本發(fā)明涉及包含甜菊苷(stevioside)和/或甜菊醇糖苷(steviolglycoside)的藥物組合物及其作為滲透劑(特別是用于通過(guò)透析來(lái)治療慢性腎衰竭)的用途。

滲透活性化合物(滲透劑)用于藥學(xué)和醫(yī)學(xué)中。例如，滲透劑用于調(diào)節(jié)藥物(特別是腸胃外藥物)的張力(tonicity)。在這樣做時(shí)，根據(jù)其如何施用，藥物的滲透壓被調(diào)節(jié)為低張、高張或等張。例如，可通過(guò)添加滲透劑(等滲溶液)來(lái)調(diào)節(jié)腸胃外藥物溶液的滲透壓以與人血液的滲透壓相匹配。

此外，滲透劑用于通過(guò)透析(特別是在血液透析或腹膜透析)中從透析患者吸出(withdraw)多余的水來(lái)治療腎衰竭。

腹膜透析法基于以下事實(shí)：通過(guò)導(dǎo)管將包含滲透活性化合物的溶液引入透析患者的腹腔內(nèi)。使該溶液在患者的腹腔內(nèi)置留某一段時(shí)間(通常為數(shù)小時(shí))，在此其表現(xiàn)出其滲透作用；換言之，將內(nèi)源水從患者吸出到腹腔內(nèi)。在一定的停留時(shí)間之后，通過(guò)導(dǎo)管排出隨后被稀釋的腹膜透析液(peritonealdialysissolution)。

該原理用于多種腹膜透析治療方法。例如，根據(jù)需要可使用間歇性腹膜透析(intermittentperitonealdialysis，ipd)、夜間間歇性腹膜透析(nocturnalintermittentperitonealdialysis，nipd)、連續(xù)循環(huán)腹膜透析(continuouscyclicperitonealdialysis，ccpd)或持續(xù)不臥床腹膜透析(continuousambulantperitonealdialysis，capd)的方法。在ipd、nipd和ccpd中使用在進(jìn)行腹膜透析法中支持患者的機(jī)器。capd是一種手動(dòng)方法。

添加滲透活性化合物特別地應(yīng)確保在腹腔內(nèi)在整個(gè)停留時(shí)間期間，腹膜透析液的滲透壓足夠高以從患者吸出水。換言之，水從患者的循環(huán)系統(tǒng)移動(dòng)到腹腔中(超濾)。

然而，由于水轉(zhuǎn)移到腹腔中，因此必然存在所引入的腹膜透析液的稀釋效應(yīng)。

腹膜透析液的這種稀釋導(dǎo)致滲透活性化合物的濃度降低，并且最終導(dǎo)致溶液的滲透壓降低。

如果由于這種稀釋效應(yīng)腹膜透析液的滲透壓下降，則這進(jìn)而導(dǎo)致每單位時(shí)間向腹腔的水轉(zhuǎn)移也下降或者可完全停止。因此，在這些情況下，隨著腹膜透析液在患者腹腔中的停留時(shí)間的推移，不再有效地吸出水。

當(dāng)滲透活性化合物被吸收到患者的血流中時(shí)，甚至可逆轉(zhuǎn)水的移動(dòng)方向，即，水從腹腔通入患者的血液流中(負(fù)超濾)。當(dāng)腹腔中的經(jīng)稀釋腹膜透析液的滲透壓低于患者內(nèi)的相關(guān)內(nèi)源性溶液(例如，血液的非血球隔室)時(shí)，正是這種情況。

通過(guò)向腹膜透析液添加合適的滲透活性化合物，可在適于腹膜透析的治療時(shí)間內(nèi)維持滲透壓，使得在該溶液在腹腔中的停留時(shí)間期間超濾不過(guò)度降低。這還在很大程度上防止任何負(fù)超濾。

腹膜透析治療中使用的溶液通常包含糖單體或聚合物，例如葡萄糖或多聚葡萄糖(例如，淀粉衍生物)作為滲透活性化合物。

背景技術(shù)：

us3,723,410公開(kāi)了用于從甜菊(steviarebaudiana)的葉中提取甜菊苷的方法。

us4,082,858公開(kāi)了從甜菊植物回收的并且具有萊鮑迪苷(rebaudiosid)a的化學(xué)結(jié)構(gòu)的甜味劑。

us4,339,433公開(kāi)了使用例如乙烯-馬來(lái)酸共聚物樹(shù)脂、羧甲基多糖、羧甲基聚乙烯醇的化合物作為滲透劑。

us4,761,237公開(kāi)了包含平均聚合度為至少4的淀粉水解物的用于腹膜透析的溶液。

us6,770,148公開(kāi)了在腹膜透析液中使用經(jīng)修飾的艾考糊精(icodextrin)作為滲透劑。

us4,649,050涉及合成的有機(jī)聚離子化合物及其在腹膜透析液中作為滲透劑的用途。

rippe和levin發(fā)表了基于艾考糊精的腹膜液在capd中的超濾特征(profile)的計(jì)算機(jī)模擬(bengtrippe，larslevin，kidneyinternational，vol.(2000)，2546-2556)。該內(nèi)容通過(guò)引用整體并入本文。

用于腹膜透析治療的溶液通常包含糖單體或聚合物，例如葡萄糖或多聚葡萄糖(例如，淀粉衍生物)作為滲透活性化合物。然而，顯示，在腹膜透析液(peritonealdialysisfluid)的影響之下，腹膜可經(jīng)歷病理變化。特別地，長(zhǎng)期使用包含滲透劑的腹膜透析液可導(dǎo)致腹膜的炎性應(yīng)答、纖維化變化和新血管形成并因此導(dǎo)致腹膜的超濾能力降低或喪失。(參見(jiàn)lazarogotloib，advancesinperitonealdialysis，25(2009)，6-10；margotschilte等，peritonealdialysisinternational，29(2009)，605-617；yong-limkim，peritonealdialysisinternational，29(2009)，suppl2，123-127)。

超濾能力的降低導(dǎo)致透析治療的有效性降低，并且結(jié)果透析患者中例如尿毒癥綜合征的疾病的發(fā)生率提高。超濾能力的降低或喪失可迫使腹膜透析中斷。

本發(fā)明的一個(gè)目的是防止或延遲腹膜的病理變化或功能喪失，并且允許更有效且持久的腹膜透析治療。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是使超濾量(ultrafiltrationrate)在治療期間保持盡可能高以確保更有效的透析治療。

目的還是降低基于滲透劑被吸收到患者的體循環(huán)中的全身性副作用。

本發(fā)明的目的特別地是獲得與傳統(tǒng)滲透活性化合物相比具有更高滲透活性并且因此特別地適合用于腹膜透析治療的滲透劑。

本發(fā)明的一項(xiàng)任務(wù)是提供在整個(gè)停留時(shí)間內(nèi)維持其滲量(osmolarity)恒定的滲透劑。

本發(fā)明涉及甜菊苷或甜菊醇糖苷。甜菊醇糖苷是甜菊屬植物(甜菊)葉甜味的原因。甜菊醇糖苷可例如通過(guò)從甜菊屬植物提取來(lái)獲得。這些化合物的甜度為蔗糖的40至300倍甜。

