本發(fā)明涉及一種用于有效的侵入式去同步神經(jīng)刺激的裝置和方法。

背景技術(shù)：

在具有神經(jīng)性的或者精神性的疾病(例如帕金森病，原發(fā)性震顫，癲癇，中風(fēng)后功能障礙，肌張力障礙或強(qiáng)迫癥)的病人中，在大腦的限定區(qū)域中的神經(jīng)細(xì)胞組為病態(tài)的，例如過(guò)度同步、活躍。在這種情況下，大量的神經(jīng)元形成同步的動(dòng)作電位，即，參與的神經(jīng)元過(guò)度同步地激發(fā)。相反地，在健康的人身上，這些腦區(qū)域的神經(jīng)元以不同的質(zhì)量、例如以不相關(guān)的方式激發(fā)。

在帕金森病的病人中，病理性的同步活動(dòng)改變其它腦區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)，例如，在大腦皮層區(qū)域中，比如主要運(yùn)動(dòng)皮層。在此，在丘腦和基底神經(jīng)節(jié)的區(qū)域中的病理性同步活動(dòng)例如將其節(jié)律施加于大腦皮層區(qū)域，以使得最終由這些區(qū)域控制的肌肉發(fā)展出病理性活動(dòng)，例如有節(jié)奏的顫抖(震顫)。

深部的腦刺激用于治療以藥物不能充分治療的帕金森病患者。在此，將深電極植入特定的腦區(qū)域，例如植入在下丘腦核中。通過(guò)深電極進(jìn)行電刺激以緩解癥狀。在用于治療帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)高頻刺激過(guò)程中，在大于100hz的頻率下進(jìn)行所謂的高頻持續(xù)刺激。這種治療方法不具有持久的治療效果深部腦刺激用于治療帕金森病患者，不能用藥物治療。在該過(guò)程中，將深電極植入腦的特定區(qū)域，例如，在下丘腦核。通過(guò)深電極進(jìn)行電刺激，以緩解癥狀。通過(guò)用于治療帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)高頻刺激，在大于100hz的頻率下進(jìn)行所謂的高頻永久性刺激。這種治療方法沒(méi)有持久的治療效果(參見(jiàn)p.turperli，j.ghika，j.-g.villemure，p.burkhard，j.bogousslavsky，andf.vingerhoets：howdoparkinsoniansignsreturnedafterdiscontinuedofsubthalamicdbs？neurology60,78(2003))。可以額外具有持久的治療效果的“協(xié)調(diào)復(fù)位刺激”(cr刺激)以較低的刺激電流進(jìn)行管理(p.a.tass，l.qin，c.hauptmann，s.doveros，e.bezard，t.boraud，wgmeissner：coordinatedresetneuromodulationhassustainedafter-effectinparkinsonianmonkeys.analsofneurology72,816-820(2012)；i.madupt，c.hauptmann，u.b.barnikol，n.pawelcyk，o.v.povovych，t.banikol，a.silchenko，j.volkmann，g.deuschl，w.meissner，m.maarouf，v.sturm，h.-j.freund，patass：coordinatedresethaslastingafteresinpatientswithparkinson'sdisease.movementdisorders(publishedonline，2014))。

在其它疾病中，例如不能用藥物充分治療的癲癇，除了深電極之外還植入了其它的電極，例如皮質(zhì)或硬膜外電極。在其它疾病中，例如慢性的疼痛綜合征，通常不僅借助于腦中的深電極而且還通過(guò)例如硬膜外電極刺激脊髓。不同于cr刺激，大多數(shù)其它的刺激類型沒(méi)有持久的治療效果。

治療效果還可以通過(guò)借助光直接刺激腦組織或脊髓、例如通過(guò)植入光導(dǎo)體而實(shí)現(xiàn)。在此也可以使用不同的空間-時(shí)間刺激圖案，例如cr刺激。

在常規(guī)的腦疾病和脊髓疾病的治療過(guò)程中，其中將電極或光導(dǎo)或相當(dāng)?shù)念愃频拇碳卧踩牖颊叩哪X和/或脊髓中從而通過(guò)腦組織或脊髓的電刺激和/或光刺激實(shí)現(xiàn)治療效果，可能導(dǎo)致局限性。這種這類刺激治療可能引起副作用，例如，由于刺激電流的傳播或通過(guò)由于解剖學(xué)原因而難以避免的同時(shí)刺激而導(dǎo)致的相鄰結(jié)構(gòu)的不期望的刺激，例如，在目標(biāo)區(qū)域附近或甚至延伸經(jīng)過(guò)目標(biāo)區(qū)域的纖維網(wǎng)和/或纖維。這類情況例如由此產(chǎn)生：由于在電極植入達(dá)到的和其它的解剖結(jié)構(gòu)的目標(biāo)點(diǎn)(其刺激導(dǎo)致副作用)的特征密切的解剖學(xué)鄰近；由于特殊的個(gè)體解剖條件(例如在血管的位置的意義上這在植入電極時(shí)這必須避免)；或者由于不理想甚至錯(cuò)誤的電極植入。

