(nèi)或體外試驗數(shù)據(jù)推斷而憑經(jīng)驗確定。應(yīng)當(dāng)注意，濃度和劑量值也可以隨受治個體的年齡而變化。應(yīng)進(jìn)一步理解，對于任何特定受試者，應(yīng)根據(jù)個體需要和施用調(diào)配物或監(jiān)督調(diào)配物施用的人員的專業(yè)判斷隨時間而調(diào)整具體劑量方案，并且本文提出的濃度范圍僅為示例性并非旨在限制要求保護(hù)的調(diào)配物的范圍或?qū)嵺`?；衔锟梢猿饰⒘；蚱渌线m的形式懸浮或者可以衍生化以產(chǎn)生更易溶的活性產(chǎn)物或產(chǎn)生前藥。所得混合物的形式取決于許多因素，包括預(yù)期施用模式和化合物在所選載體或媒介物中的溶解度。有效濃度足以改善所述病狀的癥狀并且可以憑經(jīng)驗確定。持續(xù)釋放組合物本文提供的活性成分可以通過控釋方式或通過本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的遞送裝置施用。實例包括但不限于，美國專利：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634號中描述的那些，所述每個專利以引用的方式并入本文。此類劑量形式可用于提供一種或多種活性成分的緩釋或控釋，使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層包衣、微粒、脂質(zhì)體、微球或其組合，以提供不同比例的所需釋放曲線。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的合適控釋調(diào)配物，包括本文所述的那些，可以容易地選擇與本文提供的活性成分一起使用。所有控釋藥物產(chǎn)品具有改善藥物治療超過其非控制對應(yīng)物所實現(xiàn)的藥物治療的共同目標(biāo)。理想地，在醫(yī)學(xué)治療中使用優(yōu)化設(shè)計的控釋制劑的特征在于采用最少的原料藥在最少量的時間內(nèi)治愈或控制病狀?？蒯屨{(diào)配物的優(yōu)點包括藥物的活性延長，給藥頻率降低和患者依從性增加。另外，控釋調(diào)配物可用于影響作用開始的時間或其它特征，諸如藥物的血液水平，并且因此可以影響副作用(例如不良作用)的發(fā)生。大多數(shù)控釋調(diào)配物被設(shè)計成最初釋放一定量的藥物(活性成分)，其迅速產(chǎn)生所需治療效果，并在較長的時間段逐漸且連續(xù)地釋放另外量的藥物以維持這種水平的治療或預(yù)防效果。為了在體內(nèi)維持這種恒定的藥物水平，必須以一定速率從所述劑量形式中釋放藥物，其將代替正代謝并從體內(nèi)排出的所述量的藥物。活性成分的控釋可以受各種條件刺激，包括但不限于ph、溫度、酶、水或其它生理條件或化合物。在某些實施方案中，可以使用靜脈輸注、可植入滲透泵、透皮貼劑、脂質(zhì)體或其它施用模式來施用藥劑。在一個實施方案中，可以使用泵。在另一個實施方案中，可以使用聚合物材料。再一個實施方案中，可以講控釋系統(tǒng)放置在治療靶標(biāo)附近，即，因此僅需要全身劑量的一部分。在一些實施方案中，將控釋裝置引入到受試者體內(nèi)靠近不適當(dāng)?shù)拿庖呋罨课换蚰[瘤?；钚猿煞挚梢苑稚⒃诠腆w內(nèi)部基質(zhì)中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龍、增塑聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物諸如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇和交聯(lián)的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被外部聚合物膜包圍，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物(其不溶于體液中)。然后活性成分在釋放速率控制步驟中擴散通過外部聚合物膜。此類腸胃外組合物中所含的活性成分的百分比高度依賴于其具體性質(zhì)以及受試者的需要。靶向調(diào)配物本文提供的活性成分或其藥學(xué)上可接受的衍生物也可以配制成靶向待治療的受試者的特定組織、受體或身體的其他區(qū)域。許多此類靶向方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。所有此類靶向方法在本文中都被考慮用于本發(fā)明的組合物中。對于靶向方法的非限制性實例，參見，例如，美國專利6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874號。在一個實施方案中，脂質(zhì)體混懸液，包括組織靶向脂質(zhì)體，諸如腫瘤靶向脂質(zhì)體，也可適合作為藥學(xué)上可接受的載體。這些可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。簡言之，可以通過在燒瓶內(nèi)部干燥卵磷脂酰膽堿和腦磷脂酰絲氨酸(7:3摩爾比)來形成脂質(zhì)體諸如多層囊泡(mlv)。添加本文提供的化合物于沒有二階陽離子的磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中的溶液并振蕩燒瓶直至脂質(zhì)膜分散。洗滌所得囊泡以去除未封裝的化合物，通過離心團塊化，然后重新懸浮在pbs中。分配方法一方面，本發(fā)明提供了一種分配抗纖維化劑的方法。術(shù)語“抗纖維化劑”指治療或控制疾病，特別是纖維化和/或纖維化疾病或病狀的化學(xué)藥劑。在一個實施方案中，所述方法包括向受試者分配預(yù)定量的第一藥物組合物與預(yù)定量的第二藥物組合物的組合。第一藥物組合物包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥，并且第二藥物組合物包含附加治療劑。在一個具體實施方案中，第一藥物組合物包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥，并且第二藥物組合物包含fxr激動劑。在另一個具體實施方案中，第一藥物組合物包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥，并且第二藥物組合物包含ppar-α激動劑。在一個具體實施方案中，第一藥物組合物包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥，并且第二藥物組合物包含趨化因子拮抗劑。術(shù)語“抗纖維化劑”指治療或控制疾病，特別是纖維化和/或纖維化疾病或病狀的化學(xué)藥劑。在另一個實施方案中，該方法包括與第一和第二藥物組合物組合，分配預(yù)定量的第三藥物組合物。第三藥物組合物包含如上所述的附加治療劑。在另一個實施方案中，所述方法包括結(jié)合施用第一藥物組合物的說明書，向受試者分配預(yù)定量的第一藥物組合物與預(yù)定量的第二藥物組合物。在另一個實施方案中，所述方法包括結(jié)合施用第一藥物組合物的說明書，向受試者分配預(yù)定量的第一藥物組合物與預(yù)定量的第二藥物組合物和預(yù)定量的第三藥物組合物。例如，第一藥物組合物包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥，并且第二藥物組合物包含fxr激動劑；或可選地，第一藥物組合物包含fxr激動劑，并且第二藥物組合物包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。第三藥物組合物包含如上文所述的第二附加治療劑。在一個實施方案中，第二附加治療劑是另一種fxr激動劑。在一個實施方案中，第二附加治療劑是ppar-α激動劑。在另一個實例中，第一藥物組合物包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥，并且第二藥物組合物包含ppar-α激動劑；或可選地，第一藥物組合物包含ppar-α激動劑，并且第二藥物組合物包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。第三藥物組合物包含如上文所述的第二附加治療劑。在一個實施方案中，第二附加治療劑是另一種ppar-α激動劑。在一個實施方案中，第二附加治療劑是fxr激動劑。在另一個實例中，第一藥物組合物包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥，并且第二藥物組合物包含趨化因子拮抗劑；或可選地，第一藥物組合物包含趨化因子拮抗劑，并且第二藥物組合物包含cvc或其鹽、溶劑化物、酯和/或前藥。第三藥物組合物包含如上文所述的第二附加治療劑。以下實施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍。實施例實施例1-賽尼克韋羅甲磺酸鹽組合物通過在key1l碗式制粒機中濕法制粒，接著通過盤式干燥、篩分、混合并在carver壓片機上壓縮成片劑來制備除酸增溶劑的特性外，一系列相同的賽尼克韋羅甲磺酸鹽組合物。表2中示出了調(diào)配物的組成。表2將所述片劑施用給比格犬?？诜芤阂沧鳛閷φ帐┯?。測定調(diào)配物和口服溶液的絕對生物利用度，并示于圖2中。結(jié)果顯示具有富馬酸的賽尼基乙磺酸甲磺酸鹽具有比任何其它測試的增溶劑顯著更高的生物利用度。實施例2:賽尼克韋羅甲磺酸鹽組合物將賽尼克韋羅甲磺酸鹽、富馬酸、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合、干法制粒、研磨，與顆粒外微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂摻合并壓縮成硬度大于10kp且脆度小于0.8％w/w的片劑。所得片劑具有表3所示的組成。