本發(fā)明涉及用于治療眼睛病癥的眼科組合物。更具體地，本發(fā)明涉及包含聚季銨鹽化合物和陰離子聚合物的眼科組合物。還公開了降低和/或防止聚季銨鹽化合物與陰離子聚合物的不相容性的方法。
背景技術(shù)：
：眼科溶液是無異物顆粒、用于滴入眼中的無菌溶液。在某些用途中，這類溶液不含藥物，僅用于代替淚液和潤滑或者清洗眼睛。在其他用途中，這類溶液含有活性成分，可用于治療如干眼、過敏、眼部感染(例如紅眼或結(jié)膜炎)或眼部病癥(例如青光眼)這樣的病癥。這些溶液也可由眼科醫(yī)師用作散瞳劑組合物以在眼部檢查期間擴(kuò)張患者的瞳孔。已發(fā)現(xiàn)陰離子聚合物(例如透明質(zhì)酸和羧乙烯聚合物)可用于眼科溶液中，以用于治療眼部病癥例如干眼。為了避免將感染性試劑引入眼睛，在使用間隔期間，眼科溶液在儲存容器中保持無菌狀態(tài)非常重要。聚季銨鹽化合物是在個人護(hù)理行業(yè)中用作表面活性劑的聚陽離子聚合物。其中一些具有抗微生物特性，可用作接觸鏡片溶液中的防腐劑。聚季銨鹽化合物的問題是，它們有與陰離子材料發(fā)生反應(yīng)的傾向。在含有陰離子聚合物的眼部護(hù)理溶液中，嘗試增加組合物中聚季銨鹽的濃度會導(dǎo)致沉淀物的形成。該沉淀物被認(rèn)為是陰離子聚合物和聚季銨鹽的絡(luò)合產(chǎn)物。因此，需要含有聚季銨鹽化合物和形成或絡(luò)合較少的沉淀物的陰離子聚合物的組合物。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，與聚季銨鹽以至少1:1摩爾比有效結(jié)合的有機(jī)酸的量可抑制、減少或防止聚季銨鹽化合物和陰離子聚合物的沉淀和/或絡(luò)合。因此，本發(fā)明的一個方面是提供包括聚季銨鹽化合物和陰離子聚合物的組合物，其中減少或防止聚季銨鹽化合物和陰離子聚合物的沉淀或絡(luò)合。本發(fā)明的另一方面涉及包含聚季銨鹽化合物、陰離子聚合物和有效量的有機(jī)酸的組合物，使得聚季銨鹽化合物和陰離子聚合物的沉淀和/或絡(luò)合被抑制、減少或防止。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及用于治療眼睛病癥的眼科組合物。在一個實施方案中，該組合物包括：10ppm(或約10ppm)至1000ppm(或約1000ppm)，具有約150至約15,000道爾頓的重均分子量的聚季銨鹽；0.001％(或約0.001％)至0.5％(或約0.5％)，具有約250道爾頓至約4,000,000道爾頓的重均分子量的陰離子聚合物；有效量的有機(jī)酸、有機(jī)酸鹽或它們的混合物，用于以至少1:1的摩爾比與聚季銨鹽結(jié)合，其中，在某些實施方案中，該組合物基本上不含陽離子低聚物化合物和/或沉淀抑制化合物，例如重均分子量大于約303.4道爾頓的兩性表面活性劑。本發(fā)明還涉及一種減少、抑制或防止包含聚季銨鹽化合物和陰離子聚合物的組合物中所述兩種化合物沉淀的方法，包括以下步驟：i)提供約0.001％至約0.5％的陰離子聚合物，所述陰離子聚合物具有約250道爾頓至約4,000,000道爾頓的重均分子量；ii)加入有效量的有機(jī)酸、有機(jī)酸鹽或它們的混合物，使得所述有機(jī)酸以至少1:1的摩爾比與所述聚季銨鹽化合物結(jié)合；iii)加入約10ppm至約1000ppm的聚季銨鹽化合物，所述聚季銨鹽化合物具有約150道爾頓至約15,000道爾頓的重均分子量；其中所述組合物基本上不含陽離子低聚物化合物和沉淀抑制化合物。具體實施方式如上所述，本發(fā)明涉及包括用聚季銨鹽化合物(例如聚季銨鹽-42)保存的陰離子聚合物(例如透明質(zhì)酸(ha))的眼科組合物，其中陰離子聚合物和聚季銨鹽化合物的沉淀物形成或絡(luò)合被減少和/或防止。本發(fā)明的組合物和方法可包含本文所述的發(fā)明的步驟、要素及限制，或由本文所述的發(fā)明的步驟、要素及限制組成，或基本上由本文所述的發(fā)明的步驟、要素及限制組成，以及任何本文所述的另外或任選的成分、組分或限制。本文所用的術(shù)語“包含(及其語法上的變型)”是以“具有”或“包括”的涵括意義而非以“僅包含”的排他意義使用。本文所用的術(shù)語“一種”和“所述”應(yīng)該理解為涵蓋復(fù)數(shù)形式以及單數(shù)形式。除非另外指明，否則將所有引用的文獻(xiàn)的相關(guān)部分以引用的方式并入本文；對任何文獻(xiàn)的引用不應(yīng)該理解為是承認(rèn)就本發(fā)明而言其為現(xiàn)有技術(shù)。此外，以引用方式并入本文的所有文檔僅以它們與該說明書一致的程度并入本文。術(shù)語“有效量”是指有機(jī)酸與聚季銨鹽化合物完全締合，使得有機(jī)酸與聚季銨鹽化合物的摩爾比為至少1:1所需的有機(jī)酸的量。術(shù)語“澄清”是指目測檢查時不存在渾濁和/或顆粒。如本文所使用，術(shù)語“目測檢查”意指人類觀察者可在至少等于約0.25米的距離處的標(biāo)準(zhǔn)75瓦白熾白光燈泡的照度的光照下用肉眼(未使用用于彌補(bǔ)近視眼、遠(yuǎn)視眼或散光或其他校正視力的標(biāo)準(zhǔn)矯正鏡片)視覺辨別顆粒或渾濁的存在。在某些實施方案中，如本文所公開的本發(fā)明可在不存在本文未具體公開的任何化合物或元素(或者化合物或元素的組)的情況下實施。聚季銨鹽化合物本發(fā)明的組合物包括聚季銨鹽化合物。聚季銨鹽是用于個人護(hù)理行業(yè)的幾種聚陽離子聚合物的化妝品原料命名的國際名稱。這些聚合物具有季銨中心。inci已經(jīng)在聚季銨鹽名下批準(zhǔn)了至少37種不同聚合物。它們均為陽離子分子。一些具有抗微生物特性，并且具體可應(yīng)用于調(diào)節(jié)劑、洗發(fā)劑、發(fā)用摩絲、發(fā)膠、染發(fā)劑和接觸鏡片溶液中。不同的聚合物的區(qū)別在于“聚季銨鹽”這個詞之后的數(shù)值。這些數(shù)字按注冊順序分配，而不是由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)。一些較常見的季銨化合物包括本領(lǐng)域通稱為聚季銨鹽的化合物。在一些實施方案中，該組合物會包括重均分子量為約150道爾頓至約15,000道爾頓，任選地約200道爾頓至約13,500道爾頓，或任選約250道爾頓至約12,000道爾頓的聚季銨鹽，該聚季銨鹽的含量為約10ppm至約1000ppm，或約12ppm至約200ppm，或約15ppm至約65ppm。合適的聚季銨鹽化合物的例子包括但不限于聚季銨鹽-1、聚季銨鹽-10、聚季銨鹽-42或它們的混合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，聚季銨鹽化合物是聚季銨鹽-42。