例如，由于不利地定位的電極可能出現(xiàn)副作用，只有當(dāng)刺激水平降低到足夠的程度以使得不足夠或完全不發(fā)生期望的作用時(shí)才會(huì)消失。類似地，不充分的刺激效果不能通過(guò)刺激強(qiáng)度的任意強(qiáng)度的增加來(lái)補(bǔ)償，因?yàn)橛纱送ǔ?huì)導(dǎo)致副作用或甚至組織的損傷。必要時(shí)，必須重新植入定位較差的電極或其它的刺激單元以使其這樣定位，從而使治療有效。重新植入總是與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)，例如血管的損傷或者感染。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于說(shuō)明一種通過(guò)最小的刺激強(qiáng)度的刺激來(lái)實(shí)現(xiàn)基于本發(fā)明的目的通過(guò)從屬權(quán)利要求的特征得以解決。本發(fā)明的有利擴(kuò)展方案和設(shè)計(jì)在從屬權(quán)利要求中給出。

良好的并且特別是持久的治療效果的裝置和方法。

附圖說(shuō)明

隨后以舉例的方式借助附圖進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。在附圖中：

圖1示出了根據(jù)第一個(gè)實(shí)施例的用于抑制病理性的同步和振蕩的神經(jīng)元活動(dòng)并且特別是用于使具有病理性的同步和振蕩的活動(dòng)的神經(jīng)元的去同步化的裝置的示意圖；

圖2示出了根據(jù)第二個(gè)實(shí)施例的用于抑制病理性的同步和振蕩的神經(jīng)元活動(dòng)并且特別是用于使具有病理性的同步和振蕩的活動(dòng)的神經(jīng)元的去同步化的裝置的示意圖；

圖3示出了用于說(shuō)明根據(jù)第一變型的刺激相位的長(zhǎng)度和刺激間隔的調(diào)節(jié)的流程圖；

圖4示出了用于說(shuō)明根據(jù)第二變型的刺激相位長(zhǎng)度和刺激間隔的調(diào)節(jié)的流程圖；

圖5示出了用于電刺激具有病理性同步和振蕩絲網(wǎng)神經(jīng)元活動(dòng)的神經(jīng)元的裝置的示意圖；

圖6示出了用于刺激元群的cr刺激序列的示意圖；

圖7示出了用于說(shuō)明有效和無(wú)效的cr刺激的圖表；

圖8至12示出了用于說(shuō)明具有不同刺激相位長(zhǎng)度和刺激間隔長(zhǎng)度的cr刺激；以及

圖13示出了用于表示具有不同刺激相位長(zhǎng)度和刺激間隔長(zhǎng)度的cr刺激的有效性的圖。

具體實(shí)施方式

在圖1中示意性示出了用于刺激具有病理性的同步和振蕩的神經(jīng)元活動(dòng)的裝置1。該裝置1由控制與分析單元10和刺激單元11組成。在裝置1的運(yùn)行過(guò)程中，控制與分析單元10實(shí)施對(duì)刺激單元11的控制。為此，控制與分析單元10產(chǎn)生控制信號(hào)21，該控制信號(hào)由刺激單元11提取。

刺激單元11以手術(shù)的方式植入患者的體內(nèi)并且借助控制信號(hào)21產(chǎn)生電的和/或光的刺激22，該刺激給予患者的腦和/或脊髓25。該刺激22為此這樣設(shè)計(jì)，以使得在給予患者的過(guò)程中抑制病理的同步和振蕩的神經(jīng)元活動(dòng)并且特別是使具有病理的同步和振蕩的活動(dòng)的神經(jīng)元的去同步化。

控制與分析單元10可以為非侵入式的單元，即，在裝置1的運(yùn)行過(guò)程中其位于患者體外并且不一手術(shù)的方式植入患者體內(nèi)。

在裝置1的運(yùn)行期間，如果確實(shí)不充分的刺激效果，可以在較小的刺激強(qiáng)度下通過(guò)引入刺激間隔(例如通過(guò)醫(yī)生或使用者)來(lái)改善刺激的效果。在刺激間隔期間不發(fā)生能夠抑制病理性的同步和振動(dòng)的神經(jīng)元活動(dòng)的刺激。但是能夠考慮的是，在刺激間隔期間以刺激單元11施加不用于抑制病理性的同步和振動(dòng)的神經(jīng)元活動(dòng)的其它刺激。根據(jù)另一種實(shí)施方式，在刺激間隔期間放棄借助于刺激單元11的各種類型的刺激。另外，例如在副反應(yīng)和/或不利定位的電極的情況下，可以引入上述的刺激間隔，從而在較小的刺激強(qiáng)度的情況下實(shí)現(xiàn)有效的刺激。刺激間隔的持續(xù)時(shí)間可以保持恒定、通過(guò)醫(yī)生或使用者調(diào)整或者如下所述地調(diào)節(jié)。

本發(fā)明利用反直覺(jué)的關(guān)系。通過(guò)弱刺激實(shí)現(xiàn)效果越小，引入刺激過(guò)程間隔越長(zhǎng)。特別可以通過(guò)引入這樣的間隔來(lái)實(shí)現(xiàn)，以使得無(wú)效的刺激是有效的。