表3.a.相當(dāng)于150mg賽尼克韋羅游離堿。b.添加在粉末摻合物的顆粒外部分中。通過說明的方式，表4中給出了實施例2b(即ex.2b)中每片組分的濃度百分比和質(zhì)量。表4組分濃度(％w/w)每片的質(zhì)量(mg)賽尼克韋羅甲磺酸鹽26.26170.69a富馬酸24.62160.00微晶纖維素41.87272.18交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0039.00硬脂酸鎂1.258.13總計100.0650.0a相當(dāng)于150mg賽尼克韋羅游離堿。實施例3:賽尼克韋羅甲磺酸鹽組合物將賽尼克韋羅甲磺酸鹽、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合、干法制粒、干燥、研磨，與顆粒外微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、富馬酸、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂摻合并壓縮成硬度大于10kp且脆度小于0.8％w/w的片劑。所得片劑具有表5所示的組成。表5a相當(dāng)于25mg賽尼克韋羅游離堿。值得注意的是，表5的調(diào)配物具有與表3b相同的組分比率，并且僅在用于每個片劑的組分的總量上不同。因此，表4示出了具有150mg賽尼克韋羅(按游離堿計)的片劑，而表cc-1示出了具有25mg賽尼克韋羅(按游離堿計)的片劑，其具有與表4所示實施例2b的150mg片劑相同的組分比率。實施例4-參考表6的基于檸檬酸的調(diào)配物如下制備。將賽尼克韋羅、羥丙基纖維素、甘露醇和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合、濕法制粒、干燥、研磨，并與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、檸檬酸、膠體二氧化硅、滑石和硬脂酸鎂摻合。將所得摻合物壓縮成硬度大于10kp且脆度小于0.8％w/w的片劑。片劑用羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇8000，二氧化鈦和黃色氧化鐵包衣。由此生產(chǎn)的包衣片劑基本上與美國專利申請公開2008/031942號(參見例如表3)中公開的那些相同。表6實施例5-參考將賽尼克韋羅和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯溶解在甲醇中并噴霧干燥成含有25重量％的賽尼克韋羅(按賽尼克韋羅游離堿的重量計)的細(xì)粉末。將該粉末與膠體二氧化硅、微晶纖維素、甘露醇、月桂基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合。將混合物壓縮成硬度大于10kp和易碎性小于0.8％w/w的片劑。表7中示出了片劑的最終組成。表7組分重量％質(zhì)量(mg)賽尼克韋羅(作為甲磺酸鹽)8.3350.00醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯25.00150.00月桂基硫酸鈉2.0012.00交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0036.00微晶纖維素27.83167.00甘露醇27.83167.00膠體二氧化硅1.006.00硬脂酸鎂2.0012.00總計100.0600.0實施例6:cvc調(diào)配物的生物利用度將實施例3的片劑在比格犬中的絕對生物利用度與實施例4和5的片劑以及賽尼克韋羅甲磺酸鹽的口服溶液和含賽尼克韋羅甲磺酸鹽粉劑的明膠膠囊的絕對生物利用度進(jìn)行比較。結(jié)果示于表8中。表8組分絕對生物利用度(％)口服溶液25.8膠囊中的粉劑6.4實施例326.6實施例421.1實施例512.4該實施例證明，在具有富馬酸的干燥顆粒片劑(實施例3)中賽尼克韋羅的生物利用度與口服溶液的生物利用度基本上相似，并且明顯高于具有富馬酸(實施例1b)或檸檬酸(實施例4)的顆粒片劑中的賽尼克韋羅的生物利用度，并且超過具有呈含hpmc-as的噴霧干燥分散體的無定形賽尼克韋羅的片劑中的賽尼克韋羅的生物利用度兩倍(實施例5)。這些結(jié)果令人驚訝，因為沒有理由懷疑結(jié)晶api干法制粒會在生物利用度上提供超過濕法制粒和無定形噴霧干燥分散體的顯著增加。這是特別的，因為無定形噴霧干燥的分散體經(jīng)常用于提高水溶性差的藥物的生物利用度。這些結(jié)果也令人驚訝，因為富馬酸具有比檸檬酸更慢的溶解時間并且以相對于cvcapi更低的質(zhì)量比使用(3:1檸檬酸:api對1.06:1富馬酸:api)。因此，令人驚訝的是，證明對于cvc而言富馬酸是比檸檬酸更有效的增溶劑。實施例7:cvc調(diào)配物的加速穩(wěn)定性通過暴露于40℃下75％相對濕度的環(huán)境，將實施例2b的片劑的加速穩(wěn)定性與實施例1b、4和5的片劑的加速穩(wěn)定性進(jìn)行比較。研究期間將所有片劑與干燥劑一起包裝。如圖3所示，實施例2b的片劑令人驚訝地比其它濕法制粒片劑穩(wěn)定得多，并且與噴霧干燥的分散片劑穩(wěn)定性類似。實施例2b和實施例4的片劑之間的穩(wěn)定性差異特別令人驚訝，因為兩者之間唯一的顯著差異是制備調(diào)配物的方法(干法制粒與濕法制粒)。這些結(jié)果也令人驚訝，因為先前不知道制粒方法可以對賽尼克韋羅生物利用度和穩(wěn)定性有影響。實施例8:cvc調(diào)配物的穩(wěn)定性通過將片劑暴露于40℃下75％相對濕度的環(huán)境六周來測試實施例2和3的片劑的穩(wěn)定性。研究期間將所有片劑與干燥劑一起包裝。結(jié)果示于表9中，其顯示片劑在這些條件下非常穩(wěn)定。表9時間(周)含水量(％)強度(％)雜質(zhì)總量(％)01.599.11.221.499.21.141.498.01.061.498.61.0實施例9:cvc調(diào)配物的穩(wěn)定性25℃下的動態(tài)蒸氣吸附等溫線與實施例3和4的片劑與賽尼克韋羅甲磺酸鹽的穩(wěn)定性相關(guān)。以5％間隔從0％相對濕度至90％相對濕度進(jìn)行吸附。在每個間隔，使每份樣品平衡不少于10分鐘并且不長于30分鐘。當(dāng)質(zhì)量增加率不大于每分鐘0.03％w/w時或30分鐘后(以較短者為準(zhǔn))，停止平衡。圖4中出現(xiàn)的結(jié)果表明，實施例2b的片劑比實施例4的片劑明顯更穩(wěn)定。該結(jié)果與實施例3一致，吸濕性顯著低于實施例4。與實施例2b相比，實施例4的吸濕性增加可能與更高的流動水含量相關(guān)，其又可導(dǎo)致實施例4的部分凝膠化和隨后穩(wěn)定性降低。實施例10:在nash小鼠模型中雙重ccr2和ccr5拮抗劑賽尼克韋羅的抗纖維化和抗炎活性背景：非酒精性脂肪性肝炎(nash)的特征在于脂肪積聚、慢性炎癥(括促炎性單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)并且當(dāng)存在纖維化時，其可導(dǎo)致肝硬化或肝細(xì)胞癌。目前沒有經(jīng)批準(zhǔn)的nash療法。證據(jù)表明c-c趨化因子受體(ccr)2型及其主要配體，單核細(xì)胞趨化蛋白-1，有助于促炎性單核細(xì)胞在肝臟中募集。賽尼克韋羅(cvc)是一種口服、有效的雙重ccr2/ccr5拮抗劑，其在48周2b期研究中在143名感染hiv-1的成人(nct01338883)中表現(xiàn)出有利的安全性和耐受性。在飲食誘導(dǎo)的導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的nash的小鼠模型中評估cvc；呈現(xiàn)了來自該模型的第一個纖維化階段的數(shù)據(jù)。方法：在雄性小鼠中通過在出生后2天單次注射200μg鏈脲佐菌素(streptozotocin)(引起葡萄糖控制受損)，接著是4周齡的高脂飲食誘導(dǎo)nash。從6至9周齡，通過每日兩次經(jīng)口管飼為3組動物(n＝6只/組)施用0(媒介物)、20(低劑量)或100(高劑量)mg/kg/天的cvc劑量。在9周齡時處死動物，并進(jìn)行肝臟的生物化學(xué)、基因表達(dá)和組織學(xué)評估。結(jié)果：cvc治療對體重或肝重、全血葡萄糖或肝臟甘油三酯沒有影響。與對照相比，在兩個cvc治療組中平均(±sd)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平都顯著降低(對于低劑量、高劑量和媒介物而言，分別為58±12、51±13和133±80u/l；p<0.05)并且肝臟羥脯氨酸在治療組中趨于減少。通過實時rt-pcr測量，經(jīng)cvc治療整個肝臟溶解產(chǎn)物中的1型膠原mrna減少27–37％。通過cvc治療，纖維化面積的百分比(通過天狼星染色)相對于對照顯著減少(p<0.01)：當(dāng)包括血管周圍空間時對于20mg/kg/天、100mg/kg/天和對照而言，分別為0.66％±0.16、0.64％±0.19和1.10％±0.31；當(dāng)減去血管周圍空間時，分別為0.29％±0.14、0.20％±0.06和0.61％±0.23。重要的是，組織學(xué)非酒精性脂肪肝病活動性得分(該模型中未治療的小鼠的得分為0)經(jīng)cvc治療顯著降低(對于低劑量、高劑量和媒介物而言分別為4.0±0.6、3.7±0.8和5.3±0.5；p<0.05)，主要是由于炎癥和氣球樣變性得分減少。如先前在人類中所示，在小鼠中觀察到cvc劑量相關(guān)的血漿單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平的補償性增加(對于低劑量和高劑量而言分別增加1.1倍和1.5倍)，與ccr2的拮抗作用一致。