甜菊醇和甜菊醇糖苷具有通式i的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中r1和r2為h或者葡萄糖、木糖或鼠李糖單元。

甜菊醇糖苷基于四環(huán)的對(duì)映-貝殼杉烷-二萜甜菊醇(ent-kauran-diterpenesteviol)，其為苷元并且其中式i的r1和r2代表氫。

甜菊醇糖苷如下形成：用葡萄糖替換甜菊醇的羧基氫原子以形成酯并用葡萄糖、木糖和鼠李糖的組合替換羥基氫以形成醚。一些天然存在的甜菊醇糖苷總結(jié)在表1中。

表1：甜菊醇糖苷

(glc＝葡萄糖，rha＝鼠李糖，xyl＝木糖)

本發(fā)明的一個(gè)目的是獲得與現(xiàn)有技術(shù)的滲透劑相比具有高水溶解度、改善的滲透效力和提高的超濾并且因此適于藥物組合物和透析(特別是適于腹膜透析治療)的甜菊醇糖苷衍生物。

特別地，本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物的效力可歸因于限定的化合物，并且不基于很多種不同淀粉衍生物的復(fù)雜混合物的效果。這還提高對(duì)患者的安全性，并且特別地有利于藥理數(shù)據(jù)和/或臨床數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)。

該目的通過(guò)專(zhuān)利權(quán)利要求書(shū)的主題來(lái)實(shí)現(xiàn)。

本發(fā)明還涉及通用結(jié)構(gòu)i的甜菊醇糖苷衍生物，其用作滲透劑，其中r1和r2獨(dú)立地表示h；或者直鏈或支鏈的c1至c6烷基；或者聚乙二醇單元-ch2-(ch2-o-ch2-)n-ch2-oh，其中n為0至500的整數(shù)；或者一個(gè)或更多個(gè)葡萄糖、木糖或鼠李糖單元。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及通用結(jié)構(gòu)i的甜菊醇糖苷衍生物，其中r1和/或r2獨(dú)立地為通式ii的聚乙二醇單元，其中n為0至500的整數(shù)：

-(ch2-ch2-o-)n-ch2-ch2-oh

ii。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及通用結(jié)構(gòu)i的甜菊醇糖苷衍生物，其中r1和/或r2獨(dú)立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、新己基、3-甲基戊基或2，3-二甲基丁基。

本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及通用結(jié)構(gòu)i的甜菊醇糖苷衍生物，其中r1為烷基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、新己基、3-甲基戊基或2，3-二甲基丁基，最優(yōu)選甲基或乙基；或者為結(jié)構(gòu)通式ii的聚乙烯基團(tuán)，其中n為0至500的整數(shù)、更優(yōu)選n＝0至100、最優(yōu)選n＝0至50、尤其是n＝0；并且r2為1、2或3個(gè)葡萄糖、鼠李糖或木糖單元，優(yōu)選1、2或3個(gè)葡萄糖單元，最優(yōu)選[β-d-吡喃葡萄糖基(1→2)-β-d-吡喃葡萄糖基]-單元或[2-o-β-d-吡喃葡萄糖基-3-o-β-d-吡喃葡萄糖基-β-d-吡喃葡萄糖基]-單元。

三種優(yōu)選的甜菊醇糖苷衍生物為19-o-甲基-13-o-(β-吡喃葡萄糖基(1-2)-β-吡喃葡萄糖基(1-3))-β-吡喃葡萄糖基-13-羥基貝殼杉-16-烯-19-酸、19-o-乙基-13-o-(β-吡喃葡萄糖基(1-2)-β-吡喃葡萄糖基(1-3))-β-吡喃葡萄糖基-13-羥基貝殼杉-16-烯-19-酸和19-o-(2’-羥乙基)-13-o-(β-吡喃葡萄糖基(1-2)-β-吡喃葡萄糖基(1-3))-β-吡喃葡萄糖基-13-羥基貝殼杉-16-烯-19-酸。

附圖

圖1示出了在通過(guò)tgf-β刺激上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymaltransition，emt)后72小時(shí)和7天時(shí)暴露于基于葡萄糖(2.27重量％和4.25重量％)或基于甜菊醇糖苷(st)(3重量％、6重量％和9重量％)的pd液(pdsolution)的間皮細(xì)胞的顯微照片。

圖2比較了在體外在添加和不添加tgf-β下基于甜菊醇糖苷和葡萄糖的pd液(pdfluid)對(duì)間皮細(xì)胞之上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)的典型標(biāo)志物的基因表達(dá)模式的作用。

圖3示出了在體外甜菊醇糖苷pd液對(duì)間皮細(xì)胞的emt的作用。盡管有tgf-β刺激，膠原i和纖連蛋白仍不提高。

圖4比較了在體外在不具有(左列)和具有(右列(+))tgf-β刺激下基于甜菊醇糖苷(st)(3重量％、6重量％和9重量％)和葡萄糖(2.27重量％和4.25重量％葡萄糖)的pd液對(duì)間皮細(xì)胞產(chǎn)生vegf的作用。

圖5比較了基于甜菊醇糖苷和葡萄糖的pd液對(duì)間皮細(xì)胞產(chǎn)生tgf-β的體外作用。

圖6比較了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的pd液在大鼠模型中在不同停留時(shí)間的腹膜內(nèi)滲量濃度(osmolality)。

圖7比較了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的pd液在大鼠模型中在不同停留時(shí)間的超濾量。紅線(xiàn)指示灌注體積。

圖8比較了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的pd液在小鼠模型中在不同停留時(shí)間的超濾量。紅線(xiàn)指示灌注體積。

圖9比較了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的pd液在大鼠模型中在不同停留時(shí)間的鈉濃度。

為了本說(shuō)明書(shū)的目的，術(shù)語(yǔ)“理論滲量”表示在理論上計(jì)算的滲量。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知計(jì)算該值的方法。

為了本說(shuō)明書(shū)的目的，術(shù)語(yǔ)“膠體滲透壓”表示溶液的由滲透壓和膨脹壓(oncoticpressure)構(gòu)成的實(shí)驗(yàn)測(cè)量的滲透壓。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知在實(shí)驗(yàn)上確定該值的合適方法。

為了本說(shuō)明書(shū)的目的，術(shù)語(yǔ)“滲量濃度”表示通過(guò)凝固點(diǎn)的降低在實(shí)驗(yàn)上確定的溶液的滲量濃度。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知確定凝固點(diǎn)降低的方法。

本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物優(yōu)選地適合作為用于調(diào)節(jié)藥物(特別是用于腸胃外施用的藥物溶液)的張力的滲透劑。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物用于透析治療，優(yōu)選用于血液透析和/或腹膜透析治療。

本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物特別地適合用于腹膜透析治療。

本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及透析液，其包含至少一種本發(fā)明的甜菊醇糖苷或本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液為血液透析液或腹膜透析液。本發(fā)明的透析液特別地為腹膜透析液。