基于本發(fā)明的反直覺(jué)機(jī)制可以通過(guò)以下的考慮而易于理解。由于突觸的適應(yīng)性，神經(jīng)元的集合是非?？伤艿模此鼈兛梢砸远喾N不同的穩(wěn)定狀態(tài)存在。例如，在具有較低的平均突觸連接強(qiáng)度和非同步步神經(jīng)元活動(dòng)的狀態(tài)下(即神經(jīng)元以不相關(guān)的方式激發(fā))，或者在具有高度顯現(xiàn)的平均突觸連接強(qiáng)度和同步神經(jīng)元活動(dòng)的狀態(tài)下(即神經(jīng)元以相關(guān)方式激發(fā))，例如在時(shí)間上，這是巧合的。在兩個(gè)極端之間通常有多個(gè)穩(wěn)定的狀態(tài)，其具有中等的平均突觸連接強(qiáng)度和神經(jīng)元同步的中等的顯現(xiàn)。因此，在數(shù)學(xué)意義上存在多重穩(wěn)定性。本發(fā)明利用令人意外的事實(shí)，即，當(dāng)刺激相位之間為一個(gè)足夠常的間隔，系統(tǒng)(即，受刺激的神經(jīng)元群)本身通過(guò)較弱的刺激由一個(gè)吸引子(穩(wěn)定的狀態(tài))推進(jìn)到下一個(gè)吸引子，而該系統(tǒng)自發(fā)(即，沒(méi)有刺激的情況下)進(jìn)入新的吸引子，這在刺激條件下為不可能發(fā)生的。通過(guò)分部分的刺激，系統(tǒng)從高度同步的吸引子逐步地達(dá)到越來(lái)越弱的同步的吸引子。

引入足夠長(zhǎng)的刺激間隔在較低的刺激強(qiáng)度的條件下實(shí)現(xiàn)了有效的刺激。于是，與在持續(xù)刺激過(guò)程中(即，在沒(méi)有上述刺激間隔的刺激過(guò)程中)促使長(zhǎng)時(shí)間保持的去同步的最小刺激強(qiáng)度相比，刺激強(qiáng)度可以小最多2到3倍。特別是按照本發(fā)明的具有刺激間隔的刺激的刺激強(qiáng)度位于在持續(xù)刺激過(guò)程中(即，在沒(méi)有上述刺激間隔的刺激過(guò)程中)促使長(zhǎng)時(shí)間保持的去同步的最小刺激強(qiáng)度的1/3至1/2的范圍內(nèi)。

在兩個(gè)連續(xù)的刺激步驟之間的刺激間隔的長(zhǎng)度可以為至少3分鐘，但是也可以明顯更長(zhǎng)并且例如為至少5分鐘或至少10分鐘或者至少20分鐘或者至少30分鐘或者至少1小時(shí)或者至少2小時(shí)或者至少3小時(shí)。為了實(shí)現(xiàn)第一效果，必須使刺激間隔長(zhǎng)度至少對(duì)應(yīng)于去同步的振蕩的至少約200個(gè)周期。顯著的去同步化只能從大約1000到甚至22000個(gè)周期來(lái)實(shí)現(xiàn)。在頻率在1至4hz范圍內(nèi)的δ振蕩的情況下，周期長(zhǎng)度在2hz下例如為500ms。即在分鐘范圍內(nèi)或甚至在小時(shí)范圍(1000至22000個(gè)周期則相當(dāng)于約8.3分鐘或3小時(shí))的間隔條件下可以得到較好的效果。病理性的振蕩的周期可以例如在患者身上測(cè)得，但也可以使用文獻(xiàn)數(shù)值或經(jīng)驗(yàn)數(shù)值。

除了刺激間隔的長(zhǎng)度之外，另外還優(yōu)選可以調(diào)整刺激相位的長(zhǎng)度，其中，刺激在刺激相位中發(fā)生，從而在較小的刺激強(qiáng)度條件下改善刺激的效果。刺激相位的長(zhǎng)度可以與刺激間隔的長(zhǎng)度一樣以類似的方式保持恒定、通過(guò)醫(yī)生或使用者調(diào)整或者如下所述地調(diào)節(jié)。

優(yōu)選可以在過(guò)低的刺激效果情況下延長(zhǎng)刺激間隔并且同樣延長(zhǎng)刺激相位。

例如，刺激間隔和刺激相位各自為同樣長(zhǎng)度并因此相等地增加。另外可以使刺激相位在開(kāi)始時(shí)短與刺激間隔并且在過(guò)低的刺激效果的情況下過(guò)量地增加。另外可以調(diào)整刺激間隔的持續(xù)時(shí)間和刺激相位的持續(xù)時(shí)間之間的各種適合的關(guān)系。

在圖2中示意性示出了用于刺激具有病理性的同步和振蕩的神經(jīng)元活動(dòng)的裝置2。該裝置2示出了圖1所示裝置1的進(jìn)一步發(fā)展。與裝置1類似，裝置2具有控制與分析單元10和刺激單元11。在裝置1的運(yùn)行過(guò)程中，控制與分析單元10實(shí)施對(duì)刺激單元11的控制。為此，控制與分析單元10產(chǎn)生控制信號(hào)21，該控制信號(hào)由刺激單元11提取。

如上所述地，刺激單元11以手術(shù)的方式植入患者的體內(nèi)并且借助控制信號(hào)21產(chǎn)生電的和/或光的刺激22，該刺激給予患者的腦和/或脊髓25。

此外，裝置2還包括一個(gè)測(cè)量裝置12。通過(guò)刺激22達(dá)到的刺激效果借助于測(cè)量單元12來(lái)監(jiān)測(cè)。該測(cè)量單元12接收一個(gè)或多個(gè)在患者上測(cè)得的測(cè)量信號(hào)23，將這些信號(hào)在必要時(shí)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)24并且將這些電信號(hào)傳送給控制與分析單元10。特別是可以借助測(cè)量單元12測(cè)量在受刺激的目標(biāo)區(qū)域中或者與目標(biāo)區(qū)域連接的區(qū)域(其中，該區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)與目標(biāo)區(qū)域中的神經(jīng)區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)緊密相關(guān))中的神經(jīng)元活動(dòng)。

