相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2014年8月28日提交的美國臨時專利號62/043,349的權(quán)益，其通過引用以其全部并入本文。

發(fā)明背景

制藥工業(yè)面對的特別困難的任務(wù)是研發(fā)疏水性藥劑的提供充足生物利用度的口服施用單位劑型。研發(fā)疏水性藥物的這樣的口服單位劑型的一個困難涉及藥物的疏水性和如下事實：口服施用途徑經(jīng)由水環(huán)境介導(dǎo)(例如，水基的)。定義上，疏水性藥物在水中具有很小的溶解度或不具有溶解度，并且正因如此，研發(fā)促進輸送活性劑進入(例如，全身或淋巴)循環(huán)的單位劑型可以是挑戰(zhàn)性的。通常，如果藥物不能進入循環(huán)，其不能發(fā)揮它的治療作用。

為了具有口服活性，大多數(shù)批準的藥物具有落入特定的一組類藥物(drug-like)品質(zhì)的性質(zhì)。熟知的五倍率法則(lipinski’sruleof5)——其基于多于2000種藥物和候選藥物在臨床試驗中的生理化學(xué)性質(zhì)的評價——被藥物化學(xué)家用來評估類藥性(lipinskica,lombardof,dominybw,feeneypj(march2001).adv.drugdeliv.rev.46(1-3):3–26)。法則基于90百分位的藥物性質(zhì)分布。類藥物分子具有口服生物利用度的一個關(guān)鍵參數(shù)是其logp值(水和1-辛醇之間的分配系數(shù))，五倍率法則認為其應(yīng)當(dāng)?shù)陀?。此預(yù)測的進一步改進表明2和3之間的logp對確?？诜锢枚仁亲罴训?參見thomas等expertopin.drugmetab.toxicol.(2006)2(4))。

drugbank是具有7685種藥物條目的藥物數(shù)據(jù)庫(生理化學(xué)性質(zhì)和其它信息)，其包括1549種fda批準的小分子藥物、155種fda批準的生物技術(shù)(蛋白質(zhì)/肽)藥物、89種營養(yǎng)制品(nutraceutical)和超過6000種實驗性藥物。在drugbank中搜索具有預(yù)測的如下的logp的藥物組：大于5給出453個命中(hit)(批準的藥物137種)；大于6給出187個命中；大于7給出93個命中(批準的藥物29種)；大于8給出93個命中(批準的藥物13種)；大于9給出93個命中(批準的藥物12種)。數(shù)據(jù)庫中僅兩種藥物既被批準又具有預(yù)測的大于10的logp。這些傾向是高logp的藥物難以進入系統(tǒng)(例如，口服生物利用度)的事實的反映。

當(dāng)需要大劑量的藥物時，配制用于口服施用的疏水性藥物的固有困難被進一步加劇。由于每天需要施用許多單位劑型的給藥方案是非期望的并且可導(dǎo)致缺乏患者依從性或依附性和其它問題，研發(fā)用于口服施用的大劑量的疏水性藥物的制劑是特別具有挑戰(zhàn)性的。更高日劑量的疏水性藥物通常需要更大的單位劑型、高的藥丸負擔(dān)(pillburden)或二者。大量研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)高的藥丸負擔(dān)降低患者依從性并且可導(dǎo)致不太優(yōu)化的治療。因而，存在對(1)個體可以并且將吞咽的藥丸的大小和(2)每天可以服用的藥丸的數(shù)目的實際限制。這些問題的解決方案可能需要實質(zhì)性創(chuàng)新，尤其是在疏水性藥物的背景下。

研發(fā)疏水性藥物的制劑的挑戰(zhàn)涉及載藥量(drugloading)。如果不能以每單位劑型足夠的載藥量配制藥物，則實現(xiàn)療效必需的藥丸負擔(dān)或給藥方案可能是不切實際的，而達到不是可行的療法的程度或?qū)е麓渭训寞煼?。例如，在文獻中存在藥丸負擔(dān)和患者依從性具有相反關(guān)系的報道(參見例如，wang等nephroldialtransplant(2013)0:1–9；hardinger等pharmacotherapy.2012may；32(5):427-32；和sax等plosone.2012；7(2):e31591)。出于大量原因，高的載藥量的疏水性藥物的制劑可能是有問題的。例如，制劑中藥物的高濃度可以引起活性劑(例如，在單位劑型中)的結(jié)晶并且導(dǎo)致較低的生物利用度。

疏水性藥物的一種具體種類示例了產(chǎn)生提供足夠的生物利用度的藥物的口服制劑——即，睪酮酯——的困難。眾多睪酮酯(睪酮環(huán)戊丙酸酯(cypionate)、睪酮庚酸酯、睪酮十一酸酯)被批準用于治療睪酮缺陷，但是這些通過注射遞送，盡管口服施用是高度優(yōu)選的。在美國，當(dāng)前沒有口服施用的睪酮酯被食品和藥品管理局批準。

關(guān)于類固醇酯(steroidester)，從市場退出的一種口服產(chǎn)品由油酸中的睪酮十一酸酯構(gòu)成。幾種問題與此產(chǎn)品相關(guān)，包括溶解度問題，其需要包含多個膠囊的給藥方案，每個單位劑型僅具有40mg的活性劑，以及此活性劑在油酸中的低穩(wěn)定性。此產(chǎn)品退出市場并且替換為在蓖麻油和丙二醇單月桂酸甘油酯(lauroglycol)中的新制劑。參見muchow等(2013)journalofpharmaceuticaltechnology&drugresearch(doi:10.7243/2050-120x-2-4)。其它已經(jīng)報道了睪酮酯的高的載藥量問題。例如，dudley等揭示了高于23％的睪酮棕櫚酸酯的載藥率(drugload)具有非期望的性質(zhì)(參見wo2006113505)。

與(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮的任何其它酯不同，(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯具有獨特的物理-化學(xué)特性(導(dǎo)致低水溶解度的高親油性和高熔點)和在口服給藥之后獨特的藥物動力學(xué)/生物利用度(例如，半衰期、對(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十一酸酯的相對生物利用度、tmax等)。因此，僅在300-1500mg的范圍中的特定的日治療劑量被預(yù)期在治療需要(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮療法的患者中具有治療價值。這些特性在配制組合物和劑型中呈現(xiàn)顯著的挑戰(zhàn)，所述組合物和劑型允許每天實際數(shù)目的劑型單位，比如膠囊或片劑，同時提供充足的生物利用度。較高數(shù)目的單位劑型/劑量呈現(xiàn)潛在地損害療效的顯著的患者依從問題。(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯在媒介物中不充足的溶解度或體內(nèi)差的釋放/生物利用度可能對需要該療法的患者導(dǎo)致顯著的藥丸負擔(dān)。通常，增溶的液體制劑對用于期望的吸收的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯的充足的及時釋放是期望的。然而，考慮到(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯在感興趣的大多數(shù)普通溶劑(共溶劑和脂類添加劑)(參見實施例1中的表格)中非常有限的溶解度，用于口服遞送的液體制劑仍然難以找到。

仍然對如下存在顯著的、未滿足的需要：以每劑量或每天較低的藥丸負擔(dān)配制(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯，同時當(dāng)給對象施用時維持充足的治療性血液水平。我們已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)僅某些特定的組合物和劑型實現(xiàn)了滿足較低的每日藥丸負擔(dān)需要的充分負載的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯并具有不能基于可獲得的現(xiàn)有技術(shù)進行評估或計算的充足的釋放/生物利用度。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

如本文描述的，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在藥物組合物或單位劑型中包含特定的載體、添加劑或二者提供充足負載的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯。這些藥物組合物和單位劑型轉(zhuǎn)化為較低的藥丸負擔(dān)和改進的、患者友好的給藥方案。

在一個配置中，組合物和劑型允許有利負載的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯(例如，>23％w/w)。組合物和劑型可以配制為非固體，而在儲存之后不具有任何顯著的沉淀風(fēng)險(例如，溶解或釋放曲線穩(wěn)定)。組合物和劑型可以配制用于本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)是特別期望的合適的釋放(例如，兩小時內(nèi)至少50％)。組合物和劑型提供了充足的生物利用度(例如，(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯、(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮或二者的生物利用度)。同時使“藥丸負擔(dān)”最小化并避免復(fù)雜的治療方案。

在一個實施中，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在藥物組合物或劑型中包含添加劑(例如，長鏈脂肪酸(例如，飽和的)或脂肪酸甘油酯)可實現(xiàn)具有合適的釋放(例如，兩小時內(nèi)大于50％)的有利負載的活性藥物成分(“api”)(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯。包含長鏈脂肪酸(例如，飽和的)或脂肪酸甘油酯可以允許在組合物和劑型中負載大于23％和不大于32％的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯。組合物和劑型可以配制為非固體并且提供下列一個或多個：在儲存之后降低的、很少的或沒有沉淀風(fēng)險(例如，溶解或釋放曲線穩(wěn)定)；較低的藥丸負擔(dān)；患者友好的給藥方案；適當(dāng)?shù)尼尫呕蛉芙庑再|(zhì)和合適的生物利用度。在本上下文下，非固體指的是未被配制或不能被配制為片劑的藥物組合物。同時，藥物組合物在組合物的粘度相對于單獨的載體的粘度增加的意義上不是液體或在升高到環(huán)境溫度以上的溫度(例如，20-23℃以上)下是液體。在具體的實施中，藥物組合物在允許填充軟凝膠膠囊的溫度下是可流動的。在某些溫度下，例如，環(huán)境溫度以下或15或10℃以下，組合物是更像固體的并且是不可流動的(例如，在此溫度下不能用于填充軟凝膠膠囊)。這些組合物可以用于硬凝膠或軟凝膠膠囊。這些組合物包括液體藥學(xué)上可接受的載體和添加劑，所述添加劑允許超過液體載體的溶解度限制負載api。

在另一個配置中，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在組合物和劑型中包含穩(wěn)定劑可實現(xiàn)有利負載(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯。穩(wěn)定劑允許有價值負載的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯(例如，>23％w/w)。穩(wěn)定劑允許組合物和劑型被配制為非液體并且提供下列一個或多個：在儲存之后降低的、很少的或沒有沉淀風(fēng)險(例如，溶解或釋放曲線穩(wěn)定)；較低的藥丸負擔(dān)；患者友好的給藥方案；和合適的生物利用度。在具體的實施中，藥品在允許填充硬凝膠膠囊的溫度下是可流動的。在某些溫度下，例如，環(huán)境溫度下或15或10℃以下，組合物是更像固體的并且是不可流動的(例如，不能用于填充軟凝膠膠囊)。在一方面，這些組合物可以用于硬凝膠膠囊。這些組合物包括液體藥學(xué)上可接受的載體和穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑允許負載超過液體載體的溶解度限制的api。

在又另一個實施中，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在組合物和劑型中包含穩(wěn)定劑可實現(xiàn)具有充足釋放性質(zhì)(例如，2小時內(nèi)大于50％)的有利負載的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯。穩(wěn)定劑允許組合物和劑型被配制為非液體并且提供下列一個或多個：較低的每日藥丸負擔(dān)；有價值的負載(例如，大于23％和不大于32％w/w)；在儲存之后降低的、很少的或沒有沉淀風(fēng)險(例如，溶解或釋放曲線穩(wěn)定)；充足的生物利用度；和患者友好的給藥方案。

本文描述，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)組合物和劑型，在一些實施方式中，允許高度親脂性藥物的出乎意料高的載藥量，同時維持卓越的口服生物利用度。本文描述的藥物組合物和單位劑型可以降低疏水性藥物如(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯的藥丸負擔(dān)。出乎意料地發(fā)現(xiàn)(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯可以在有利的載藥率(例如，大于23％)下配制，同時提供合適的生物利用度(例如，每天使用小于10個單位劑型能夠治療性腺機能減退的男性)，其允許藥丸負擔(dān)的降低和相應(yīng)改進的患者依附或依從性。此外，組合物(例如，劑型)具有適合提供生物可利用的api的釋放曲線并且釋放曲線隨著時間是穩(wěn)定的(例如，在儲存條件下)。

根據(jù)一個實施，藥物組合物是液體(例如，可流動的)或單位劑型包括液體藥物組合物。例如，單位劑型可以是硬凝膠或軟凝膠膠囊，其包含藥物在其中(部分地或完全地)溶解的液體藥物載體。在特定的背景下，可流動的指的是組合物在40℃的溫度下流動的能力。關(guān)于液體組合物，在一個背景下，液體藥物載體(如具有一個不飽和的c18脂肪酸)在環(huán)境溫度(例如，大約20至大約25℃)下是液體。通常，液體藥物組合物還包括一種或多種添加劑，其允許在載體中增加活性藥物成分的負載超過其溶解度，而不實質(zhì)性損害溶解(例如，釋放)、生物利用度或二者。在具體的方面，一種或多種添加劑可以增加藥物組合物的粘度。在具體的配置中，液體藥物組合物(例如，載體+添加劑+api(活性藥物成分))是在大約30℃至大約40℃的范圍中可流動的、在升高的溫度(例如，40℃以上，如50℃)下清澈的液體，并且外觀在環(huán)境溫度下可以是更模糊的——具有膏或凝膠樣稠度。在另一個實施中，藥物組合物是液體或單位劑型包括液體。例如，單位劑型可以是硬凝膠或軟凝膠膠囊，其包含藥物連同一種或多種添加劑在其中溶解的液體藥物載體。在具體的實施中，單位劑型是軟凝膠膠囊。根據(jù)軟凝膠膠囊實施，制劑(例如，一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和活性藥物成分的混合物)在小于40℃的溫度下是可流動的。示例性載體包括脂肪酸(例如，具有零個、一個、兩個或三個不飽和的c16-c18)和其甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯。根據(jù)此實施，組合物或劑型包括(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯。

根據(jù)另一個實施，藥物組合物是非液體(例如，可流動的)或單位劑型包括非液體藥物組合物。例如，單位劑型可以是硬凝膠膠囊，其包含藥物在其中(部分地或完全地)溶解的液體藥物載體。在特定的背景下，可流動的指的是組合物在40℃的溫度下流動的能力。關(guān)于非液體組合物，在一個背景下，藥物載體(例如，脂肪酸、脂肪酸甘油酯、或其組合)在環(huán)境溫度(例如，大約20至大約25℃)下是液體或固體。通常，非液體藥物組合物還包括一種或多種添加劑，其允許在載體中增加活性藥物成分的負載超過其溶解度，而不實質(zhì)性損害溶解(例如，釋放)、生物利用度或二者。在具體的方面，一種或多種添加劑可以增加藥物組合物的粘度。在具體的配置中，非液體藥物組合物(例如，載體+添加劑+api(活性藥物成分))是在大約30℃至大約40℃的范圍中可流動的、在升高的溫度(例如，40℃以上，如50℃)下清澈的液體，并且外觀在環(huán)境溫度下可以是更模糊的——具有膏或凝膠樣稠度。在另一個實施中，藥物組合物是非液體或單位劑型包括非液體。例如，單位劑型可以是硬凝膠膠囊，其包含藥物連同一種或多種添加劑在其中溶解的非液體藥物載體。在具體的實施中，單位劑型是硬凝膠膠囊。根據(jù)硬凝膠膠囊實施，制劑(例如，一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和活性藥物成分的混合物)在大于35或40℃的溫度下是可流動的并且在25℃以下的溫度(例如，在此溫度下不適合膠囊填充)下是不可流動的。示例性載體包括脂肪酸(例如，具有零個、一個、兩個或三個不飽和的c16-c18)和其甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯。根據(jù)此實施，組合物或劑型包括(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯。

具體的實例組合物包括液體或液體樣載體和添加劑以及api。載體在環(huán)境溫度下是液體，其中api具有充分的溶解度并且添加劑增加可以被負載入制劑的api的量而基本上不損害生物利用度或釋放。在具體的實例中，組合物包括(a)十八酸、(9z)-十八-9-烯酸、十六酸、或其組合，(b)其丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯或其組合或(c)其組合，其中api在26％至35％或26％至32％的范圍中被負載。在另一個具體的實例中，組合物包括(a)十八酸、(9z)-十八-9-烯酸、十六酸或其組合，(b)其丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯或其組合，(c)2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮或(d)其組合，其中api在26％至35％或26％至32％的范圍中被負載。