結(jié)論：這些數(shù)據(jù)表明cvc，目前處于對hiv-1的人類試驗中的研究藥劑在nash小鼠模型中具有抗纖維化和抗炎活性，值得臨床研究。這些發(fā)現(xiàn)提供進(jìn)一步的證據(jù)，破壞ccr2/單核細(xì)胞趨化蛋白-1軸可能是對nash的新型治療方法。實施例11:在硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝纖維化和肝硬化的大鼠模型中賽尼克韋羅(一種雙重ccr2/ccr5拮抗劑)的顯著抗纖維化活性背景：c-c趨化因子受體(ccr)2型和5型在促炎性單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞(hsc)上表達(dá)，其促成肝臟中的炎癥和纖維發(fā)生。賽尼克韋羅(cvc；新型、有效、口服、雙重ccr2/ccr5拮抗劑)在48周2b期研究中在143名感染hiv-1的成人(nct01338883)中表現(xiàn)出有利的安全性和耐受性。該研究評估了由于硫代乙酰胺(taa)誘導(dǎo)的損傷而新出現(xiàn)肝纖維化的大鼠中cvc的體內(nèi)抗纖維化作用和治療干預(yù)相對于疾病發(fā)作的時間。方法：在雄性斯普拉-道來氏大鼠(sprague-dawleyrat)中通過腹膜內(nèi)施用taa150mg/kg3次/周，持續(xù)8周誘導(dǎo)纖維化。大鼠(n＝4-8只/組)在前8周(第1組；早期干預(yù))，在第4至8周期間(第2組；新出現(xiàn)纖維化)或在完成taa施用后的第8-12周期間(第3組；肝硬化逆轉(zhuǎn))同時接受cvc30mg/kg/天(a)、cvc100mg/kg/天(b)或媒介物對照(c)與taa。進(jìn)行肝臟的生物化學(xué)、基因表達(dá)和組織學(xué)評估。結(jié)果：當(dāng)與taa同時開始時(第1組)，如通過膠原形態(tài)測定法評估的，30mg(第1a組)和100mg(第1b組)的cvc使纖維化顯著減少(分別為49％和38％；p<0.001)。對于第1a和1b組而言，1型膠原的蛋白質(zhì)水平分別降低30％和12％，而α-sma分別降低17％和22％。當(dāng)taa誘導(dǎo)的損傷4周后開始治療時(第2組)，對于cvc30mg(第2a組，膠原減少36％；p<0.001)觀察到統(tǒng)計學(xué)顯著的抗纖維化作用，但是對于cvc100mg(第2a組)未觀察到。當(dāng)在第8周(存在肝硬化)開始治療并持續(xù)4周時(第3組)，cvc對纖維形成基因表達(dá)或纖維化沒有顯著影響。結(jié)論：cvc是在由于taa引起的非硬化性肝纖維化中的有效抗纖維化劑。該藥物在早期干預(yù)(第1組)和新發(fā)纖維化(第2a組)中有效，但是當(dāng)已經(jīng)確立肝硬化(第3組)時無效。實施例12:在腎纖維化小鼠模型中雙重ccr5/ccr2拮抗劑賽尼克韋羅的抗纖維化活性背景：賽尼克韋羅(cvc)是一種新型、口服、每日一次的雙重ccr5/ccr2拮抗劑，已完成2b期hiv研發(fā)(研究202；nct01338883)。cvc具有有利的安全性特征，其中555名受試者已經(jīng)用至少一個劑量治療，包括在48周持續(xù)時間內(nèi)用cvc治療的115名感染hiv-1的成人。最近，cvc在飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎(nash)的小鼠模型和硫代乙酰胺誘導(dǎo)的纖維化的大鼠模型中表現(xiàn)出顯著抗纖維化活性。這里，我們在由單側(cè)輸尿管阻塞(uuo)誘導(dǎo)的腎纖維化的確立小鼠模型中評估了cvc。方法論：在外科手術(shù)前一天(第-1天)將試驗動物分配至體重匹配的治療組。雄性cd-1小鼠(n＝51只；年齡，7-8周)經(jīng)受假手術(shù)或通過無菌剖腹手術(shù)的右輸尿管的全部結(jié)扎，即uuo(圖5)。從第0至5天：經(jīng)受假手術(shù)的小鼠通過每天兩次經(jīng)口管飼接受媒介物對照(0.5％甲基纖維素+1％吐溫-80)；具有永久性uuo的小鼠通過每日兩次經(jīng)口管飼接受媒介物對照、cvc7mg/kg/天或cvc20mg/kg/天。另一組從第-1至4天接受3mg/kg/天的抗轉(zhuǎn)化生長因子tgf-β1抗體，化合物1d11(陽性對照)，每天腹膜內(nèi)注射一次，并且從第0至5天接受媒介物對照。cvc100mg/kg/天組(n＝9)最初包括在研究中，但是由于瀕死而在早期終止(因為沒有動物到達(dá)第5天，所以未進(jìn)行分析)。在不涉及外科手術(shù)的小鼠毒性研究中，高達(dá)2000mg/kg/天的cvc劑量耐受良好。在第5天，在處死前麻醉動物，收集血液和組織。研究終點：研究終點包括：a)體重和腎重；b)通過苦味酸天狼星紅染色的組織學(xué)定量圖像分析(以盲法形式使用光學(xué)顯微鏡[200x]以能夠采集60-70％腎皮質(zhì)區(qū)樣品，獲得并評估的10個圖像/深度/腎臟)來評估阻塞性腎臟中的纖維化并通過表示為來自阻塞性腎臟的三個解剖學(xué)上不同的(間隔200-250μm)組織切片或深度的平均陽性染色的復(fù)合膠原體積分?jǐn)?shù)(cvf[總成像面積％])得分來量化；c)通過生物化學(xué)分析評估的冷凍腎皮質(zhì)組織活檢的羥脯氨酸含量；d)促纖維化和炎癥生物標(biāo)志物(包括mcp-1、膠原1a1、膠原3a1、tgf-β1、纖連蛋白-1、α-平滑肌肌動蛋白(α-sma)和結(jié)締組織生長因子-1(ctgf-1))的mrna表達(dá)；通過使用針對hprt(次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶)歸一化的相對表達(dá)的(lifetechnologiestm,carlsbad,ca,usa)測定法評估。統(tǒng)計分析：數(shù)據(jù)表示為平均值±平均標(biāo)準(zhǔn)誤差(sem)。使用graphpad(graphpadsoftware,inc.,sandiego,ca,usa)進(jìn)行統(tǒng)計分析。通過非配對t檢驗分析假手術(shù)+媒介物對照組和uuo+媒介物對照組之間以及uuo+媒介物對照和uuo+化合物-1d11(陽性對照)組之間的治療差異。通過單向anova(方差分析)和dunnett檢驗(事后)分析uuo+媒介物對照和cvc-劑量組之間的治療差異。方法：在腎纖維化的確立小鼠uuo模型中，cvc表現(xiàn)出顯著的抗纖維化作用，正如通過膠原體積分?jǐn)?shù)或cvf(在組織學(xué)阻塞性腎臟切片中膠原蛋白呈陽性染色的面積％)的減少所定義的。觀察到阻塞性腎臟中膠原1a1、膠原3a1、tgf-β1和纖連蛋白-1mrna表達(dá)降低的趨勢，但這些均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性?？傊?，cvc的作用模式，在動物模型(腎和肝)中的抗纖維化活性和大量的安全性數(shù)據(jù)庫進(jìn)一步支持在纖維化疾病中的評估。計劃在患有nash和肝纖維化的非hiv感染患者中的概念驗證研究。還計劃在hiv-1感染患者中進(jìn)行iii期試驗以評估當(dāng)與指南優(yōu)選的第三藥劑聯(lián)合施用時，作為新型“骨架”的cvc/拉米夫定(3tc)相對于富馬酸泰諾福韋酯(tenofovirdisoproxilfumarate)/恩曲他濱(tdf/ftc)的固定劑量。結(jié)果：體重和阻塞性腎臟重量：cvc7mg/kg/天和化合物1d11(陽性對照)對體重沒有影響，而在第5天相對于uuo+媒介物對照組的體重cvc20mg/kg/天導(dǎo)致適度但顯著的體重降低(5％)(p<0.05)(圖6；以克[g]表示體重變化)。在阻塞或?qū)?cè)腎臟重量或腎臟重量指數(shù)上相對于uuo+媒介物對照組(數(shù)據(jù)未示出)未觀察到顯著治療效果(cvc或化合物1d11[陽性對照])。組織學(xué)：uuo+媒介物對照組與假手術(shù)組相比(11.4±1.0倍；p<0.05)，cvf的復(fù)合測量值(三個深度的平均面積％[±sem])顯著更高(圖7)。cvc7和20mg/kg/天和化合物1d11(陽性對照)相對于uuo+媒介物對照組顯著減弱uuo誘導(dǎo)的cvf復(fù)合測量值(三個深度的平均值[±sem])的增加(分別減少28.6±8.8％、31.8±6.8％和50.3±7.3％；p<0.05)。羥脯氨酸含量：來自uuo+媒介物對照組的阻塞性腎臟中的羥脯氨酸含量(蛋白％)相對于假手術(shù)組顯著增加(0.72％對比0.27％；p<0.05)(數(shù)據(jù)未示出)。相對于uuo+媒介物對照組，兩種劑量的受試cvc都不影響uuo誘導(dǎo)的阻塞性腎臟羥脯氨酸含量的增加；然而，化合物1d11(陽性對照)組具有顯著更低的水平(0.55％對比0.72％；p<0.05)(數(shù)據(jù)未示出)。促纖維化和炎癥生物標(biāo)志物mrna表達(dá)：對于所評估的每種生物標(biāo)志物(mcp-1、膠原1a1、膠原3a1、tgf-β1、纖連蛋白-1、α-sma和ctgf-1)，uuo+媒介物對照組中mrna的表達(dá)與假手術(shù)組相比顯著增加(p<0.05)(圖8)。cvc7和20mg/kg/天減弱uuo誘導(dǎo)的膠原1a1、膠原3a1、tgf-β1和纖連蛋白-1mrna表達(dá)的增加。然而，與uuo+媒介物對照組相比，這些減少未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性?；衔?d11(陽性對照)相對于uuo+媒介物對照組，顯著減少uuo誘導(dǎo)的膠原1a1、膠原3a1、tgf-β1和纖連蛋白-1的mrna表達(dá)的增加(p<0.05)。