測(cè)量單元12包括一個(gè)或多個(gè)傳感器，這些傳感器特別實(shí)現(xiàn)了，顯示病理性的振蕩活動(dòng)的振幅的減小和增加。

作為傳感器可以使用非侵入式的傳感器，例如腦電圖(eeg)電極、磁腦圖(meg)傳感器和用于測(cè)量局部場(chǎng)電位(lfp)的傳感器。神經(jīng)元活動(dòng)也可以通過(guò)借助肌電圖(emg)測(cè)量與之伴隨的肌肉活動(dòng)或間接地通過(guò)借助皮膚電阻測(cè)量的自主神經(jīng)系統(tǒng)的活化的測(cè)量而確定。

選擇性的可以將傳感器植入到患者體內(nèi)。作為侵入式傳感器可以使用例如皮質(zhì)電極、用于測(cè)量例如局部場(chǎng)電位的深腦電極、硬膜下或硬膜外腦電極、皮下eeg電極和硬膜下或硬膜外脊髓電極。用于測(cè)量局部場(chǎng)電位的深電極也可以為結(jié)構(gòu)上結(jié)合的或者甚至可以與用于刺激的深電極相同。

控制與分析單元10加工信號(hào)24，例如增強(qiáng)和/過(guò)濾信號(hào)24，并且分析加工后的信號(hào)24。借助于該分析的結(jié)果，控制與分析單元10控制刺激單元11?？刂婆c分析單元10為了實(shí)施其任務(wù)例如包括處理器(例如一個(gè)微控制器)。

控制與分析單元10借助在對(duì)刺激的施加的反應(yīng)中接收的測(cè)量信號(hào)檢查刺激結(jié)果并且根據(jù)刺激結(jié)果來(lái)調(diào)整刺激參數(shù)，特別是以上結(jié)合圖1描述的刺激間隔的長(zhǎng)度。在副反應(yīng)的情況下和/或不利定位的電極的情況下和/或一般在不充分的刺激效果的情況下，在運(yùn)行過(guò)程中可以在較小的刺激強(qiáng)度的條件下通過(guò)調(diào)整刺激間隔來(lái)改善刺激的效果。刺激間隔的持續(xù)時(shí)間和刺激相位的持續(xù)時(shí)間可以在較低的刺激效果的情況下這樣調(diào)節(jié)，以使得再次調(diào)整刺激效果。

特別可以借助于閾值比較來(lái)檢驗(yàn)刺激結(jié)果。根據(jù)哪些信號(hào)用于確定刺激結(jié)果，得到不同的閾值比較。如果例如經(jīng)由測(cè)量單元12的傳感器，例如eeg電極或深電極(作為lfp信號(hào))測(cè)量病理性的神經(jīng)元同步，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，與沒(méi)有刺激的情況相比，同步的下降達(dá)到例如至少20％足以確定充分的刺激結(jié)果。根據(jù)一種設(shè)計(jì)方案，如果通過(guò)施加刺激22使病理性的神經(jīng)元同步不能減少至少的預(yù)設(shè)值，則可以確定不充分的刺激結(jié)果。如果選取患者的癥狀用于確定刺激結(jié)果，那么將哪一種減少視為臨床相關(guān)的改善取決于所使用的臨床參數(shù)的種類。這類減少值(例如在所謂的最小的視臨床可察覺(jué)的改善的意義上)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。

在交替的順序中可以保持刺激相位和刺激間隔，在刺激相位中通過(guò)由刺激單元11產(chǎn)生的刺激22來(lái)刺激患者的腦和/或脊髓25，在刺激間隔中不施加刺激22。

例如雙變量調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)方法可以用于調(diào)節(jié)刺激相位的持續(xù)時(shí)間lstim和刺激間隔的持續(xù)時(shí)間lpause。然而，也可以使用醫(yī)學(xué)先驗(yàn)知識(shí)，其中，長(zhǎng)度lstim和lpause從(lstim，lpause)平面中的初始值沿著直線或彎曲曲線以恒定或連續(xù)增加或確定的和/或混亂變化的增量而增加。例如，在該調(diào)節(jié)過(guò)程的框架內(nèi)，lstim/lpause的比例可以從1/n增加到n，其中n例如是在2到10之間的數(shù)字，例如3或4或5。

圖3示出了根據(jù)第一變型的示例性調(diào)節(jié)刺激相位和刺激間隔的長(zhǎng)度lstim和lpause的流程圖。例如，在整個(gè)過(guò)程中，長(zhǎng)度lstim/lpause可以具有相同大小，即lstim＝lpause＝a。然而，比lstim/lpause也可以用作調(diào)節(jié)過(guò)程的變量。在后一種情況中，長(zhǎng)度lstim可以例如與長(zhǎng)度lpause相差最多±5％或最多±10％，或最多±25％，即，適用于lstim＝(1+ε)lpause＝a，其中，上述情況下的ε為±0.05或±0.1或±0.25。

參數(shù)a從預(yù)設(shè)的初始值保持恒定，直到控制與分析單元10將該刺激分類為不成功。隨后特別是逐步地增大參數(shù)a，直到控制與分析單元10借助由測(cè)量單元12接收的測(cè)量信號(hào)24確定刺激再次充分成功。