用于透析治療的劑型優(yōu)選為在多組分系統(tǒng)中的濃縮物或即用型(ready-to-use)透析液。

為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“透析液”包含用于透析治療的即用劑型，即，適于原樣施用的液體制劑。特別地，該透析液在施用之前不需要進(jìn)行稀釋和/或與其他制劑混合。

與上述透析液形成對(duì)比，可以以液體、半固體或固體形式存在的濃縮物在施用之前用水或水溶液進(jìn)行稀釋?zhuān)蛘邔⑵淙芙庥谒蛩芤褐小ｎ?lèi)似地，多組分系統(tǒng)的組分必須在施用之前混合在一起以形成即用型透析液。因此，濃縮物和多組分系統(tǒng)可視為本發(fā)明透析液的前體。

本發(fā)明的透析液優(yōu)選為血液透析液或腹膜透析液。血液透析液和腹膜透析液通常包含濃度與血漿電解質(zhì)濃度基本上相當(dāng)?shù)碾娊赓|(zhì)。電解質(zhì)通常包含鈉離子、鉀離子(僅用于血液透析)、鈣離子、鎂離子和氯離子。

透析液通常具有生理上可耐受的ph。這優(yōu)選地通過(guò)使用甚至可貢獻(xiàn)于總電解質(zhì)含量的緩沖劑(緩沖體系)來(lái)實(shí)現(xiàn)。所述緩沖劑優(yōu)選為碳酸氫鹽、乳酸鹽或丙酮酸鹽。

此外，透析液通常具有生理上可耐受的滲量。這通常通過(guò)透析液中包含的電解質(zhì)、任何滲透劑和期望濃度的作為滲透活性化合物(滲透劑)的生理上可耐受的本發(fā)明甜菊醇糖苷衍生物來(lái)實(shí)現(xiàn)。

本發(fā)明的透析液的滲量?jī)?yōu)選為200至500mosm/l。

在本發(fā)明的透析液為血液透析液的情況下，滲量?jī)?yōu)選為200至350mosm/l或210至340mosm/l、更優(yōu)選220至330mosm/l、甚至更優(yōu)選230至320mosm/l、最優(yōu)選240至310mosm/l并且特別是250至300mosm/l。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知測(cè)量滲量和滲透壓的方法。例如，這些可借助膜滲透壓計(jì)或其他合適的測(cè)量方法來(lái)確定。

在本發(fā)明的透析液為腹膜透析液的情況下，滲量?jī)?yōu)選為200至570mosm/l或210至560mosm/l、更優(yōu)選220至550mosm/l、甚至更優(yōu)選230至540mosm/l、最優(yōu)選240至530mosm/l并且特別是250至520mosm/l。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，滲量為250±50mosm/l或250±45mosm/l、更優(yōu)選250±35mosm/l、甚至更優(yōu)選250±25mosm/l、最優(yōu)選250±15mosm/l并且特別是250±10mosm/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，滲量為300±50mosm/l或300±45mosm/l、更優(yōu)選300±35mosm/l、甚至更優(yōu)選300±25mosm/l、最優(yōu)選300±15mosm/l并且特別是300±10mosm/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，滲量為350±50mosm/l或350±45mosm/l、更優(yōu)選350±35mosm/l、甚至更優(yōu)選350±25mosm/l、最優(yōu)選350±15mosm/l并且特別是350±10mosm/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，滲量為400±50mosm/l或400±45mosm/l、更優(yōu)選400±35mosm/l、甚至更優(yōu)選400±25mosm/l、最優(yōu)選400±15mosm/l并且特別是300±10mosm/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，滲量為450±50mosm/l或450±45mosm/l、更優(yōu)選450±35mosm/l、甚至更優(yōu)選450±25mosm/l、最優(yōu)選450±15mosm/l并且特別是450±10mosm/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，滲量為500±50mosm/l或500±45mosm/l、更優(yōu)選500±35mosm/l、甚至更優(yōu)選500±25mosm/l、最優(yōu)選500±15mosm/l并且特別是500±10mosm/l。

本發(fā)明的透析液在室溫(20至23℃)下測(cè)量的ph優(yōu)選為4.0至8.0、更優(yōu)選4.2至7.5、甚至更優(yōu)選4.4至6.8、最優(yōu)選4.6至6.0或4.8至5.5并且特別是5.0至5.2或5.0±0.1。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，ph為4.8±1.0或4.8±0.8、更優(yōu)選4.8±0.7或4.8±0.6、甚至更優(yōu)選4.8±0.5或4.8±0.4、最優(yōu)選4.8±0.3或4.8±0.2并且特別是4.8±0.1。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，ph為5.0±1.0或5.0±0.8、更優(yōu)選5.0±0.7或5.0±0.6、甚至更優(yōu)選5.0±0.5或5.0±0.4、最優(yōu)選5.0±0.3或5.0±0.2并且特別是5.0±0.1。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，ph為5.2±1.0或5.2±0.8、更優(yōu)選5.2±0.7或5.2±0.6、甚至更優(yōu)選5.2±0.5或5.2±0.4、最優(yōu)選5.2±0.3或5.2±0.2并且特別是5.2±0.1。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，ph為5.5±1.0或5.5±0.8、更優(yōu)選5.5±0.7或5.5±0.6、甚至更優(yōu)選5.5±0.5或5.5±0.4、最優(yōu)選5.5±0.3或5.5±0.2并且特別是5.5±0.1。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，ph為6.0±1.0或6.0±0.8、更優(yōu)選6.0±0.7或6.0±0.6、甚至更優(yōu)選6.0±0.5或6.0±0.4、最優(yōu)選6.0±0.3或6.0±0.2并且特別是6.0±0.1。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，ph為6.5±1.0或6.5±0.8、更優(yōu)選6.5±0.7或6.5±0.6、甚至更優(yōu)選6.5±0.5或6.5±0.4、最優(yōu)選6.5±0.3或6.5±0.2并且特別是6.5±0.1。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，ph為7.0±1.0或7.0±0.8、更優(yōu)選7.0±0.7或7.0±0.6、甚至更優(yōu)選7.0±0.5或7.0±0.4、最優(yōu)選7.0±0.3或7.0±0.2并且特別是7.0±0.1。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，ph為7.4±1.0或7.4±0.8、更優(yōu)選7.4±0.7或7.4±0.6、甚至更優(yōu)選7.4±0.5或7.4±0.4、最優(yōu)選7.4±0.3或7.4±0.2并且特別是7.4±0.1。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，ph為8.0±1.0或8.0±0.8、更優(yōu)選8.0±0.7或8.0±0.6、甚至更優(yōu)選8.0±0.5或8.0±0.4、最優(yōu)選8.0±0.3或8.0±0.2并且特別是8.0±0.1。