另一個具體的實例組合物包括在環(huán)境溫度(例如，20-23℃)下是液體的載體——其中api具有充分的溶解度——和阻止api結(jié)晶或重結(jié)晶的添加劑。在具體的實例中，載體包括(9z)-十八-9-烯酸和表征為具有大約600至大約15,000克/mol的平均分子量的式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物，其中n定義為給出所述平均分子量，其中api在26％至35％或26％至32％的范圍中被負載。

這些特定的組合物允許在2-6個單位劑型(硬凝膠或軟凝膠膠囊)中遞送300至1500mg的api。使用軟凝膠膠囊(其提供用于治療睪酮缺陷的充足的生物利用度)提供了較低數(shù)目的單位劑型，其是額外的創(chuàng)新的反映，因為在允許填充的溫度下(例如，在38℃或更低)需要組合物的流動性。這些組合物提供睪酮的卓越的生物利用度–參見本文包括的實施例。單位劑型是隨著時間溶解(釋放)曲線穩(wěn)定的(單個點或曲線)，并且在4小時內(nèi)釋放大于70％藥物和在2小時處釋放大于50％。

附圖說明

圖1圖解了示例性組合物的釋放曲線穩(wěn)定性。參見實施例9。

圖2圖解了示例性組合物的釋放曲線穩(wěn)定性。參見實施例9。

圖3圖解了源自實施例11的藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)的圖。

具體實施方式

本文提供了具有有利負載量的親脂性活性藥物成分(大于10的clogp)(例如，(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯)的制劑。本文描述的具有有利負載量的藥物的制劑包括藥物組合物，具有該藥物組合物的單位劑型，和本文描述的高載藥率制劑、藥物組合物和單位劑型的生產(chǎn)中的中間組合物。本文描述的藥物組合物和單位劑型不是固體?！胺枪腆w”指的是在如下的溫度下可流動的，半固體的，液體的，膏、凝膠或液體樣的藥物組合物：環(huán)境溫度或適合硬凝膠或軟凝膠填充但不導(dǎo)致活性劑的實質(zhì)性降解或分解的加工溫度?！肮腆w”在此背景下指的是這樣的組合物，其是具有可接受的特性(例如，脆碎性、硬度和崩解)的片劑(或囊片(caplet))或其可以形成該片劑。

如本文描述的，本發(fā)明人已經(jīng)令人吃驚的發(fā)現(xiàn)可以制得(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯的有利載藥率制劑，其具有卓越的溶解性質(zhì)——包括在4小時內(nèi)釋放基本上所有活性劑——并且在一段時間內(nèi)是溶解曲線穩(wěn)定的。例如，圖1和圖2顯示了在4小時處釋放基本上所有活性劑(例如，大于90％或95％)的制劑。在實施例13中描述了不在4小時處釋放基本上所有活性劑的制劑類型。

出乎意料地發(fā)現(xiàn)當(dāng)在具有一種或多種添加劑的液體載體中配制時，液體載體可以具有提高的載藥量(例如，大于藥物在液體載體中的溶解度)，而基本上不損害溶解或生物利用度。在一個具體的實施方式中，制劑或組合物(例如，活性劑+液體載體+一種或多種添加劑)在允許軟凝膠膠囊單位劑型的生產(chǎn)(例如，填充)而基本上不損害膠囊或api的結(jié)構(gòu)完整性的溫度(例如，40℃或更低)下是可流動的。顯示出載體、添加劑、和api的組合提供了協(xié)同的或出乎意料的效果，其允許在載體中api的溶解度以上的負載和提供合適的生物利用度。

應(yīng)當(dāng)注意單數(shù)形式“一個”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)個指代物，除非上下文另外明確地規(guī)定。因而，例如，提及“賦形劑”包括提及一種或多種這樣的賦形劑，并且提及“載體”包括提及一種或多種這樣的載體。

如本文使用的，“活性藥物成分”或“api”指的是(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯。在此公開內(nèi)容的背景下，api是本文描述的藥物組合物或單位劑型中的物質(zhì)。這兩種api的生物活性代謝物是(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮(例如，睪酮)，其通過體內(nèi)脫脂作用產(chǎn)生。另一個重要的生物活性代謝物是(17-β)-羥基-5α-雄烷-3-酮，其iupac名稱是(5s,8r,9s,10s,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十四氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮(cas號521-18-6)。

(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮還稱為睪酮并且具有58-22-0的cas號。因而，活性藥物成分(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯是使用十三酸(具有cas號638-53-9的烷酸的iupac名稱)酯化的睪酮。

如本文使用的，術(shù)語“tritonx100”或triton“x-100”是非離子洗滌劑并且指的是已知為聚乙二醇對-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯基醚、乙氧基化辛基酚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚乙氧基化4-辛基酚、mono30、tx-100、叔辛基苯氧基聚乙氧基乙醇、或辛苯昔醇-9并且與cas號9002-93-1相關(guān)聯(lián)的組合物。

如本文使用的“藥物組合物”指的是包括api和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、添加劑、穩(wěn)定劑或其組合或由其制備的組合物。如本文使用的“單位劑型”指的是由藥物組合物制備或包括藥物組合物的藥物，并且包括片劑、膠囊、囊片、凝膠膠囊(gelcaps)、安瓿、懸浮液、溶液、凝膠、分散液和其它劑量單位，通常與給需要其的對象的api的腸胃外、腸內(nèi)、外用或其它施用形式相關(guān)聯(lián)。

如本文使用的，“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包含(containing)”和“具有(having)”等可以具有它們在美國專利法中規(guī)定的含義并且可以意思是“包括(includes)”、“包括(including)”等，并且一般解釋為是開放式術(shù)語。術(shù)語“由…構(gòu)成(consistingof)”或“由…構(gòu)成(consistsof)”是封閉式術(shù)語，并且僅包括結(jié)合這樣的術(shù)語具體地列舉的組分、結(jié)構(gòu)、步驟等，以及依照美國專利法的那些。術(shù)語“基本由…構(gòu)成(consistingessentiallyof)”或“基本由…構(gòu)成(consistsessentiallyof)”具有它們一般由美國專利法規(guī)定的含義。具體而言，除允許包含不實質(zhì)地影響與其結(jié)合使用的項目(一種或多種)的基本或新型特性或功能的額外項目、材料、組分、步驟或元素之外，這樣的術(shù)語一般是封閉式術(shù)語。例如，如果在“基本由…構(gòu)成”的語言下存在，在組合物中存在但不影響組合物性質(zhì)或特性的微量元素將是可允許的，即使沒有在這樣的術(shù)語之后的一系列項目中清楚的敘述。當(dāng)在說明書中使用開放式術(shù)語時，如“包括(comprising)”或“包括(including)”，可以理解也應(yīng)當(dāng)給“基本由…構(gòu)成”的語言以及“由…構(gòu)成”的語言提供了直接支持，如同明確地陳述一樣，并且反之亦然。

可以以范圍格式表達或呈現(xiàn)濃度、量、水平和其它數(shù)值數(shù)據(jù)。可以理解僅出于便利和簡潔使用這樣的范圍格式并且因而應(yīng)當(dāng)靈活地解釋為不僅包括明確地敘述為該范圍的界限的數(shù)值，而且包括涵蓋在該范圍內(nèi)的所有個體數(shù)值或子范圍或十進制單位，如同明確地敘述了每個數(shù)值和子范圍一樣。作為示例，“大約1至大約5”的數(shù)值范圍應(yīng)當(dāng)解釋為不僅包括大約1至大約5的明確敘述的值，而且包括在指示的范圍內(nèi)的個體值和子范圍。因而，此數(shù)值范圍中包括的是個體值比如2、3和4與子范圍比如1-3、2-4和3-5等，以及分別地1、2、3、4和5。此相同的原則適用于僅敘述一個數(shù)值為最大值或最小值的范圍。另外，無論范圍的寬度或被描述的特性，這樣的解釋都應(yīng)當(dāng)適用。

術(shù)語“血清睪酮”或“血清(17-β)-羥基-4-雄烯-3-酮水平”、“血清t水平”、“血清睪酮濃度”、“血漿睪酮濃度”、“血液中的睪酮濃度”和“血清睪酮濃度”可交換地使用并且指的是“總”睪酮濃度，其是包括游離和結(jié)合酮濃度的生物可利用的睪酮的和。除非另外規(guī)定，這些值是“觀察的”睪酮濃度，而不針對對象(一個或多個)中的基線血清睪酮水平進行調(diào)節(jié)或校正。正如任何生物分析測量，為了提高的一致性，在對象的臨床試驗和睪酮療法期間用于測量初始血清睪酮水平的方法應(yīng)當(dāng)與用于監(jiān)測和重新測量血清睪酮水平的方法一致。除非另外說明，“睪酮濃度”指的是血清總睪酮濃度。

可以使用本領(lǐng)域已知的方法和實踐測定平均血清睪酮濃度。例如，人類男性的平均基線血漿睪酮濃度是在彼此合理地間隔開的至少兩個連續(xù)的時間點——例如相隔大約1小時至大約168小時——上測定的總血漿睪酮濃度的算數(shù)平均值。在具體的情況下，可以在相隔大約12小時至大約48小時的至少連續(xù)的時間點上測定血漿睪酮濃度。在另一個具體的方法中，可以在早上大約5點和大約11點之間的時間處測定人類男性的血漿睪酮濃度。進一步，可以通過標(biāo)準分析程序和本領(lǐng)域可獲得的方法測定血漿睪酮濃度，比如例如，自動或手動免疫測定方法、液相色譜或液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(lc-msms)等。

如本文使用的，術(shù)語“auct1-t2”是從時間“t1至?xí)r間t2”對分析物測定的血漿-對-時間圖表的曲線下的面積。其中t1和t2是給藥之后的時間(小時)。例如，t1可以是1小時和t2可以是2小時。

如本文使用的，術(shù)語“cavg”、“cave”或“c-平均”可交換地使用，并且被確定為auct1-t2平均值——auc除以時段(|t1-t2|)。例如，cavgt0-t8是通過使auct0-t8值除以8測定的給藥之后t1＝0至t2＝8小時的8小時的時期內(nèi)的平均血漿濃度。類似地，cavgt0-t12是通過使auct0-t12值除以12(t1＝0-t2＝12)測定的給藥之后12小時的時期內(nèi)的平均血漿濃度。類似地，cavgt12-t24是通過使auct12-t24值除以12(t1＝12-t2＝24)測定的給藥之后12小時的時期內(nèi)的平均血漿濃度；cavg-t24是通過使auct0-t24值除以24(t1＝0-t2＝24)測定的給藥之后24小時的時期內(nèi)的平均血漿濃度，以此類推。除非另外說明，所有cavg值被認為是cavg-t24，并且除非另外說明，所有時間值以小時(h)表達。例如，術(shù)語cavgt0-t24表示在給藥之后時間零(0)至24小時的cavg。

在一個實施方式中，提供了藥物組合物。根據(jù)此實施方式，藥物組合物包括為(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯的活性劑，液體載體，和一種或多種添加劑。在選擇的溫度下，活性劑在載體(沒有任何添加劑或穩(wěn)定劑)中的溶解度大于10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml或150mg/ml。根據(jù)此實施方式，選擇的溫度選自10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃或85℃。根據(jù)此實施方式，選擇的溫度選自大約32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或40℃。在此實施方式的具體方面，液體載體是藥學(xué)上可接受的載體。此實施方式的藥物組合物進一步包括一種或多種添加劑。一種或多種添加劑改進藥物組合物的載藥量而基本上不損害生物利用度、溶解曲線、溶解曲線穩(wěn)定性、或其組合。舉例而言，考慮活性劑在其中的溶解度在選擇的溫度(例如，20℃)下是40mg/ml的液體載體(沒有任何添加劑)。單位劑型(a)在1ml的此載體(沒有任何添加劑)中具有40mg的活性劑。類似的單位劑型(b)在1ml的此載體中具有80mg的活性劑(40mg溶解的和40mg未溶解的(例如，結(jié)晶的))。另一種單位劑型(c)在1ml的載體中具有80mg的活性劑并且此外具有如本文描述的一種或多種添加劑。(a)的兩個單位劑型與(b)或(c)的一個單位劑型具有等效量的活性劑。根據(jù)此實施方式，與兩個(a)單位劑型或一個(c)單位劑型相比，單位劑型(b)的生物利用度、溶解(釋放)曲線、溶解(釋放)曲線穩(wěn)定性或其組合是被基本上損害的。

如本文使用的，術(shù)語“被基本上損害的”在一些背景下指的是當(dāng)在相同或類似的條件下測試時多于5％、10％、15％、20％或25％的差異。例如，考慮單個時間點溶解值，例如，1小時?！氨换旧蠐p害的”將是：當(dāng)在相同或類似的條件下測試時，當(dāng)溶解測試組合物在一個小時比參考組合物小例如15％時。提及溶解曲線，當(dāng)在相同或類似的條件下測試時，2、3、4或5或更多個時間點處的值必須相差多于5％、10％、15％、20％或25％。提及生物利用度，當(dāng)在相同或類似的條件(相同的活性劑給藥)下測試時，多于5％、10％、15％、20％或25％的差異是被基本上損害的。

在一個實施方式中，提供了藥物組合物，其具有有利負載的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯，其處于分別比結(jié)晶的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯具有更高的能態(tài)的物理形式。在此背景下，比晶體更高的能態(tài)指的是，例如部分或完全溶解的(較高的能量)對結(jié)晶的(較低的能量)，或無定形的(較高的能量)對結(jié)晶的(較低的能量)。根據(jù)此實施方式的一方面，本文提供的是具有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑、或二者的組合物，并且這些組分的量允許藥物組合物中有利負載(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯。藥物在載體中的溶解度通常大于5mg/ml、50mg/ml或100mg/ml并且通常小于300mg/ml。添加劑允許載藥量增加而基本上不損害釋放、生物利用度或二者。一種或多種載體、一種或多種添加劑、或二者，和這些試劑的濃度(或量)，以及(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯的濃度(或量)在最小數(shù)目的單位劑型中提供了出乎意料好的生物利用度。制劑也是溶解曲線穩(wěn)定的。這些高載藥量制劑允許大于23％、24％、25％、26％、27％、28％、或29％w/w載藥量。例如，通過施用如本文描述的1、2、3、4、5或6個單位劑型可以實現(xiàn)足以在性腺機能減退的男性中提供實質(zhì)性治療作用的每日劑量，例如，大于300ng/dl的血清(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮水平(例如，cavg)。本文描述的單位劑型可以具有200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、300mg或更多、325mg或更多、350mg或更多、375mg或更多、400mg或更多、425mg或更多、450mg或更多、475mg或更多、500mg或更多、525mg或更多、550mg或更多、575mg或更多、或600mg或更多的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯。可選地，單位劑型可以具有200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、275mg至300mg、300mg至325mg、325mg至350mg、350mg至375mg、375mg至400mg、400mg至425mg、425mg至450mg、450mg至475mg、475mg至500mg、525mg至550mg、550mg至575mg、575mg至600mg的提供卓越的生物利用度的形式的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯。在一方面，藥物組合物被封裝(硬凝膠或軟凝膠)。

除提供具有卓越的生物利用度的形式的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯之外，組合物或劑型至多允許1、2、3或4小時中大于50％、70％或85％的釋放。而且，組合物和劑型是溶解或釋放曲線穩(wěn)定的。如本文使用的，“釋放曲線穩(wěn)定”或“溶解曲線穩(wěn)定”指的是當(dāng)在15℃至65℃的范圍中的具體溫度條件(例如，10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、60℃或65℃)下儲存時，單位劑型在一段時間(例如，1天、1周、1個月、2個月、3個月、6個月、1年、或兩年或更久)內(nèi)保持基本上類似的釋放曲線(在由至少15分鐘分隔的兩個或更多個時間點例如，2、3、4、5個時間點處)或單個時間點(例如，15、30、60、90、120、180或240分鐘)百分比(小于5％、10％、15％或20％變化)釋放的能力。

在一個實施方式中，在重量比重量的基礎(chǔ)上，藥物組合物具有大約10％至大約50％的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯和大約10％至大約90％的(a)十八酸、(9z)-十八-9-烯酸、十六酸或其組合和(b)其丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯、其丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯的組合或(c)其組合。藥物組合物可以被封裝，例如，軟凝膠或硬凝膠。藥物組合物可以包括穩(wěn)定劑、任選的添加劑或二者。

