本申請涉及2014年9月22日提交的美國臨時申請no.62/053,388和2015年5月1日提交的美國臨時申請no.62/155,527，其全部內(nèi)容通過引用整體并入本文。

背景技術(shù)：

汗液傳感技術(shù)在體育運(yùn)動、新生兒學(xué)、藥理學(xué)監(jiān)測、個人數(shù)字健康等領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力。汗液包括許多與血液中所帶有的相同的生物標(biāo)志物、化學(xué)物質(zhì)或溶質(zhì)，并且可以提供重要的信息，使人們甚至能夠在任何身體征兆出現(xiàn)之前診斷疾病、健康狀況、毒素、性能和其它生理屬性。此外，可以測量汗液本身、出汗的行為、以及皮膚上、皮膚附近或皮膚下的其它參數(shù)、屬性、溶質(zhì)或特征，以進(jìn)一步揭示生理信息。

如果汗液具有作為傳感范例這樣的巨大潛力，那么為什么除了在使用了幾十年的針對囊性纖維化的嬰兒氯化物檢測或在非法藥物監(jiān)測膜片中使用之外，它沒有出現(xiàn)在其它應(yīng)用中呢？在幾十年來的汗液傳感文獻(xiàn)中，大多數(shù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)利用原始的、緩慢的和不便的汗液刺激、樣品收集、樣品運(yùn)送到實驗室，然后通過臺式機(jī)和訓(xùn)練有素的專家分析樣品的過程。這個過程是如此的勞動密集、復(fù)雜和昂貴，以至于在大多數(shù)情況下，人們也可以僅僅實施抽血，因為血液是高性能生物標(biāo)志物傳感的大多數(shù)形式的黃金標(biāo)準(zhǔn)。因此，汗液傳感尚未顯露其生物傳感的最大機(jī)遇和能力，特別是連續(xù)或重復(fù)的生物傳感或監(jiān)測。此外，使用汗液感測“圣杯”(如葡萄糖)的嘗試還沒有成功生產(chǎn)出可行的商業(yè)產(chǎn)品，這減少了汗液傳感的公眾感知能力和機(jī)遇空間。

小型、便攜式和可佩戴的生物傳感器難以制作得使其精確準(zhǔn)確。這種傳感器通常在進(jìn)行與使用專用測量機(jī)或大型實驗室進(jìn)行的質(zhì)量分析測量同等的質(zhì)量分析測量的能力上受到挑戰(zhàn)。這對于集成在小貼片或可穿戴設(shè)備中的傳感器尤其如此，因為小型化和降低成本的需要，并且因為這樣的設(shè)備被置于比許多實驗室或機(jī)器設(shè)置更不可控的環(huán)境中。

許多上述缺點可以通過以可負(fù)擔(dān)地、有效地、方便地、智能地或可靠地使汗液傳感技術(shù)在汗液產(chǎn)生時與汗液密切接近的方式來創(chuàng)建化學(xué)物質(zhì)、材料、傳感器、電子學(xué)、微流體學(xué)、算法、計算、軟件、系統(tǒng)和其它特征或設(shè)計的新穎和先進(jìn)相互作用來解決。此外，需要能夠具有分析保證的汗液傳感器。有了這樣一個新的發(fā)明，汗液傳感可以作為生物傳感平臺成為一個令人信服的新范例。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種能夠具有分析保證的可穿戴汗液傳感器設(shè)備。在一個實施例中，具有分析保證的汗液傳感器設(shè)備包括用于檢測第一分析物的至少一個傳感器和包括至少第一分析物的至少一個校準(zhǔn)介質(zhì)。當(dāng)所述至少一個校準(zhǔn)介質(zhì)中的第一分析物與所述至少一個傳感器接觸時，所述濃度介質(zhì)提供對所述至少一個傳感器的校準(zhǔn)。

在另一個實施例中，檢測汗液中溶質(zhì)的方法包括將設(shè)備中的校準(zhǔn)介質(zhì)引導(dǎo)到設(shè)備中至少一個用于檢測溶質(zhì)的傳感器，校準(zhǔn)所述至少一個傳感器，將設(shè)備定位在皮膚上，將汗液引導(dǎo)到設(shè)備，并使用設(shè)備測量汗液中的溶質(zhì)。

在另一個實施例中，使用用于檢測汗液中溶質(zhì)的設(shè)備檢測汗液中溶質(zhì)的方法，所述設(shè)備包括至少一個傳感器，包括通過第一背襯元件中的孔提供到所述至少一個傳感器的流體通路，通過孔將至少一個校準(zhǔn)介質(zhì)引導(dǎo)到所述至少一個傳感器，校準(zhǔn)所述至少一個傳感器，將設(shè)備放置在皮膚上，將汗液引導(dǎo)到設(shè)備，以及使用所述設(shè)備測量汗液中的溶質(zhì)。