聚季銨鹽-1也稱為2,2',2"-次氨基三乙醇，具有1,4-二氯-2-丁烯、n,n,n',n'-四甲基-2-丁烯-1,4-二胺的聚合物。聚季銨鹽-10也稱為季銨化羥乙基纖維素。聚季銨鹽-42也稱為聚[氧乙烯(二甲亞氨)乙烯(二甲亞氨)二氯乙烯]。已知聚季銨鹽化合物通常與陰離子聚合物形成沉淀物。在某些情況下，濃縮的結(jié)果是組合物中形成沉淀物和/或與陰離子聚合物絡(luò)合。陰離子聚合物本發(fā)明的組合物包括重均分子量為約250道爾頓至約4,000,000道爾頓，任選地約50,000道爾頓至約3,000,000道爾頓，任選地約75,000道爾頓至約2,000,000道爾頓，或任選地約100,000道爾頓至約1,500,000道爾頓的陰離子聚合物。陰離子聚合物是陰離子加成聚合形成的聚合物。陰離子加成聚合是一種鏈增長聚合或加成聚合的形式，涉及具有強(qiáng)電負(fù)性基團(tuán)的乙烯基單體的聚合。如上所述，由于與陽離子化合物不相容(即將與陽離子化合物組合形成沉淀物)，通常不采用這些聚合物。合適的陰離子聚合物的例子包括但不限于：藻酸鈉(藻酸鹽)；從紅色可食用海藻中提取的直鏈硫酸化多糖(鹿角菜膠)；carbo-benzens(卡波姆)；以商品名carbopol(lubrizoladvancedmaterials,inc.cleveland,oh)出售的與聚烯基聚醚交聯(lián)的高分子量、非直鏈聚丙烯酸；羧甲基纖維素鈉(cmc鈉)；內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)；由伊樂藻假單胞桿菌(pseudomonaselodea)生產(chǎn)、也稱為結(jié)冷膠的細(xì)菌的水溶性多糖(在某些實施方案中，使用低級?；问降慕Y(jié)冷膠)，例如以商品名kelcogel(cpkelcou.s.,inc.,atlanta,ga)出售的多糖；被稱為透明質(zhì)酸的陰離子、非硫酸化的糖胺聚糖(也稱為透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鹽或ha)；稱為果膠的結(jié)構(gòu)雜多糖；由野油菜黃單胞菌(xanthomonascampestris)分泌、被稱為黃原膠的的多糖，例如以商品名keltrol(cpkelcou.s.,inc.,atlanta,ga)出售的多糖；例如以商品名gantrez(ashland,newjersey)出售的馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物；以及它們的混合物。在一些實施方案中，組合物會包括約0.001至約0.5％，或約0.005％至約0.25％，或約0.01％至約0.2％陰離子聚合物的陰離子聚合物。透明質(zhì)酸是通過由β(1-3)和β(1-4)糖苷鍵連接的d-葡萄糖醛酸和n-乙?；?d-葡糖胺組成的重復(fù)二糖單元形成的線性多糖(長鏈生物聚合物)。透明質(zhì)酸與其他糖胺聚糖不同，因為它沒有與蛋白質(zhì)和磺酸基團(tuán)共價連接。透明質(zhì)酸在動物中是普遍存在的，在軟結(jié)締組織中濃度最高。它在身體運(yùn)動和運(yùn)輸方面起著重要的作用；例如，它賦予關(guān)節(jié)彈性并賦予脊椎盤剛性，并且它也是眼睛玻璃體的重要組分。透明質(zhì)酸在眼科領(lǐng)域被認(rèn)為是可以保護(hù)生物組織或細(xì)胞免受壓縮力的化合物。因此，已經(jīng)提出將透明質(zhì)酸作為用于白內(nèi)障手術(shù)的粘彈性眼科組合物的一種組分。透明質(zhì)酸的粘彈性，即在靜態(tài)條件下的硬彈性，雖然在小剪切力下粘度較低，但能讓透明質(zhì)酸基本起到細(xì)胞和組織減震器的作用。透明質(zhì)酸也具有相對較高的吸收和保持水分的能力。透明質(zhì)酸的所述性質(zhì)取決于分子量、溶液濃度和生理ph。在低濃度下，各鏈纏結(jié)并在溶液中形成連續(xù)的網(wǎng)絡(luò)，賦予了系統(tǒng)有趣的性質(zhì)，例如低濃度下水溶性聚合物獨有的顯著的粘彈性和假塑性。在某些實施方案中，包括在本發(fā)明實施方案中的馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物的重均分子量可以在約200,000道爾頓和約1,500,000道爾頓之間，和/或多分散性指數(shù)在約2和6之間。在一個實施方案中，馬來酸和烷基乙烯基醚單體片段可隨機(jī)排列。在另一個實施方案中，單體片段是交替的，使得所得馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物具有類似于如下所示的常見的馬來酸甲基乙烯基醚共聚物結(jié)構(gòu)：在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物包含甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物的游離酸，該游離酸的重均分子量為約200,000道爾頓至約1,500,000道爾頓，任選為200,000道爾頓至約700,000道爾頓。在一個實施方案中，游離酸甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物是平均重均分子量約216,000道爾頓的s-95。在另一個實施方案中，游離酸甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物是重均分子量約700,000道爾頓的s-96。也可以使用馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物的混合物。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物可以包含至少約1重量％(活性量)馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物，具體地約1重量％至15重量％的馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物，更具體地約1重量％至10重量％的馬來酸/烷基乙烯基醚共聚物。在一些實施方案中，陰離子聚合物選自透明質(zhì)酸(ha)、結(jié)冷膠、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(任選地，其游離酸)或它們的混合物。有機(jī)酸本發(fā)明的組合物包括有機(jī)酸、有機(jī)酸鹽(例如有機(jī)酸的鈉鹽或鉀鹽)以及任何前述組分的混合物。