cvc7和20mg/kg/天和化合物1d11(陽性對照)與uuo+媒介物對照組相比對uuo誘導(dǎo)的阻塞性腎皮質(zhì)mcp-1、α-sma和ctgf-1mrna表達(dá)的增加沒有顯著影響(α-sma和ctgf-1mrna數(shù)據(jù)未示出)。結(jié)論：在腎纖維化的確立小鼠uuo模型中，cvc表現(xiàn)出顯著的抗纖維化作用，正如通過膠原體積分?jǐn)?shù)或cvf(在組織學(xué)阻塞性腎臟切片中膠原蛋白呈陽性染色的面積％)的減少所定義的。觀察到阻塞性腎臟中膠原1a1、膠原3a1、tgf-β1和纖連蛋白-1mrna表達(dá)降低的趨勢，但這些均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性?？傊?，cvc的作用模式，在動物模型(腎和肝)中的抗纖維化活性和大量的安全性數(shù)據(jù)庫進(jìn)一步支持在纖維化疾病中的評估。計劃在患有nash和肝纖維化的非hiv感染患者中的概念驗證研究。還計劃在hiv-1感染患者中進(jìn)行iii期試驗以評估當(dāng)與指南優(yōu)選的第三藥劑聯(lián)合施用時，作為新型“骨架”的cvc/拉米夫定(3tc)相對于富馬酸泰諾福韋酯/恩曲他濱(tdf/ftc)的固定劑量。實施例13：在接受48周賽尼克韋羅的感染hiv-1的成人中apri和fib-4纖維化得分的改善與scd14的減少相關(guān)聯(lián)背景和目標(biāo)：賽尼克韋羅(cvc)，一種新型、口服、每日一次的ccr2/ccr5拮抗劑，已經(jīng)在臨床試驗中表現(xiàn)出有利的安全性和抗hiv活性。cvc在肝病的兩種動物模型中表現(xiàn)出抗纖維化活性。在研究202(nct01338883)中對apri和fib-4得分進(jìn)行事后分析。方法：143名有ccr5嗜性hiv-1、bmi≤35kg/m2且無明顯肝病(即alt/ast等級≤2，總膽紅素≤uln，無hbv、hcv、活性或慢性肝病或肝硬化)的成人4:1隨機分配cvc或依法韋倫(efavirenz)(efv)。計算apri和fib-4得分。在患者中以非缺失數(shù)據(jù)評估得分等級從基線(bl)到第24和48周的變化。評估apri和fib-4得分從基線的變化與mcp-1(ccr2配體)和scd14(炎癥生物標(biāo)志物)水平之間的相關(guān)性。結(jié)果：在基線時，cvc比efv有更多的患者具有apri≥0.5和fib-4≥1.45；在第24和48周時高于這些閾值的cvc患者比例降低(表10)。第24周在apri得分變化和mcp-1水平之間(p＝0.014)以及fib-4得分變化和scd14水平之間(p＝0.011)，及第48周在apri(p＝0.028)和fib-4得分(p＝0.007)變化和scd14水平之間觀察到顯著相關(guān)性。(表10)表10結(jié)論：在沒有明顯肝病的這一群體中，cvc治療與apri和fib-4得分的改善相關(guān)，第48周在apri和fib-4得分變化與scd14水平之間觀察到相關(guān)性。動物模型中證實的ccr2/ccr5拮抗作用、抗纖維化作用和大量的臨床安全性數(shù)據(jù)都支持在肝纖維化中對cvc的臨床研究。實施例14:在非酒精性脂肪性肝炎的stam模型中對賽尼克韋羅的體內(nèi)功效研究進(jìn)行這項體內(nèi)功效研究以檢查賽尼克韋羅在非酒精性脂肪性肝炎的stamtm小鼠模型中的效果。材料和方法實驗設(shè)計和治療研究組第1組-媒介物：18只nash小鼠從6周齡開始按10ml/kg的體積每天兩次(9:00和19:00)口服施用媒介物。第2組-賽尼克韋羅20mg/kg(cvc-低)：18只nash小鼠從6周齡開始按10mg/kg的劑量每天兩次(20mg/kg/天)(9:00和19:00)口服施用補充了賽尼克韋羅的媒介物。第3組-賽尼克韋羅100mg/kg(cvc-高)：18只nash小鼠從6周齡開始按50mg/kg的劑量每天兩次(100mg/kg/天)(9:00和19:00)口服施用補充了賽尼克韋羅的媒介物。表11總結(jié)了治療計劃：表11結(jié)果第1部分：評估cvc的抗nash/纖維化效果的研究到第9周為止的體重變化和總體狀況(圖9)治療期間體重逐漸增加。治療期間媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間在平均體重上無顯著差異。當(dāng)前研究中沒有動物在治療期間顯示出總體狀況惡化。第9周處死當(dāng)天的體重(圖10a和表12)媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間在平均體重上無顯著差異(媒介物：18.9±3.3g，cvc-低：19.5±2.0g，cvc-高：18.7±0.9g)。表12：第9周的體重和肝重第9周的肝重和肝重-體重比(圖10b和c及表12)媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間在平均肝重上無顯著差異(媒介物：1270±326mg，cvc-低：1334±99mg，cvc-高：1307±119mg)。媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間在平均肝重-體重比上無顯著差異(媒介物：6.6±0.8％，cvc-低：6.9±1.0％，cvc-高：7.0±0.8％)。第9周的全血和生物化學(xué)特征圖11a-d和表13中示出了全血葡萄糖數(shù)據(jù)。媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間在血糖水平上無顯著差異(媒介物：590±108mg/dl，cvc-低：585±91mg/dl，cvc-高：585±91mg/dl)。4.4.2.血漿alt(圖11b、表14)。cvc-低和cvc-高組與媒介物組相比顯示血漿alt水平顯著降低(媒介物：133±80u/l，cvc-低：58±12u/l，cvc-高：52±13u/l)。表13：第9周的血液和肝臟生物化學(xué)特征圖11c和表13中示出了血漿mcp-1數(shù)據(jù)。與媒介物組相比，cvc-高組顯示血漿mcp-1水平顯著增加。在媒介物組和cvc-低組之間，血漿mcp-1水平無顯著差異(媒介物：60±4pg/ml，cvc-低：68±16pg/ml，cvc-高：91±14pg/ml)。圖11d、表13中示出了血漿mip-1β數(shù)據(jù)。在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間血漿mip-1β水平無顯著差異(媒介物：18±5pg/ml，cvc-低：18±2pg/ml，cvc-高：20±4pg/ml)。第9周的肝臟生物化學(xué)特征圖11d和表13中示出了肝臟甘油三酯含量。在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間肝臟甘油三酯含量無顯著差異(媒介物：40.8±20.4mg/g肝臟，cvc-低：48.5±16.1mg/g肝臟，cvc-高：51.7±14.1mg/g肝臟)。圖11e和表13中示出了肝臟羥脯氨酸含量。與媒介物組相比，在cvc-低和cvc-高組中肝臟羥脯氨酸含量趨于降低(媒介物：0.75±0.18μg/mg，cvc-低：0.63±0.05μg/mg，cvc-高：0.62±0.09μg/mg)。第9周的組織學(xué)分析圖12和13及表15中示出了he染色和nafld活動性得分?jǐn)?shù)據(jù)。來自媒介物組的肝臟切片顯示嚴(yán)重的小泡和大泡性脂肪沉積、肝細(xì)胞氣球樣變性和炎性細(xì)胞浸潤。cvc-低和cvc-高組顯示炎性細(xì)胞浸潤和肝細(xì)胞氣球樣變性適度改善，與媒介物組相比nas顯著減少(媒介物：5.3±0.5，cvc-低：4.0±0.6，cvc-高：3.7±0.8)。圖12中示出了he染色切片的代表性顯微照片。表14：第9周的nafld活動性得分nas組分的界定在圖14、15和16及表15中示出了天狼星紅染色數(shù)據(jù)。來自媒介物組的肝臟切片在肝小葉的中心周圍區(qū)中顯示出膠原沉積。與媒介物組相比，在cvc-低和cvc-高組中中心周圍區(qū)的膠原沉積明顯減少。與媒介物組相比，在cvc-低和cvc-高組中纖維化面積(天狼星紅陽性面積)顯著減少(媒介物：1.10±0.31％，cvc-低：0.66±0.16％，cvc-高：0.64±0.19％)。與媒介物組相比，在cvc-低和cvc-高組中修正的纖維化面積也顯著減少(媒介物：0.61±0.23％，cvc-低：0.29±0.14％，cvc-高：0.20±0.06％)。表15：第9周的組織學(xué)分析圖14中示出了天狼星紅染色的肝臟切片的代表性顯微照片。圖15和16及表15中示出了f4/80免疫組織化學(xué)數(shù)據(jù)。來自媒介物組的肝臟切片的f4/80免疫染色展示在肝小葉中f4/80+細(xì)胞積聚。在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間，在f4/80+細(xì)胞數(shù)量和大小上，以及在炎癥面積(f4/80陽性面積)的百分比上無顯著差異(媒介物：4.99±1.10％，cvc-低：4.77±1.02％,cvc-高：4.96±0.60％)。圖15中示出了f4/80免疫染色切片的代表性顯微照片。圖17-21和表15中示出了f4/80+cd206+和f4/80+cd16/32+免疫組織化學(xué)數(shù)據(jù)。在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間，巨噬細(xì)胞中f4/80+cd206+細(xì)胞的百分比無顯著差異(媒介物：34.3±4.2％，cvc-低：34.7±6.3％，cvc-高：33.1±3.0％)。在媒介物組與cvc-低組之間，巨噬細(xì)胞中f4/80+cd16/32+細(xì)胞的百分比無顯著差異。