根據(jù)一種設(shè)計(jì)方案，在不充分的刺激結(jié)果的情況下特別是逐步地增大參數(shù)a，直到確定充分的刺激結(jié)果或者滿足中止標(biāo)準(zhǔn)。中止標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該確定何時(shí)沒(méi)有充分的刺激結(jié)果，盡管有足夠大和充分合理的努力。

當(dāng)滿足多個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的至少一個(gè)時(shí)，則例如滿足了該中止標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)超過(guò)預(yù)設(shè)的治療持續(xù)時(shí)間，例如超過(guò)12周，則例如可以滿足中止標(biāo)準(zhǔn)k1，否則不滿足。預(yù)設(shè)的治療持續(xù)時(shí)間的選擇取決于各個(gè)的疾病模式或疾病階段并反映臨床經(jīng)驗(yàn)。

圖3示出了根據(jù)第二變型的另外的示例性調(diào)節(jié)刺激相位和刺激間隔的長(zhǎng)度lstim和lpause的流程圖。圖4中所示地調(diào)節(jié)在許多部分與圖3中的調(diào)節(jié)相同，但是在以下的方面更加復(fù)雜。經(jīng)驗(yàn)顯示，圖3中所示的調(diào)節(jié)穩(wěn)健地發(fā)揮作用。但是，通?？梢怨?jié)省大量的時(shí)間，即，當(dāng)如上所述地在該調(diào)節(jié)過(guò)程的框架內(nèi)，lstim/lpause的比例與刺激結(jié)果相適應(yīng)地從1/n增加到n，其中n例如為從2到10的數(shù)字，例如3或4或5。如果該適應(yīng)調(diào)節(jié)不能充分地發(fā)揮作用，則需要滿足“優(yōu)化所需”的標(biāo)準(zhǔn)。在這種情況下，根據(jù)本發(fā)明的裝置轉(zhuǎn)換為圖3中所示的更穩(wěn)健的調(diào)節(jié)方法。具體來(lái)說(shuō)，“優(yōu)化所需”的標(biāo)準(zhǔn)類似于中止標(biāo)準(zhǔn)，即，在特定時(shí)間內(nèi)或在特定數(shù)量的調(diào)節(jié)步驟之后沒(méi)有達(dá)到足夠顯著治療結(jié)果。

根據(jù)一種設(shè)計(jì)方案，當(dāng)借助于侵入式和/或非侵入式的傳感器測(cè)得的生物標(biāo)記和/或自評(píng)估量表，例如通過(guò)移動(dòng)設(shè)備(比如iphone)輸入和相應(yīng)評(píng)估的精神狀態(tài)量表或生活質(zhì)量量表沒(méi)有充分改善，則滿足優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)k2。在此使用的侵入式的傳感器和/或非侵入式的傳感器可以用作測(cè)量單元12的傳感器。特別是可以使用不同形式的電極，例如深電極或表皮電極作為侵入式的傳感器。例如長(zhǎng)期或間歇使用的eeg電極或用于檢測(cè)特征性的運(yùn)動(dòng)模式(例如震顫，運(yùn)動(dòng)不能或癲癇發(fā)作)的加速計(jì)可以例如用作非侵入式的傳感器。生物標(biāo)記例如是在通過(guò)深電極導(dǎo)出的局部場(chǎng)電位中，本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的特征頻率區(qū)域(例如在帕金森病患者中由約8至30hz延伸的β帶)中的頻譜密度。

如果生物標(biāo)記或自評(píng)估量表：(i)不落在預(yù)設(shè)的時(shí)間內(nèi)，例如4周，減小了初始值的特定百分比，例如根據(jù)疾病或疾病階段的多日的平均值的20％或50％，和/或(ii)沒(méi)有在參數(shù)a的第m個(gè)調(diào)節(jié)步驟之后，例如m＝3，減小了該初始值的該百分比，例如m＝3，則根據(jù)該設(shè)計(jì)方案滿足標(biāo)準(zhǔn)k2。否則不滿足標(biāo)準(zhǔn)k2。在此，a的調(diào)節(jié)步驟是恒定的或連續(xù)增加的或者確定性地和/或混亂地變化。重復(fù)次數(shù)m對(duì)應(yīng)于臨床經(jīng)驗(yàn)，即，在各種疾病中能夠調(diào)整治療結(jié)果的時(shí)間尺度。

代替圖3和4中示出的調(diào)節(jié)，也可以實(shí)施刺激，其中，刺激相位的長(zhǎng)度lstim和刺激間隔的長(zhǎng)度lpause為恒定的，lstim＝lpause＝a或者lstim＝(1+ε)lpause＝a，其中，ε在±0,05、±0,1或者±0,25的范圍內(nèi)，并且具有恒定a的刺激實(shí)施直到由控制與分析單元10不再將該刺激分類為不成功的為止，即，直到滿足類似結(jié)合根據(jù)圖3的調(diào)節(jié)而描述的中止標(biāo)準(zhǔn)。于是結(jié)束該刺激。裝置2于是可以向患者發(fā)出相應(yīng)的消息(“刺激終止”)，例如在顯示器上或通過(guò)閃爍的指示燈或類似的方式。該消息也可以通過(guò)無(wú)線電，例如作為文本消息、電子郵件等發(fā)送給醫(yī)生。作為替代方案，治療也可以在達(dá)到中止標(biāo)準(zhǔn)時(shí)繼續(xù)進(jìn)行，那么給患者的相應(yīng)消息例如是“請(qǐng)呼叫醫(yī)生”，并將短信/電子郵件發(fā)送給治療醫(yī)師，告知他不充分的治療。