在某些實施方案中，有機(jī)酸在25℃下的水溶解度為至少10(或約10)g/100ml，任選地在25℃下至少20(或約20)g/100ml，任選地在25℃下至少30(或約30)g/100ml，任選地在25℃下至少40(或約40)g/100ml，任選地在25℃下至少50(或約50)g/100ml，或任選地在25℃下至少60(或約60)g/100ml，以及在25℃下任選不超過150(或約150)g/100ml。表1示出了《merckindex》(twelfthedition,whitehousestation,nj1996)中引用的所選有機(jī)酸的列表及其溶解度。表1-所選有機(jī)酸的溶解度本發(fā)明中合適的有機(jī)酸包括但不限于羧酸、二羧酸、三羧酸、它們的鹽以及它們的混合物。羧酸的例子包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、它們的鹽以及它們的混合物。二羧酸的例子包括但不限于戊二酸、馬來酸、酒石酸、它們的鹽以及它們的混合物。三羧酸的例子包括但不限于檸檬酸、異檸檬酸、它們的鹽以及它們的混合物。三羧酸檸檬酸是具有式c6h8o7的弱有機(jī)酸。它是一種天然的防腐劑/保守劑，在柑橘類水果中天然存在，也用于向食品和飲料中添加酸性或酸味。在生物化學(xué)中，檸檬酸、檸檬酸鹽的共軛堿在檸檬酸循環(huán)中是重要的中間產(chǎn)物，存在于所有需氧生物的代謝中。它由3個羧基(r-cooh)組成。在某些實施方案中，有機(jī)酸選自羧酸、二羧酸、三羧酸、它們的鹽以及它們的混合物。在一個實施方案中，有機(jī)酸是檸檬酸。在另一個實施方案中，有機(jī)酸是酒石酸。在一些實施方案中，組合物中含有的有機(jī)酸與聚季銨鹽化合物單體單元的摩爾比為至少1:1(或約1:1)，任選地至少10:1(或約10:1)，任選地至少100:1(或約100:1)，任選地至少250:1(或約250:1)，任選地至少350:1(或約350:1)，或任選地至少1000:1(或約1000:1)。任選地，有機(jī)酸與聚季銨鹽化合物單體單元的摩爾比不高于5000:1(或約5000:1)，或任選地，不高于10,000:1(或約10,000:1)。在某些實施方案中，在聚季銨鹽化合物和陰離子聚合物混合之前，先形成本發(fā)明的聚季銨鹽化合物與有機(jī)酸的預(yù)混物或本發(fā)明的陰離子聚合物與有機(jī)酸的預(yù)混物。本發(fā)明的組合物基本上不含陽離子低聚物化合物和沉淀抑制化合物。術(shù)語“沉淀抑制化合物”是指除了本發(fā)明的有機(jī)酸以外，抑制、減少或防止聚季銨鹽化合物和陰離子聚合物沉淀的化合物。沉淀抑制化合物的例子包括但不限于重均分子量大于303(或約303)道爾頓的兩性表面活性劑。兩性表面活性劑具有通式i：其中r1為r或-(ch)n-nhc(o)r，其中r是任選被羥基取代的c8-c烷基，并且n為2,3或4；r2和r3各自獨立地選自氫和c-c烷基；r是任選被羥基取代的c-c8亞烷基；并且so-還可以被co-進(jìn)一步取代。本發(fā)明還可以排除烷基酰胺基甜菜堿，例如烷基酰胺丙基甜菜堿、椰油酰胺基丙基甜菜堿和月桂酰胺丙基二甲基甜菜堿。這種兩性表面活性劑可用于去除蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，并可能因此破壞眼睛中對防止淚膜的蒸發(fā)至關(guān)重要的淚液脂質(zhì)。因此，本發(fā)明的組合物不期望用于滴入眼睛。如上所述，本發(fā)明的組合物還基本上不含數(shù)均分子量(mno)為500道爾頓至15,000道爾頓的陽離子低聚物或氮/胺低聚物(以下稱為陽離子低聚物化合物)，其中陽離子低聚物或氮/胺低聚物在組合物中的含量為0.01重量％至1.0重量％，并且組合物中mno:mna比為5:1至1:5。接觸鏡片溶液中的陽離子低聚物化合物旨在與陽離子抗微生物組分競爭，以使陽離子化合物在接觸鏡片上的吸附最小化。但是，不受理論的限制，認(rèn)為這種競爭可能損害本發(fā)明組合物中聚季銨鹽化合物的活性。與陽離子低聚物化合物和沉淀抑制化合物相關(guān)的術(shù)語“基本上不含”是指低聚物化合物和/或沉淀抑制化合物以小于5％(或約5％)的濃度存在于本發(fā)明的組合物中，任選地小于2.5％(或約2.5％)并且任選地小于1％(或約1％)，任選地小于0.1％(或約0.1％)或任選地小于0.01％(或約0.01％)。任選地，本發(fā)明的組合物不含陽離子低聚物化合物和沉淀抑制化合物。任選的組分本發(fā)明的組合物可任選地包含一種或多種其他賦形劑和/或一種或多種另外的活性成分。通常用于眼科組合物的賦形劑包括但不限于緩和劑、張度劑、防腐劑、螯合劑、緩沖劑(不是本發(fā)明的有機(jī)酸且除其以外)和表面活性劑。其它賦形劑包括增溶劑，穩(wěn)定劑、舒適增強(qiáng)劑、聚合物、潤膚劑、ph調(diào)節(jié)劑(不是本發(fā)明的有機(jī)酸且除其以外)和/或潤滑劑。任何各種賦形劑均可用于本發(fā)明的組合物中，包括：水；水和水混溶性溶劑的混合物，例如包括0.5％至5％無毒水溶性聚合物的植物油或礦物油；天然產(chǎn)物，例如瓊脂和阿拉伯樹膠；淀粉衍生物，例如淀粉醋酸酯和羥丙基淀粉；以及其它合成產(chǎn)品，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚環(huán)氧乙烷，和優(yōu)選地交聯(lián)的聚丙烯酸以及它們的混合物。與本發(fā)明的實施方案一起使用的緩和劑或安撫劑包括但不限于纖維素衍生物(例如羥乙基纖維素，甲基纖維素，羥丙甲纖維素或它們的混合物)、甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、丙二醇和聚丙烯酸。在某些實施方案中，丙二醇和聚乙二醇400為緩和劑。合適的張度調(diào)節(jié)劑包括但不限于甘露糖醇、氯化鈉、甘油等。合適的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽等，以及氨基醇例如2-氨基-2-甲基-1-丙醇(amp)、任何上述的鹽和任何上述試劑的混合物。合適的表面活性劑包括但不限于：離子和非離子表面活性劑(盡管優(yōu)選非離子表面活性劑)；rlm100；poe20鯨蠟硬脂醚，例如cs20；泊洛沙姆，例如pluronicf68；以及嵌段共聚物，例如2007年12月10日提交的題為“useofpeo-pboblockcopolymersinophthalmiccompositions”的美國專利申請公開2008/0138310(該出版物通以引用方式并入本文)中示出的聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)化合物。本發(fā)明的組合物在眼科上適合施用于受試者的眼睛。術(shù)語“水性”通常表示水性制劑，其中賦形劑大于約50重量％，更優(yōu)選地大于約75重量％，尤其優(yōu)選地大于約90重量％的水。