在cvc-高組中與媒介物相比f4/80+cd16/32+細(xì)胞的百分比趨于增加(媒介物：33.5±3.7％，cvc-低：38.7±7.6％，cvc-高：41.5±8.2％)。在媒介物組與cvc-低組之間，m1/m2比率無顯著差異。在cvc-高組中與媒介物相比m1/m2比率趨于增加(媒介物：99.6±20.2％，cvc-低：112.3±17.0％，cvc-高：125.1±21.9％)。圖17和19中示出了f4/80和cd206、f4/80和cd16/32雙重免疫染色切片的代表性顯微照片。圖22、23和表15中示出了油紅染色數(shù)據(jù)。在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間，在脂肪沉積上以及在脂肪沉積面積(油陽性面積)的百分比上無顯著差異(媒介物：9.66±5.02％，cvc-低：6.51±3.88％，cvc-高：7.23±3.59％)。圖22中示出了油紅染色切片的代表性顯微照片。圖23、25和表15中示出了tunel染色數(shù)據(jù)。在cvc-低組中與媒介物組相比，tunel陽性細(xì)胞百分比顯著增加。在媒介物組與cvc-高組之間tunel陽性細(xì)胞百分比無顯著差異(媒介物：36.0±3.7％，cvc-低：43.3±2.9％，cvc-高：39.0±5.3％)。圖24中示出了肝臟中tunel陽性細(xì)胞的代表性顯微照片。圖26和表16-17中示出了第9周的基因表達(dá)分析。表16:第9周的基因表達(dá)分析表17:第9周的p值tnfα在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間，在tnfαmrna表達(dá)水平上無顯著差異(媒介物：1.00±0.24，cvc-低：1.16±0.39，cvc-高：1.09±0.23)。mcp-1在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間，在mcp-1mrna上無顯著差異(媒介物：1.00±0.31，cvc-低：1.05±0.50，cvc-高：1.00±0.53)。1型膠原在cvc-低組中與媒介物組相比1型膠原mrna表達(dá)水平顯著下調(diào)。在cvc-高組中與媒介物組相比1型膠原mrna表達(dá)水平趨于下調(diào)。(媒介物：1.00±0.42，cvc-低：0.63±0.10，cvc-高：0.73±0.04)。timp-1在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間，在timp-1mrna表達(dá)水平上無顯著差異(媒介物：1.00±0.46，cvc-低：0.75±0.32，cvc-高：0.80±0.20)。第2部分：評估cvc的抗hcc效果的研究到第18周為止的體重變化(圖28)治療期間體重逐漸增加。治療期間媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間在平均體重上無顯著差異。圖29中示出了存活分析數(shù)據(jù)。在媒介物組中12只小鼠有4只在第59天(id112)、第75天(id113、115)和第84天(id116)死亡(將施用第一天設(shè)計為第0天)。在cvc-低組中12只小鼠有6只在第62天(id209)、第64天(id217)、第75天(id212)、第76天(id213)、第84天(id215)和第86天(id208)死亡。在cvc-高組中12只小鼠有5只在第62天(id317)、第65天(id312)、第70天(id316)、第78天(id314)和第85天(id309)死亡。除nash的典型肝損害外，在死亡動物中沒有異常的尸檢發(fā)現(xiàn)。在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間，在存活率上無顯著差異。按照交付人指示，早于計劃在18周齡時處死剩余動物(計劃在20周齡時處死)。在圖30a和表18中示出了第18周處死當(dāng)天的體重數(shù)據(jù)。在cvc-高組中與媒介物組相比體重趨于降低。在媒介物組與cvc-低之間在平均體重上無顯著差異(媒介物：23.0±2.3g，cvc-低：22.9±3.5g，cvc-高：20.8±2.7g)。表18：第18周的體重和肝重圖30b和30c及表18中示出了第18周的肝重和肝重-體重比數(shù)據(jù)。在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間，在平均肝中上無顯著差異(媒介物：1782±558mg，cvc低-：1837±410mg，cvc-高：1817±446mg)。在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間，在平均肝重-體重比上無顯著差異(媒介物：7.7±2.2％，cvc-低：8.3±2.8％，cvc-高：8.8±2.3％)。第18周的肝臟宏觀分析圖31a-c中示出了肝臟的宏觀外觀。圖32和表29中示出了肝臟表面形成的可見腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)量。在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間，在每個小鼠的肝腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量上無顯著差異(媒介物：2.4±4.1，cvc-低：1.5±1.9，cvc-高：3.6±2.5)。表19：第18周的肝臟宏觀分析圖33和表19中示出了肝臟表面上形成的可見腫瘤結(jié)節(jié)的最大直徑。在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間，在腫瘤的最大直徑上無顯著差異(媒介物：4.0±4.7mm，cvc-低：4.8±5.4mm，cvc-高：5.3±5.1mm)。第18周的組織學(xué)分析圖34中示出了he染色數(shù)據(jù)。在媒介物組中he染色顯示炎癥細(xì)胞浸潤、大泡和小泡性脂肪沉積、肝細(xì)胞氣球樣變性、病灶改變和結(jié)節(jié)性病變。媒介物組中8只小鼠有6只展示出hcc病變。在cvc-低組6只小鼠中的5只中和cvc-高組7只小鼠中的6只中檢測到hcc病變。在媒介物組與cvc-低或cvc-高組之間未發(fā)現(xiàn)明顯差異。圖34中示出了he染色切片的代表性顯微照片。圖35中示出了gs免疫組織化學(xué)數(shù)據(jù)。分別在媒介物組8只小鼠中的6只中，在cvc-低組6只小鼠中的5只中和cvc-高組7只小鼠中的7只中檢測到切片中的gs陽性結(jié)節(jié)。圖35中示出了gs染色切片的代表性顯微照片。圖36和37及表20中示出了cd31免疫組織化學(xué)數(shù)據(jù)。在cvc-低組中與媒介物組相比cd31陽性面積趨于減少。在cvc-高組中與媒介物組相比cd31陽性面積趨于增加(媒介物：2.71±1.36％，cvc-低：1.47±1.10％，cvc-高：3.68±1.37％)。圖36中示出了cd31染色切片的代表性顯微照片。表20：第18周的組織學(xué)分析表21：第18周的p值總結(jié)和討論在第9周的分析中，用低劑量和高劑量的cvc治療以劑量依賴性方式顯著減少纖維化面積，證明在本研究中cvc的抗纖維化作用。用低劑量和高劑量的cvc治療也降低了1型膠原的mrna表達(dá)水平和肝臟羥脯氨酸含量，支持其抗纖維化性質(zhì)。cvc治療組與媒介物組相比以劑量依賴性方式顯著降低血漿alt水平和nas。nas的改善可歸因于小葉炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性的減少。因為肝細(xì)胞氣球樣變性源自氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷并與nash的疾病進(jìn)展相關(guān)[26；27]，所以強烈表明cvc通過抑制肝細(xì)胞損傷和氣球樣變性而改善nash病理?？傊琧vc在本研究中具有潛在的抗nash和肝臟保護(hù)作用。如人類中所示，在本研究中通過cvc治療，血漿mcp-1水平提高，表明cvc對ccr2的劑量依賴性拮抗作用，但是通過治療，血漿mip-1β水平未顯示出任何顯著變化。為了研究cvc的作用機制，我們評估了cvc對巨噬細(xì)胞群體的影響。初步結(jié)果證明與媒介物組相比，cvc顯示出高m1/m2比的趨勢，表明cvc可能通過調(diào)節(jié)炎癥肝臟中巨噬細(xì)胞亞群的平衡來抑制纖維發(fā)生。這將在未來進(jìn)一步調(diào)查。在第18周的分析中，在cvc治療組中未觀察到對nash來源的hcc的影響?？傊诒狙芯恐衏vc顯示出抗nash、肝保護(hù)性和抗纖維化作用。實施例15:在感染了hiv-1的成年受試者中的長期功效數(shù)據(jù)研究202的功效結(jié)果研究設(shè)計和目的如在美國申請第61/968,829和62/024,713號中所述(兩者均通過引用整體并入本文用于所有目的)，評估cvc100mg和cvc200mg相比于經(jīng)批準(zhǔn)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物依法韋侖(efv，)的功效和安全性的隨機、雙盲、雙模擬、48周對比研究的分析(研究202)顯示施用cvc具有抗纖維化作用。炎癥的生物標(biāo)志物作為探索性分析，測量了炎癥生物標(biāo)志物mcp-1、scd14、高敏c反應(yīng)蛋白[hs-crp]、白細(xì)胞介素-6[il-6]、d-二聚體和纖維蛋白原)的水平。表22中總結(jié)了mcp-1、scd14、hs-crp、il-6、d-二聚體和纖維蛋白原的基線值及第24周和第48周從基線的變化。表22n＝受試者的數(shù)量。