本發(fā)明的透析液包含總濃度為以下的一種或更多種甜菊醇糖苷衍生物：優(yōu)選0.001mm至10m或0.01至1.0m、更優(yōu)選0.10至500mm、甚至更優(yōu)選1.0至250mm、最優(yōu)選10至100mm并且特別是25至90mm。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，總濃度為25±24mm、更優(yōu)選25±20mm、甚至更優(yōu)選25±15mm、最優(yōu)選25±10mm并且特別是25±5mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，總濃度為50±25mm、更優(yōu)選50±20mm、甚至更優(yōu)選50±15mm、最優(yōu)選50±10mm并且特別是50±5mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，總濃度為75±25mm、更優(yōu)選75±20mm、甚至更優(yōu)選75±15mm、最優(yōu)選75±10mm并且特別是75±5mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，總濃度為100±25mm、更優(yōu)選100±20mm、甚至更優(yōu)選100±15mm、最優(yōu)選100±10mm并且特別是100±5mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，總濃度為200±25mm、更優(yōu)選200±20mm、甚至更優(yōu)選200±15mm、最優(yōu)選200±10mm并且特別是200±5mm?？倽舛葍?yōu)選地通過(guò)本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物的平均分子量來(lái)計(jì)算。

本發(fā)明的透析液包含總重量濃度為以下的本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物：優(yōu)選0.01g/l至1.0kg/l、更優(yōu)選0.1至750g/l、甚至更優(yōu)選1.0至500g/l、最優(yōu)選10至250g/l并且特別是100至200g/l。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，總重量濃度為25±24g/l、更優(yōu)選25±20g/l、甚至更優(yōu)選25±15g/l、最優(yōu)選25±10g/l并且特別是25±5g/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，總重量濃度為50±25g/l、更優(yōu)選50±20g/l、甚至更優(yōu)選50±15g/l、最優(yōu)選50±10g/l并且特別是50±5g/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，總重量濃度為75±25g/l、更優(yōu)選75±20g/l、甚至更優(yōu)選75±15g/l、最優(yōu)選75±10g/l并且特別是75±5g/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，總重量濃度為100±25g/l、更優(yōu)選100±20g/l、甚至更優(yōu)選100±15g/l、最優(yōu)選100±10g/l并且特別是100±5g/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，總重量濃度為200±25g/l、更優(yōu)選200±20g/l、甚至更優(yōu)選200±15g/l、最優(yōu)選200±10g/l并且特別是200±5g/l。

本發(fā)明的透析液還可包含其他滲透活性物質(zhì)，例如葡萄糖、多聚葡萄糖、交聯(lián)的葡萄糖或多聚葡萄糖、甘露醇、甘油或氨基酸。

本發(fā)明的透析液優(yōu)選地包含一種或更多種電解質(zhì)。

在本發(fā)明的意義上，術(shù)語(yǔ)“電解質(zhì)”表示包含游離離子并且具有導(dǎo)電性的物質(zhì)。電解質(zhì)優(yōu)選地完全解離成陽(yáng)離子和陰離子并且不會(huì)使水性組合物的ph發(fā)生任何顯著的變化。該特性使電解質(zhì)與緩沖物質(zhì)區(qū)別開(kāi)來(lái)。電解質(zhì)優(yōu)選地以使得在水中基本完全解離的濃度存在。

優(yōu)選的電解質(zhì)選自堿金屬，例如na⁺和k⁺；以及堿土金屬，例如ca²⁺和mg²⁺。cl^-為優(yōu)選的陰離子。

本發(fā)明的透析液包含另外的陰離子，例如碳酸氫根、磷酸二氫根、磷酸氫根、磷酸根、乙酸根、乳酸根和丙酮酸根；然而，在本發(fā)明的意義上不將這些陰離子(與陽(yáng)離子適當(dāng)組合)稱(chēng)為電解質(zhì)，而是作為替代由于其緩沖能力而稱(chēng)為緩沖劑。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液包含na⁺離子。na⁺離子的濃度優(yōu)選為10至200mm或50至160mm、更優(yōu)選100至150mm或110至140mm、甚至更優(yōu)選115至140mm或120至140mm、最優(yōu)選120至135mm并且特別是120至130mm。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液包含121至126mm的鈉。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液不包含任何na⁺離子。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液包含k⁺離子。k⁺離子的濃度優(yōu)選為0.10至20mm、更優(yōu)選0.25至15mm、甚至更優(yōu)選0.50至10mm、最優(yōu)選0.75至7.5mm并且特別是1.0至5.0mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，k⁺離子的濃度為1.0±0.75、2.0±0.75、3.0±0.75、4.0±0.75或5.0±0.75mm，并且特別是1.0±0.50、2.0±0.50、3.0±0.50、4.0±0.50或5.0±0.50。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液不包含任何k⁺離子。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液包含ca²⁺離子。ca²⁺離子的濃度優(yōu)選為0.1至10mm、更優(yōu)選0.25至8mm、甚至更優(yōu)選0.5至7.5mm、最優(yōu)選0.75至2.25mm并且特別是1至2mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，ca²⁺離子的濃度為0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75或2mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液不包含任何ca²⁺離子。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液包含mg²⁺離子。mg²⁺離子的濃度優(yōu)選為0.01至1mm、更優(yōu)選0.05至0.75mm、甚至更優(yōu)選0.1至0.5mm、最優(yōu)選0.15至0.4mm并且特別是0.2至0.3mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，mg²⁺離子的濃度為0.05、0.075、0.1、0.2、0.25、0.50或0.75mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液不包含任何mg²⁺離子。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液包含cl^-離子。cl^-離子的濃度優(yōu)選為10至300mm、更優(yōu)選25至250mm、甚至更優(yōu)選50至200mm、最優(yōu)選75至150mm并且特別是80至125mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，cl^-離子的濃度為100±50mm、更優(yōu)選100±25mm、最優(yōu)選100±10mm并且特別是96±4mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液不包含任何cl^-離子。