通常，本文討論的脂肪酸和它們的酯(例如，甘油酯(丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯))是“c8至c22脂肪酸(一種或多種)”并且在本文指的是飽和脂肪酸(例如，不具有碳-碳雙鍵)和不飽和脂肪酸(例如，具有一個或多個碳-碳雙鍵(例如，2、3、4或5或更多個))二者，其中分子或部分具有8至22個碳。在本文也規(guī)定了子范圍，例如，c16-c18脂肪酸指的是16、17、18個碳脂肪酸。飽和c8至c22脂肪酸的實例包括但不限于并且可以選自辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十二酸、十三酸、十四酸、十五酸、十六酸、十七酸、十八酸、十九酸、二十酸、二十一酸、二十二酸、二十三酸、和二十四酸。不飽和c8至c22脂肪酸的實例可以選自9z-十八烯酸、5z,8z,11z,14z-二十四烯酸、2z-辛烯酸、2e-辛烯酸、3z-辛烯酸、3e-辛烯酸、4z-辛烯酸、5z-辛烯酸、5e-辛烯酸、6z-辛烯酸、6e-辛烯酸、2z-壬烯酸、3-壬烯酸、8-壬烯酸、2-癸烯酸、3-癸烯酸、4e-癸烯酸、8-癸烯酸、9-癸烯酸、2-十一烯酸、9-十一烯酸、10-十一烯酸、2-十二烯酸、4-十二烯酸、6-十二烯酸、7-十二烯酸、9-十二烯酸、10-十二烯酸、11-十二烯酸、2-十三烯酸、11-十三烯酸、12-十三烯酸、2-十四烯酸、4-十四烯酸、8z-十四烯酸、9z-十四烯酸、2-十五烯酸、14-十五烯酸、2-十六烯酸、7-十六烯酸、9z-十六烯酸、9e-十六烯酸、10z-十六烯酸、2-十七烯酸、9z-十七烯酸、2z-十八烯酸、2z-十八烯酸、3-十八烯酸、4-十八烯酸、5e-十八烯酸、6z-十八烯酸、6e-十八烯酸、7z-十八烯酸、7e-十八烯酸、8z-十八烯酸、8e-十八烯酸、9e-十八烯酸、10z-十八烯酸、10e-十八烯酸、11z-十八烯酸、11e-十八烯酸、12z-十八烯酸、12e-十八烯酸、15e-十八烯酸、16e-十八烯酸、17z-十八烯酸、2-十九烯酸、9z-二十烯酸、11z-二十烯酸、11e-二十烯酸、14z-二十烯酸、11z-二十二烯酸、13z-二十二烯酸、13e-二十二烯酸、22-二十三烯酸、15z-二十四烯酸、15e-二十四烯酸、2e,4z-癸二烯酸、2e,4e-癸二烯酸、2z,6z-癸二烯酸、2e,6z-癸二烯酸、2e,6e-癸二烯酸、4e,6e-癸二烯酸、9,12-十六碳二烯酸、5z,12z-十八碳(otadec)二烯酸、5z,12e-十八碳二烯酸、5e,12z-十八碳二烯酸、5e,12e-十八碳二烯酸、6,8-十八碳二烯酸、8e,10e-十八碳二烯酸、8z,11z-十八碳二烯酸、9z,11z-十八碳二烯酸、9z,11e-十八碳二烯酸、9e,11e-十八碳二烯酸、9z,12z-十八碳二烯酸、9z,12e-十八碳二烯酸、9e,12z-十八碳二烯酸、9e,12e-十八碳二烯酸、10z,12z-十八碳二烯酸、10e,12z-十八碳二烯酸、10e,12e-十八碳二烯酸、10z,13z-十八碳二烯酸、10z,13z-十九碳二烯酸、11,14-二十碳二烯酸、5,13-二十二碳二烯酸、13,16-二十二碳二烯酸、17,20-二十六碳二烯酸、4,7,10-十六碳三烯酸、5e,8e,11e-十六碳三烯酸、6,9,12-十六碳三烯酸、6,10,14-十六碳三烯酸、7z,10z,13z-十六碳三烯酸、9,12,15-十六碳三烯酸、3e,9z,12z-十八碳三烯酸、6z,9z,12z-十八碳三烯酸、6,10,14-十八碳三烯酸、8z,10e,12z-十八碳三烯酸、8e,10e,12z-十八碳三烯酸、8e,10e,12e-十八碳三烯酸、9z,11e,13z-十八碳三烯酸、9z,11e,13e-十八碳三烯酸、9e,11e,13e-十八碳三烯酸、9,12,14-十八碳三烯酸、9z,12z,15z-十八碳三烯酸、9e,12e,15e-十八碳三烯酸、10,12,14-十八碳三烯酸、10e,12e,14e-十八碳三烯酸、10,12,15-十八碳三烯酸、5,8,11-二十碳三烯酸、8z,11z,14z-二十碳三烯酸、11,14,17-二十碳三烯酸、7,10,13-二十二碳三烯酸、8,11,14-二十二碳三烯酸、4z,7z,10z,13z-十六碳四烯酸、4,7,11,14-十六碳四烯酸、4,8,12,16-十六碳四烯酸、6,9,12,15-十六碳四烯酸、3e,9z,12z,15z-十八碳四烯酸、6,9,12,15-十八碳四烯酸、9e,11e,13e,15e-十八碳四烯酸、9,12,15,17-十八碳四烯酸、4,8,12,16-二十四烯酸、6,10,14,18-二十四烯酸、8,11,14,17-二十四烯酸、4,7,10,13-二十二碳四烯酸、7z,10z,13z,16z-二十二碳四烯酸、8,12,16,19-二十二碳四烯酸、4,8,12,15,18-二十碳五烯酸、4,7,10,13,16-二十二碳五烯酸、4,8,12,15,19-二十二碳五烯酸、7,10,13,16,19-二十二碳五烯酸、4z,7z,10z,13z,16z,19z-二十二碳六烯酸、4,8,12,15,19,21-二十四碳六烯酸、5-(2-環(huán)戊烯基)-戊酸、7-(2-環(huán)戊烯基)-庚酸、9-(2-環(huán)戊烯基)-壬酸、3z-癸烯酸、4z-癸烯酸、2,3-癸二烯酸、2,5-癸二烯酸、2e,7e-癸二烯酸、2e,7z-癸二烯酸、2z,6e-癸二烯酸、3,4-癸二烯酸、3,5-癸二烯酸、3e,5z-癸二烯酸、3z,5e-癸二烯酸、4,8-癸二烯酸、4e,9-癸二烯酸、5e,9-癸二烯酸、5e,8e-癸二烯酸、6e,8e-癸二烯酸、7,9-癸二烯酸、2e,6e,8e-癸三烯酸、2e,6z,8e-癸三烯酸、2z-十一烯酸、3e-十一烯酸、6z-十一烯酸、8z-十一烯酸、9z-十一烯酸、2e,4e-十一碳二烯酸、10z-十二烯酸、2z-十二烯酸、5e-十二烯酸、5z-十二烯酸、6z-十二烯酸、7z-十二烯酸、9z-十二烯酸、2e,4e-十二碳二烯酸、2e,6z-十二碳二烯酸、2e,8e-十二碳二烯酸、2e,8z-十二碳二烯酸、2z,8e-十二碳二烯酸、2z,8z-十二碳二烯酸、5e,7e-十二碳二烯酸、7z,9e-十二碳二烯酸、8e,10e-十二碳二烯酸、8z,10e-十二碳二烯酸、2e,4e,8z,10e-十二碳四烯酸、2e,6e,8e,10e-十二碳四烯酸、2e,6e,8z,10e-十二碳四烯酸、3,5,7,9,11-十二碳五烯酸、3e,5e-十三碳二烯酸、3z,5e-十三碳二烯酸、3e-十四烯酸、4z-十四烯酸、5z-十四烯酸、7z-十四烯酸、9e-十四烯酸、10z,12e-十四碳二烯酸、2e,4e-十四碳二烯酸、3,4-十四碳二烯酸、3z,5e-十四碳二烯酸、3z,5z-十四碳二烯酸、5,8-十四碳二烯酸、5z,8z-十四碳二烯酸、5,7,9,11,13-十四碳五烯酸、10z-十五烯酸、10-十六烯酸、11-十六烯酸、11z-十六烯酸、13-十六烯酸、13z-十六烯酸、和2z-十六烯酸。注意到術(shù)語c8至c22意欲包括支鏈形式、環(huán)狀形式二者、以及直鏈形式，只要脂肪酸的碳的總數(shù)目在8個碳至22個碳的范圍中。在此段落中描述的c8至c22脂肪酸之中優(yōu)選的是藥學(xué)上可接受的那些。在此段落中描述的c8至c22脂肪酸之中甚至更優(yōu)選的是一個或多個管理機構(gòu)比如美國食品和藥品管理局(例如，批準的藥物產(chǎn)品中的非活性成分；或1.由fda確定該物質(zhì)依據(jù)美國聯(lián)邦法規(guī)標(biāo)題21第182、184或186部分(21cfr182，184&186)“一般認為安全”(gras)；2.在21cfr171中陳述的批準的食品添加劑請求；或3.對于特定藥物產(chǎn)品中的具體功能，賦形劑涉及批準的新藥物應(yīng)用(nda)或是其一部分)、歐洲藥品管理局、日本藥品和醫(yī)療器械管理局藥學(xué)上可接受的或在藥典(例如，歐洲、美國、日本、國際藥典，或世界衛(wèi)生組織藥典索引中的一個)中列舉的那些。在一方面，優(yōu)選的c8至c22脂肪酸選自c14至c20脂肪酸。在一方面，優(yōu)選的c8至c22脂肪酸選自十八酸、(9z)-十八-9-烯酸、十六酸、(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸、或十六-9-烯酸。在一方面，優(yōu)選的c8至c22脂肪酸選自十八酸、(9z)-十八-9-烯酸、十六酸或十六-9-烯酸。

如本文使用的，“丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯”指的是丙-1,2,3-三醇的脂肪酸酯(一種或多種)(例如，兩種或更多種(酯的組合或酯的混合物))。注意到相同的丙三醇可以具有不同的酯部分(源自在化學(xué)上不同的脂肪酸)。在此背景下，脂肪酸如上面限定，例如，c8至c22脂肪酸。在具體的限定中，形成丙三醇單酯、二酯的酯部分(一種或多種)的c8至c22脂肪酸選自十八酸、(9z)-十八-9-烯酸、十六酸、(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸、或十六-9-烯酸。在另一個具體的限定中，丙三醇單酯、二酯、三酯是1-十八酰基-2-十六?；?甘油、1-十八?；?3-十六?；?甘油、1-十六?；?2-十八?；?甘油、1,2-雙十八酰基-甘油、1,3-雙十八酰基-甘油、1,2-雙十六酰基-甘油、1,3-雙十六?；?甘油、1,2,3-三(十六酰基)-甘油、1,2,3-三(十八酰基)-甘油、1,2-雙十八?；?3-十六酰基-甘油、1,3-雙十八酰基-2-十六?；?甘油、1,2-雙十六?；?3-十八?；?甘油或1,3-雙十六?；?2-十八酰基-甘油。在另一個具體的方面，丙三醇單酯、二酯、三酯的總含量的至少50％、60％、70％、80％或85％是1-十八?；?2-十六?；?甘油、1-十八?；?3-十六?；?甘油、1-十六?；?2-十八?；?甘油、1,2-雙十八酰基-甘油、1,3-雙十八?；?甘油、1,2-雙十六?；?甘油、1,3-雙十六?；?甘油、1,2,3-三(十六?；?-甘油、1,2,3-三(十八?；?-甘油、1,2-雙十八酰基-3-十六?；?甘油、1,3-雙十八酰基-2-十六?；?甘油、1,2-雙十六?；?3-十八?；?甘油、1,3-雙十六?；?2-十八?；?甘油或其組合。在另一個具體的限定中，丙三醇單酯、二酯、三酯的組合是十八酸、十六酸、或其組合的酯。在另一個具體的限定中，丙三醇單酯、二酯、三酯的組合是十八酸、十六酸、或其組合的酯，其具有30％至60％的甘油三酯含量、25％至55％的甘油二酯含量和4％至15％的甘油單酯含量。

在本文描述的具體的實施方式和組合物中，采用游離脂肪酸(例如，作為api的載體或溶劑)。當(dāng)在本文提及這樣的化合物時，可以理解這樣的化合物通常不是100％一種特定的游離脂肪酸。因而，提及特定的游離脂肪酸指的是如下化合物：按重量計其是至少50％的特定的游離脂肪酸，優(yōu)選地至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％。在一個具體的方面，脂肪酸是(9z)-十八-9-烯酸，其是至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％(9z)-十八-9-烯酸。例如，至少65％或至少85％(9z)-十八-9-烯酸。在一個具體的方面，(9z)-十八-9-烯酸是大約63％-100％(9z)-十八-9-烯酸、小于7％十四酸、小于18％十六酸、小于10％(9z)-十六-9-烯酸、小于8％十八酸、小于20％(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸、小于6％亞麻酸和小于5％具有大于18個碳的鏈長度的脂肪酸。在另一個具體的方面，(9z)-十八-9-烯酸是大約70％-100％(9z)-十八-9-烯酸、小于7％十四酸、小于18％十六酸、小于10％(9z)-十六-9-烯酸、小于8％十八酸、小于20％(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸、小于6％亞麻酸和小于5％具有大于18個碳的鏈長度的脂肪酸。在一個具體的方面，(9z)-十八-9-烯酸是大約80％-100％(9z)-十八-9-烯酸、小于7％十四酸、小于18％十六酸、小于10％(9z)-十六-9-烯酸、小于8％十八酸、小于20％(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸、小于6％亞麻酸和小于5％具有大于18個碳的鏈長度的脂肪酸。在一個具體的方面，(9z)-十八-9-烯酸是大約70％-95％(9z)-十八-9-烯酸、小于7％十四酸、小于18％十六酸、小于10％(9z)-十六-9-烯酸、小于8％十八酸、小于20％(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸、小于6％亞麻酸和小于5％具有大于18個碳的鏈長度的脂肪酸。在一個具體的方面，(9z)-十八-9-烯酸是大約75％-95％(9z)-十八-9-烯酸、小于4％十四酸、小于14％十六酸、小于6％(9z)-十六-9-烯酸、小于4％十八酸、小于16％(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸、小于4％亞麻酸和小于3％具有大于18個碳的鏈長度的脂肪酸。在具體的方面，(9z)-十八-9-烯酸具有下列一種或多種：大于0.1％十四酸、大于0.1％十六酸、大于0.1％(9z)-十六-9-烯酸、大于0.1％十八酸、大于0.1％(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸、大于0.1％亞麻酸和大于0.1％具有大于18個碳的鏈長度的脂肪酸。在具體的方面，(9z)-十八-9-烯酸大于80或85％(9z)-十八-9-烯酸，其具有下列一種或多種：0.1-5％十四酸、0.1-16％％十六酸、0.1-8％(9z)-十六-9-烯酸、0.1-6％十八酸、大于0.118％(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸、0.1-4％亞麻酸和0.1-4％具有大于18個碳的鏈長度的脂肪酸。在具體的方面，(9z)-十八-9-烯酸具有大約4-14℃或大約6-12℃的范圍中的熔點。在具體的方面，(9z)-十八-9-烯酸來自植物來源。在具體的方面，(9z)-十八-9-烯酸來自可食用來源。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(9z)-十八-9-烯酸制劑可以影響包含此載體的口服藥物組合物的穩(wěn)定性和性能。因而，包含(9z)-十八-9-烯酸的本文描述的制劑、組合物和劑型優(yōu)選地包含在下面的表格和隨后兩段中描述的制劑。

表格：(9z)-十八-9-烯酸的組分的不同百分比含量((9z)-十八-9-烯酸與其它脂肪酸的比率在括號中)

在上面的表格中，編號7-15被認為具有期望的性質(zhì)，而編號1-6被認為具有非期望的性質(zhì)。非期望的性質(zhì)包括但不限于來自包含(9z)-十八-9-烯酸的制劑的api的非期望的溶解或釋放曲線(或其穩(wěn)定性)、包含(9z)-十八-9-烯酸的制劑中的api的非期望的穩(wěn)定性、包含(9z)-十八-9-烯酸的制劑中的api的非期望的溶解度、包含(9z)-十八-9-烯酸的制劑的非期望的制造性質(zhì)或其組合。