注意：基線定義為研究治療開始之前的最好一次非缺失性評估。*使用基于ancova模型的lsmeans用治療因素、基線和基線時的hiv-1rna與efv組進(jìn)行的成對比較，顯示p值<0.001。#正如經(jīng)vanelteren試驗控制所評估的對于基線hiv-1rna，治療組間的差異在統(tǒng)計上顯著(p值：0.048)。觀察到cvc隨時間隨mcp-1(ccr2的配體)增加的劑量反應(yīng)，而mcp-1在efv組中保持基線值(參見圖38)。在第24周和第48周(參見表22)，在efv與cvc100mg和cvc200mg治療組之間血漿mcp-1從基線的變化差異在統(tǒng)計學(xué)上顯著(p<0.001)。另外，在兩個cvc治療組中對于scd14而言觀察到48周治療期的減少(重復(fù)scd14分析的線性混合模型分析，參見下文)，而在efv組中在相同觀察期內(nèi)對于scd14而言觀察到增加(參見圖39)?？扇苄詂d14是單核細(xì)胞活化的生物標(biāo)志物并且已獨立地與hiv感染患者的大型、長期群組研究中的發(fā)病率和死亡率相關(guān)，并且與慢性病毒性肝炎患者和重度肝纖維化患者中更差的臨床結(jié)果相關(guān)。最初分2個單獨批次分析scd14樣品：第1批包括第24周初步分析之前的樣品，第2批包括第32周和第48周(研究結(jié)束)樣品。來自2批次分析的scd14從基線的變化結(jié)果呈現(xiàn)于表22中。進(jìn)行對一個批次中分析的所有存檔樣品的重復(fù)分析，以分析在跨時間點分析中的一致性。為了控制協(xié)變量的影響，對scd14從基線的變化進(jìn)行線性混合模型重復(fù)測量分析(分析日期2013年9月)。除了cvc200mg組中從基線到第32周的變化之外，在48周治療期內(nèi)在兩個劑量(100和200mg)下用cvc觀察到的scd14水平的降低(ls均值)與用efv所觀察到的增加相比在統(tǒng)計學(xué)上顯著(p<0.05)(參見表23和圖39)。表23在cvc和efv治療組中炎癥的其它生物標(biāo)志物(hs-crp、il-6、d-二聚體)的變化類似。apri和fib-4得分此外，在來自該研究的數(shù)據(jù)的事后分析中，該研究根據(jù)嚴(yán)格的合格標(biāo)準(zhǔn)(hiv-1感染且無alt/ast分級≥2，總膽紅素>uln、hbv和/或hcv，活動性或慢性肝病、肝硬化或bmi>35kg/m2)納入無明顯肝病的受試者，隨時間推移在≥10％所有cvc治療的受試者中(cvc100mg和200mg的合并數(shù)據(jù))觀察到結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)生物化學(xué)值、血小板、alt、ast和年齡(fib-4)得分的ast-血小板比率指數(shù)(apri)和非侵入性肝纖維化指數(shù)得分的改善(圖40)。在efv組中，第24周5％的受試者和第48周6％的受試者的apri得分從基線降低一個等級；沒有用efv治療的受試者的fib-4得分降低一個等級，其中所有受試者在基線時得分<1.45。如以上所提到的，在該研究中，cvc也對scd14(單核細(xì)胞活化的重要標(biāo)志物)具有顯著影響。在上述相同的事后分析中，在cvc治療的受試者中第24周時fib-4得分與scd14水平的變化之間以及第48周時apri和fib-4得分與scd14水平的變化之間觀察到統(tǒng)計學(xué)顯著的相關(guān)性。圖41和圖42中示出了第48周的結(jié)果。在1000mg/kg/天的高劑量下通過顯微鏡評估，在臨床病理學(xué)參數(shù)上或在任何組織(包括肝臟)中沒有看到炎癥的指征，其中長期(3和9個月)猴毒性研究中的血漿mcp-1水平比對照高約5倍。事實上，看到在nash小鼠模型中觀察到的100mg/kg/天劑量的cvc的抗纖維化作用伴隨有顯著增加的血漿mcp-1水平。另外，盡管mcp-1顯著且持續(xù)升高，但在經(jīng)過48周的cvc治療的受試者中觀察到的apri和fib-4纖維化指數(shù)得分的改善發(fā)生。同樣在這項研究中，在用cvc100mg和200mg治療長達(dá)48周的115名受試者中cvc通常耐受良好。通過組織學(xué)評估第1年和第2年在nas和肝纖維化階段(nashcrn系統(tǒng)和ishak)上的變化。還將評估肝活檢的膠原的形態(tài)學(xué)定量評估的變化。將評估功效終點和mcp-1血漿水平之間的相關(guān)性，以確定隨cvc治療觀察到的mcp-1長期增加是否在具有由nash引起的肝纖維化的受試者中造成潛在風(fēng)險。實施例16：炎癥和免疫功能的生物標(biāo)志物觀察到cvc隨時間隨mcp-1(ccr2的配體，其是在單核細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的趨化因子受體)增加的劑量反應(yīng)，而mcp-1在efv組中保持在基線。在第24周和第48周，efv與cvc100mg和cvc200mg治療組之間血漿mcp-1從基線的變化差異在統(tǒng)計學(xué)上顯著(p<0.001)，表明cvc有效和劑量依賴性的ccr2阻斷。此外，在兩個cvc治療組中，對于scd14(單核細(xì)胞活化的生物標(biāo)志物和hiv感染的死亡率的獨立預(yù)測因子)觀察到前24周的減少，而在相同觀察期間在efv組中對于scd14觀察到增加。第24和48周之間，scd14水平在cvc治療的受試者中恢復(fù)到基線值，而在efv治療的受試者中scd14水平繼續(xù)上升。在重復(fù)分析中，在第24周和第48周以及在第48周，在cvc組和efv組之間從基線的變化差異在統(tǒng)計學(xué)上顯著(p<0.001)。這些結(jié)果表明cvc對減少單核細(xì)胞活化有潛在影響。在其它他炎癥生物標(biāo)志物(hs-crp、纖維蛋白原、il-6和d-二聚體)和免疫功能生物標(biāo)志物(cd4+t細(xì)胞或cd8+t細(xì)胞上的總cd38+表達(dá)和總hladr+表達(dá))從基線的變化上，未觀察到治療組之間有意義的差異。實施例17:評估nash中的肝組織學(xué)改善的研究基于表明cvc具有抗炎和抗纖維化活性并且通常耐受良好的非臨床和臨床數(shù)據(jù)，tobira計劃在2期研究中在具有由nash引起的肝纖維化的受試者中研究cvc。這項2期研究將評估cvc在具有肝纖維化的成人受試者中對nash治療的功效，所述成人受試者由于至少一種促成因素的存在而處于疾病進(jìn)展的風(fēng)險中，促成因素包括2型糖尿病(t2dm)、高體重指數(shù)(bmi)(>25kg/m2)，具有國家膽固醇教育計劃(ncep)所定義的至少1個代謝綜合征(ms)標(biāo)準(zhǔn)，橋接性纖維化和/或確定的nash(nas≥5)。設(shè)計2期研究以評估cvc治療這種嚴(yán)重病狀和解決具有由于nash引起的肝纖維化的患者明顯未得滿足的醫(yī)療需求的潛力。這項研究是設(shè)計以評估在具有由于nash引起的肝纖維化的受試者中cvc150mg與安慰劑相比時的功效和安全性的隨機化、雙盲、安慰劑對照的研究。研究群體由處于疾病發(fā)展風(fēng)險中的具有由于nash(nas≥4)引起的肝纖維化(nash臨床研究網(wǎng)絡(luò)[crn]1-3階段)的受試者組成。將基于以下考慮因素，在研究652-2-203中評估cvc150mg(dp7調(diào)配物)的劑量，用于治療患有肝纖維化的受試者中的nash：預(yù)計cvc會提供抗炎和抗纖維化兩種活性，主要是由于其對ccr2和ccr5共受體的拮抗作用以及對促炎性單核細(xì)胞向肝損傷部分的募集、遷移和浸潤所產(chǎn)生的影響。因此，選擇用于本研究的劑量的主要考慮因素是確保cvc血漿暴露足以提供對ccr2和ccr5接近最高的拮抗作用。已經(jīng)在體外和離體研究中以及在hiv-1感染治療中對cvc的2項臨床研究(2a期研究652-2-201和2b期研究652-2-202)中評估了cvc的ccr2和ccr5拮抗作用。在每種情況下，觀察到對ccr2和ccr5的有效和濃度依賴性拮抗作用。在這些2期研究中，通過分別測量血漿mcp-1(ccr2的配體)濃度從基線的變化和血漿hiv-rna(hiv進(jìn)入所需的ccr5共受體)的變化，確立ccr2和ccr5拮抗作用的臨床證據(jù)。在研究652-2-202中，在115名感染hiv-1的受試者中對cvc100mg和cvc200mg(dp6調(diào)配物)的劑量進(jìn)行評估長達(dá)48周(平均[se]cvc攝入持續(xù)時間：41.1[1.33]周)，并且發(fā)現(xiàn)其在hiv感染的治療中有效且耐受良好?；诒┞斗磻?yīng)分析，其顯示越來越高的cvc血漿濃度與改善的病毒學(xué)結(jié)果相關(guān)，將cvc200mg視為是進(jìn)一步評估cvc在3期研究中作為用于治療hiv感染的抗病毒劑的適當(dāng)劑量。然而，當(dāng)在相同給藥條件下施用cvc時，與感染hiv的受試者相比，在未感染hiv的健康志愿受試者中cvc血漿暴露似乎更高(研究652-1-111、652-1-110、652-2-202)。在研究6522203中，將評估cvc150mg的劑量，用于治療患有肝纖維化的受試者中的nash。基于參考的可用數(shù)據(jù)，將該劑量視為在治療相關(guān)范圍內(nèi)并且預(yù)計會在具有nash和肝纖維化的受試者中提供與cvc200mg相當(dāng)?shù)谋┞?，在研?52-2-202中評估了cvc200mg并且發(fā)現(xiàn)會產(chǎn)生有效的ccr2和ccr5拮抗作用。計劃總共250名受試者(每個治療組125名受試者)，并且總研究治療持續(xù)時間為2年。