本發(fā)明的透析液優(yōu)選地包含一種或更多種緩沖劑。

合適的緩沖劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。緩沖劑通常包括乳酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、磷酸鹽、丙酮酸鹽、檸檬酸鹽、異檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽和乳酸鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，上述陰離子的對(duì)應(yīng)陽(yáng)離子是用于調(diào)節(jié)ph的緩沖劑的組分(例如，na⁺作為緩沖劑nahco3的組分)。然而，如果緩沖鹽在水中解離，則其還具有電解質(zhì)的作用。為了本說(shuō)明書(shū)的目的，計(jì)算陽(yáng)離子或陰離子的濃度以及陰離子的總濃度，不管其是否用作電解質(zhì)、緩沖劑或其他化合物(例如作為本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物的鹽)的組分。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，緩沖劑包含碳酸氫鹽。碳酸氫鹽為耐受良好的緩沖體系，其在堿性介質(zhì)中與碳酸鹽平衡，并且在酸性介質(zhì)中與h2co3或co2平衡。除碳酸氫鹽之外還可使用其他緩沖體系，只要其緩沖效果在ph4至ph9.5的ph范圍內(nèi)、更優(yōu)選在ph5至ph7.6的范圍內(nèi)并且特別是在ph7.6、7.4、7.2和/或7.0的范圍內(nèi)即可；例如，這還包括可在體內(nèi)代謝為碳酸氫鹽的化合物，例如乳酸鹽或丙酮酸鹽。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，緩沖劑包含弱酸的鹽，優(yōu)選乳酸鹽。弱酸的酸強(qiáng)度(pks)優(yōu)選為≤5。緩沖劑還可以是具有緩沖作用的物質(zhì)的混合物，例如包含碳酸氫鹽和弱酸的鹽(例如乳酸鹽)的混合物。低碳酸氫鹽濃度具有容器中的co2壓力低的優(yōu)點(diǎn)。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液由碳酸氫鹽緩沖。碳酸氫鹽的濃度優(yōu)選為1.0至200mm、更優(yōu)選2.5至150mm、甚至更優(yōu)選5至100mm、最優(yōu)選5至75mm或10至50mm并且特別是20至30mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，碳酸氫鹽濃度為25mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液不包含碳酸氫鹽。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液由乳酸鹽緩沖。乳酸鹽濃度優(yōu)選為1.0至200mm、更優(yōu)選2.5至150mm、甚至更優(yōu)選5至100mm、最優(yōu)選10至50mm或10至25mm并且特別是15mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液不包含乳酸鹽。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液由乙酸鹽緩沖。乙酸鹽濃度優(yōu)選為1.0至100mm、更優(yōu)選1.0至50mm、甚至更優(yōu)選1.0至25mm、最優(yōu)選1.0至10mm或2.0至7.5mm并且特別是2.5至7.0mm。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液不包含乙酸鹽。

透析液的總體積不受限制。體積通常達(dá)到數(shù)升(一位患者的合適施用體積)直至幾百升(多于一位患者的合適供應(yīng)體積)。

如上文已經(jīng)說(shuō)明的，在本發(fā)明的意義上，術(shù)語(yǔ)“透析液”應(yīng)理解為指即用型透析液，即，透析液可直接用于透析治療(血液透析或腹膜透析)。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液為如下所述的腹膜透析液。

腹膜透析液在生物化學(xué)上被配制成使得其基本上校正與腎衰竭相關(guān)的代謝性酸中毒狀況。腹膜透析液優(yōu)選地包含約生理濃度的碳酸氫鹽。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，腹膜透析液包含約20至34mm的濃度的碳酸氫鹽。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，腹膜透析液包含25mm的碳酸氫鹽濃度。

此外，腹膜透析液優(yōu)選地包含分壓(pco2)小于80mmhg的二氧化碳。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，腹膜透析液的pco2基本上等于在血管中測(cè)量的pco2。

此外，腹膜透析液的ph優(yōu)選為約7.4。因此，腹膜透析液為生理上可耐受的溶液。

腹膜透析液優(yōu)選地包含pks≤5的弱酸。弱酸優(yōu)選是作為葡萄糖代謝中的生理代謝物而產(chǎn)生的化合物。弱酸優(yōu)選地選自乳酸、丙酮酸、檸檬酸、異檸檬酸、酮戊二酸、琥珀酸、富馬酸、蘋(píng)果酸和草酰乙酸。這些酸可單獨(dú)或作為混合物存在于腹膜透析液中。弱酸優(yōu)選地以10至20meq/l的濃度并且基本上作為鈉鹽存在于腹膜透析液中。弱酸優(yōu)選地以相當(dāng)于約1meq/kg/日的每日代謝氫產(chǎn)生量存在于腹膜透析液中。

腹膜透析液包含至少一種如上限定的甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷衍生物。

本發(fā)明的腹膜透析液優(yōu)選地具有類(lèi)似于在健康患者而非腎衰竭者中測(cè)量的那些的碳酸氫鹽濃度和pco2，例如35至45mmhg。弱酸沿著濃度梯度從透析液擴(kuò)散到透析患者的血液中，并且由此校正透析患者的代謝性酸中毒。

本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及用于制備上述即用型透析液的多組分系統(tǒng)。所述制備優(yōu)選地以詳細(xì)說(shuō)明的方式進(jìn)行，即通過(guò)遵循相應(yīng)的說(shuō)明(方案)來(lái)進(jìn)行。所述制備可手動(dòng)進(jìn)行，例如通過(guò)混合單獨(dú)組分或用水稀釋一種組分來(lái)進(jìn)行。然而，所述制備還可以以自動(dòng)化方式進(jìn)行，例如借助適于該方法并且可商購(gòu)獲得的設(shè)備來(lái)進(jìn)行。所述制備并非必需產(chǎn)生具有不變(均一)組成的透析液，而是作為替代還可產(chǎn)生其組成經(jīng)歷連續(xù)變化的透析液，并且該變化可通過(guò)合適的裝置來(lái)監(jiān)測(cè)。

例如，本發(fā)明的甜菊醇糖苷可存在于在透析治療期間被連續(xù)稀釋使得患者暴露于降低濃度的甜菊醇糖苷的透析液中。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液適合用于治療腎衰竭。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液適合用于透析治療。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的透析液適合用于血液透析和/或腹膜透析治療。

本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及藥盒(kit)，其被配置成用于制備本發(fā)明的透析液，使得所述藥盒包含：

●第一組分，

●第二組分，以及

●任選地另外的組分或數(shù)種另外的組分，并且

本發(fā)明的透析液通過(guò)將第一組分與第二組分和任選地另外的組分混合來(lái)制備。

所述藥盒包含至少一種第一組分和一種第二組分。所述藥盒還可包含另外的組分，例如第三組分和第四組分。所述藥盒優(yōu)選地由三種組分組成，所述三種組分優(yōu)選地彼此不同。

在本發(fā)明的意義上，術(shù)語(yǔ)“組分”優(yōu)選地包含可彼此相同或彼此不同的液體、半固體或固體組合物，使得通過(guò)混合藥盒的所有組分，獲得本發(fā)明的即用型透析液。單獨(dú)組分優(yōu)選地包含即用型透析液中含有的成分的一部分。

第一和第二組分可彼此獨(dú)立地為固體、半固體或液體。在組分為液體的情況下，其可以是溶液或分散體(例如，分散體或混懸液)。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，第一組分為液體，優(yōu)選純水或水溶液，并且第二組分也為液體。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，第一組分為液體，優(yōu)選純水或水溶液，并且第二組分為固體，優(yōu)選粉狀混合物。

第一組分優(yōu)選為包含滲透活性物質(zhì)(例如，本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物)、鈣離子、鎂離子、水合氫離子和氯離子的溶液。

本發(fā)明的藥盒可以以多種方式體現(xiàn)。例如，單獨(dú)組分可存在于單獨(dú)的容器(例如單獨(dú)的袋)中。然而，本發(fā)明的藥盒優(yōu)選為容器，例如多室容器系統(tǒng)(例如，柔性或剛性的多室容納系統(tǒng))，優(yōu)選柔性多室袋系統(tǒng)。