這些滴劑可以用優(yōu)選為無菌的單劑量安瓿輸送，因此制劑中無需抑菌組分?；蛘撸蝿┛梢杂枚鄤┝科窟f送，該多劑量瓶可以優(yōu)選地包括在組合物遞送時從組合物中提取任何防腐劑的裝置，這樣的裝置為本領(lǐng)域已知。在某些實施方案中，為了對抗由蒸發(fā)和/或疾病引起的眼淚的高滲性，本發(fā)明的組合物是等滲的或略微低滲的。這可能需要張度劑使制劑的滲透度達(dá)到或接近210-320毫摩爾每千克(mosm/kg)的水平。本發(fā)明的組合物通常具有220-320mosm/kg范圍內(nèi)的滲透度，或者任選地具有235-300mosm/kg范圍內(nèi)的滲透度。眼科組合物通常將配制成無菌水溶液。本發(fā)明的組合物也可用于施用藥物活性化合物。這些化合物包括但不限于青光眼治療劑、止痛藥、抗炎劑和抗過敏藥物以及抗微生物劑。藥物活性化合物的更具體的例子包括：倍他洛爾、噻嗎洛爾、毛果蕓香堿、碳酸酐酶抑制劑和前列腺素；多巴胺能拮抗劑；手術(shù)后抗高血壓藥，例如對氨基可樂定(阿可樂定)；抗感染藥，例如環(huán)丙沙星、莫西沙星和妥布霉素；非甾族和甾族抗炎藥，例如萘普生、雙氯芬酸、奈帕芬胺、舒洛芬、酮咯酸、四氫皮醇和地塞米松；干眼治療劑，例如pde4抑制劑；以及抗過敏藥物，例如h1/h4抑制劑、h4抑制劑、奧洛他定或它們的混合物。還設(shè)想包含本發(fā)明制劑的成分的濃度可以改變。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，濃度可以根據(jù)給定配方中成分的添加、替換和/或減少而變化。在某些實施方案中，使用緩沖劑緩沖本發(fā)明的組合物，使得組合物的ph保持在約5.0至約8.0，任選地ph在約6.5至約8.0。具有與將要施用或分配制劑的組織相匹配的生理ph的局部制劑(特別是局部眼科制劑，如上文所示)是優(yōu)選的。在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物是滴眼劑溶液、眼部清洗溶液、接觸鏡片潤滑和/或再潤濕溶液、噴霧、薄霧或任何其它將組合物施用于眼睛的形式。在具體實施方案中，本發(fā)明的組合物被配制為以任何施用頻率施用，包括每周一次、每五天一次、每三天一次、每兩天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天八次、每小時或更高的頻率。根據(jù)用戶的治療需要，也在可變的持續(xù)時間維持這種給藥頻率。具體治療方案的持續(xù)時間可在單次給藥到持續(xù)數(shù)月或數(shù)年的方案之間變化。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會熟知確定具體指示的治療方案。實施例下列實施例中描述的本發(fā)明的組合物示出了本發(fā)明的組合物的具體實施方案，但非意圖對其進(jìn)行限制。在不背離本發(fā)明實質(zhì)和范圍的情況下，技術(shù)人員可進(jìn)行其他修改。實施例1：含陰離子聚合物和聚季銨鹽化合物的溶液制備含有陰離子聚合物(結(jié)冷膠)和聚季銨鹽化合物(pq42)的溶液。表2示出了成分列表。表2：實施例1組分。成分重量/重量％每批的量(gm)羥丙甲纖維素0.2000.150結(jié)冷膠0.0200.015聚季銨鹽420.0030.00225檸檬酸鈉二水合物1.7551.316純化水98.02273.5165總計100.00％75.00g羥丙甲纖維素是由dowchemical(midland,mi)提供的methocele4mpremium。結(jié)冷膠是由cpkelco(atlanta,ga)提供的kelcogelcg-lalowacyl。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。檸檬酸鈉二水合物是由merck(darmstadt,germany)提供的二水檸檬酸三鈉粉末。制備溶液的規(guī)程如下：1.將1.316克檸檬酸鈉二水合物加入到裝有45克純化水usp的容器中?；旌先芤褐钡綑幟仕徕c二水合物溶解。2.向上述溶液加入0.225克1％的聚季銨鹽42水溶液?；旌先芤褐钡骄奂句@鹽42溶解。3.另外加入3.46克水并混合直至溶液均勻。4.在單獨的容器中，通過將0.60克結(jié)冷膠緩慢加入到加熱至大于40℃的950g水中，來制備0.06％結(jié)冷膠和0.60％羥丙甲纖維素的1升溶液?；旌蠒r將溶液的溫度升高至75℃。溫度達(dá)到75℃后，混合溶液15分鐘，同時保持75℃的恒定溫度。然后將溶液的溫度升至80℃至85℃。然后向該溶液中緩慢加入6克羥丙甲纖維素。羥丙甲纖維素添加完成后，使溫度在80℃至85℃保持恒定15分鐘?；旌先芤褐敝镰h(huán)境溫度，用水定量，再混合15分鐘。5.向步驟3的溶液中緩慢加入25克步驟4的0.06％結(jié)冷膠和0.60％羥丙甲纖維素溶液。添加完所有成分后，應(yīng)注意到，盡管溶液中含有結(jié)冷膠和聚季銨鹽42，含有檸檬酸鈉作為有機(jī)酸的溶液依然是澄清的。在該實施例中使用的檸檬酸鈉二水合物具有表1所示的約77g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有大于10g/100ml閾值溶解度的溶解度(25℃)。實施例2：含陰離子聚合物和聚季銨鹽化合物的溶液制備含有陰離子聚合物(結(jié)冷膠)和聚季銨鹽化合物(pq42)的溶液。表3示出了成分列表。表3：實施例2組分。羥丙甲纖維素是由dowchemical(midland,mi)提供的methocele4mpremium。結(jié)冷膠是由cpkelco(atlanta,ga)提供的kelcogelcg-lalowacyl。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。檸檬酸鈉二水合物是由merck(darmstadt,germany)提供的二水檸檬酸三鈉粉末。制備溶液的規(guī)程如下：1.將檸檬酸鈉二水合物加入到45克純化水usp中?；旌先芤褐钡綑幟仕徕c二水合物溶解。2.向上述溶液加入0.225克1％的聚季銨鹽42水溶液?；旌先芤褐钡骄奂句@鹽42溶解。3.另外加入水并混合直至溶液均勻。4.向步驟3中的溶液中緩慢加入實施例1的步驟4中制備的25克的0.06％結(jié)冷膠和0.60％羥丙甲纖維素溶液。添加完所有成分后，應(yīng)注意到檸檬酸鈉與聚季銨鹽42單體單元的摩爾比為約40:1的溶液2a略微渾濁但均勻，表明檸檬酸鹽不足用以防止結(jié)冷膠和聚季銨鹽42的不相容。檸檬酸鈉與聚季銨鹽42單體單元的摩爾比為約400:1的溶液2b是澄清的，盡管該溶液中含有結(jié)冷膠和聚季銨鹽42。在該實施例中使用的檸檬酸鈉二水合物具有表1所示的約77g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有大于10g/100ml閾值溶解度的溶解度(25℃)。