研究群體將包括患有nash(nas≥4)和肝纖維化(階段1至3[nashcrn系統(tǒng)])的受試者，這些受試者由于存在≥1種促成因素而處于增高的疾病進(jìn)展風(fēng)險中：有文件證明的2型糖尿病證據(jù)高bmi(>25kg/m2)，具有如ncep所定義的以下代謝綜合征標(biāo)準(zhǔn)的至少1個：中心性肥胖：腰圍≥102cm或40英寸(男性)，≥88cm或35英寸(女性)血脂異常：tg≥1.7mmol/l(150mg/dl)血脂異常：hdl-膽固醇<40mg/dl(男性)，<50mg/dl(女性)血壓：≥130/85mmhg(或治療高血壓)空腹血糖：≥6.1mmol/l(110mg/dl)；或橋接性纖維化(nashcrn階段3)和/或確定的nash(nas≥5)。將存在2個治療期。第1治療期將由1年的雙盲隨機化治療(cvc150mg或匹配的安慰劑)組成。受試者和調(diào)查員在第1期將保持對治療分配不知情。在第2治療期間，最初隨機分配到cvc150mg的受試者將再繼續(xù)接受該治療一年，并且最初隨機分配到安慰劑的受試者將從安慰劑過渡到cvc150mg。受試者將接受研究藥物，每天一次(qd)，持續(xù)2年。該研究將包括2個治療期：第1治療期(第一年)和第2治療期(第二年)。合格的受試者將在治療的第一年(第1治療期)期間被分配接受cvc(n＝126)或匹配的安慰劑(n＝126)。對于第2治療期，一半的安慰劑治療的受試者(在基線隨機分配的)將過渡到cvc而另一半將在治療的第二年保持服用安慰劑。在基線(第1天)時，在篩選評估后，將使用在篩選(4或≥5)和纖維化階段(≤2或>2)分層的置亂區(qū)組隨機化將合格受試者分配到治療組。合格的受試者將以2:1:1的比率隨機分配到如圖24所示的以下3個治療組之一。表24cvc和匹配的安慰劑將作為雙盲研究藥物施用。研究藥物(cvc/匹配的安慰劑)應(yīng)該每天早上隨食物服用。必須在第1治療期結(jié)束前1個月內(nèi)，在開始第2治療期之前進(jìn)行主要終點(第1年)活檢。必須在用研究藥物治療結(jié)束前1個月內(nèi)進(jìn)行最終(第2年)活檢。將在有限數(shù)量的地點開始招收，直到多達(dá)20名受試者已經(jīng)被隨機分配和治療并且數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(dmc)審查了安全性數(shù)據(jù)。第一次dmc審查將在招收第一名受試者3個月內(nèi)進(jìn)行，或者當(dāng)多達(dá)20名受試者已隨機分配并且至少10名受試者已治療1個月時，以先到者為準(zhǔn)。一旦dmc評估了這些前10-20名受試者的安全性數(shù)據(jù)并且確定研究可以繼續(xù)，就進(jìn)行其余研究受試者的后續(xù)招收。在第1治療期期間，所有受試者將在第1個月的第2和4周進(jìn)行安全性評估。另外，前20個受試者將在第1個月的第1和3周進(jìn)行安全性評估。所有受試者將在第2個月期間每2周進(jìn)行研究就診評估，在第3至6個月期間及在第8、10和12個月進(jìn)行每月一次就診。在第2治療期期間，受試者將在第13至15個月期間及在第18、21和24個月進(jìn)行每月一次就診。關(guān)鍵評估研究期間：在篩選時，在主要終點(第1年：在第1治療期結(jié)束之前和開始第2治療期之前的1個月內(nèi))和第2年(治療結(jié)束前1個月內(nèi))進(jìn)行肝臟活檢。將在基線和第3、6、12、15、18和24個月，測量促炎性細(xì)胞因子、炎癥的生物標(biāo)志物、肝細(xì)胞凋亡的生物標(biāo)志物、細(xì)菌移位的生物標(biāo)志物、空腹代謝參數(shù)、腎臟參數(shù)和egfr。在可用的場所，將在基線和第6、12、18和24個月進(jìn)行非侵入性肝臟成像(例如，超聲瞬變彈性成像[te]、二維磁共振彈性成像[mre]、聲脈沖輻射力成像[arfi])的評估。將在基線(剛開始治療前的給藥前樣品)、在0.5、3和15個月(給藥前和給藥后至少1小時)和在第6、12、18和24(給藥前)個月時收集cvc的藥代動力學(xué)樣品。將在基線和第3、6、12、15、18和24個月進(jìn)行重量、腰圍、臀圍、臂圍和三頭肌皮褶厚度測量。將在篩選時和第12個月進(jìn)行高度測量。將在每次就診時進(jìn)行身體檢查和實驗室分析。將在基線和第3、6、12、15、18和24個月進(jìn)行ecg。將在每次就診時評估不良事件和伴行的藥物治療。在篩選就診時將審查關(guān)于nash、肝纖維化和肝臟活檢程序的知情同意書和患者教育材料。研究藥物日志將在分配研究藥物的同時提供給每位受試者。將在所有治療就診和早期中止就診時審查日志。受試者將在接受其最后一次治療后1個月回到臨床，以結(jié)束研究隨訪評估。本研究的主要功效目的將是評估第1年時相對于篩選活檢的非酒精性脂肪性肝病(nafld)活動性得分(nas)的肝組織學(xué)改善，由nas最低2分的改善來定義，在1個以上類別中有至少1分改善并且沒有纖維化分期的并發(fā)惡化(惡化定義為進(jìn)展為橋接性纖維化或肝硬化)。次要功效目的包括評估第2年時nash的消退，沒有纖維化分期的并發(fā)惡化(惡化定義為進(jìn)展為橋接性纖維化或肝硬化)；第1年時nash的消退，沒有纖維化分期的并發(fā)惡化(惡化定義為進(jìn)展為橋接性纖維化或肝硬化)；在患有肝纖維化的成年受試者中經(jīng)過1年和2年nash治療的cvc的安全性和耐受性；群體pk分析中cvc的血漿pk的表征；評估第2年時nas的肝組織學(xué)改善，由nas最低2分的改善定義，在1個以上類別中有至少1分改善并且沒有纖維化分期的并發(fā)惡化(惡化定義為進(jìn)展為橋接性纖維化或肝硬化)；評估cvc與安慰劑相比在患有肝纖維化的成年受試者中的功效，通過第1年和第2年肝活檢中形態(tài)學(xué)定量膠原的變化來測定；評估組織學(xué)纖維化分期(非酒精性脂肪肝炎臨床研究網(wǎng)絡(luò)[nashcrn]系統(tǒng)和ishak)在第1年和第2年的變化；評估肝組織纖維發(fā)生蛋白(α平滑肌肌動蛋白[α-sma])在第1年和第2年的變化；評估在第3、6、12、15、18和24個月時非侵入性肝纖維化標(biāo)志物(apri、fib-4、透明質(zhì)酸、fibrotest(fibrosure)、nafld纖維化得分[nfs]和增強型肝纖維化試驗[elf])從基線的變化；評估在第1年和第2年肝細(xì)胞凋亡的生物標(biāo)志物從基線的變化；評估在第3、6、12、15、18和24個月時肝臟參數(shù)和空腹代謝參數(shù)從基線的變化；評估在第3、6、12、15、18和24個月時重量、bmi、腰圍、腰臀比、臂圍和三頭肌皮褶厚度從基線的變化。第三個目的包括評估在第6、12、18和24個月時(在可用場所)在非侵入性肝臟成像方法(例如，超聲瞬變彈性成像[te]、二維磁共振彈性成像[mre]、聲脈沖輻射力成像[arfi])中從基線的變化；在第3、6、12、15、18和24個月時促炎性細(xì)胞因子和炎癥生物標(biāo)志物從基線的變化；在第3、6、12、15、18和24個月時估計的腎小球濾過率(egfr)和腎臟參數(shù)從基線的變化；以及在第3、6、12、15、18和24個月時與細(xì)菌移位相關(guān)的生物標(biāo)志物從基線的變化。實施例18:在纖維化的治療中對cvc組合療法的評估這項非臨床研究目的在于評估在纖維化的治療中用單獨的cvc或與fxr激動劑或ppar-α和-δ激動劑組合的治療。簡言之，cvc將單獨地(22周、8周和4周)或與fxr激動劑或ppar-α激動劑組合同時施用四周。該研究將在nash的cdaa小鼠模型中進(jìn)行。圖43顯示將用于該研究中的不同治療組。主要目的是比較用媒介物對照或cvc對野生型小鼠與ccr2-/-小鼠的治療(標(biāo)準(zhǔn)食物對cdaa飲食，施用22周)。將僅在接受cdaa飲食的小鼠中研究次要目的。我們將比較22周cvc治療與8周治療(第14至22周)和4周治療(第18-22周)。進(jìn)一步地，我們將比較4周(第18至22周)用單獨的cvcvs.單獨的fxr激動劑vs.單獨的ppar-α和-δ對cvc和fxr激動劑(gw4064)對cvc和ppar-α激動劑(gw7647)的治療。實施例19:賽尼克韋羅和吡格列酮聯(lián)合施用在健康受試者中顯示出有利的藥代動力學(xué)性質(zhì)和安全性背景：賽尼克韋羅(cvc)是在2b期研究中在患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)和肝纖維化的成人中評估的有效、口服、每天一次的雙重ccr2/ccr5拮抗劑。吡格列酮(pgz)是用于2型糖尿病患者中的pparγ激動劑并且在患有nash的受試者中已經(jīng)顯示出益處。兩種藥物被cyp2c8和cyp3a4代謝，并且cvc可隨pgz或其它抗糖尿劑一起施用。方法：這個1期、多劑量、開放標(biāo)簽、3周期固定順序交叉研究評估了單獨或組合用于健康受試者的cvc和pgz的pk和安全性/耐受性。10天的治療期由以下組成：a：cvc150mgqd；b：pgx45mgqd；c：cvc150mg和pgz45mgqd。將受試者(n＝20)隨機分配至治療順序a/b/c(n＝10)或b/a/c(n＝10)，a和b之間有10天清除。評估cvc、pgz及其活性代謝物m-iii和m-iv的穩(wěn)態(tài)pk。在每個劑量之前和在每個治療期結(jié)束超過24小時收集血漿樣品。使用非房室方法測定c最大、c最小、t最大和auc0-tau。計算幾何平均值、gmr和ci。結(jié)果：當(dāng)兩種藥物聯(lián)合施用時，cvc和pgz暴露稍低，兩種藥物的穩(wěn)態(tài)c最大和auc0-tau有適度降低，而c最小保持不變；兩種藥物的gmr≥0.80。