本發(fā)明的藥盒優(yōu)選為多室容器系統(tǒng)，其包含在室中的第一組分、第二組分和任選地一種或更多種另外的組分，所述室通過(guò)可溶性和/或易破隔離系統(tǒng)(例如，易破分隔部分)彼此隔離使得在使隔離系統(tǒng)溶解和/或破壞之后，第一組分、第二組分和任選地一種或更多種另外的組分可彼此混合在一起以獲得本發(fā)明的透析液。

多室容器可以是塑料容器的形式(例如，多室塑料袋)，其包含用于每種單獨(dú)組分的單獨(dú)室。塑料容器優(yōu)選地在室中容納單獨(dú)的組分溶液，所述室各自通過(guò)分隔元件(devidingelement)彼此隔離。

多室容器優(yōu)選為包含具有第一室和第二室的塑料容器的兩室袋，其中室通過(guò)可溶性和/或易破分隔系統(tǒng)彼此隔離，并且第一室容納第一組分且第二室容納第二組分。分隔系統(tǒng)的釋放和/或破裂使得兩種組分混合并且產(chǎn)生即用型透析液。第一室和第二室優(yōu)選地在容器中布置成彼此鄰近，并且通過(guò)分隔系統(tǒng)彼此隔離。分隔系統(tǒng)優(yōu)選為分隔縫(例如，可溶性或易破焊縫)。優(yōu)選地，通過(guò)向一個(gè)室施加壓力來(lái)打開(kāi)分隔縫，隨之分隔縫斷裂或溶解且兩個(gè)室的內(nèi)容物混合，并且混合物可作為即用型透析液用于透析治療。

本發(fā)明藥盒的第一組分優(yōu)選為包含酸且ph≤6.0的無(wú)菌溶液，并且第二組分優(yōu)選地也為無(wú)菌溶液(優(yōu)選包含緩沖劑且ph≥7.0)。

本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物可包含在第一組分中或包含在第二組分中，以及以相同或不同的濃度包含在兩個(gè)組分中。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的甜菊醇糖苷僅包含在第一(酸性)組分中。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物僅包含在第二(堿性)組分中。第一組分和/或第二組分和/或任選的另外的組分可包含一種或更多種電解質(zhì)或者還包含緩沖劑。

在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，多室容器優(yōu)選為包含具有第一室、第二室和第三室的塑料容器的三室袋，其中室通過(guò)可溶性和/或易破分隔系統(tǒng)彼此隔離。所述第一室容納第一組分，所述第二室容納第二組分，且所述第三室容納第三組分。分隔系統(tǒng)的釋放和/或破裂使得三種組分混合并且產(chǎn)生即用型透析液。室優(yōu)選地在容器中布置成彼此鄰近，并且通過(guò)分隔系統(tǒng)彼此隔離。分隔系統(tǒng)優(yōu)選為分隔縫(例如，可溶性或易破焊縫)。優(yōu)選地通過(guò)向一個(gè)室施加壓力來(lái)打開(kāi)分隔縫，隨之分隔縫破裂或溶解且三個(gè)室的內(nèi)容物混合，并且混合物可作為即用型透析液用于透析治療。

本發(fā)明藥盒的第一組分優(yōu)選為包含酸且ph≤6.5的無(wú)菌溶液。第二組分優(yōu)選為無(wú)菌溶液，優(yōu)選包含緩沖劑且ph≥7.5的無(wú)菌溶液。第三組分優(yōu)選地也為無(wú)菌溶液(優(yōu)選包含緩沖劑且具有約7.0的中性ph)。

本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物可包含在第一(酸性)組分中或包含在第二(堿性)組分中或包含在第三(中性)組分中，或者以相同或不同的濃度包含在全部三個(gè)組分中。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的甜菊醇糖苷僅包含在第三(中性)組分中。

本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，對(duì)于組分包含不同濃度的成分的情況，混合單獨(dú)組分通常涉及稀釋效應(yīng)。例如，如果本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物僅包含在一個(gè)組分中，則將這些組分與至少一種其他組分混合將致使相對(duì)于存在的本發(fā)明甜菊醇糖苷衍生物的量體積增大并且因此將導(dǎo)致稀釋效應(yīng)，即，甜菊醇糖苷衍生物的濃度降低；因此，與即用型透析液相比，組分優(yōu)選地包含較高濃度的本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物。

組分中本發(fā)明甜菊醇糖苷或本發(fā)明甜菊醇糖苷衍生物的濃度優(yōu)選地在5℃的溫度下接近飽和濃度以確保儲(chǔ)存在較高溫度下時(shí)具有足夠的穩(wěn)定性。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，組分中本發(fā)明的甜菊醇糖苷或淀粉衍生物的總重量濃度為0.01g/l至1.0kg/l、更優(yōu)選0.1至750g/l、甚至更優(yōu)選1.0至500g/l、最優(yōu)選10至250g/l并且特別是15至200g/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，組分中本發(fā)明的甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷衍生物的總重量濃度為25±24g/l、g/l、更優(yōu)選25±20g/l、甚至更優(yōu)選25±15g/l、最優(yōu)選25±10g/l并且特別是25±5g/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，組分中本發(fā)明的甜菊醇糖苷或淀粉衍生物的總重量濃度為50±25g/l、更優(yōu)選50±20g/l、甚至更優(yōu)選50±15g/l、最優(yōu)選50±10g/l并且特別是50±5g/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，組分中本發(fā)明的甜菊醇糖苷或淀粉衍生物的總重量濃度為75±25g/l、更優(yōu)選75±20g/l、甚至更優(yōu)選75±15g/l、最優(yōu)選75±10g/l并且特別是75±5g/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，組分中本發(fā)明的甜菊醇糖苷或淀粉衍生物的總重量濃度為100±25g/l、更優(yōu)選100±20g/l、甚至更優(yōu)選100±15g/l、最優(yōu)選100±10g/l并且特別是100±5g/l。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，組分中本發(fā)明的甜菊醇糖苷或淀粉衍生物的總重量濃度為200±25g/l、更優(yōu)選200±20g/l、甚至更優(yōu)選200±15g/l、最優(yōu)選200±10g/l并且特別是200±5g/l。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，第二組分包含本發(fā)明甜菊醇糖苷的總量以及將第二組分的ph調(diào)節(jié)至大于7.0、更優(yōu)選大于7.5、甚至更優(yōu)選大于8.0、最優(yōu)選大于8.5并且特別是大于9.0的合適緩沖劑。這可優(yōu)選地通過(guò)可例如以解離的碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀的形式存在的碳酸氫鹽來(lái)實(shí)現(xiàn)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，第二組分為固體并且包含含有以下的粉狀混合物：至少一種本發(fā)明的甜菊醇糖苷或至少一種本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物和至少一種緩沖劑(例如碳酸氫鈉和/或碳酸氫鉀)。