該實施例表明，克服與陰離子聚合物不相容性所需的檸檬酸鹽與陽離子聚季銨鹽存在有限比例。實施例3：含陰離子聚合物和聚季銨鹽化合物的溶液制備含有陰離子聚合物(透明質(zhì)酸鈉)和聚季銨鹽化合物(pq42)的溶液。表4示出了成分列表。表4：實施例3組分。透明質(zhì)酸鈉由lifecore(chaska,mn)提供。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。檸檬酸鈉二水合物是由merck(darmstadt,germany)提供的二水檸檬酸三鈉粉末。無水檸檬酸由vwr/bdh(westchester,pa)提供。制備溶液3a的規(guī)程如下：1.向燒杯中倒入16.67克0.6％透明質(zhì)酸鈉溶液，其通過將150克水加入到單獨的容器中并緩慢加入1克透明質(zhì)酸鈉至水中來制備。將該溶液在環(huán)境溫度下混合2小時，以分散透明質(zhì)酸鈉。加入額外的水以使溶液的總量達(dá)到166克，并將溶液再混合10分鐘。2.接下來，將32.33克純化水usp加入到燒杯中，同時混合以分散和溶解。3.向上述物質(zhì)中加入1克的溶于10克純化水us中的0.015克聚季銨鹽溶液，同時混合。制備溶液3b的規(guī)程如下：1.向燒杯中倒入16.67克在溶液3a的制備過程步驟1中所制備的0.6％透明質(zhì)酸鈉溶液。2.接下來，將22.28克純化水usp加入到第一燒杯中，同時混合以分散和溶解。3.向第二燒杯中倒入8.9485克純化水usp。4.接著，向第二燒杯中加入0.015克聚季銨鹽42，同時混合。5.將1克檸檬酸鈉二水合物和0.050克檸檬酸加入到第二燒杯中，同時混合以與聚季銨鹽42預(yù)混物分散。6.將第二燒杯中的溶液加入到第一燒杯中的溶液中，同時混合。制備溶液3c的規(guī)程如下：1.向燒杯中倒入16.67克在溶液3a的制備過程步驟1中所制備的0.6％透明質(zhì)酸鈉溶液。2.接下來，將23.28克純化水usp加入到燒杯中，同時混合以分散和溶解。3.將1克檸檬酸鈉二水合物加入到燒杯中，同時混合。4.接著，將0.050克檸檬酸加入到燒杯中，同時混合。5.最后，將0.0045克33％聚季銨鹽溶液42加入到燒杯中，同時混合。溶液3a非常渾濁，觀察到局部沉淀，表明透明質(zhì)酸鈉與聚季銨鹽42不相容。盡管陰離子聚合物透明質(zhì)酸鈉與聚季銨鹽42結(jié)合，但含有檸檬酸鈉二水合物/檸檬酸組合作為有機(jī)酸的溶液3b和3c是澄清的。在該實施例中使用的檸檬酸鈉二水合物和檸檬酸分別具有表1所示的約77g和59.2g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有大于10g/100ml閾值的溶解度(25℃)。值得注意的是，在溶液3b和3c中，檸檬酸鹽先與聚季銨鹽42一起加入并溶解，再與陰離子聚合物結(jié)合，或者檸檬酸鹽先與陰離子聚合物一起加入并溶解，然后再與聚季銨鹽42結(jié)合。實施例4：含陰離子聚合物和聚季銨鹽化合物的溶液制備含有陰離子聚合物(結(jié)冷膠)和聚季銨鹽化合物(pq42)的溶液。表5示出了成分列表。表5：實施例4組分。羥丙甲纖維素是由dowchemical(midland,mi)提供的methocele4mpremium。結(jié)冷膠是由cpkelco(atlanta,ga)提供的kelcogelcg-lalowacyl。聚乙二醇400是由clariantprodukte(burgkirchen,germany)提供的polyglykol400。甘油是由emeryoleochemicals(dusseldorf,germany)提供的edenorg99.8。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。檸檬酸鈉二水合物是由merck(darmstadt,germany)提供的二水檸檬酸三鈉粉末。無水檸檬酸由vwr/bdh(westchester,pa)提供。鹽酸二鈉是由merckmerck(molletdelvalles,spain)提供的titriplexiii。制備溶液4a的規(guī)程如下：1.將16.67克實施例1的步驟4中制備的0.6％結(jié)冷膠和0.06％羥丙甲纖維素溶液加入到燒杯中。2.將32.2655克純化水usp加入到燒杯中，同時混合以分散并溶解結(jié)冷膠和羥丙甲纖維素。3.依次加入檸檬酸鈉二水合物和檸檬酸，待前者溶解后再加入后者。4.將0.0045克33％聚季銨鹽溶液42加入到燒杯中，同時混合。制備溶液4b的規(guī)程如下：1.將166.7克實施例1的步驟4中制備的0.6％結(jié)冷膠和0.06％羥丙甲纖維素溶液倒入到燒杯中。2.接下來，將322.255克純化水usp加入到燒杯中，同時混合以分散并溶解結(jié)冷膠和羥丙甲纖維素。3.依次加入10克檸檬酸鈉二水合物和0.5克檸檬酸，待前者溶解后再加入后者。4.將0.045克33％聚季銨鹽溶液42加入到燒杯中，同時混合。5.加入0.5克乙二胺四乙酸二鈉并混合，直至溶解。制備溶液4c的規(guī)程如下：1.將166.7克實施例1的步驟4中制備的0.6％結(jié)冷膠和0.06％羥丙甲纖維素溶液倒入到燒杯中。2.接下來，將315.346克純化水usp加入到燒杯中，同時混合以分散并溶解結(jié)冷膠和羥丙甲纖維素。3.依次加入5.645g聚乙二醇400和1.264g甘油，待其溶解后繼續(xù)進(jìn)行操作。4.依次加入10克檸檬酸鈉二水合物和0.5克檸檬酸，待前者溶解后再加入后者。5.將0.045克33％聚季銨鹽溶液42加入到燒杯中，同時混合。6.加入0.5克乙二胺四乙酸二鈉并混合，直至溶解。含有檸檬酸鈉二水合物/檸檬酸鈉組合作為有機(jī)酸的所有三種溶液都是澄清的。在該實施例中使用的檸檬酸鈉二水合物和檸檬酸分別具有表1所示的約77g和59.2g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有大于10g/100ml閾值溶解度的溶解度(25℃)。使用由advancedinstruments(norwood,ma.)提供的經(jīng)校準(zhǔn)的3320型advancedinstruments滲壓計(advancedinstrumentsosmometer,model3320)測定溶液4a和4c的張度。溶液4a的張度為215mosm/kg。這適用于低滲眼科溶液。溶液4c的張度為292mosm/kg。這適用于等滲眼科溶液。實施例5：含陰離子聚合物和聚季銨鹽的溶液制備含有陰離子聚合物(結(jié)冷膠)和聚季銨鹽(pq42)的溶液。表6示出了成分列表。表6：實施例5組分。羥丙甲纖維素是由dowchemical(midland,mi)提供的methocele4mpremium。