侵入式的刺激，例如侵入式的cr刺激可以是“開(kāi)環(huán)(openloop)”刺激或“閉環(huán)(closedloop)”刺激。在“閉環(huán)”刺激的情況下，為了控制刺激而使用測(cè)量單元12的植入傳感器(例如深電極、皮質(zhì)電極)和/或測(cè)量單元12的非植入的傳感器，例如長(zhǎng)期或間歇使用的eeg電極或用于檢測(cè)特征性的運(yùn)動(dòng)模式(震顫，運(yùn)動(dòng)不能，癲癇配合)的加速計(jì)或用于測(cè)量皮膚電阻的電極。這些傳感器也可以用于：(i)實(shí)現(xiàn)刺激相位和刺激間隔的調(diào)節(jié)，即，它們對(duì)治療效果的適應(yīng)性；或(ii)如上文結(jié)合圖3和4所述地確定優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)或中止標(biāo)準(zhǔn)。但是，對(duì)于“閉環(huán)”刺激，其它的傳感器或其它的信號(hào)或其它的信號(hào)分量或其它的(必要時(shí)由相同的初始信號(hào)確定的)動(dòng)態(tài)生物標(biāo)記也可用于調(diào)節(jié)刺激相位的和刺激間隔的長(zhǎng)度lstim和lpause。

裝置1和2的各個(gè)組件，特別是控制與分析單元10、刺激單元11和/或測(cè)量單元12，可以在結(jié)構(gòu)上相互分離。因此裝置1和2頁(yè)頁(yè)可以理解為系統(tǒng)。

刺激單元11可以例如是腦起搏器(hirnschrittmacher)并且在這種情況下具有一個(gè)或多個(gè)可植入的電極(例如深電極)以及可選地連接在其間的連接電纜。刺激單元11的電極通常由絕緣的電極軸和已經(jīng)引入到電極軸中的多個(gè)刺激接觸面組成。

圖5示意性示出了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的裝置30，所述裝置用于具有病理性的同步和振蕩的神經(jīng)元活動(dòng)的神經(jīng)元的侵入式電刺激。該裝置30包括兩個(gè)電極31,32，這兩個(gè)電極已植入到患者腦中的和通過(guò)電纜33與連接器34連接。該連接器34又通過(guò)電纜35與控制與分析單元36連接。該裝置30可以具有上述裝置1和2的功能。

已知用于神經(jīng)元組織的光刺激的可植入式刺激單元。例如可以是產(chǎn)生光束的光源，比如激光、激光二極管或led，光源借助于光耦合分布到有多個(gè)光導(dǎo)體組成的纖維束的輸入處上。在此，控制單元預(yù)先例如規(guī)定，在哪個(gè)時(shí)間點(diǎn)將單個(gè)光脈沖或一系列光脈沖耦合到纖維束的哪個(gè)纖維中。纖維束的單個(gè)纖維，即纖維的末端的去耦點(diǎn)位于患者的腦或脊髓中的目標(biāo)區(qū)域中的不同位置。因此，光在由控制單元預(yù)設(shè)的時(shí)間順序中刺激目標(biāo)區(qū)域的不同位置。但是，也可以使用其它適合于直接光刺激神經(jīng)元組織的植入式的刺激單元。

在此描述的裝置，特別是裝置1和2可特別用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾病，例如，帕金森病、原發(fā)性震顫、多發(fā)性硬化引起的震顫以及其它病理性的震顫、肌張力障礙、癲癇、抑郁癥、運(yùn)動(dòng)障礙、小腦疾病、強(qiáng)迫癥、癡呆、阿爾茨海默病、tourette綜合癥、自閉癥、中風(fēng)后的功能障礙、痙攣、耳鳴、睡眠障礙、精神分裂癥、腸易激綜合征、成癮疾病、邊緣人格障礙、注意力缺陷綜合征、注意缺陷多動(dòng)綜合征、病理性賭博、神經(jīng)衰弱癥、貪食癥、厭食癥、進(jìn)食障礙、倦怠綜合征、纖維肌痛、偏頭痛、叢集性頭痛、一般頭痛、神經(jīng)痛、共濟(jì)失調(diào)、抽搐障礙或高血壓，以及以病理性增加的神經(jīng)元同步為特征的其它疾病。

上述疾病可能由在特定電路中連接的神經(jīng)元集合的生物電通信的紊亂而引起。在此，神經(jīng)元群連續(xù)地產(chǎn)生病理性的神經(jīng)元活動(dòng)和可能的與之相關(guān)的病理的連通性(網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu))。在此，大量神經(jīng)元同步地形成動(dòng)作電位，即，參與的神經(jīng)元過(guò)度同步地激發(fā)。對(duì)此，病理性的神經(jīng)元群具有振蕩的神經(jīng)元活動(dòng)，即，神經(jīng)元節(jié)律性地激發(fā)。在神經(jīng)或精神疾病的情況下，所涉及的神經(jīng)元集合的病理性的節(jié)律活動(dòng)的平均頻率大致在1到50hz的范圍內(nèi)，但也可以在該范圍之外。在健康人中，神經(jīng)元相反地在質(zhì)量上以不同的方式，例如以不相關(guān)的方式激發(fā)。