在一些實施方式中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(9z)-十八-9-烯酸的組分的特定比率是期望的或非期望的(例如，具有期望的或非期望的性質(zhì)，比如在上面的段落中描述的那些)。例如，10:1或更大的(9z)-十八-9-烯酸:十八酸的比率是期望的；4:1或更大的(9z)-十八-9-烯酸:十六酸的比率是期望的；大于2:1的不飽和:不飽和c14-c18脂肪酸的比率是期望的。在相關(guān)的實例中，大于4:1的(9z)-十八-9-烯酸:辛酸的比率是期望的；小于4:1的(9z)-十八-9-烯酸:辛酸的比率是非期望的；大于4:1的(9z)-十八-9-烯酸:庚酸的比率是期望的；大于4:1的(9z)-十八-9-烯酸:癸酸的比率是期望的。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(9z)-十八-9-烯酸與(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸、亞麻酸或二者的較高的比率是期望的，這是由于增加水平的組分導(dǎo)致非期望的性質(zhì)比如api的化學(xué)不穩(wěn)定性、組合物或單位劑型的物理不穩(wěn)定性、來自制劑或其組合的api的非期望的溶解或釋放曲線(或其穩(wěn)定性)。例如，小于4:1、3.8:1或3.5:1的(9z)-十八-9-烯酸:(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸的比率是非期望的。例如，小于20:1、17:1或15:1的(9z)-十八-9-烯酸:亞麻酸的比率是非期望的。因而，上面的表格中的實施例16和17是非期望的。

在一個實施方式中，在此段落中描述的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯活性藥物成分是組合物的進一步的部分，所述組合物具有選自下列的一種或多種組分：c8至c22脂肪酸；c8至c22脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c8至c22脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如混合物)；2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；醋酸[(2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；聚氧乙烯油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化蓖麻油；h-(o-ch2-ch2)n-oh，其中n是3至900的整數(shù)；h-(o-ch2-ch2)n-oh的支化、星形或梳形(comb)類似物，其中n是3至900的整數(shù)。在此實施方式的更具體的方面，在此段落中描述的8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯活性藥物成分是組合物的進一步的部分，所述組合物具有選自下列的一種或多種組分：

(a)十八酸、(9z)-十八-9-烯酸、(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸、或十六酸；

(b)(a)的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；

(c)(a)的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯的組合；

(d)(a)-(c)中的一種或多種的組合；

(e)(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮、醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；

(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇或其組合；

(f)2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇、2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮、醋酸[(2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯或其組合；

(g)聚氧乙烯油；

(h)聚氧乙烯氫化植物油；

(i)聚氧乙烯氫化植物油；

(j)聚氧乙烯氫化蓖麻油；

(k)h-(o-ch2-ch2)n-oh，其中n是5至600的整數(shù)；

(l)h-(o-ch2-ch2)n-oh的支化、星形或梳形類似物(在此特定背景下，類似物指的是具有相同分子量或平均分子量的分子)，其中n是5至600的整數(shù)；和

(m)聚乙烯吡咯烷酮(polvinylpyrrolidone)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、聚氧化乙烯、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)、聚乙烯醇、聚苯乙烯磺酸、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、聚醚多元醇、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、或其組合。藥物組合物具有大于23％、24％、25％、26％、27％、28％或29％w/w載藥量(和小于50％、40％、35％、33％或32％)的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯。例如，通過施用如本文描述的1、2、3、4、5或6個單位劑型可以實現(xiàn)足以在性腺機能減退的男性中提供實質(zhì)性治療作用的每日劑量，例如，大于300ng/dl的血清(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮水平(例如，cavg)。本文描述的單位劑型可以具有150mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、300mg或更多、325mg或更多、350mg或更多、375mg或更多、400mg或更多、425mg或更多、450mg或更多、475mg或更多、500mg或更多、525mg或更多、550mg或更多、575mg或更多、或600mg。制劑還是釋放曲線穩(wěn)定的并且具有合適的釋放曲線(例如，兩小時內(nèi)至少50％)。制劑還可以包括任選的添加劑，如下面在下列段落中描述的。在一方面，組合物被配制為膠囊，例如軟凝膠或硬凝膠。

如本文描述的組合物或劑型可以任選地包括下列七段中的任何下列添加劑(技術(shù)人員識別其中的一些將充當(dāng)穩(wěn)定劑或添加劑，其允許產(chǎn)生具有本文描述的有利性質(zhì)的組合物)，只要組合物或劑型的性質(zhì)與如本文描述的那些一致。

在本文描述的多種實施方式中使用的合適的添加劑包括——非限制性舉例而言——吸附劑、抗粘劑、抗凝劑、消泡劑、抗氧化劑、防結(jié)塊劑、抗靜電劑、粘合劑、膽汁酸、緩沖劑、增量劑、螯合劑、促凝劑、著色劑、共溶劑、遮光劑(opaquant)、凍凝劑、冷卻劑、冷凍保護劑、稀釋劑、除濕劑、干燥劑、脫敏劑、崩解劑、分散劑、酶抑制劑、助流劑(glidant)、填料、水合劑、超級崩解劑、樹膠、黏液、氫鍵鍵合劑、酶、調(diào)味劑、保濕劑、增濕劑、潤滑油、離子交換樹脂、潤滑劑、增塑劑、ph改性劑、防腐劑、固化劑、溶劑、增溶劑、鋪展劑、甜味劑、穩(wěn)定劑、表面積增加劑、懸浮劑、增稠劑、増粘劑、蠟和其混合物。

適于本公開內(nèi)容的添加劑的一些非限制性實例可以是：醇類和/或多元醇(例如，乙醇，異丙醇，丁醇，芐醇，乙二醇，丙二醇，甘油，山梨醇，甘露醇，二甲基異山梨醇，聚乙二醇，脂肪酸醇，乙烯醇聚丙二醇，聚乙烯醇，生育酚，纖維素環(huán)糊精，其其它衍生物、形式、混合物等)；具有大約200至大約20,000的平均分子量的聚乙二醇的醚(例如，四氫糠醇peg醚、甲氧基peg等)；酰胺類(例如，2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、8-己內(nèi)酰胺、n-烷基吡咯烷酮、n-羥基烷基吡咯烷酮、n-烷基哌啶酮、n-烷基己內(nèi)酰胺、二甲基乙酰胺、聚乙烯吡咯烷酮等)；酯類(例如，丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛阴ァ⒁阴；鶛幟仕崛□ァ幟仕崛阴?、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酰甘油酯、丙二醇單醋酸酯、丙二醇二醋酸酯、8-己內(nèi)酯和其異構(gòu)體、6-戊內(nèi)酯和其異構(gòu)體、γ-丁內(nèi)酯和其異構(gòu)體；和本領(lǐng)域已知的其它添加劑，比如二甲基乙酰胺、二甲基異山梨醇、n-甲基吡咯烷酮、單辛諾因、二甘醇單乙醚等)；氨基酸(例如，對氨基芐脒、甘氨膽酸鈉)甲磺酸鹽(mesylate)；氨基酸和修飾的氨基酸(例如，氨基硼酸衍生物和n-乙酰半胱氨酸)；肽和修飾的肽(例如，桿菌肽、次膦酸二肽衍生物、胃酶抑素、抗痛素、亮抑酶肽、抑糜蛋白酶素、彈性蛋白、苯丁抑制素、磷酰胺酸(phoshporamindon)、嘌呤霉素、細胞松弛素馬鈴薯羧肽酶(potatocarboxypeptidase)抑制劑、抑氨肽酶素等)；多肽蛋白酶抑制劑；黏膜黏附(mucoadhesive)聚合物(例如，聚丙烯酸酯衍生物、殼聚糖、纖維素制品、殼聚糖-edta、殼聚糖-edta-抗痛素、聚丙烯酸、羧甲基纖維素等)等；或其組合。

本文描述的組合物和/或劑型的合適的添加劑的一些更多的實例包括——非限制性舉例而言——滑石、硬脂酸鎂、二氧化硅(例如火成二氧化硅、微粒二氧化硅、硅酸鋁鎂等)和/或衍生物、聚乙二醇、表面活性劑、蠟、油、鯨蠟醇、聚乙烯醇、硬脂酸、硬脂酸鹽、硬脂酸衍生物、淀粉、氫化植物油、氫化蓖麻油、苯甲酸鈉、醋酸鈉、亮氨酸、peg、烷基硫酸鹽；乙酰甘油單酯；長鏈醇；有機硅衍生物；丁基羥基甲苯(bht)、丁基羥基茴香醚(bha)、沒食子酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、4-羥基甲基-2,6-二叔丁基酚、干淀粉、干糖、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉糊、甲基丙烯酸共聚物、膨潤土、蔗糖、聚合纖維素衍生物、蟲膠、糖漿；玉米糖漿；多糖、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、瓜兒膠、黃原膠；海藻酸鹽；明膠；明膠水解物；瓊脂；蔗糖；右旋糖；peg、乙烯基吡咯烷酮共聚物、泊洛沙姆；預(yù)膠化的淀粉、山梨醇、葡萄糖；醋酸，鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，硝酸，硼酸，磷酸，醋酸，丙烯酸，己二酸，海藻酸，鏈烷磺酸，氨基酸，抗壞血酸，苯甲酸，硼酸，丁酸，碳酸，檸檬酸，脂肪酸，甲酸，富馬酸，葡糖酸，氫醌磺酸(hydroquinosulfonicacid)，異抗壞血酸，乳酸，馬來酸，甲磺酸，草酸，對溴苯基磺酸，丙酸，對甲苯磺酸，水楊酸，硬脂酸，琥珀酸，丹寧酸，酒石酸，巰基乙酸，甲苯磺酸和尿酸，醋，藥學(xué)上可接受的堿，比如氨基酸、氨基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、硅酸鎂鋁、合成的硅酸鋁、合成的水滑石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺(triisopropanolamin)；藥學(xué)上可接受的陽離子和陰離子的鹽；edta和edta鹽；二氧化鈦、食用色素、色淀、天然植物著色劑、氧化鐵、硅酸鹽、硫酸鹽、氫氧化鎂和氫氧化鋁；鹵代烴、三氯乙烷、三氯乙烯、二氯甲烷、氟三氯甲烷、二乙醚、海藻糖、磷酸鹽、檸檬酸、酒石酸、明膠、葡聚糖和甘露醇、乳糖、甘露醇、氯化鈉、氯化鉀、噴霧干燥的乳糖、水解的淀粉、可直接壓縮的淀粉、微晶纖維素、纖維質(zhì)衍生物、山梨醇、蔗糖、基于蔗糖的材料、硫酸鈣、二堿式磷酸鈣、右旋糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、淀粉衍生物、黏土、樹膠、纖維素、纖維素衍生物、海藻酸鹽、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、羥甲基淀粉鈉和微晶纖維素、氧化鎂、碳酸鎂；脫敏劑，噴霧干燥的調(diào)味劑，香精油，乙基香蘭素，苯乙烯/二乙烯基苯共聚物，季銨化合物，聚乙二醇，檸檬酸酯(比如檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕崛阴?、乙?；鶛幟仕崛□?，乙酰甘油單酯，甘油，三乙酰甘油酯，丙二醇，鄰苯二甲酸酯(例如，鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯)，蓖麻油，山梨醇和癸二酸二丁酯，抗壞血酸、硼酸、山梨酸、苯甲酸、和其鹽，對羥基苯甲酸酯類，酚類，芐醇，和季銨化合物；醇類、酮類、酯類、氯代烴水(chlorinatedhydrocarbonswater)；甜味劑(例如，麥芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘油和糊精、阿巴斯甜、糖精、糖精鹽、甘草酸)、粘度改性劑、糖類、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素制品、聚合物、樹膠和/或海藻酸鹽。

在一個實施方式中，添加劑也可以是物質(zhì)比如蛋白質(zhì)(例如，膠原、明膠、玉米素、面筋、貽貝蛋白、脂蛋白)；碳水化合物(例如，海藻酸鹽、角叉菜聚糖、纖維素衍生物、果膠、淀粉、殼聚糖)；樹膠(例如，黃原膠、阿拉伯樹膠)；鯨蠟；天然或合成蠟；巴西棕櫚蠟；脂肪酸(例如，硬脂酸、羥基硬脂酸)；脂肪醇；糖類；蟲膠，比如基于糖類(例如，乳糖、蔗糖、右旋糖)或淀粉的那些；基于多糖的蟲膠(例如，麥芽糖糊精和麥芽糖糊精衍生物、葡萄糖結(jié)合劑、環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物)；基于纖維質(zhì)的聚合物(例如，乙基纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、hpmc酸琥珀酸酯(hpmcacidsuccinate)、醋酸纖維素、硝酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素)，蟲膠；無機物，比如磷酸二鈣、羥基磷灰石、磷酸三鈣、滑石和二氧化鈦；多元醇，比如甘露醇、木糖醇和山梨醇；聚乙二醇酯；和聚合物，比如海藻酸鹽、聚(丙交酯-乙交酯)、明膠、交聯(lián)的明膠、和瓊脂-瓊脂?？梢杂米魉帉W(xué)上可接受的載體的至少一部分的化合物(例如，添加劑)的非限制性實例非限制性地包括纖維素；糊精、樹膠、卡波姆、甲基丙烯酸酯、糖類、乳糖、無機碳酸鹽、氧化物、氯化物、硫酸鹽等；鈣鹽；鎂鹽；脂肪酸鹽；無機和有機酸、堿和鹽；丙二醇；甘油；脂肪酸；脂肪醇；脂肪酸酯；甘油酯；甘油單酯、甘油二酯或甘油三酯；食用油；ω油；植物油、氫化植物油；部分或完全氫化植物油；脂肪酸的甘油酯；蠟；醇類；明膠；聚乙二醇；聚氧化乙烯共聚物；硅酸鹽；抗氧化劑、生育酚、糖硬脂酸酯(sugarstearate)、淀粉、蟲膠、樹脂、蛋白質(zhì)、丙烯酸酯；甲基共聚物；聚乙烯醇；淀粉；鄰苯二甲酸酯；和其組合。

在一個實施方式中，添加劑可以包括選自如下的至少一種組分：纖維素、糊精、樹膠、卡波姆、甲基丙烯酸酯、無機碳酸鹽、鈣鹽、鎂鹽、脂肪酸、脂肪酸酯、明膠、乳糖、聚乙二醇、聚氧化乙烯共聚物、硅酸鹽、部分氫化植物油、完全氫化植物油、蠟、抗氧化劑、生育酚、糖硬脂酸酯、淀粉、蟲膠、樹脂、蛋白質(zhì)、和其組合。

在另一個實施方式中，添加劑可以包括選自如下的至少一種組分：纖維素，糊精，樹膠，卡波姆，甲基丙烯酸酯，糖類，乳糖，無機碳酸鹽，鈣鹽，鎂鹽，脂肪酸鹽，無機和有機酸、堿和鹽，丙二醇，甘油，脂肪酸，脂肪醇類，脂肪酸酯，甘油酯，脂肪酸的甘油單酯，脂肪酸的甘油二酯，脂肪酸的甘油單酯和甘油二酯的混合物，ω油，蠟，醇類，明膠，聚乙二醇，聚氧化乙烯共聚物，硅酸鹽，抗氧化劑，生育酚，糖硬脂酸酯，淀粉，蟲膠，樹脂，蛋白質(zhì)，丙烯酸酯，甲基共聚物，聚乙烯醇，淀粉，鄰苯二甲酸酯，和其組合。

可以作為釋放調(diào)節(jié)劑使用的添加劑的非限制性實例包括親脂性樹脂；乙基纖維素(ec)、甲基乙基纖維素(mec)、羧甲基乙基纖維素(cmec)、羥乙基纖維素(hec)、醋酸纖維素(ca)、丙酸纖維素(cpr)、丁酸纖維素(cb)、醋酸丁酸纖維素(cab)、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(cap)、醋酸偏苯三酸纖維素(cat)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hpmcp)、羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯(hpmcas)、羥丙基甲基纖維素醋酸偏苯三酸酯(hpmcat)、離子交換樹脂；泊洛沙姆；和乙基羥乙基纖維素(ehec)生育酚；蟲膠；和其組合。脂類(lipidic)親脂性釋放調(diào)節(jié)劑的非限制性實例包括脂肪酸；脂肪酸與甘油的單酯、二酯、三酯；脂肪酸糖酯(sucroseesterwithfattyacid)；鯨蠟醇；硬脂酸；甘油單硬脂酸酯；甘油二硬脂酸酯；甘油三硬脂酸酯；棕櫚酸硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)；氫化蓖麻油；脂肪酸的丁酯和乙二醇酯；油酸；鯨蠟醇；硬脂醇；十六硬脂醇(cetostearylalcohol)；氫化植物油；蠟；蜂蠟；豬油；ω脂肪酸酯；氫化大豆油；氫化植物油；氫化棉籽和蓖麻油；部分氫化大豆油；部分氫化蓖麻油；部分大豆和棉籽油；磷脂；氫化油，和它們的衍生物和其組合。