結(jié)冷膠是由cpkelco(atlanta,ga)提供的kelcogelcg-lalowacyl。聚乙二醇400是由clariantprodukte(burgkirchen,germany)提供的polyglykol400。甘油是由emeryoleochemicals(dusseldorf,germany)提供的edenorg99.8。硼酸由merck(darmstadt,germany)提供。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。檸檬酸鈉二水合物是由merck(darmstadt,germany)提供的二水檸檬酸三鈉粉末。無水檸檬酸由vwr/bdh(westchester,pa)提供。鹽酸二鈉是由merckmerck(molletdelvalles,spain)提供的titriplexiii。制備溶液5a的規(guī)程如下：1.將166.7克實施例1的步驟4中制備的0.6％結(jié)冷膠和0.06％羥丙甲纖維素溶液倒入到燒杯中。2.接下來，將308.3克純化水usp加入到燒杯中，同時混合以分散并溶解結(jié)冷膠和羥丙甲纖維素。3.依次加入5.645g聚乙二醇400和1.264g甘油，待其溶解后繼續(xù)進(jìn)行操作。4.接下來，加入4克檸檬酸鈉二水合物并混合直至溶解。5.將0.045克33％聚季銨鹽溶液42加入到燒杯中，同時混合。6.加入0.5克乙二胺四乙酸二鈉并混合，直到溶解。7.依次加入以下成分并溶解，以調(diào)節(jié)最終溶液的ph：1.6g硼酸、2g檸檬酸鈉二水合物、0.5g硼酸、1g檸檬酸鈉二水合物和0.4g硼酸。制備溶液5b的規(guī)程如下：1.將166.7克實施例1的步驟4中制備的0.6％結(jié)冷膠和0.06％羥丙甲纖維素溶液倒入到燒杯中。2.接下來，將308.3克純化水usp加入到燒杯中，同時混合以分散并溶解結(jié)冷膠和羥丙甲纖維素。3.依次加入5.645g聚乙二醇400和1.264g甘油，待其溶解后繼續(xù)進(jìn)行操作。4.接下來，加入8克檸檬酸鈉二水合物并混合直至溶解。5.將0.045克33％聚季銨鹽溶液42加入到燒杯中，同時混合。6.加入0.5克醋酸二鈉并混合，直到溶解。7.加入2.9克硼酸并混合，直至溶解。8.加入足夠的水使批量達(dá)到500克。含有檸檬酸鈉二水合物作為有機(jī)酸的兩種溶液都是澄清的。在該實施例中用作有機(jī)酸的檸檬酸鈉二水合物具有表1所示的約77g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有大于10g/100ml閾值溶解度的溶解度(25℃)。如上述實施例4所述的那樣測定溶液5a的張度。溶液5a的張度為290mosm/kg。這適用于等滲眼科溶液。溶液5a的ph為6.8，處于自然眼淚的ph內(nèi)。溶液5b的ph為7.0。實施例6：含陰離子聚合物和聚季銨鹽的溶液制備含有陰離子聚合物(透明質(zhì)酸鈉)和聚季銨鹽(pq42)的溶液。表7示出了成分列表。表7：實施例6組分。*調(diào)節(jié)ph透明質(zhì)酸鈉由lifecore(chaska,mn)提供。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。檸檬酸鈉二水合物是由merck(darmstadt,germany)提供的二水檸檬酸三鈉粉末。無水檸檬酸由vwr/bdh(westchester,pa)提供。制備溶液6a的規(guī)程如下：1.向燒杯中倒入99克0.2％透明質(zhì)酸鈉溶液，其通過將988克水加入到單獨的容器中并緩慢加入2克透明質(zhì)酸鈉至水中來制備。將該溶液在環(huán)境溫度下混合2小時，以分散透明質(zhì)酸鈉。加入額外的水以使溶液的總量達(dá)到990克，并將溶液再混合10分鐘。2.接著，將0.009克檸檬酸加入到燒杯中，同時混合。3.使用1n氫氧化鈉或1n鹽酸將ph調(diào)節(jié)至7.35。4.將0.015克33％聚季銨鹽溶液42加入到燒杯中，同時混合。5.最后，加入0.35克檸檬酸鈉二水合物，混合直到溶解。制備溶液6b的規(guī)程如下：1.向燒杯中倒入99克在溶液6a的制備過程步驟1中所制備的0.2％透明質(zhì)酸鈉溶液。2.接著，加入0.35克檸檬酸鈉二水合物，并混合至溶解。3.測得ph為7.6。4.將0.015克33％聚季銨鹽溶液42加入到燒杯中，同時混合。含有檸檬酸鈉二水合物，或檸檬酸鈉二水合物/檸檬酸組合作為有機(jī)酸的兩種溶液均是澄清的。在該實施例中使用的檸檬酸鈉二水合物和檸檬酸分別具有表1所示的約77g和59.2g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有大于10g/100ml閾值溶解度的溶解度(25℃)。實施例7：含陰離子聚合物和聚季銨鹽的溶液制備含有陰離子聚合物(透明質(zhì)酸鈉)和聚季銨鹽(pq42)的溶液。表8示出了成分列表。表8：實施例7組分。透明質(zhì)酸鈉由lifecore(chaska,mn)提供。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。l-酒石酸由amresco(solon,oh)提供。制備溶液7的規(guī)程如下：1.向燒杯中倒入50克0.4％透明質(zhì)酸鈉溶液，其通過將2958克水加入到單獨的容器中并緩慢加入12克透明質(zhì)酸鈉至水中來制備。將該溶液在環(huán)境溫度下混合3小時，以分散透明質(zhì)酸鈉。加入額外的水以使溶液的總量達(dá)到3000克，并將溶液再混合10分鐘。2.向上述50克0.4％透明質(zhì)酸鈉溶液中加入44克水，將溶液混合5分鐘，使聚合物均勻分散。3.在繼續(xù)混合的同時，向上述溶液中加入5克l-酒石酸。將溶液再混合5分鐘。4.接著將上述數(shù)量的聚季銨鹽42(以0.0015克33％聚季銨鹽42提供)加入溶液中。5.將溶液定量至100克，再混合5分鐘。含有l(wèi)-酒石酸作為有機(jī)酸的溶液在加入聚季銨鹽42的整個過程中是澄清的，并且保持澄清。在該實施例中使用的l-酒石酸具有表1所示的>100g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有大于10g/100ml閾值溶解度的溶解度(25℃)。實施例8：含陰離子聚合物和聚季銨鹽的溶液制備含有陰離子聚合物(透明質(zhì)酸鈉)和聚季銨鹽(pq42)的溶液。表9示出了成分列表。表9：實施例8組分。gantrezs-95由ashland(wilmington,de)提供。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。檸檬酸鈉二水合物是由merck(darmstadt,germany)提供的檸檬酸三鈉。