多室袋優(yōu)選地適于產(chǎn)生可用于腹膜透析治療的透析液，并且優(yōu)選地包含以以下濃度作為最終濃度的以下成分：

多室袋系統(tǒng)的一個(gè)室包含第一酸性濃縮物并且另一個(gè)室包含第二堿性濃縮物，使得酸性濃縮物包含ca²⁺離子并且堿性濃縮物包含hco3^-離子但不含ca²⁺離子，并且兩種濃縮物可在使分隔系統(tǒng)(例如分隔縫)溶解和/或破裂之后彼此混合使得兩種濃縮物的混合導(dǎo)致即用型透析液的制備，并且該即用型透析液的ph為7.0至7.6。

堿性濃縮物優(yōu)選地包含產(chǎn)生至少20mm的即用型透析液的碳酸氫鹽濃度的碳酸氫鹽量。堿性組分的碳酸氫鹽濃度優(yōu)選地如此高使得即用型透析液的碳酸氫鹽濃度為至少25mm。

堿性緩沖第二濃縮物的ph優(yōu)選地用鹽酸進(jìn)行調(diào)節(jié)。

兩種濃縮物優(yōu)選地以10∶1至1∶10或8∶1至1∶8、更優(yōu)選5∶1至1∶5或3∶1至1∶3、甚至更優(yōu)選2∶1至1∶2并且特別是1∶1的體積比混合在一起。

多室袋優(yōu)選地具有防止氣態(tài)co2從系統(tǒng)逸出的氣體阻擋膜(gasbarrierfilm)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知?dú)怏w阻擋膜。

本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選主題涉及用于制備透析液的方法，其中通過(guò)透析機(jī)或腹膜透析循環(huán)儀來(lái)自動(dòng)地實(shí)現(xiàn)期望的混合比。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及固體組合物，其適于通過(guò)溶解在限定體積的溶劑(例如水)中來(lái)制備本發(fā)明的透析液。固體組合物優(yōu)選為如上所述的組分，并且因此為本發(fā)明藥盒的組分。固體組合物包含任何固體形式(例如，如粉末、顆粒、丸等)的本發(fā)明的甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷衍生物。本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物或甜菊醇糖苷可以以經(jīng)噴霧干燥的形式或作為凍干物存在。

本發(fā)明的固體組合物優(yōu)選地包含碳酸氫鹽，例如，如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。固體組合物中碳酸氫鹽與本發(fā)明的甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷衍生物的物質(zhì)量比優(yōu)選為1∶100至100∶1、更優(yōu)選1∶50至50∶1、甚至更優(yōu)選1∶25至25∶1、最優(yōu)選1∶10至10∶1并且特別是1∶5至5∶1。

用于通過(guò)溶解固體組合物來(lái)制備本發(fā)明透析液所需的溶劑的限定體積優(yōu)選為1.0至2000l。溶劑優(yōu)選為純化水、無(wú)菌水或用于注射目的的水，其任選地包含一種或更多種上述電解質(zhì)、一種或更多種滲透活性物質(zhì)(例如，至少一種本發(fā)明的甜菊醇糖苷或甜菊醇糖苷衍生物)和/或一種或更多種上述緩沖劑。

本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及至少一種本發(fā)明的甜菊醇糖苷或至少一種本發(fā)明的甜菊醇糖苷衍生物用于制備本發(fā)明的透析液(血液透析液或腹膜透析液)的用途。

本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及本發(fā)明的藥盒用于制備本發(fā)明的透析液(血液透析液或腹膜透析液)的用途。

本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及本發(fā)明的固體組合物用于制備本發(fā)明的透析液(血液透析液或腹膜透析液)的用途。

實(shí)施例

實(shí)施例1

對(duì)于實(shí)施例2至7，制備鈣含量為1.75mmol/l的標(biāo)準(zhǔn)capd液。在1升水中溶解0.1017g氯化鎂六水合物(mgcl＊6h2o，0.5mmol/l)、0.2573g氯化鈣二水合物(cacl2＊2h2o，1.75mmol/l)、5.786g氯化鈉(nacl，99mmol/l)和7.847g乳酸鈉(50重量％溶液，35mmol/l)。向該溶液添加葡萄糖(得到具有2.27重量％和4.25重量％葡萄糖的溶液)或甜菊醇糖苷(得到具有3重量％、6重量％和9重量％甜菊醇糖苷的溶液)?；谄咸烟堑娜芤旱慕M成與一種可商購(gòu)獲得的pd液(freseniusmedicalcare)相同。

實(shí)施例2

在該實(shí)施例中，研究了由tgf-β誘導(dǎo)的人腹膜間皮細(xì)胞(humanperitonealmesothelialcell，hpmc)的上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)。

從來(lái)自選擇性外科手術(shù)的網(wǎng)膜(omentum)片先例分離hpmc。將這些細(xì)胞在經(jīng)膠原包被的板上培養(yǎng)以達(dá)到亞匯合(sub-confluence)，并且隨后在來(lái)自實(shí)施例1的葡萄糖或甜菊液(用m199培養(yǎng)基以50％進(jìn)行稀釋)存在下用tgf-β(1μg/ml)刺激72小時(shí)和7天。圖1示出了在72小時(shí)和7天時(shí)與基于葡萄糖(2.27重量％和4.25重量％)和甜菊醇糖苷(3重量％、6重量％和9重量％)的pd液接觸的間皮細(xì)胞的顯微照片?；谄咸烟堑膒d液在72小時(shí)時(shí)部分地和在7天時(shí)整體上誘導(dǎo)間皮細(xì)胞(mc)的細(xì)胞破裂和增殖抑制。用甜菊醇糖苷pd液未觀(guān)察到細(xì)胞破裂和增殖抑制。

甜菊組樣品對(duì)由tgf-β誘導(dǎo)的上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)顯示出保護(hù)作用。相反，在葡萄糖組中，有利于emt。

實(shí)施例3

將包含甜菊醇糖苷的pd液在體外對(duì)人腹膜間皮細(xì)胞(hpmc)的emt的作用與對(duì)照進(jìn)行比較。

將hpmc在亞匯合(sub-confluence)條件下進(jìn)行培養(yǎng)并用tgf-β(陽(yáng)性對(duì)照)和甜菊(3重量％和6重量％)以及甜菊+tgf-β(1ng/ml)刺激。陰性對(duì)照組用m199培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)。分析不同emt標(biāo)志物的基因表達(dá)。

圖2總結(jié)了該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。包含甜菊醇糖苷的pd液改變與emt相關(guān)的典型基因表達(dá)模式。盡管存在tgf-β刺激，在24小時(shí)的暴露之后snail表達(dá)仍未提高。此外，與對(duì)照相比，在tgf-β施用之后，在24小時(shí)時(shí)e-鈣黏蛋白表達(dá)未提高。

實(shí)施例4

在甜菊(3重量％和6重量％)存在下培養(yǎng)亞匯合的人腹膜間皮細(xì)胞(hpmc)，并用或不用tgf-β(1ng/ml)刺激。陰性對(duì)照組不接受任何刺激。在72小時(shí)和7天時(shí)確定(qpcr)膠原-i和纖連蛋白。