在一些實施方式中，本文描述的組合物包括(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯(大于23％、24％、25％、26％、27％、28％或29％w/w載藥量(和小于50％、40％、35％、33％或32％))和選自下列的一種或多種組分：c8至c22脂肪酸；c8至c22脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c8至c22脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如混合物)；2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；醋酸[(2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；聚氧乙烯油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化蓖麻油；h-(o-ch2-ch2)n-oh，其中n是3至900的整數(shù)；h-(o-ch2-ch2)n-oh的支化、星形或梳形類似物，其中n是3至900的整數(shù)，其中當(dāng)在37℃(±0.5)下的具有1000ml的水中的8％辛苯昔醇-9(triton-x100)的usp2型槳設(shè)備(paddleapparatus)中測試時組合物(a)在12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小時處釋放80％或更多的活性藥物成分；(b)在12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小時處釋放小于100％；(c)在12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小時處釋放大約100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三種的組合。在一方面，此實施方式的組合物釋放(a)在0.25、0.5、1、2、3或4小時處至少80％或更多；(b)在6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小時處小于100％；(c)在8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小時處大約100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三種的組合。在一方面，此實施方式的組合物釋放(a)在0.25、0.5、1或2小時處至少80％或更多；(b)在3、2、1、0.5或0.25小時處小于100％；(c)在4、3、2、1、0.5或0.25小時處大約100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三種的組合。在一方面，此實施方式的組合物釋放(a)在1或2小時處至少80％或更多；(b)在0.25小時處小于95％或90％；(c)在4、3、2、1、0.5或0.25小時處大約100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三種的組合。在此實施方式的某些方面，組合物包括大約23％至大約35％的8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯活性藥物成分和20％至77％的選自下列的一種或多種組分：c8至c22脂肪酸；c8至c22脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c8至c22脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如混合物)；2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；醋酸[(2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；(2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；聚氧乙烯油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化蓖麻油；h-(o-ch2-ch2)n-oh，其中n是3至900的整數(shù)；h-(o-ch2-ch2)n-oh的支化、星形或梳形類似物，其中n是3至900的整數(shù)。在此段落的具體的方面，組合物包括23％-35％的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯活性藥物成分和20％-77％的選自下列的一種或多種組分：c8至c22脂肪酸；c8至c22脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c8至c22脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如混合物)；h-(o-ch2-ch2)n-oh，其中n是3至900的整數(shù)；h-(o-ch2-ch2)n-oh的支化、星形或梳形類似物，其中n是3至900的整數(shù)；聚氧乙烯油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化植物油；和聚氧乙烯氫化蓖麻油。在另一個具體的方面，組合物包括23％-35％的活性藥物成分和20％-77％的選自下列的一種或多種組分：c8至c22脂肪酸；c8至c22脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c8至c22脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如混合物)。在另一個具體的方面，組合物包括23％-35％的親脂性四環(huán)活性藥物成分和20％-77％的選自下列的一種或多種組分：c14至c20脂肪酸；c14至c20脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c14至c20脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如，混合物)。在另一個具體的方面，組合物包括23％-35％的活性藥物成分和20％-77％的選自下列的一種或多種組分：c14至c20脂肪酸；c14至c20脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c4至c20脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如，混合物)。在另一個具體的方面，組合物包括25％-35％的活性藥物成分和25％-75％的選自下列的一種或多種組分：c14至c20脂肪酸；c14至c20脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c14至c20脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如，混合物)。在另一個具體的方面，組合物包括25％-35％的活性藥物成分和30％-75％的選自下列的一種或多種組分：c14至c20脂肪酸；c14至c20脂肪酸的的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c14至c20脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如，混合物)。在另一個具體的方面，組合物包括25％-35％的活性藥物成分和40％-75％的選自下列的一種或多種組分：c14至c20脂肪酸；c14至c20脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c14至c20脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如，混合物)。在另一個具體的方面，組合物包括23％-35％的活性藥物成分和20％-77％的選自下列的一種或多種組分：c16至c18脂肪酸；c16至c18脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c16至c18脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如，混合物)。在另一個具體的方面，組合物包括23％-35％的活性藥物成分和25％-77％的選自下列的一種或多種組分：c16至c18脂肪酸；c16至c18脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c16至c18脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如，混合物)。在另一個具體的方面，組合物包括25％-35％的活性藥物成分和25％-75％的選自下列的一種或多種組分：c16至c18脂肪酸；c16至c18脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c16至c18脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如，混合物)。在另一個具體的方面，組合物包括25％-35％的活性藥物成分和30％-75％的選自下列的一種或多種組分：c16至c18脂肪酸；c16至c18脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c16至c18脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如，混合物)。在另一個具體的方面，組合物包括25％-35％的活性藥物成分和40％-75％的選自下列的一種或多種組分：c16至c18脂肪酸；c16至c18脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c16至c18脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如，混合物)。在另一個具體的方面，組合物包括25％-35％的活性藥物成分和40％-75％選自下列的一種或多種組分：(a)十八酸、(9z)-十八-9-烯酸、十六酸或其組合；(b)(a)的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；(c)(a)的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯的組合；和(d)(a)-(c)中的一種或多種的組合。根據(jù)此實施方式，在一些方面，組合物可以進一步包括聚氧乙烯油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化油；聚氧乙烯氫化蓖麻油；或其組合并且以0％至25％、1％至25％、0％至15％、1％至15％、0％至10％、1％至10％、0％至8％、1％至8％、小于5％、小于4％、小于3％、或小于2％的量(w/w)存在。組合物可以配制為本文描述的單位劑型并且可以具有150mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、300mg或更多、325mg或更多、350mg或更多、375mg或更多、400mg或更多、425mg或更多、450mg或更多、475mg或更多、500mg或更多、525mg或更多、550mg或更多、575mg或更多、或600mg的api。制劑還是釋放曲線穩(wěn)定的。制劑還包括如上面描述的任選的添加劑。在一方面，組合物被配制為膠囊，例如，軟凝膠或硬凝膠。

在一個實施方式中，組合物包括(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯(大于23％、24％、25％、26％、27％、28％或29％w/w載藥量(和小于50％、40％、35％、33％或32％))和丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯中的一種或組合。在具體的方面，丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯中的一種或組合是十八酸或十六酸中的一種或多種的酯。在一方面，丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯中的一種或組合是添加劑，其允許在制劑中負載api超過其溶解度限制而基本上不損害釋放曲線、釋放曲線穩(wěn)定性、生物利用度或其組合。在一方面，總單酯含量是大約0％至大約50％。在一方面，總單酯含量是大約2％至大約50％。在一方面，總單酯含量是大約3％至大約40％。在一方面，總單酯含量是大約4％至大約35％。在一方面，總二酯含量是大約0％至大約90％。在一方面，總二酯含量是大約10％至大約90％。在一方面，總二酯含量是大約20％至大約80％。在一方面，總二酯含量是大約25％至大約75％。在一方面，總?cè)ズ渴谴蠹s0％至大約90％。在一方面，總?cè)ズ渴谴蠹s5％至大約80％。在一方面，總?cè)ズ渴谴蠹s15％至大約70％。在一方面，總?cè)ズ渴谴蠹s15％至大約60％。在一方面，總?cè)ズ渴谴蠹s15％至大約50％。在一方面，酯含量是大約10％至大約90％十八酸。在一方面，酯含量是大約20％至大約80％十八酸。在一方面，酯含量是大約25％至大約75％十八酸。在一方面，酯含量是大約30％至大約70％十八酸。在一方面，酯含量是大約10％至大約90％十六酸。在一方面，酯含量是大約20％至大約80％十六酸。在一方面，酯含量是大約25％至大約75％十六酸。在一方面，酯含量是大約30％至大約70％十六酸。在一方面，酯含量是大約30％至大約70％十六酸；大約30％至大約70％十八酸；單酯含量是大約4％至大約35％；二酯含量是大約25％至大約75％；和三酯含量是大約15％至大約50％。在一方面，丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯的組合的熔點在大約30℃至100℃的范圍中。在另一方面，丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯的組合的熔點在大約35℃至90℃的范圍中。在另一方面，丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯的組合的熔點在大約40℃至80℃的范圍中。在另一方面，丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯的組合的熔點在大約40℃至70℃的范圍中。在另一方面，丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯的組合的熔點在大約45℃至65℃的范圍中。因而，根據(jù)此實施方式的一方面，提供了具有如下的組合物：大約0.1％至大約25％w/w的丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯的組合；大約10％至大約40％w/w活性藥物成分；大約20％至大約75％脂肪酸；和任選地，一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。根據(jù)此實施方式的另一方面，提供了具有如下的組合物：大約1％至大約20％w/w的丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯的組合；大約20％至大約40％w/w活性藥物成分；大約20％至大約75％脂肪酸；和任選地，一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。根據(jù)此實施方式的又另一方面，提供了具有如下的組合物：大約1％至大約20％w/w的丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯的組合；大約25％至大約40％w/w活性藥物成分；大約20％至大約75％脂肪酸；和任選地，一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。根據(jù)此實施方式的還另一方面，提供了具有如下的組合物：大約1％至大約20％w/w的丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯的組合；大約25％至大約35％w/w藥物成分；大約30％至大約75％脂肪酸；和任選地，一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在可選的方面，脂肪酸是十八酸、(9z)-十八-9-烯酸、(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸或十六酸。在另一個可選的方面，脂肪酸是c16-c18脂肪酸。根據(jù)此實施方式，在一些方面，組合物可以進一步包括聚氧乙烯油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化油；聚氧乙烯氫化蓖麻油；或其組合并且以0％至25％、0％至15％、0％至10％或1％至大約8％的量(w/w)存在。組合物可以配制為本文描述的單位劑型并且可以具有150mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、300mg或更多、325mg或更多、350mg或更多、375mg或更多、400mg或更多、425mg或更多、450mg或更多、475mg或更多、500mg或更多、525mg或更多、550mg或更多、575mg或更多、或600mg的api。制劑還是釋放曲線穩(wěn)定的。制劑還可以包括如上面描述的任選的添加劑。在一方面，組合物被配制為膠囊，例如，軟凝膠或硬凝膠。

在一些實施方式中，本文描述的組合物具有式h-(o-ch2-ch2)n-oh——其中n是5至2000的整數(shù)——的化合物并且包括(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯(大于23％、24％、25％、26％、27％、28％或29％w/w載藥量(和小于50％、40％、35％、33％或32％))。式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物可以充當(dāng)穩(wěn)定劑，其阻止或抑制api的結(jié)晶，允許增加api的負載而基本上不損害釋放曲線、釋放曲線穩(wěn)定性、生物利用度或其組合。在此實施方式的一些方面，n是9至1000的整數(shù)。在此實施方式的一些方面，n是9至1000的整數(shù)。在此實施方式的一些方面，n是9至500的整數(shù)。在此實施方式的一些方面，n是9至500的整數(shù)。在一些方面，式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物的特征在于具有大約100至大約50,000克/mol的平均分子量。在一些方面，式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物的特征在于具有大約200至大約30,000克/mol的平均分子量。在一些方面，大約30℃至大約100℃的熔點的特征在于具有大約300至大約20,000克/mol的平均分子量。在一些方面，式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物的特征在于具有大約400至大約20,000克/mol的平均分子量。在一些方面，式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物的特征在于具有大約600至大約15,000克/mol的平均分子量。在一些方面，式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物具有大約4℃至大約150℃的熔點。在一些方面，大約10℃至大約100℃的熔點。在一些方面，式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物具有大約20℃至大約100℃的熔點。在一些方面，式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物具有大約25℃至大約100℃的熔點。在一些方面，式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物具有大約20℃至大約70℃的熔點。在一些方面，式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物具有大約25℃至大約60℃的熔點。在一些方面，h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物具有大約30℃至大約60℃的熔點。因而，根據(jù)此實施方式的一方面，提供了具有如下的組合物：0.1％至大約30％的式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物，其中n是5至2000的整數(shù)；大約20％至大約40％w/w活性藥物成分；大約20％至大約75％脂肪酸(例如，c16-c18)；大約0％至大約20％w/w的丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯或其組合；和任選地，一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在具體的方面，脂肪酸是c16至c18脂肪酸。在具體的方面，脂肪酸是十八酸、(9z)-十八-9-烯酸或十六酸。在具體的方面，丙-1,2,3-三醇的單-、二-或三-脂肪酸酯或其組合是十八酸、(9z)-十八-9-烯酸或十六酸的酯。在具體的方面，式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物具有大約800至12000克/mol的分子量。在此實施方式的一方面，活性藥物成分以大約10％至大約40％w/w的量存在于組合物中。在此實施方式的另一方面，活性藥物成分以大約20％至40％w/w的量存在于組合物中。在此實施方式的還另一方面，活性藥物成分以大約25％至35％w/w的量存在于組合物中。根據(jù)此實施方式，在一些方面，組合物可以進一步包括聚氧乙烯油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化油；聚氧乙烯氫化蓖麻油；或其組合并且以0％至25％、0％至15％、0％至10％或1％至大約8％的量(w/w)存在。組合物可以配制為本文描述的單位劑型并且可以具有150mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、300mg或更多、325mg或更多、350mg或更多、375mg或更多、400mg或更多、425mg或更多、450mg或更多、475mg或更多、500mg或更多、525mg或更多、550mg或更多、575mg或更多、或600mg的api。制劑還是釋放曲線穩(wěn)定的。制劑還可以包括如上面描述的任選的添加劑。在一方面，組合物被配制為膠囊，例如，軟凝膠或硬凝膠。

在一些實施方式中，本文描述的組合物包括(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯(大于23％、24％、25％、26％、27％、28％或29％w/w載藥量(和小于50％、40％、35％、33％或32％))和如下的一種或多種：2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；醋酸[(2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；(2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；或其組合。因此，在具體的方面，組合物以大約5％至大約40％(w/w)的范圍內(nèi)的量包括2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；醋酸[(2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；(2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；或其組合。在另一個具體的方面，藥物組合物(例如，單位劑型、制劑、或藥物組合物)包括大約5％至大約40％(w/w)的具有2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；醋酸[(2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；(2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；或其組合的組合物，其中2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；醋酸[(2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；(2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；或其組合是至少10％、20％或25％(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇和至少5％、8％或12％(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮。組合物可以配制為本文描述的單位劑型并且可以具有150mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、300mg或更多、325mg或更多、350mg或更多、375mg或更多、400mg或更多、425mg或更多、450mg或更多、475mg或更多、500mg或更多、525mg或更多、550mg或更多、575mg或更多、或600mg的api。制劑還是釋放曲線穩(wěn)定的。制劑還可以包括如上面描述的任選的添加劑。在一方面，組合物被配制為膠囊，例如，軟凝膠或硬凝膠。

在一個實施方式中，(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯以大約20％至40％w/w的量存在于組合物中。在此實施方式的還另一方面，api以大約25％至35％w/w的量存在于組合物中。根據(jù)此實施方式，在一些方面，組合物可以進一步包括聚氧乙烯油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化油；聚氧乙烯氫化蓖麻油；或其組合并且以0％至25％、0％至15％、0％至10％或1％至大約8％的量(w/w)存在。組合物可以配制為本文描述的單位劑型并且可以具有150mg或更多、200mg或更多、225mg或更多、250mg或更多、275mg或更多、300mg或更多、325mg或更多、350mg或更多、375mg或更多、400mg或更多、425mg或更多、450mg或更多、475mg或更多、500mg或更多、525mg或更多、550mg或更多、575mg或更多、或600mg的api。制劑還是釋放曲線穩(wěn)定的。制劑還可以包括如上面描述的任選的添加劑。在一方面，組合物被配制為膠囊，例如，軟凝膠或硬凝膠。