制備溶液8的規(guī)程如下：1.向燒杯中倒入48.93克純化水usp。2.向上述物質(zhì)中加入以35％水溶液形式提供的0.715克gantrezs-95，同時混合以分散。3.向上述物質(zhì)中加入0.0045克聚季銨鹽42(33％水溶液)。4.向上述渾濁的分散體中加入0.35克檸檬酸鈉二水合物，同時進(jìn)行混合。溶液在加入檸檬酸鈉二水合物之前是渾濁的。加入檸檬酸鈉二水合物后，溶液變澄清。在該實施例中用作有機(jī)酸的檸檬酸鈉二水合物具有表1所示的約77g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有大于10g/100ml閾值溶解度的溶解度(25℃)。實施例9：含陰離子聚合物和聚季銨鹽的溶液制備含有陰離子聚合物(透明質(zhì)酸鈉或gantrezs-96)和聚季銨鹽(pq42或pq10)的溶液。表10示出了溶液9a-9d的成分列表。表10：實施例9組分。透明質(zhì)酸鈉由lifecore(chaska,mn)提供。gantrezs-96由ashland(wilmington,de)提供。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。聚季銨鹽10由aldrichchemicals(st.louis,mo)提供。馬來酸由alfaaesar(heysham,england)提供。制備溶液9a和9c的規(guī)程如下：1.向燒杯中倒入100.00克0.4％透明質(zhì)酸鈉溶液，其通過將2988克水加入到單獨的容器中并緩慢加入12克透明質(zhì)酸鈉至水中來制備。將該溶液在環(huán)境溫度下混合2小時，以分散透明質(zhì)酸鈉。加入額外的水以使溶液的總量達(dá)到166克，并將溶液再混合10分鐘。2.接下來，將20克純化水usp加入到燒杯中，同時混合以分散和溶解。3.接著，加入76克馬來酸并混合。所得未溶解冷混合物的溫度為11.9℃，將溶液加熱至25℃以使酸徹底溶解。4.將上述溶液的一半分離出來，并如步驟7所述使用。5.向步驟4剩余的一半溶液中加入總共0.015克聚季銨鹽42，同時混合。6.加入純化水使溶液達(dá)到100g，并混合5分鐘。7.向步驟4分離出的溶液中加入0.10克聚季銨鹽10，同時混合。8.加入純化水使步驟7中制備的溶液達(dá)到100g，并混合10分鐘。制備溶液9b和9d的規(guī)程如下：1.向含有110.00克水的燒杯中緩慢加入提供的7.7克13％的gantrezs-96溶液。2.將溶液混合5分鐘以均勻溶解gantrezs-96。3.在10.7℃的溫度下，向上述物質(zhì)中加入76.0克馬來酸，得到的未溶解的冷混合物。4.將溶液加熱至25℃并混合以溶解。5.將上述溶液的一半分離出來，并如步驟8所述使用。6.向步驟5的剩余溶液中加入0.015克聚季銨鹽42，同時混合。7.加入純化水使溶液達(dá)到100g，并混合10分鐘。8.向步驟5分離出的溶液中加入0.10克聚季銨鹽10，同時混合。9.加入純化水使步驟8的溶液達(dá)到100g，并混合10分鐘。含有馬來酸作為有機(jī)酸的溶液9a、9b、9c和9d是無色透明的，且無明顯沉淀。在該實施例中使用的馬來酸具有表1所示的78g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有大于10g/100ml閾值溶解度的溶解度(25℃)。實施例10：含陰離子聚合物和聚季銨鹽的溶液制備含有陰離子聚合物(透明質(zhì)酸鈉或gantrezs-96)和聚季銨鹽(pq42或pq10)的溶液。表11示出了溶液10a-10d的成分列表。表11：實施例10組分。透明質(zhì)酸鈉由lifecore(chaska,mn)提供。gantrezs-96由ashland(wilmington,de)提供。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。聚季銨鹽10由aldrichchemicals(st.louis,mo)提供。酒石酸由amresco(solon,ohio)提供。制備溶液10a和10c的規(guī)程如下：1.向2個燒杯中各倒入50.00克0.4％透明質(zhì)酸鈉溶液，其通過將249克水加入到單獨的容器中并緩慢加入1克透明質(zhì)酸鈉至水中來制備。將該溶液在環(huán)境溫度下混合2小時，以分散透明質(zhì)酸鈉。加入額外的水以使溶液的總量達(dá)到94克，并將溶液再混合10分鐘。2.向每個燒杯溶液中加入5克酒石酸并混合5分鐘以使酸徹底溶解。3.向上述燒杯之一的溶液中加入總共0.015克聚季銨鹽42，同時混合。4.加入純化水使步驟3的溶液達(dá)到100g，并混合5分鐘。5.向剩下的燒杯中的溶液加入0.01克聚季銨鹽10，同時混合。6.加入純化水使步驟5中制備的溶液達(dá)到100g，并混合10分鐘。制備溶液10b和10d的規(guī)程如下：1.向含有110.00克水的燒杯中緩慢加入提供的7.7克13％的gantrezs-96溶液。2.將溶液混合5分鐘以均勻溶解。3.向步驟2的溶液中加入10.0克酒石酸并混合以溶解。4.將步驟3中溶液的一半分離出來，并如步驟10所述使用。5.向步驟3的剩余溶液中加入0.015克聚季銨鹽42，同時混合。9.加入純化水使步驟5的溶液達(dá)到100g，并混合5分鐘。10.向步驟4分離出的溶液中加入0.01克聚季銨鹽10，同時混合。11.加入純化水使溶液達(dá)到100g，并混合10分鐘。含有l(wèi)-酒石酸作為有機(jī)酸的溶液10a、10b、10c和10d是無色透明的，且無明顯沉淀。在該實施例中使用的l-酒石酸具有表1所示的>100g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有大于10g/100ml閾值溶解度的溶解度(25℃)。實施例11：含陰離子聚合物和聚季銨鹽的溶液制備含有陰離子聚合物(透明質(zhì)酸鈉或gantrezs-96)和聚季銨鹽(pq42或pq10)的溶液。表12示出了溶液11a-11d的成分列表。表12：實施例11組分。透明質(zhì)酸鈉由lifecore(chaska,mn)提供。gantrezs-96由ashland(wilmington,de)提供。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。聚季銨鹽10由aldrichchemicals(st.louis,mo)提供。乙酸由avantor(phillipsburg,nj)提供。戊二酸由alfaaesar(wardhill,ma)提供。制備溶液11a的規(guī)程如下：1.向燒杯中倒入50.00克0.4％透明質(zhì)酸鈉溶液，其通過將2988克水加入到單獨的容器中并緩慢加入12克透明質(zhì)酸鈉至水中來制備。