圖3示出了在體外甜菊醇糖苷pd液對(duì)間皮細(xì)胞的emt的作用。盡管存在tgf-β刺激，膠原-i和纖連蛋白仍未提高。

實(shí)施例5

在來(lái)自實(shí)施例1的基于葡萄糖和甜菊的pd液(用m199培養(yǎng)基以50％進(jìn)行稀釋)存在下培養(yǎng)亞匯合的人腹膜間皮細(xì)胞(hpmc)，并用或不用tgf-β(1ng/ml)刺激。陰性對(duì)照組不接受任何刺激。在72小時(shí)和7天時(shí)測(cè)量mc產(chǎn)生vegf的能力。

圖4比較了在體外在tgf-β刺激之后基于甜菊醇糖苷和葡萄糖的pd液對(duì)間皮細(xì)胞產(chǎn)生vegf的作用。與葡萄糖和tgf-β相比，甜菊苷不刺激vegf產(chǎn)生。

實(shí)施例6

在本實(shí)施例中，研究了基于甜菊苷和基于葡萄糖的pd液對(duì)間皮細(xì)胞產(chǎn)生tgf-β的作用。

在來(lái)自實(shí)施例1的基于甜菊(3重量％和6重量％)和葡萄糖(2.27重量％和4.25重量％)的pd液(用m199培養(yǎng)基以50％進(jìn)行稀釋)存在下培養(yǎng)亞匯合的人腹膜間皮細(xì)胞(hpmc)。陰性對(duì)照組不接受任何刺激。在72小時(shí)和7天時(shí)測(cè)量mc產(chǎn)生tgf-β的能力。結(jié)果總結(jié)在圖5中?；谔鹁沾继擒盏膒d液不誘導(dǎo)tgf-β產(chǎn)生。

實(shí)施例7

在小鼠和大鼠模型中比較基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％甜菊苷)的pd液的水和溶質(zhì)腹膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

使用帶有皮下注射用針的注射器使大鼠和小鼠接受向腹腔中注射(大鼠10ml，小鼠1.5ml)基于葡萄糖或基于甜菊的pd液。在30、60、90、120或240分鐘的停留時(shí)間之后，將5只小鼠或大鼠分別處死并收集腹膜液用于進(jìn)一步分析。

通過(guò)離心來(lái)分離腹膜液和細(xì)胞。通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)來(lái)分析細(xì)胞群。在液體中確定促炎細(xì)胞因子(il-6、tnf-α)、tgf、vegf、il-6和il-10以及脂肪細(xì)胞因子(瘦素和脂連蛋白)。

基于凝固點(diǎn)降低的方法用滲透壓計(jì)來(lái)確定pd液的滲量濃度。(cryoscopicosmometer，osmomat30，gonotecgesellschaftfürmeβ-undregeltechnikmbh，2005)。

圖6比較了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的pd液在大鼠中在不同停留時(shí)間的腹膜內(nèi)滲量濃度?；谔鹁盏膒d液維持其滲量濃度，而基于葡萄糖的液體喪失滲量濃度。

圖7比較了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的pd液在大鼠中在不同停留時(shí)間的超濾量?；谔鹁盏膒d液獨(dú)立于其滲量濃度而維持其超濾能力，而基于葡萄糖的流體在120分鐘的停留之間之后喪失超濾能力。

圖8比較了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的pd液在小鼠中在不同停留時(shí)間的超濾量?；谔鹁盏膒d液隨停留時(shí)間而提高超濾能力，而基于葡萄糖的流體隨停留時(shí)間而喪失超濾能力。

圖9比較了基于葡萄糖(4.25重量％葡萄糖)和基于甜菊(1.5重量％)的pd液在大鼠中在不同停留時(shí)間的鈉濃度?；谔鹁盏膒d液顯示出低鈉篩漏(sodiumsieving)，而基于葡萄糖的流體發(fā)生強(qiáng)鈉篩漏。

根據(jù)這些結(jié)果，基于甜菊的pd液表現(xiàn)出與基于艾考糊精的pd液類(lèi)似的特性(如rippe和levin在kidneyinternational，第57卷(2000)，2546-2556中報(bào)道的)。

實(shí)施例8

使用實(shí)施例1的溶液來(lái)制備單室袋。在950ml的水中溶解0.1017g氯化鎂六水合物(mgcl＊6h2o，0.5mmol/l)、0.2573g氯化鈣二水合物(cacl2＊2h2o，1.75mmol/l)、5.786g氯化鈉(nacl，99mmol/l)和7.847g乳酸鈉(50重量％溶液，35mmol/l)。向該溶液添加30.0g甜菊醇糖苷，得到具有3重量％甜菊苷的溶液。通過(guò)添加1.2ml的1mmol/lnaoh溶液將溶液的ph調(diào)節(jié)至ph＝6.0。最后，將溶液加滿(mǎn)至1000ml并通過(guò)膜預(yù)過(guò)濾器過(guò)濾，然后通過(guò)膜無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾到單室多層膜袋中并用連接體密封。然后，將干燥袋重新包裝成袋，并接著在121℃下加熱滅菌。

實(shí)施例9

本實(shí)施例描述了雙室袋的制備。為了制備3l的酸性溶液a，將33.84g氯化鈉、1.544g氯化鈣×2h2o、0.610g氯化鎂×6h2o和559.8g甜菊醇糖苷溶解在水中，并加滿(mǎn)至3000ml。為了制備第二單獨(dú)溶液b，將4.27g氯化鈉和5.38g碳酸氫鈉溶解在水中，并加滿(mǎn)至1000ml。通過(guò)添加0.12g氫氧化鈉來(lái)將第二溶液的ph必要校正至8.2。將兩種溶液通過(guò)膜預(yù)過(guò)濾器過(guò)濾，并隨后通過(guò)膜無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾到冷卻罐中。在檢查批次并釋放溶液之后，將其填充到多室多層膜袋中并用連接體密封。然后，將干燥袋重新包裝成袋，并接著在121℃下加熱滅菌。

實(shí)施例10

本實(shí)施例描述了三室袋的制備。為了制備2l的酸性溶液a，將33.84g氯化鈉、1.544g氯化鈣×2h2o、0.610g氯化鎂×6h2o溶解在水中，并加滿(mǎn)至2000ml。通過(guò)添加0.12g氫氧化鈉來(lái)將第一溶液的ph必要地校正至8.2。

為了制備第二堿性溶液b，將4.27g氯化鈉和5.38g碳酸氫鈉溶解在水中，并加滿(mǎn)至1000ml。通過(guò)添加0.12g氫氧化鈉來(lái)將第二溶液的ph必要校正至8.2。

為了制備第三單獨(dú)溶液c，將559.8g甜菊醇糖苷溶解在水中，并加滿(mǎn)至1000ml。

將三種溶液通過(guò)膜預(yù)過(guò)濾器過(guò)濾，并隨后通過(guò)膜無(wú)菌過(guò)濾器過(guò)濾到冷卻罐中。在檢查批次并釋放溶液之后，將其填充到多室多層膜袋中并用連接體密封。然后，將干燥袋重新包裝成袋，并接著在121℃下加熱滅菌。