在一個實施方式中，在重量比重量的基礎(chǔ)上，組合物具有大約20％至大約50％、23％至35％、或26％至32％的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯和大約10％至大約90％的(a)一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。根據(jù)此實施方式，選擇藥學(xué)上可接受的賦形劑和(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯的量，以便它們允許每日一次或兩次給藥一、二或三個單位劑型以提供性腺機能減退的男性中大約300ng/dl或更大、350ng/dl或更大、或450ng/dl或更大的cavg血清睪酮值。在此實施方式的一些方面，組合物被配制，以便cavg值是至少500ng/dl、550ng/dl、600ng/dl或650ng/dl。在此實施方式的一些方面，組合物被配制，以便其使超生理性(supraphysiological)血清睪酮水平最小化。在具體的方面，使超生理性血清睪酮水平最小化指的是在1％或更少的患者群體中大于2500ng/dl，在小于5％的患者群體中大于1800ng/dl和小于2500ng/dl，或在大于85％的患者群體中小于1500ng/dl。如本文使用的，群體可以指的是10-20、20-50或50-100名個體。在此實施方式的具體方面，組合物被配制為單位劑型并且具有大于大約150mg的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯。在另一個具體的方面，組合物被配制為單位劑型并且具有大于大約160mg、170mg、160mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg或300mg的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯。在另一個具體的方面，組合物被配制為單位劑型并且具有小于大約600mg、500mg、475mg、450mg、440mg、430mg、420mg、410mg、400mg、390mg、380mg、370mg、360mg、350mg、340mg或330mg的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯。在另一個具體的方面，組合物被配制為單位劑型并且具有大于大約150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、360mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg或500mg的藥學(xué)上可接受的賦形劑(一種或多種)。在另一個具體的方面，組合物被配制為單位劑型并且具有小于大約1000mg、950mg、900mg、850mg、800mg、750mg、700mg、650mg、600mg或550mg的藥學(xué)上可接受的賦形劑。在此實施方式的一方面，組合物在5℃下不是液體；在15℃下不是凝膠、膏或半固體；在25、30、35或40℃下不是液體；或其組合。在此實施方式的一方面，藥學(xué)上可接受的賦形劑中的一種或多種是(a)十八酸、(9z)-十八-9-烯酸或十六酸或(b)其丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯、其丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯的組合或(c)其任意組合。在一些方面，藥學(xué)上可接受的賦形劑還可以選自或包括2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；醋酸[(2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；或其組合。在另一方面，藥學(xué)上可接受的賦形劑還可以選自聚氧乙烯油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化蓖麻油；式h-(o-ch2-ch2)n-oh的化合物，其中n是5至600的整數(shù)；或其組合。制劑還是釋放曲線穩(wěn)定的。制劑還可以包括如上面描述的任選的添加劑。在一方面，組合物被配制為膠囊，例如，軟凝膠或硬凝膠。

在另一個實施方式中，在重量比重量的基礎(chǔ)上，組合物具有大約20％至大約50％、23％至35％或26％至32％的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯和大約10％至大約90％的(a)十八酸、(9z)-十八-9-烯酸或十六酸(b)其丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯、其丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯的組合或(c)其組合。制劑還是釋放曲線穩(wěn)定的。制劑還可以包括如上面描述的任選的添加劑。在一方面，組合物被配制為膠囊，例如，軟凝膠或硬凝膠。

在一些實施方式中，當(dāng)在37℃(±0.5)下使用具有1000ml的水中的8％辛苯昔醇-9(triton-x100)的usp2型槳設(shè)備進行測試時，本文描述的組合物(a)在12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小時處釋放80％或更多的活性藥物成分；(b)在12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小時處釋放小于100％；(c)在12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小時處釋放大約100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三種的組合。在一方面，此實施方式的組合物釋放(a)在0.25、0.5、1、2、3或4小時處至少80％或更多；(b)在6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小時處小于100％；(c)在8、7、6、5、4、3、2、1、0.5或0.25小時處大約100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三種的組合。在一方面，此實施方式的組合物釋放(a)在0.25、0.5、1或2小時處至少80％或更多；(b)在3、2、1、0.5或0.25小時處小于100％；(c)在4、3、2、1、0.5或0.25小時處大約100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三種的組合。在一方面，此實施方式的組合物釋放(a)在1或2小時處至少80％或更多；(b)在0.25小時處小于95％或90％；(c)在4、3、2、1、0.5或0.25小時處大約100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三種的組合。在此實施方式的某些方面，組合物包括大約23％至大約35％、24％至35％、25％至33％或26％至32％的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯和20％至77％的選自下列的一種或多種組分：c8至c22脂肪酸；c8至c22脂肪酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯；c8至c22脂肪酸的丙三醇單酯、二酯、三酯的組合(例如混合物)；2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮；醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；醋酸[(2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯；(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；(2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；聚氧乙烯油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化植物油；聚氧乙烯氫化蓖麻油；或h-(o-ch2-ch2)n-oh，其中n是3至900的整數(shù)。制劑還可以包括如上面描述的任選的添加劑。在一方面，組合物被配制為膠囊，例如，軟凝膠或硬凝膠。在一方面，在重量比重量的基礎(chǔ)上，組合物具有大約20％至大約50％、23％至35％、或26％至32％的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯。

示例性軟凝膠膠囊制劑

在此部分提供的是示例性軟凝膠膠囊或軟凝膠膠囊填充制劑，其具有大約20％至大約50％、23％至35％、或26％至32％的活性藥物成分——其是(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯——和藥學(xué)上可接受的載體——其是活性藥物成分的載體。更具體地，載體是活性藥物成分的溶劑。通常，這些制劑在室溫下是非固體。期望地，載體允許高濃度的活性藥物成分，而基本上不損害生物利用度。在一些具體的方面，載體還包括一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑。在一方面，載體在40℃或更高下是液體。在另一方面，載體在38℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在36℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在34℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在32℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在30℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在27℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在24℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在20℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在16℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在12℃或更高下是液體。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于5mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于25mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于50mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于75mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，睪酮十三酸酯在30-40℃的溫度下在載體中具有大于100mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于130mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于160mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于190mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于220mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于230mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于240mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于250mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于260mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于270mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于280mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于290mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于300mg/ml的溶解度。通常，活性藥物成分的溶解度將小于600、550、500、450、400、350或300mg/ml。在此實施方式的一方面，載體具有50％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有40％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有30％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有20％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有10％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有5％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有3％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有1％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體基本上不含添加的甘油三酯。在此背景下，基本上不含添加的甘油三酯允許作為組合物的微量或痕量的另一種載體存在的甘油三酯的水平。例如，一些甘油單酯載體還可以具有也作為組分的甘油三酯的量。這樣的甘油單酯載體——如果用于本文描述的組合物——將基本上不含添加的甘油三酯。相反地，如果使用此相同的甘油單酯并且甘油三酯被添加至載體，例如，蓖麻油，此載體被認為基本上不含添加的甘油三酯。在此實施方式的一方面，藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑中的一種或多種是(a)十八酸、(9z)-十八-9-烯酸、十六酸或(9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸；(b)其丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯、其丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯的組合或(c)其任意組合。在一方面，藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體可以包括聚乙二醇，硬脂酸、棕櫚酸的甘油單酯或甘油二酯、或其組合，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯，聚氧化乙烯，聚(丙烯酸)，聚甲基丙烯酸酯，聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)，聚乙烯醇，聚苯乙烯磺酸，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚醚多元醇，羧甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。在一方面，此實施方式的組合物釋放(a)在1或2小時處至少80％或更多；(b)在0.25小時處小于95％或90％；(c)在4、3、2、1、0.5或0.25小時處大約100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三種的組合。

在一個實施方式中，藥物組合物或劑型可以具有添加劑。根據(jù)此實施方式，添加劑可以是任何藥學(xué)上可接受的添加劑。在具體的方面，藥學(xué)上可接受的添加劑具有以如下形式提供(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯的功能：當(dāng)口服施用時給對象提供充分的生物利用度。在一方面，添加劑允許在高于api在載體中的溶解度的水平下在載體中負載api，同時基本上不損害制劑的性質(zhì)。例如，在一方面，添加劑阻止或減少或抑制(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯的結(jié)晶量。在一方面，添加劑增加了組合物的粘度。在另一方面，添加劑提供了溶解穩(wěn)定性。在又另一方面，添加劑阻止或減少(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯的降解。在一方面，組合物具有大約20％至大約50％、23％至35％、或26％至32％的api。在具體的方面，添加劑是聚乙二醇。在具體的方面，聚乙二醇具有小于1000的平均分子量。在另一個具體的方面，聚乙二醇具有小于800的平均分子量。在又另一個的方面，聚乙二醇具有小于500的平均分子量。在一方面，聚乙二醇具有小于55℃的熔點。在一方面，聚乙二醇具有小于45℃的熔點。在一方面，聚乙二醇具有小于35℃的熔點。在一方面，聚乙二醇具有小于25℃的熔點。在一方面，聚乙二醇具有小于15℃的熔點。在一方面，聚乙二醇具有小于10℃的熔點。在另一方面，添加劑是硬脂酸、棕櫚酸的甘油單酯或甘油二酯、或其組合。在一方面，添加劑是聚乙烯吡咯烷酮。在一方面，添加劑是羥丙基甲基纖維素。在一方面，添加劑是羥丙基纖維素。在一方面，添加劑是醋酸鄰苯二甲酸纖維素。在一方面，添加劑是聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯。在一方面，添加劑是聚氧化乙烯。在一方面，添加劑是聚(丙烯酸)。在一方面，添加劑是聚甲基丙烯酸酯。在一方面，添加劑是聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)。在一方面，添加劑是聚乙烯醇。在一方面，添加劑是聚苯乙烯磺酸。在一方面，添加劑是聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物。在一方面，添加劑是聚醚多元醇。在一方面，添加劑是羧甲基纖維素。在一方面，添加劑是甲基纖維素。在一方面，添加劑是羥乙基纖維素。在一方面，添加劑是鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素。在一方面，添加劑是醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。在一方面，此實施方式的組合物釋放(a)在1或2小時處至少80％或更多；(b)在0.25小時處小于95％或90％；(c)在4、3、2，1、0.5或0.25小時處大約100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三種的組合。

示例性硬凝膠膠囊制劑

在此部分中提供的是示例性硬凝膠膠囊填充制劑，其具有大約(w/w)20％至大約50％、23％至35％、或26％至32％的活性藥物成分——其是(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯——和藥學(xué)上可接受的載體——其是活性藥物成分的載體。通常，這些制劑在室溫下是非液體。更具體地，載體是活性藥物成分的溶劑。期望地，載體允許高濃度的活性藥物成分，而基本上不損害生物利用度。在一些具體的方面，載體還包括一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑(例如，穩(wěn)定劑)。在一方面，載體在40℃或更高下是液體。在另一方面，載體在38℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在36℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在34℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在32℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在30℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在27℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在24℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在20℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在16℃或更高下是液體。在又另一方面，載體在12℃或更高下是液體。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于5mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于25mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于50mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于75mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，睪酮十三酸酯在30-40℃的溫度下在載體中具有大于100mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于130mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于160mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于190mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于220mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于230mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于240mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于250mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于260mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于270mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于280mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于290mg/ml的溶解度。在此實施方式的一方面，活性藥物成分在30-40℃的溫度下在載體中具有大于300mg/ml的溶解度。通常，活性藥物成分的溶解度將小于600mg/ml。在此實施方式的一方面，載體具有50％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有40％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有30％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有20％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有10％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有5％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有3％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體具有1％或更少的甘油三酯。在此實施方式的一方面，載體基本上不含添加的甘油三酯。在此背景下，基本上不含添加的甘油三酯允許作為用于組合物的微量或痕量的另一種載體存在的甘油三酯的水平。例如，一些甘油單酯載體還可以具有也作為組分的甘油三酯的量。這樣的甘油單酯載體——如果用于本文描述的組合物——將基本上不含添加的甘油三酯。相反地，如果使用此相同的甘油單酯并且甘油三酯被添加至載體，例如，蓖麻油，此載體被認為基本上不含添加的甘油三酯。在此實施方式的一方面，藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑中的一種或多種是(a)十八酸、(9z)-十八-9-烯酸或十六酸(b)其丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯、其丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯的組合或(c)其任意組合。在一方面，藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體可以包括聚乙二醇，硬脂酸、棕櫚酸的甘油單酯或甘油二酯、或其組合，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯，聚氧化乙烯，聚(丙烯酸)，聚甲基丙烯酸酯，聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)-聚(氧化乙烯)，聚乙烯醇，聚苯乙烯磺酸，聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物，聚醚多元醇，羧甲基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素。在一方面，此實施方式的組合物釋放(a)在1或2小時處至少80％或更多；(b)在0.25小時處小于95％或90％；(c)在4、3、2，1、0.5或0.25小時處大約100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三種的組合。

示例性制劑實施方式

在此部分提供的是制劑。

表1.藥物+載體

*作為活性成分，它可以是不處理的，篩分的(ps<450微米)，粉碎的(ps<150微米)，微粉化的(1微米<ps<25微米)，或納米級的(ps<1微米)。

表2.載體組分

*增溶劑的組合可以是在此表格中列舉的2種或更多種增溶劑的組合，以及包括丙二醇、聚乙二醇、甘油、山梨醇、dma等。

add.＝添加劑。y＝是。

載體i.對于組合物a至e，由增溶劑(丙二醇單月桂酸酯或丙二醇二月桂酸酯)、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

¹親水性添加劑可以是但不限于在此表格中列舉的親水性添加劑，例如，具有大于10的hlb值的親水性表面活性劑，其是peg-8辛酸/癸酸甘油酯(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol))、月桂酸聚乙二醇-32甘油酯(gelucire44/14)、硬脂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire50/13)、二辛基磺基琥珀酸鈉、聚乙二醇脂肪酸單酯和二酯混合物、聚乙二醇1000生育酚琥珀酸酯、植物甾醇、植物甾醇脂肪酸酯、羊毛甾醇peg-24膽固醇醚、peg-30大豆甾醇、peg-25植物甾醇、peg-30膽甾烷醇等。

²克列莫佛包括但不限于克列莫佛rh40，而且是克列莫佛el、rh40和rh60。

³吐溫包括但不限于吐溫80，而且是吐溫20、60和80。

⁴泊洛沙姆包括但不限于泊洛沙姆407，而且是泊洛沙姆124、188、234、335和407。

⁵聚合物包括但不限于聚乙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚乙烯己內(nèi)酰胺、卡波姆、和其組合。

⁶親水性添加劑的組合可以是2種或更多種親水性添加劑。

⁷其它添加劑可以是但不限于在此表格中列舉的添加劑，例如，吸附劑、抗粘劑、抗凝劑、消泡劑、防結(jié)塊劑、抗靜電劑、粘合劑、膽汁酸、緩沖劑、增量劑、螯合劑、促凝劑、著色劑、遮光劑、冷卻劑、冷凍保護劑、稀釋劑、除濕劑、干燥劑、脫敏劑、崩解劑、分散劑、酶抑制劑、填料、水合劑、超級崩解劑、樹膠、黏液、氫鍵鍵合劑、酶、調(diào)味劑、保濕劑、增濕劑、離子交換樹脂、潤滑劑、增塑劑、ph改性劑、防腐劑、有機溶劑、鋪展劑、穩(wěn)定劑、懸浮劑、增稠劑、増粘劑、蠟等。

⁸抗氧化劑可以是但不限于抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、丁基羥基茴香醚(bha)、丁基羥基甲苯(bht)、沒食子酸丙酯、半胱氨酸、偏亞硫酸氫鈉(smb)、硫醇衍生物、α-生育酚等。

⁹固化劑可以是但不限于peg3350、peg4000、peg6000、peg8000、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、鯨蠟酯、蠟、蜂蠟、甘油單硬脂酸酯、甘油硬脂酸二酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸等。

¹⁰其它添加劑的組合可以是2種或更多種其它添加劑。

·對¹至¹⁰的描述適用于下面顯示的所有載體組合物(載體i至載體xiii表格)的表格。

載體ii.對于組合物a至e，由增溶劑(丙二醇單辛酸酯或丙二醇二辛酸酯)、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

載體iii.對于組合物a至e，由增溶劑(玉米甘油酯：例如甘油單亞油酸酯或甘油二亞油酸酯)、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

載體iv.對于組合物a至e，由增溶劑(植物甘油酯：例如甘油單油酸酯或甘油二油酸酯)、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