將該溶液在環(huán)境溫度下混合2小時，以分散透明質(zhì)酸鈉。2.接下來，將45克乙酸加入到燒杯中，同時混合以分散和溶解。3.接著，加入0.10克聚季銨鹽10，并混合5分鐘以溶解。4.加入純化水使步驟3中制備的溶液達(dá)到100g，并混合10分鐘。制備溶液11c的規(guī)程如下：1.向燒杯中倒入100.00克0.4％透明質(zhì)酸鈉溶液，其通過將2988克水加入到單獨的容器中并緩慢加入12克透明質(zhì)酸鈉至水中來制備。將該溶液在環(huán)境溫度下混合2小時，以分散透明質(zhì)酸鈉。2.接下來，將64克戊二酸加入到燒杯中，同時混合以分散和溶解。3.該溶液的溫度為10.1℃(由步驟2中的吸熱反應(yīng)所致)，并將溶液加熱至25℃，同時混合。4.向步驟3的一半溶液中加入0.10克聚季銨鹽10。5.加入純化水使溶液重量達(dá)到100克重量，并混合10分鐘。制備溶液11b的規(guī)程如下：1.向含有46.15克水的燒杯中緩慢加入提供的3.85克13％的gantrezs-96溶液。2.將溶液混合5分鐘以溶解。3.向步驟2的溶液中加入45.0克乙酸，同時混合。4.向步驟3的溶液中加入0.015克聚季銨鹽-42，同時混合。5.加入純化水使步驟4的溶液達(dá)到100克，并混合10分鐘。制備溶液11d的規(guī)程如下：1.向含有110.00克純化水的燒杯中緩慢加入提供的7.7克13％的gantrezs-96溶液。2.將溶液混合5分鐘以均勻溶解。3.在20℃的溫度下，向步驟2的溶液中加入64.0克戊二酸，得到未溶解的冷混合物。4.將溶液加熱至25℃并混合以溶解。5.移取出上述一半溶液。6.向步驟4的剩余溶液中加入0.015克聚季銨鹽-42，同時混合以溶解。7.加入純化水使溶液達(dá)到100克，并混合10分鐘以溶解。含有戊二酸或乙酸作為有機(jī)酸的溶液11a、11b、11c和11d是無色透明的，且無明顯沉淀。本實施例中使用的戊二酸或乙酸分別具有表1所示的63.9和>100g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有大于10g/100ml閾值溶解度的溶解度(25℃)。實施例12：含陰離子聚合物和聚季銨鹽的溶液制備含有陰離子聚合物(透明質(zhì)酸鈉或gantrezs-96)和聚季銨鹽(pq42或pq10)的溶液。表13示出了溶液12a-12d的成分列表。表13：實施例12組分。透明質(zhì)酸鈉由lifecore(chaska,mn)提供。gantrezs-96由ashland(wilmington,de)提供。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。聚季銨鹽10由aldrichchemicals(st.louis,mo)提供。無水檸檬酸由vwr/bdh(westchester,pa)提供。制備溶液12a和12c的規(guī)程如下：1.向2個燒杯中各倒入50.00克0.4％透明質(zhì)酸鈉溶液，其先前通過將249克純化水加入單獨的容器中，并緩慢加入1克透明質(zhì)酸鈉至水中，再在環(huán)境溫度下混合2小時使透明質(zhì)酸鈉分散來制備。2.向其中一個燒杯的溶液中加入30克檸檬酸，并充分混合以使酸溶解。3.向上述步驟2的溶液中加入0.015克聚季銨鹽42，同時混合。4.加入純化水使步驟3的溶液達(dá)到100g，并混合5分鐘。5.向剩余燒杯的溶液中加入20克檸檬酸，并充分混合以使酸溶解。6.向步驟5的溶液中加入0.01克聚季銨鹽10，同時混合。7.加入純化水使步驟6中制備的溶液達(dá)到100g，并混合10分鐘。制備溶液12b和12d的規(guī)程如下：1.向含有70.00克水的兩個燒杯中各自緩慢加入提供的3.85克13％的gantrezs-96溶液。2.將溶液混合5分鐘以均勻溶解。3.向這2個燒杯中各加入15.0克檸檬酸，均混合以溶解。4.向步驟3燒杯之一的溶液中加入0.015克聚季銨鹽42，同時混合。5.加入純化水使溶液達(dá)到100g，并混合5分鐘。6.向步驟3剩余燒杯的溶液中加入0.01克聚季銨鹽10，同時混合。7.加入純化水使溶液達(dá)到100g，并混合10分鐘。含有檸檬酸作為有機(jī)酸的溶液12a、12b、12c和12d是無色透明的，且無明顯沉淀。在該實施例中使用的檸檬酸具有表1所示的59.2g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有大于10g/100ml閾值溶解度的溶解度(25℃)。實施例13：含陰離子聚合物和聚季銨鹽的溶液制備含有陰離子聚合物(透明質(zhì)酸鈉或gantrezs-96)和聚季銨鹽(pq42或pq10)的溶液。表14示出了溶液13a-13d的成分列表。表14：實施例13組分。透明質(zhì)酸鈉由lifecore(chaska,mn)提供。gantrezs-96由ashland(wilmington,de)提供。聚季銨鹽42由dsmbiomedical(berkeley,ca)作為聚季銨鹽42(33％水溶液)提供。聚季銨鹽10由aldrichchemicals(st.louis,mo)提供。琥珀酸由amresco(solon,ohio)提供。制備溶液13a和13c的規(guī)程如下：1.向2個燒杯中各倒入50.00克0.4％透明質(zhì)酸鈉溶液，其先前通過將249克純化水加入到單獨的容器中，并緩慢加入1克透明質(zhì)酸鈉至水中，再在環(huán)境溫度下混合2小時使透明質(zhì)酸鈉分散來制備。2.向其中一個燒杯的溶液中加入3克琥珀酸，并充分混合以使酸溶解。3.向上述步驟2的溶液中加入0.015克聚季銨鹽42，同時混合。4.加入純化水使溶液達(dá)到100g，并混合5分鐘。5.向步驟1剩余燒杯的溶液中加入4克琥珀酸，并充分混合以使酸溶解。6.向步驟5的溶液中加入0.01克聚季銨鹽10，同時混合。7.加入純化水使步驟6中制備的溶液達(dá)到100g，并混合10分鐘。制備溶液13b和13d的規(guī)程如下：1.向含有86.15克純化水的兩個燒杯中各自緩慢加入提供的3.85克13％的gantrezs-96溶液。2.將步驟1的每種溶液混合5分鐘以均勻溶解。3.向步驟2燒杯之一的溶液中加入4.0克琥珀酸，并混合以溶解。4.向步驟3的上述溶液中加入0.015克聚季銨鹽42，同時混合。5.加入純化水使步驟4的溶液達(dá)到100g，并混合5分鐘。6.向步驟2剩余燒杯的溶液中加入0.01克聚季銨鹽10，同時混合。7.加入純化水使步驟6的溶液達(dá)到100g，并混合10分鐘。目視觀察含有琥珀酸作為有機(jī)酸的溶液13a、13b、13c和13d，注意到溶液具有沉淀。在該實施例中使用的琥珀酸具有表1所示的8g/100ml水(25℃)的溶解度，或者就本發(fā)明可用的有機(jī)酸而言，具有小于10g/100ml閾值溶解度的溶解度(25℃)。當(dāng)前第1頁12