在上述cr刺激中，具有病理性的同步和振蕩的神經(jīng)元活性的腦和/或脊髓中的神經(jīng)元群由電的和/或光的刺激直接刺激或?qū)⒋碳ねㄟ^(guò)神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到病理活性的神經(jīng)元群。刺激設(shè)計(jì)為，使得神經(jīng)元群的病理星的同步活動(dòng)去同步。通過(guò)刺激引起的神經(jīng)元的重合率的降低可導(dǎo)致突觸重量的降低并由此導(dǎo)致產(chǎn)生病理性的同步活動(dòng)的產(chǎn)生傾向的忘記。

在cr刺激中給予的刺激神經(jīng)元群中引起受刺激的神經(jīng)元的神經(jīng)元活動(dòng)的相位的復(fù)位，所謂的重置。通過(guò)該復(fù)位，受刺激的神經(jīng)元的相位與目前的相位值無(wú)關(guān)地設(shè)定為或接近特定相位值，例如0°(實(shí)際中不可能精確地調(diào)整特定的相位值，但這對(duì)于成功的cr刺激也不是必要的)。因此，通過(guò)有目的地刺激來(lái)控制病理性的神經(jīng)元群的神經(jīng)元活動(dòng)的相位。此外，通過(guò)刺激單元的多個(gè)刺激觸點(diǎn)在不同位置上刺激病理性的神經(jīng)元群，使得可以在不同時(shí)間點(diǎn)上在不同刺激位置上使病理性的神經(jīng)元群的神經(jīng)元活動(dòng)的相位復(fù)位。因此，將病理性的神經(jīng)元群(其神經(jīng)元之前同步地并且以相同的頻率和相位激活)分隔為多個(gè)亞群。在每個(gè)亞群內(nèi)，神經(jīng)元在相位的復(fù)位之后仍然是同步的并且仍然以相同的病理性的頻率激發(fā)，但是每個(gè)亞群體具有關(guān)于其神經(jīng)元活性的相位，該相位接受由各個(gè)的刺激刺激觸點(diǎn)生成的刺激。這意味著各個(gè)亞群的神經(jīng)元活動(dòng)在其相位的復(fù)位之后仍然具有以相同的病理性頻率的正弦變化，但具有不同的相位。

由于神經(jīng)元之間的病理性的相互作用，由刺激產(chǎn)生的、具有至少兩個(gè)亞群的狀態(tài)是不穩(wěn)定的，并且整個(gè)神經(jīng)元群快速地接近完全去同步的狀態(tài)，其中神經(jīng)元以不相關(guān)的方式激發(fā)。因此，在時(shí)間偏移(或相移)地施加相位復(fù)位的刺激之后，不會(huì)立即存在完全去同步的期望狀態(tài)，而是大多在病理性頻率的幾個(gè)周期內(nèi)甚至不到一個(gè)周期內(nèi)調(diào)整期望的狀態(tài)。

圖6示出了具有總共四個(gè)通道的cr刺激的示例。在四個(gè)通道中的每個(gè)通道上刺激病理性的神經(jīng)群的亞群。在四個(gè)通道的每個(gè)通道中，電的和/或光的刺激40以一定順序周期性地以周期tstim施加，其中周期tstim在此接近神經(jīng)元群的病理性振蕩的平均周期或者與文獻(xiàn)數(shù)值相差最大±5％、±10％或±20％(通常fstim＝1/tstim在1至30hz的范圍內(nèi))。刺激40促使分別受到刺激的亞群的神經(jīng)元活動(dòng)的相位復(fù)位。由于存在四個(gè)信道，所以相鄰的通道的次序之間的時(shí)間延遲等于tstim/4。對(duì)于n個(gè)通道的一般情況，相鄰?fù)ǖ赖臅r(shí)間延遲將達(dá)到tstim/n(也可以偏離該值，例如偏離最大±5％、±10％或±20％)。此外，在n個(gè)通道上的刺激給予的順序在每個(gè)刺激周期中必須不相同，而是可以從刺激周期到刺激周期地隨機(jī)變化。

此外，圖6中示出了可以如上所述地設(shè)置或調(diào)節(jié)刺激相位的長(zhǎng)度lstim和刺激間隔的長(zhǎng)度lpause。可以注意到，在圖6中，長(zhǎng)度lstim和lpause以及相位復(fù)位的刺激40的長(zhǎng)度不按比例地再現(xiàn)。

必須指出的是，在常規(guī)的刺激方法中也可以保持期間不施加刺激的間隔。例如，在cr刺激中，可以進(jìn)行n個(gè)周期的刺激并且對(duì)于接下來(lái)的m個(gè)周期不發(fā)生刺激并且可以周期性地繼續(xù)該刺激模式，其中，n和m是小的整數(shù)。在長(zhǎng)度lstim的刺激相位期間，也可以根據(jù)本發(fā)明觀察到這種斷裂。也可以在長(zhǎng)度lstim的刺激相位期間按照本發(fā)明地保持這類間隔。但是，按照本發(fā)明的長(zhǎng)度lpause的刺激間隔與刺激相位期間的間隔的不同之處在于，其只有當(dāng)先前確定了通過(guò)刺激實(shí)現(xiàn)的刺激結(jié)果不充分時(shí)，和/或副反應(yīng)和/或刺激單元不利地定位于患者體內(nèi)時(shí)才出現(xiàn)。