載體v.對于組合物a至e，由增溶劑(甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯)、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

載體vi.對于組合物a至e，由增溶劑(棕櫚酸硬脂酸甘油酯)、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

載體vii.對于組合物a至e，由增溶劑((9z)-十八-9-烯酸)、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

載體viii.對于組合物a至e，由增溶劑(十八酸)、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

載體ix.對于組合物a至e，由增溶劑((9z,12z)-9,12-十八碳二烯酸)、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

載體x.對于組合物a至e，由增溶劑(薄荷油)、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

載體xi.對于組合物a至e，由增溶劑(ω-3epa/dha)、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

載體xii.對于組合物a至e，由增溶劑(維生素e)、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

載體xiii.對于組合物a至e，由增溶劑的組合、親水性添加劑、和其它添加劑構(gòu)成的組合物

增溶劑的組合包括但不限于油酸和甘油二硬脂酸酯，油酸和薄荷油，或單亞油酸甘油酯35-1和甘油單辛酸酯，而且是在表2中列舉的2種或更多種增溶劑。

在一方面，當(dāng)在1000ml水中大約例如8％tritonx100溶液中、在特定溫度(例如，37℃)下、在100rpm下使用usp2型設(shè)備測試時，在上面的表格中的此實施方式的組合物釋放(a)在1或2小時處至少80％或更多；(b)在0.25小時處小于95％或90％；(c)在4、3、2、1、0.5或0.25小時處大約100％或(d)(a)-(c)中的一、二或三種的組合。

方法

本文描述的，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了組合物、方法和給藥方案，其在一些實施方式中提供出乎意料高的血清cavg睪酮水平，同時使cmax值最小化并且模擬正常(eugonadal)男性的自然晝夜高峰至低谷血清睪酮水平。不希望受限于理論，認為提供血清cavg睪酮水平——其通常高于其它睪酮補充療法的血清cavg睪酮水平同時使超生理性偏移最小化——為性腺機能減退提供臨床益處。而且，在一些方面，組合物和方法具有有利效果：精子發(fā)生、精子運動、精子質(zhì)量、血清睪酮水平低于規(guī)定水平(例如，低谷處的時間量)、和tmax中的一種或多種。考慮到使用口服施用途徑獲得它們，本文描述的結(jié)果是甚至更令人興奮的，其中與其它施用途徑例如注射相比，個體之間的藥物動力學(xué)變化似乎是更顯著的。

相對于目前出售的睪酮補充療法，本發(fā)明的組合物、方法和給藥方案通過提供更高的cavg值同時降低cmax偏移的可能性提供了令人驚訝的益處。因而，可以在性腺機能減退的患者中或很大一部分性腺機能減退的患者中取得大于300ng/dl、350ng/dl、400ng/dl、450ng/dl、500ng/dl、550ng/dl、600ng/dl或650ng/dl的cavg睪酮值，同時cmax值保持在基本上安全的范圍中，例如，在1％或更少的患者群體中大于2500ng/dl，在小于5％的患者群體中大于1800ng/dl和小于2500ng/dl，或在大于85％的患者群體中小于1500ng/dl。

因此，本文提供了藥物組合物，其具有在大約200mg至大約500mg的范圍內(nèi)的量的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯，和藥學(xué)上可接受的載體，其是用于口服施用的單位劑型。

另外，本文提供了施用睪酮補充療法的方法，其中方法包含每天一次施用一、二、三、四、五或六個單位劑型。此外，本文提供了施用睪酮補充療法的方法，其中方法包含每天一次施用四個或更少單位劑型。另外，本文提供了施用睪酮補充療法的方法，其中方法包含每天一次施用三個或更少單位劑型。此外，這些施用可以被分為每天兩次或更多次施用。

而且，本文提供的是通過以足以模擬正常男性的自然血清睪酮水平的給藥方案，給性腺機能減退的(hypogondal)男性施用充分量的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯，在性腺機能減退的男性中產(chǎn)生正常男性的血清(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮每日模式的方法。與本發(fā)明人知道的任何其它批準的睪酮補充療法相比，此方法在性腺機能減退的男性中提供了與正常男性更類似的血清睪酮的每日波動和水平。例如，正常男性(例如，年輕的20-30歲)具有比老年男性更高的睪酮的平均血清濃度和一天的過程中更大波動。在年輕健康男性中，血清睪酮水平在早晨處于高峰并且在就寢時間時降低至最小。與在年輕男性中可見的波動相比，在老年男性中，血清睪酮水平是更平緩的。本文公開的一個方法在早晨提供了高峰睪酮水平，其降低直至大約就寢時間。通過在特定的時間施用一、二或三個單位劑型的藥物組合物——其具有(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯和藥學(xué)上可接受的載體——提供了早晨高峰血清睪酮水平。與藥學(xué)上可接受的載體組合施用的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯的量在大約6am至2pm提供了最大濃度的血清睪酮，并且還提供了在大約300ng/dl至大約1100ng/dl的正常范圍中的cavg血清睪酮水平。此外，在此方法的一些方面，血清睪酮低谷在cmax后大約十二小時出現(xiàn)。因而，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在性腺機能減退的男性中基本上復(fù)制在健康正常男性中可見的自然晝夜血清睪酮模式的方法。

本文描述的組合物和單位劑型可以提供日劑量的活性劑。在一方面，日劑量在300-700mg的范圍中并且可以提供為一個或兩個單位劑型選項。在一方面，日劑量在600-1200mg的范圍中并且可以提供為二、三或四個單位劑型(膠囊)選項：一次全部(qd)，或早晨一個單位劑型和晚上一個單位劑型(bid)或在早餐、午餐和晚餐中的每個期間一個單位劑型(tid)。其它實例包括一次全部3個單位劑型(qd)，或早晨兩個和晚上一個(bid)或在早餐期間一個、午餐期間一個、和晚餐期間一個(tid)。這些時間是一般參考，例如劑量可以在午餐后10分鐘，早餐后五分鐘等服用。在一方面，劑量伴隨飲食施用。

本文描述的是具有(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯的組合物和它們在治療性腺機能減退的男性中的用途。本發(fā)明人已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)具有(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物可以被口服施用至性腺機能減退的男性以產(chǎn)生如下血清睪酮水平：其給出與正常男性更接近的每日cavg值。而且，與本發(fā)明人知道的任何市場上目前可獲得的產(chǎn)品或任何其它研發(fā)的產(chǎn)品相比，可以以產(chǎn)生與正常男性基本上類似的晝夜血清睪酮值的方式施用組合物。不希望受限于理論，認為與產(chǎn)生較低水平的產(chǎn)品相比，與正常男性更接近的提高的血清睪酮水平轉(zhuǎn)化為對患者的大量臨床益處。而且，與不基本上接近正常模式的產(chǎn)品相比，產(chǎn)生與正常男性更接近的晝夜睪酮模式同樣被認為轉(zhuǎn)化為大量正常男性的臨床益處。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如本文描述的藥物組合物(或單位劑型)具有獨特的日劑量范圍，在每日施用至組(例如，至少例如12名性腺機能減退的男性)中的每個對象持續(xù)至少84天的時期之后，其在組中的至少75％的性腺機能減退的男性中提供300ng/dl至1100ng/dl的血清睪酮cavg，并且提供下列中的至少一種：

·50％或更少的對象中<300ng/dl的穩(wěn)態(tài)血清t濃度在24小時時期中持續(xù)不多于7小時。

·大多數(shù)對象中>300ng/dl的穩(wěn)態(tài)血清t濃度在24小時時期中持續(xù)給藥后的至少12-24小時。

·50％或更少的對象中<300ng/dl的穩(wěn)態(tài)血清t濃度血清t水平在24小時時期中持續(xù)不多于7小時，大多數(shù)對象中300ng/dl在24小時時期中持續(xù)給藥后的至少12-24小時。

·組中的至少85％的對象中小于1500ng/dl的血清睪酮cmax；

·組中的至少5％或更少的對象中大約1800ng/dl至大約2500ng/dl的血清睪酮cmax；和

·組中的至少1％或更少的對象中大于2500ng/dl的血清睪酮cmax。

可以通過技術(shù)人員已知的或鑒于本文的教導(dǎo)研發(fā)的任何合適的方法制備組合物和單位劑型。在一個具體的方面，載體(一種或多種)和api被放在或維持在它們在其下可流動的溫度(例如，高于10℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃)下。在一方面，載體和api的混合物在特定溫度(例如，高于10℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃)下是清澈的溶液。在一方面，載體和api的混合物在特定溫度(例如，低于10℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃)下是渾濁的或不清澈的溶液。

在一個實例中，通過將除api之外的所有組分稱量入清潔的不銹鋼容器并且使用攪拌器在環(huán)境溫度或升高的溫度——例如，大約25℃至大約30℃、大約30℃至大約35℃、大約35℃至大約40℃、大約40℃至大約45℃、大約45℃至大約45℃、或50℃至大約70℃下混合在一起來制備組合物。api被添加和攪拌入其它組分的混合物直到api溶解。預(yù)定數(shù)量的此“液體填充材料”被布置入膠囊(例如，硬明膠膠囊)以得到每劑量單位需要的api劑量。使膠囊在室溫下冷卻，捆扎(如果需要)和包裝在hdpe瓶中并且使用適當(dāng)?shù)纳w緊密地封閉。注意，多種膠囊大小(例如，硬凝膠或軟凝膠)是技術(shù)人員可獲得的并且允許改變每單位劑型api的負載量(mg)。通常，用于口服施用的軟凝膠膠囊具有小于1.5ml、1.3ml或1.25ml的填充體積以及在這些范圍中的眾多的增量填充體積。類似地，硬凝膠膠囊通常具有小于1.25ml、1.10ml或1ml的填充體積。由于一些硬凝膠膠囊的性質(zhì)，總填充體積可能不是可用的。對在其下可以填充膠囊的溫度存在實際限制，例如40℃以上的溫度通常使通常用于工業(yè)的軟凝膠膠囊熔化、變形或另外地損壞。硬凝膠膠囊通常對溫度較不敏感并且可以在更高的溫度下被填充。例如，40℃以上。

在某些實施方式中，本文描述的任何藥物組合物例如可以通過下述制備：(i)組合和加熱所有成分直到獲得熔融混合物(例如，50-70℃)；和(ii)封裝一定量的包含選擇劑量(例如，治療有效量或治療有效量的部分劑量)的api的熔融混合物以獲得口服劑型。在某些情況下，熔融混合物被噴霧冷凝以獲得珠。在一些情況下，熔融混合物被噴霧在惰性芯(inertcore)(例如，糖球(sugarsphere))上以獲得涂覆的芯。在某些實施方式中，這樣的珠、芯或類似的形式被封裝或另外配制以提供口服劑型。在一些情況下，熔融混合物在載體上摻和、均勻地分散、或成粒并且被壓縮為片劑劑型。在某些實施方式中，在壓縮之前，熔融混合物/載體組成進一步與一種或多種藥物輔劑——非限制性舉例而言其包括助流劑、潤滑劑、粘合劑等——混合。在一些實施方式中，載體是在治療上惰性的載體，比如，非限制性舉例而言，微晶纖維素、淀粉、乳糖等。

在多種實施方式中，本文描述的藥物組合物被配制為口服劑型?？诜┬屯ㄟ^任何合適的工藝制備，非限制性舉例而言其包括如下中的一個或多個步驟：凝集、空氣懸浮冷卻、空氣懸浮干燥、成球、凝聚、粉碎、壓縮、?；?、冷凍?；?cryopelletization)、封裝、擠出、成粒、均化、包合絡(luò)合(inclusioncomplexation)、凍干、納米封裝、熔融、混合、模塑、鍋包衣(pancoating)、溶劑脫水、超聲、滾圓(spheronization)、噴霧冷卻、噴霧冷凝、噴霧干燥等。

在一些實施方式中，使用基質(zhì)配制本文描述的藥物組合物以形成口服劑型。在多種實施方式中，非限制性舉例而言，可用于將本文描述的藥物組合物配制為口服劑型的基質(zhì)包括或包含粉末或多微粒(multiparticulate)(例如，一種或多種顆粒、一種或多種丸劑、一種或多種珠、一種或多種球、一種或多種小珠(beadlet)、一種或多種微膠囊、一種或多種小球、一種或多種小膠囊、一種或多種微膠囊、一種或多種納米膠囊、一種或多種納米球、一種或多種微球、一種或多種小片劑、一種或多種片劑、一種或多種膠囊、或其一種或多種組合)。在某些情況下，粉末構(gòu)成精細分離(粉碎的、微粉化的、納米級的、沉淀的)形式的活性成分或添加劑分子聚集體或多種組分的復(fù)合聚集體或活性成分和/或添加劑的聚集體的物理混合物。

提供下列實施例以促進更清楚地理解本發(fā)明的某些實施方式，并且絕不意為對其的限制。

實施例

實施例1：一些藥學(xué)上可接受的載體/賦形劑的溶解度

在下面列舉的溶劑(典型的藥物載體)中測定(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯的溶解度。

此表格顯示了本文描述的api在適合作為口服藥物組合物的組分的藥學(xué)上可接受的載體(例如，溶劑)中具有大于5mg/g、20mg/g、50mg/g、75mg/g或100mg/g的溶解度。此外，認為在類似的載體中在室溫下為固體或半固體的api在適于制造口服劑型的升高的溫度(大于25、30、35、40、45、50、60、65、70、75或80℃)下將具有類似的溶解度。通常，存在不再適于制造藥物組合物的實際溫度上限。一般而言，上限是在其下發(fā)生api的顯著分解的溫度。

實施例2：藥物組合物

下面顯示了如本文描述的適于口服施用的多種組合物。在這些實施例中，賦形劑的量總計達100％(不包括api)并且api重量百分數(shù)是藥物組合物中的最終重量百分數(shù)。

在具體的組合物中，此實施例中的api是(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯。具體的組合物中的賦形劑1是(9z)-十八-9-烯酸。具體的組合物中的賦形劑2是十八酸和十六酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯的組合；h-(o-ch2-ch2)n-oh，其中n是3至900的整數(shù)；十八酸；(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇；或(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇、(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮、醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯、1,3,3-三甲基-2-氧雜二環(huán)[2,2,2]辛烷、和(r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)環(huán)己烯中的一種或多種的組合；或其組合。具體的組合物中的賦形劑3是聚氧乙烯化(polyoxylated)氫化植物油。具體的組合物中的賦形劑4是抗壞血酸棕櫚酸酯。這些組合物可以被填充入軟凝膠或硬凝膠膠囊，這取決于其在對制造這些劑型有用的溫度下的流動性。

實施例3：藥物組合物

下面顯示了如本文描述的適于口服施用的多種組合物。在這些實施例中，賦形劑的量總計達100％(不包括api)并且api重量百分數(shù)是藥物組合物中的最終重量百分數(shù)。

在具體的組合物中，此實施例中的api是(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯。具體的組合物中的賦形劑1是(9z)-十八-9-烯酸。具體的組合物中的賦形劑2是十八酸和十六酸、十八酸或其組合的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯的組合。具體的組合物中的賦形劑3是(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇，或(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇、(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮、醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯、1,3,3-三甲基-2-氧雜二環(huán)[2,2,2]辛烷、和(r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)環(huán)己烯中的一種或多種的組合。具體的組合物中的賦形劑4是h-(o-ch2-ch2)n-oh，其中n是3至900的整數(shù)(例如，具有2000-12000的范圍中的平均分子量的peg)。這些組合物可以被填充入軟凝膠或硬凝膠膠囊，這取決于其在對制造這些劑型有用的溫度下的流動性。這些組合物可以包括親水性添加劑。

實施例3：藥物組合物

下面顯示了如本文描述的適于口服施用的多種組合物。在這些實施例中，賦形劑的量總計達100％(不包括api)并且api重量百分數(shù)是藥物組合物中的最終重量百分數(shù)。

在具體的組合物中，此實施例中的api是(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯。具體的組合物中的賦形劑1是(9z)-十八-9-烯酸。具體的組合物中的賦形劑2是十八酸和十六酸、十八酸或其組合的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯的組合。具體的組合物中的賦形劑3是h-(o-ch2-ch2)n-oh，其中n是3至900的整數(shù)(例如，具有2000-12000的范圍中的平均分子量的peg)。具體的組合物中的賦形劑4是(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇，或(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇、(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮、醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯、1,3,3-三甲基-2-氧雜二環(huán)[2,2,2]辛烷、和(r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)環(huán)己烯中的一種或多種的組合。這些組合物可以被填充入軟凝膠或硬凝膠膠囊，這取決于其在對制造這些劑型有用的溫度下的流動性。