附圖說明

根據(jù)以下詳細(xì)說明和附圖，將進(jìn)一步理解本發(fā)明的目的和優(yōu)點，其中：

圖1a是根據(jù)本發(fā)明實施例的設(shè)備的橫截面視圖。

圖1b是校準(zhǔn)期間的圖1a的設(shè)備的橫截面視圖。

圖1c是定位于皮膚上的圖1a的設(shè)備的橫截面視圖。

圖2a是根據(jù)本發(fā)明的實施例的設(shè)備和校準(zhǔn)模塊的橫截面視圖。

圖2b是校準(zhǔn)期間的圖2a的設(shè)備和校準(zhǔn)模塊的橫截面視圖。

圖2c是圖2a的設(shè)備的一部分的橫截面視圖。

圖3是根據(jù)本發(fā)明的實施例的設(shè)備和校準(zhǔn)模塊的橫截面視圖。

圖4是根據(jù)本發(fā)明的實施例的設(shè)備的橫截面視圖。

圖5是定位于皮膚上的根據(jù)本發(fā)明的實施例的設(shè)備的橫截面視圖。

圖6a是定位于皮膚上的根據(jù)本發(fā)明的實施例的設(shè)備的橫截面視圖。

圖6b是校準(zhǔn)期間的圖6a的設(shè)備的橫截面視圖。

圖6c是定位于皮膚上的根據(jù)本發(fā)明的實施例的設(shè)備的橫截面視圖。

圖7a是定位于皮膚上的根據(jù)本發(fā)明的實施例的設(shè)備的橫截面視圖。

圖7b是校準(zhǔn)期間的圖7a的設(shè)備的橫截面視圖。

圖7c是校準(zhǔn)后的圖7a的設(shè)備的橫截面視圖。

圖8是根據(jù)本發(fā)明的實施例的設(shè)備的橫截面視圖。

具體實施方式

本申請具有建立在2013年4月2日提交的國際申請no.pct/us13/35092、2014年10月17日提交的國際申請no.pct/us14/61083、2014年10月17日提交的國際申請no.pct/us14/61098、2015年5月28日提交的國際申請no.pct/us15/32830、2015年5月28日提交的國際申請no.pct/us15/32843、2015年5月28日提交的國際申請no.pct/us15/32866、2015年5月28日提交的國際申請no.pct/us15/32893以及2015年7月13日提交的國際申請no.pct/us15/40113之上的說明書，以上國際申請所公開的內(nèi)容通過引用整體并入本文。

本發(fā)明的實施例至少應(yīng)用于任何類型的測量汗液、汗液產(chǎn)生速率、汗液時序保證、汗液溶質(zhì)、從皮膚轉(zhuǎn)移到汗液中的溶質(zhì)、皮膚表面的特性或皮膚表面上的物質(zhì)、或皮膚下的特性或物質(zhì)的汗液傳感器設(shè)備。本發(fā)明的實施例還應(yīng)用于具有不同形式的汗液傳感設(shè)備，包括：貼片、帶、綁帶、衣服的部分、可穿戴物品，或可靠地在身體產(chǎn)生汗液的時候?qū)⒑挂捍碳?、汗液收集、?或汗液傳感技術(shù)與汗液密切接近的任何合適的機(jī)構(gòu)。雖然本發(fā)明的某些實施例利用粘合劑將設(shè)備保持在皮膚附近，但是其它實施例包括由其他機(jī)構(gòu)保持的設(shè)備，這些機(jī)構(gòu)保持設(shè)備抵靠皮膚固定，例如綁帶或嵌入頭盔。

汗液刺激、或汗液活化可以通過已知方法實現(xiàn)。例如，可以通過簡單的熱刺激、通過口服給藥、通過皮下注射藥物(如甲基膽堿或毛果蕓香堿)、以及通過使用離子電滲法皮膚引入這些藥物來實現(xiàn)汗液刺激。也可以通過邀請受試者使用制定或增加引起汗液的活動或條件的貼片來控制或產(chǎn)生汗液。這些技術(shù)可以被稱為汗液產(chǎn)生速率的主動控制。

本發(fā)明的某些實施例將傳感器示出為簡單的獨立元件。應(yīng)當(dāng)理解，許多傳感器需要兩個或更多個電極、參比電極或未在本說明書中記錄的附加的支持技術(shù)或特征。傳感器性質(zhì)上優(yōu)選是電氣的，但也可以包括光學(xué)的、化學(xué)的、機(jī)械的、或其它已知的生物傳感機(jī)構(gòu)。傳感器可以是雙重的、三重的或更多重的，以提供改進(jìn)的數(shù)據(jù)和讀數(shù)。傳感器可以通過傳感器感測的項目表示，例如：汗液傳感器；阻抗傳感器；汗液量傳感器；汗液產(chǎn)生速率傳感器；和溶質(zhì)產(chǎn)生速率傳感器。