代替cr刺激也可以使用其它的刺激形式，只要通過(guò)這些刺激形式能夠在病理性活動(dòng)的神經(jīng)元群的去同步過(guò)程中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間保持的質(zhì)量效果即可。

在圖7至13中借助刺激結(jié)果說(shuō)明了本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)的效果。

在圖7(a)和7(b)示出了在cr刺激之前、之中和之后具有病理性的同步和振蕩的神經(jīng)元活動(dòng)的神經(jīng)元群的同步程度和突觸連通性。在兩個(gè)圖示中在上方繪出的水平條說(shuō)明施加cr刺激的時(shí)間段。

如圖7(a)和7(b)所示，有效的cr刺激促使神經(jīng)元群的快速去同步以及連通性的顯著降低。然而，在特定的情況下，僅可以產(chǎn)生較低的刺激結(jié)果，這可以由此看出，即，即使存在cr刺激，受刺激的神經(jīng)元群內(nèi)的同步程度和連通性僅以微弱的程度減小。

通過(guò)上述的裝置1和2可以通過(guò)引入刺激間隔而在較低的刺激強(qiáng)度下改善cr刺激的效果。另外，例如在不利定位的電極和/或副反應(yīng)的情況下引入刺激間隔，從而在較低的刺激強(qiáng)度下實(shí)現(xiàn)有效的刺激。

不利定位的電極是指其過(guò)多的刺激觸點(diǎn)無(wú)效的電極。特別是當(dāng)電極的許多刺激觸點(diǎn)無(wú)效時(shí)，即，存在不多于至少3個(gè)有效的刺激觸點(diǎn)時(shí)，電極可以評(píng)價(jià)為不利定位的。如果具有單個(gè)刺激的總和的刺激通過(guò)相關(guān)的刺激觸點(diǎn)不能促使病理性的振蕩的相位復(fù)位(與預(yù)刺激基線相比)或者在一個(gè)周期的刺激中不能促使周期性刺激與同步振蕩之間足夠強(qiáng)的n：m相位同步，則刺激觸點(diǎn)無(wú)效。

副作用取決于各個(gè)的疾病和分別選擇的目標(biāo)區(qū)域。例如，作為錯(cuò)誤定位的電極的副作用，可能出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，其表現(xiàn)在于對(duì)抗性的肌肉(例如屈肌和伸肌)的共活動(dòng)(而不是交替活動(dòng))。副作用也可以通過(guò)相應(yīng)傳感器中的同步活動(dòng)的刺激相關(guān)的增加而表現(xiàn)。

圖8(a)和8(b)示出了一個(gè)刺激的結(jié)果，該刺激包括交替的刺激相位(其中實(shí)施cr刺激)和刺激間隔(其中不實(shí)施刺激)。該刺激相位在圖8(a)和8(b)通過(guò)水平條標(biāo)識(shí)。刺激相位的和刺激間隔的長(zhǎng)度lstim和lpause在該示例中相等并且分別未3600s。在圖8(a)和8(b)中所示地刺激直到刺激間隔使用相同的刺激參數(shù)，如圖7(a)和7(b)所示的無(wú)效刺激的刺激。刺激間隔的插入促使同步程度和連通性顯著的降低。因此刺激間隔的插入使無(wú)作用的刺激為有效的。另外，通過(guò)該刺激形式可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間保持的治療效果。在完全斷開(kāi)刺激之后，同步程度和連通性也保持在非常低的水平。

對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的刺激形式的成功重要的是，確定刺激相位和刺激間隔的合適長(zhǎng)度lstim和lpause。圖9至12顯示了不同刺激的結(jié)果，在其他相同的刺激參數(shù)中不同的數(shù)值用于lstim和lpause。這些數(shù)值在下表中示出。

在圖9至圖12中，這些時(shí)間段由水平條標(biāo)記，其中根據(jù)本發(fā)明的cr刺激以依次交替的刺激相位和刺激間隔實(shí)施。

對(duì)于僅非常短的刺激相位和刺激間隔而言，僅產(chǎn)生非常小的效果(參見(jiàn)圖9)，此外其在刺激過(guò)程結(jié)束后的持續(xù)時(shí)間較短。當(dāng)在刺激相位的長(zhǎng)度lstim保持不變的情況下增大刺激間隔的長(zhǎng)度lpause，可以獲得更好的結(jié)果(參見(jiàn)圖10和11)。在此處顯示的刺激中，對(duì)于長(zhǎng)度為lstim和lpause的幾分鐘的相對(duì)較大的數(shù)值得到了最佳結(jié)果(參見(jiàn)圖12)。

圖13中示出了在(lstim，lpause)平面中的不同的根據(jù)本發(fā)明的cr刺激的結(jié)果。圓形符號(hào)顯示無(wú)效刺激，所有其它的符號(hào)代表有效的刺激。此外，圖12中的(lstim，lpause)平面12通過(guò)一條線劃分為無(wú)效刺激區(qū)域和有效刺激區(qū)域。從圖12中可以看出，具有l(wèi)stim和lpause的較小數(shù)值的刺激以及與lpause相比lstim太長(zhǎng)的刺激是無(wú)效的。(lstim，lpause)平面的右上區(qū)域的參數(shù)值獲得了最好的刺激結(jié)果。