聯(lián)合施用對pgsm-ii和m-iv代謝物的影響不太明顯，對于所有三個pk參數(shù)而言全身性暴露比率的90％ci在0.80-1.25“無影響”范圍內(nèi)(數(shù)據(jù)未示出)。組合治療耐受良好，沒有嚴(yán)重的ae或ae導(dǎo)致中止。所有ae均輕度嚴(yán)重性，并且最常見報道的兩種是頭痛和疲勞。結(jié)論：cvc和pgz的聯(lián)合施用耐受良好并且產(chǎn)生未被視為臨床顯著的適度相互作用，這表明當(dāng)兩種藥物組合使用時不需要劑量調(diào)整。本文的詳細(xì)說明描述了本發(fā)明的各個方面和實施方案，然而，除非另有說明，否則那些都不旨在為限制性。實際上，已經(jīng)閱讀了本公開的本領(lǐng)域技術(shù)人員將設(shè)想到在不脫離本發(fā)明的范圍和精神的前提下可以進(jìn)行的變化、改變和調(diào)整，除非另有說明，否則所有這些都應(yīng)被視為本發(fā)明的一部分。因此，申請人設(shè)想本文描述的發(fā)明將僅由所附權(quán)利要求書限制。參考文獻(xiàn)：1.saimany，friedmansl.theroleofchemokinesinacuteliverinjury.2012；3：213.2.zimmermannhw，tackef.modificationofchemokinepathwaysandimmunecellinfiltrationasanoveltherapeuticapproachinliverinflammationandfibrosis.inflammallergydrugtargets.2011；10：509-536.3.sekie，deminiciss，gwakgy，kluwej，inokuchis，bursillca，llovetjm，brennerda，schwaberf.ccr1andccr5promotehepaticfibrosisinmice.jclininvest.2009；119：1858-1870.4.sekie，deminiciss，inokuchis，taurak，miyaik，vanrooijenn，schwaberf，brennerda.ccr2promoteshepaticfibrosisinmice.hepatology.2009；50：185-197.5.miurak，yangl，vanrooijenn，ohnishih，sekie.hepaticrecruitmentofmacrophagespromotesnonalcoholicsteatohepatitisthroughccr2.amjphysiolgastrointestliverphysiol.2012；302：g1310-1331.6.mitchellc，coutond，coutyjp，ansonm，crainam，bizetv，rénial，pols，malletv，gilgenkrantzh.dualroleofccr2intheconstitutionandtheresolutionofliverfibrosisinmice.amjpathol.2009；174：1766-1775.7.xiay，ehrmanml，wangy.ccr2regulatestheuptakeofbonemarrow-derivedfibroblastsinrenalfibrosis.plosone2013；8(10)：e77493.doi：10.1371/journal.pone.00774938.karlmarkkr，wasmuthhe，trautweinc，tackef.chemokine-directedimmunecellinfiltrationinacuteandchronicliverdisease.expertreviewgastroenterologyhepatology.2008；2：233-2429.vielhauerv，andersh-j，mackm，cihakj，strutzf，stangassingerm，luckowb，h-j，d.obstructivenephropathyinthemouse：progressivefibrosiscorrelateswithtubulointerstitialchemokineexpressionandaccumulationofccchemokinereceptor2-and5-positiveleukocytes.jamsocnephrol2001；12：1173-1187.10.segerers，mackm，regeleh，kerjaschkid，d.expressionofthec-cchemokinereceptor5inhumankidneydisease.kidneyint1999；56：52-64.11.waic-t，greensonj，fontanar，kalbfleischj，marreroj，conjeevaramh，loka.asimplenoninvasiveindexcanpredictbothsignificantfibrosisandcirrhosisinpatientswithchronichepatitisc.hepatology2003；38：518-526.12.vallet-picharda，malletv，nalpasb，verkarrev，nalpasa，dhalluin-venierv，fontaineh，pols.fib-4：aninexpensiveandaccuratemarkeroffibrosisinhcvinfection.comparisonwithliverbiopsyandfibrotest.hepatology2007；46：32-36.13.sandlerng，wandh，roquea，etal.plasmalevelsofsolublecd14independentlypredictmortalityinhivinfection.jid2011；203：780-790.14.brenchleyj，priceda，schackertw，asherte，silvestrig，raos，kazzazz，bornsteine，lambotteo，altmannd，blazarbr，rodriguezb，teixeira-johnsonl，landaya，martinjn，hechtfm，pickerlj，ledermanmm，deekssg，douekdc.microbialtranslocationisacauseofsystemicimmuneactivationinchronichivinfection.naturemedicine2006；12：1365-1371.15.vajrop，paolellag，fasanoa.microbiotaandgut-liveraxis：theirinfluencesonobesityandobesity-relatedliverdiseasejpgn2013；56：461-468.16.rohts，sekie.toll-likereceptorsinalcoholicliverdisease，non-alcoholicsteatohepatitisandcarcinogenesisjournalofgastroenterologyandhepatology2013；28：38-42.17.ilany.leakygutandtheliver：aroleforbacterialtranslocationinnonalcoholicsteatohepatitis.worldjgastroenterol2012june7；18：2609-2618.18.petrasekj，mandrekarp，szabog.toll-likereceptorsinthepathogenesisofalcoholicliverdisease.gastroenterologyresearchandpractice2010，articleid710381，12pages.doi：10.1155/2010/710381.19.sandlern，kohc，roquea，ecclestonj，siegelr，deminom，kleinerd，deekss，liangt-j，hellert，douekd.hostresponsetotranslocatedmicrobialproductspredictsoutcomesofpatientswithhbvorhcvinfection.gastroenterology2011；141：1220-1230.doi：10.1053/j.gastro.2011.06.063.20.wiestr，lawsonm，geukingm.pathologicalbacterialtranslocationinlivercirrhosis.jhepatology2014；60(1)：197-209.21.shanabaa，scullyp，crosbieo，buckleym，o’mahonyl，shanahanf，gazareens，murphye，quigleyem.smallintestinalbacterialovergrowthinnonalcoholicsteatohepatitis：associationwithtoll-likereceptor4expressionandplasmalevelsofinterleukin8.digdissci2011；56：1524-153422.henao-mejiaj，elinave，jinc，haol，mehalwz，strowigt，thaissca，kaual，eisenbarthsc，jurczakmj，camporezj-p，shulmangi，gordonji，hoffmanhm；flavellra.inflammasome-mediateddysbiosisregulatesprogressionofnafldandobesity.nature2012；492：179-185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