實施例4：藥物組合物

下面顯示了如本文描述的適于口服施用的多種組合物。在這些實施例中，賦形劑的量總計達100％(不包括api)并且api重量百分數(shù)是藥物組合物中的最終重量百分數(shù)。

在具體的組合物中，此實施例中的api是(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯。具體的組合物中的賦形劑1是(9z)-十八-9-烯酸。具體的組合物中的賦形劑2是十八酸和十六酸、十八酸、或其組合的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯的組合。具體的組合物中的賦形劑3是h-(o-ch2-ch2)n-oh，其中n是3至900的整數(shù)(例如，具有2000-12000的范圍中的平均分子量的peg)。具體的組合物中的賦形劑4是(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇、或(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇、(2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己酮、醋酸[(1r,2s,5r)-2-異丙基-5-甲基環(huán)己基]酯、1,3,3-三甲基-2-氧雜二環(huán)[2,2,2]辛烷、和(r)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)環(huán)己烯中的一種或多種的組合。這些組合物可以被填充入軟凝膠或硬凝膠膠囊，這取決于其在對制造這些劑型有用的溫度下的流動性。

實施例5：藥物組合物

下面顯示了如本文描述的適于口服施用的多種組合物。在這些實施例中，賦形劑的量總計達100％(不包括api)并且api重量百分數(shù)是藥物組合物中的最終重量百分數(shù)

在具體的組合物中，此實施例中的api是(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯。具體的組合物中的賦形劑1是(9z)-十八-9-烯酸，十六酸或其組合。具體的組合物中的賦形劑2是十八酸和十六酸的丙-1,2,3-三醇單酯、二酯、三酯的組合。具體的組合物中的賦形劑3是聚氧乙烯化氫化蓖麻油(氫化蓖麻油r40)。具體的組合物中的賦形劑4是抗壞血酸棕櫚酸酯。這些組合物可以被填充入軟凝膠或硬凝膠膠囊，這取決于其在對制造這些劑型有用的溫度下的流動性。

實施例6：藥物組合物、制劑和單位劑型

在具體的組合物中，此實施例中的api是(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯。

這些組合物可以通過任何合適的方法制造，并且根據(jù)需要被填充入硬凝膠或軟凝膠膠囊。例如，一種或多種成分被加溫或加熱至允許溶解任何固體成分的溫度，api被添加和混合直到獲得均質(zhì)混合物，并且膠囊可以在適當(dāng)?shù)臏囟认绿畛浜透鶕?jù)需要允許冷卻至室溫。

組合物(a)

組合物(b)

組合物(c)

組合物(d)

組合物(e)

實施例7：藥物組合物、制劑和單位劑型

在具體的組合物中，此實施例中的api是(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯。

這些組合物可以通過任何合適的方法制造，并且根據(jù)需要被填充入硬凝膠或軟凝膠膠囊。例如，一種或多種成分被加溫或加熱至允許溶解任何固體成分的溫度，api被添加和混合直到獲得均質(zhì)混合物，并且膠囊可以在適當(dāng)?shù)臏囟认绿畛浜透鶕?jù)需要允許冷卻至室溫。

組合物(f)

組合物(g)

組合物(h)

組合物(i)

組合物(j)

基于本文提供的描述和臨床試驗的結(jié)果，現(xiàn)在可能提供與描述為組合物(a)–(j)的那些類似的藥物組合物，其以如下的量具有api((8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯或(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十四酸酯)，例如，125mg至150mg、150mg至175mg、175mg至200mg、200mg至225mg、225mg至250mg、250mg至275mg、275mg至300mg、300mg至325mg、325mg至350mg、350mg至375mg、375mg至400mg、400mg至425mg、425mg至450mg、450mg至475mg、475mg至500mg、525mg至550mg、550mg至575mg、或575mg至600mg。與組合物(a)–(j)類似的組合物還可以具有，例如：

(a)不同的脂肪酸、另外的脂肪酸或二者，

(b)不同的親水性表面活性劑、另外的親水性表面活性劑或二者，

(c)使用甘油單酯或甘油二酯替代脂肪酸，或結(jié)合脂肪酸使用甘油單酯或甘油二酯，

(d)不同的固化劑、另外的固化劑、或二者，

(e)與棕櫚酸硬脂酸甘油酯不同的甘油二酯、另外的甘油二酯或二者，

(f)不同的抗氧化劑、另外的抗氧化劑或二者，

(g)具有另外的添加劑，

(h)使用甲醇或其它醇替代薄荷油，或除薄荷油之外還使用甲醇或其它醇，

(i)使用生育酚替代脂肪酸，與脂肪酸結(jié)合使用生育酚，使用生育酚替代薄荷油，除薄荷油之外還使用生育酚，或其組合，

(j)使用與甘油亞油酸酯不同的甘油單酯，使用另外的甘油單酯，使用甘油二酯替代甘油亞油酸酯，與甘油亞油酸酯結(jié)合使用甘油二酯，或其組合，或

(k)上面的任何的組合。

實施例8：釋放曲線

對包含api的本文描述的組合物、劑型可以在大約1000ml水介質(zhì)中進行使用usp2型設(shè)備的體外溶解(釋放)測試。組合物(例如，劑型)在特定溫度(例如，37℃)下、在100rpm下、在大約例如1000ml8％tritonx100水溶液中使用usp2型設(shè)備進行體外溶解測試，持續(xù)特定時間(例如，1、2、3、4、5、10、15、30、45、60、75、90、120、180或240分鐘時間點，在此時間點取出樣品并且分析api含量(例如，經(jīng)由hplc))。

實施例9：釋放曲線穩(wěn)定性

在特定條件下儲存具體時間量后，如上面的實施例中描述的，包含api的本文描述的組合物、劑型可以在大約1000ml水介質(zhì)中使用usp2型設(shè)備進行體外溶解(釋放)測試。圖1顯示了本文描述的組合物(i)組合物(例如，實施例7中的組合物(i)的單位劑型)的釋放曲線穩(wěn)定性。標(biāo)記為1的具有實線的菱形代表時間點0；具有虛線的菱形代表在25℃下儲存1個月和60％相對濕度(標(biāo)記為2)；具有長虛線的正方形代表在40℃下儲存1個月和75％相對濕度(標(biāo)記為3)；具有點畫線的正方形代表在25℃下儲存3個月和60％相對濕度(標(biāo)記為4)；和具有較淡的實線的正方形代表在40℃下儲存3個月和75％相對濕度(標(biāo)記為5)。x軸代表時間(小時)，在15min、30min、45min、1小時、2小時和4小時處進行測量。y軸代表在37℃下在1000ml8％tritonx-100介質(zhì)中使用100rpm下的usp2型設(shè)備釋放的百分數(shù)api。

圖2顯示了組合物(h)在如下條件下的釋放曲線穩(wěn)定性：時間0(1)、在25℃60％rh(2)或40℃75％rh(3)下儲存1個月、在25℃60％rh(4)或40℃75％rh(5)下儲存2個月、和在25℃60％rh(6)或40℃75％rh(7)下儲存3個月。rh是相對濕度。x軸代表時間(小時)，在15min、30min、45min、1小時、2小時和4小時處進行測量。y軸代表在37℃下在1000ml8％tritonx-100介質(zhì)中使用100rpm下的usp2型設(shè)備釋放的百分數(shù)api。實施例10：本文描述的組合物中的api的穩(wěn)定性

下面的表格代表來自指示的組合物在指示的時間和條件下的穩(wěn)定性研究的結(jié)果。結(jié)果從樣品的hplc分析獲得。

nd＝在預(yù)期的保留時間處未檢測到0.05％以上

nr＝未觀察到或報告的峰

nd＝在預(yù)期的保留時間處未檢測到0.05％以上

nr＝未觀察到或報告的峰

當(dāng)通過hplc分析時，rrt代表與api相比的相對保留時間。示例性hplc條件是c18柱(5μm)，150×3.9mm，和90％甲醇:10％去離子水，其在1.0ml/min的流速下，以及柱在25℃下。

實施例11：藥物動力學(xué)研究

此實施例描述了3個時期的開放標(biāo)簽、劑量逐步升高的單劑量研究；時期1、2和3。

時期1：單劑量的330mg的api

時期2：單劑量的550mgapi

時期3：單劑量的770mgapi

在具體的組合物中，此實施例中api是(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯。

對象

對象是18和80歲之間的男性(包括18和80歲)，其具有在65歲之前性腺功能減退癥的記錄的發(fā)作。<300ng/dl的t(睪酮)的記錄值可以被用作記錄性腺功能減退癥的可接受的方式。

基于在獨立的兩天的6和10am之間獲得的兩個血液樣品，對象具有<300ng/dl的血清總睪酮。對于當(dāng)前不處于雄激素補充療法，或在雄激素補充療法的排藥(washout)之后的對象，在第1天的6周內(nèi)，在篩選隨訪(screeningvisit)期間可以獲得先前記錄的實驗室結(jié)果。如果t值中的一個不低于300ng/dl，由發(fā)起人酌情決定，可以登記對象，只要兩個t值的平均值低于300ng/dl。

對象首次接受雄激素補充或不連續(xù)的當(dāng)前治療并且在肌肉內(nèi)雄激素注射之后完成12周的排藥；在外用或含服雄激素之后完成4周的排藥；在口服雄激素之后完成3周的排藥，或依據(jù)研究者的見解，對象已經(jīng)具有充足的排藥窗口而是符合條件的。排藥必須在收集基線血清睪酮樣品以確定研究合格性之前完成。

在早晨施用每個劑量(指定的0小時)，在標(biāo)準早餐后大約30分鐘。在時期1、2和3之間存在至少三(3)天排藥(從一個時期的結(jié)束至下一個的開始)。

對于時期1、2和3，限制(confinement)在第1天預(yù)期的給藥之前大約12小時開始并且在給藥24小時后的抽血后結(jié)束。

時期1

(小時)-12、-2、0、2、4、6、8、12、16、20和24處的血液樣品

時期2

(小時)0、2、4、6、8、12、16、20和24處的血液樣品

時期3

(小時)0、2、4、6、8、12、16、20和24處的血液樣品

分別使用winnonlin^tm專業(yè)版5.3或更高(pharsightcorp.,mountainview,california)和excel2007或更高(microsoftcorp.,seattle,washington)使用非房室性(noncompartmental)方法進行血清pk分析。

來自此研究的結(jié)果的概述顯示在圖3和下面的表格中。

表i

此研究中的所有對象在每個劑量下具有在300至1140范圍中的cave，24h(ng/dl)。

使用實施例7的組合物(f)的性腺機能減退的男性(n＝10)群體中單劑量(550mg的api)藥物動力學(xué)研究的圖顯示在圖3中。

實施例12：

此實施例描述了隨機、開放標(biāo)簽、單劑量、兩組、三個時期、五種處理的研究以評價api((8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯)制劑/單位劑型在健康絕經(jīng)后女性中的藥物動力學(xué)。研究在絕經(jīng)后女性中實施是因為她們具有非常低水平的內(nèi)源性睪酮，其使得結(jié)果更容易解釋和外推至性腺機能減退的男性。

測試五種制劑(處理(a)-(e))。所有制劑包含(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-二甲基-3-氧代-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-17-基十三酸酯和不同的賦形劑。研究是單中心、開放標(biāo)簽、單劑量、五種處理、三個時期、兩組的研究，在其期間，絕經(jīng)后女性被隨機地分配至兩組(第1組，第2組)中的一個，每組中八(8)個對象。

分配至第1組的對象在三個時期(時期1、2或3)中以隨機交叉的方式接受處理(a)、(b)和(c)，在處理之間排藥至少3天。

分配至第2組的對象在三個時期(時期1、2或3)中以隨機交叉的方式接受處理(a)、(d)和(e)，在處理之間排藥至少3天。

對于每種處理，對象在預(yù)期的給藥時間前大約12小時進入研究地點(studysite)并且隔絕持續(xù)36小時。在此時間期間，在每種研究藥物施用后24小時內(nèi)，收集連續(xù)血液樣品(每個樣品8.5ml)并且評估安全性變量。對象在每個處理時期結(jié)束時的24小時血液收集后被從研究地點釋放，并且在最少3天的排藥時期之后返回進行下一個處理。在整個研究中評估安全性和耐受性。

所有處理包含如下每個劑量總計550mg的睪酮十三酸酯：

1)第1組(時期1、2或3)

a)處理a：組合物(f)110mg(5個膠囊/劑量)；

b)處理b：組合物(g)183.3mg(3個膠囊/劑量)；

c)處理c：組合物(h)183.3mg(3個膠囊/劑量)；

2)第2組(時期1、2或3)

a)處理a：組合物(f)110mg(5個膠囊/劑量)；

b)處理d：組合物(i)183.3mg(3個膠囊/劑量)

c)處理e：組合物(j)183.3mg(3個膠囊/劑量)

在早晨施用每個劑量(指定的0小時)，在標(biāo)準早餐后大約30分鐘。如下收集靜脈血液樣品：在施用每種處理之前0(am給藥前)、2、3、4、5、6、8、12、16、20和24小時。

分別使用winnonlin^tm專業(yè)版5.3或更高(pharsightcorp.,mountainview,california)和excel2007或更高(microsoftcorp.,seattle,washington)使用非房室性方法進行血清pk分析。

這些研究的結(jié)果顯示，處理與處理(a)是生物等效的(例如，80％至125％內(nèi)的生物利用度(auc0-∞)和cmax)。因而，本文描述的組合物(載體+(添加劑和/或穩(wěn)定劑))提供了具有本文討論的期望性質(zhì)的有利負載的api。此研究顯示由于更高地負載api，可以減少單位劑型的數(shù)目。

實施例13：溶解/釋放vs.生物利用度

使用由(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮的酯制得或包含其的組合物實施人的臨床試驗。針對組合物測定單劑量藥物動力學(xué)參數(shù)，其中相同mg量的睪酮酯被給藥，但是單位劑型具有不同的溶解/釋放參數(shù)。在施用每種研究制劑前三十(30)分鐘，對象被供應(yīng)下列標(biāo)準化的高脂肪、高熱量早餐，如在美國食品和藥品管理局(fda)指導(dǎo)文件“食物影響的生物利用度和生物等效性研究(food-effectbioavailabilityandbioequivalencestudies)”中推薦的。每組中至少10個對象。對象是45歲或更大的健康絕經(jīng)后女性以最小化與內(nèi)源性的(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮的酯相關(guān)的影響。

(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮的酯，單位劑型a，設(shè)定為標(biāo)準：

auc0-t＝1

auc0-∞＝1

(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮的酯，單位劑型b：

歸一化為劑型a的auc0-t(b/a)＝0.73

歸一化為劑型a的auc0-∞(b/a)＝0.73

(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮的酯，單位劑型c：

歸一化為劑型a的auc0-t(c/a)＝0.46

歸一化為劑型a的auc0-∞(c/a)＝0.46

(8r,9s,10r,13s,14s,17s)-17-羥基-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氫環(huán)戊二烯并[a]菲-3-酮的酯，單位劑型d:

歸一化為劑型a的auc0-t(d/a)＝0.40

歸一化為劑型a的auc0-∞(d/a)＝0.40

酯制劑體外釋放曲線

單位劑型a和b與本文描述的那些類似，然而單位劑型c和d具有如下水平的摻入的控制釋放(例如，15％+hpmc(例如，羥丙甲纖維素(hypromellose)100cp(k100)或4000cp(k4m))劑和其它賦形劑：其中它們顯著延遲釋放。

如由此研究可見，制劑的生物利用度隨著體外釋放時間增加而減小。

可以理解上面描述的多種類型的組合物、劑型和/或應(yīng)用模式僅僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式的示例。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計眾多修改和可選布置，而不背離本發(fā)明的精神和范圍，并且所附權(quán)利要求意欲覆蓋這樣的修改和布置。因而，雖然已經(jīng)結(jié)合當(dāng)前被視為本發(fā)明的最實際和優(yōu)選實施方式在上面具體地和詳細地描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將明白可以做出變化，其包括但不限于大小、材料、形狀、形式、功能和操作方式、裝配和用途的變化，而不背離在本文陳述的原則和概念。