在本發(fā)明的一個方面，汗液傳感器設(shè)備能夠提供如下所述的分析保證。分析保證意味著(但不限于)由汗液傳感器設(shè)備提供的測量精確度、準(zhǔn)確度或質(zhì)量的保證。換句話說，分析保證可以進(jìn)一步指改進(jìn)所做測量的精確度、準(zhǔn)確度或質(zhì)量的置信水平。

參考圖1a至1c，汗液傳感器設(shè)備被設(shè)計為在使用前進(jìn)行校準(zhǔn)。汗液傳感器設(shè)備100具有由載體150和載體152支撐的粘合側(cè)。載體150、152可以是各種材料。作為示例，載體150、152可以是蠟或硅化紙，諸如在繃帶背襯中使用的材料。載體150抵靠設(shè)備100的底面充分密封，使得其覆蓋并密封設(shè)備100的粘合側(cè)，但孔120a除外?？?20a允許經(jīng)由直接通路或通過微流體連接到一個或多個傳感器(未示出)的通路。載體150、152從設(shè)備100處可移除。在說明性實施例中，可以移除載體152而不移除載體150。

參考圖1b，可以移除設(shè)備100的載體152以露出孔120a。用校準(zhǔn)溶液或介質(zhì)滲入的海綿160被壓靠在設(shè)備100上以使溶液與設(shè)備100的傳感器接觸。重要的是，載體150使設(shè)備100的其余部分免于校準(zhǔn)溶液的作用，但允許校準(zhǔn)溶液或介質(zhì)通過孔120a接觸至少一個傳感器。校準(zhǔn)溶液設(shè)置有溶質(zhì)的預(yù)定濃度或汗液的其它特性(例如ph)。保持海綿160抵靠設(shè)備100一段時間，這段時間足以允許基于溶液中分析物的測量來校準(zhǔn)傳感器。校準(zhǔn)傳感器所需的時間可能根據(jù)傳感器穩(wěn)定的時間而變化。傳感器穩(wěn)定所需的時間可以是例如短至幾分鐘到用于nm或pm傳感器的長達(dá)30分鐘，或者用于需要潤濕期的離子選擇性電極的長達(dá)多個小時。一旦汗液傳感器設(shè)備100已經(jīng)完成校準(zhǔn)，那么它現(xiàn)在能夠提供具有分析保證的汗液測量?？梢噪S后移除載體150，并且可以將設(shè)備100應(yīng)用到待使用的皮膚12，如圖1c所示。本文公開的校準(zhǔn)技術(shù)顯著地提高了貼片或可穿戴設(shè)備中的傳感器可以被校準(zhǔn)的容易性。傳統(tǒng)的傳感器校準(zhǔn)技術(shù)需要將傳感器浸入裝有校準(zhǔn)溶液的燒杯或小瓶中。對于貼片或可穿戴式設(shè)備中的傳感器，如本文所教導(dǎo)的，這種技術(shù)對于商業(yè)使用通常是不切實際的(例如非實驗室設(shè)置，諸如家庭，或可能損壞汗液傳感器設(shè)備或使其退化。

根據(jù)本發(fā)明的方法，可以使用各種技術(shù)和組成校準(zhǔn)傳感器。例如，可以使用溶液組成基于皮膚的特性、皮膚上的污染物、或其它影響放置在皮膚上的傳感器的分析保證的溶質(zhì)或特性的校準(zhǔn)溶液。收集的人類汗液樣品或人造汗液樣品(例如，諸如從pickeringlaboratories可獲得的樣品)也可用于校準(zhǔn)傳感器。此外，溶液可以用相關(guān)的溶質(zhì)或特性進(jìn)行濃縮、稀釋、或加標(biāo)(spike)。所選擇的溶質(zhì)濃度可以是例如：足夠低以確認(rèn)傳感器檢測的下限，或者可以接近或低于生理水平以確認(rèn)傳感器的準(zhǔn)確度。當(dāng)設(shè)備包括多于一個傳感器時，所應(yīng)用的海綿160中的溶質(zhì)濃度可被設(shè)計為校準(zhǔn)所有傳感器、傳感器之一、或傳感器的子集。在替代實施例中，海綿160可以用任何其它技術(shù)代替，以應(yīng)用校準(zhǔn)溶液，包括例如使用噴霧瓶(未示出)。

在一個實施例中，具有相似或不同的汗液濃度或特性的多于一個的校準(zhǔn)溶液可以用于校準(zhǔn)傳感器。在圖1b所示的實施例中，多于一個的海綿160可以依次(未示出)應(yīng)用于設(shè)備100。當(dāng)依次應(yīng)用多個海綿160時，不同的海綿160可以具有例如增加的濃度或特性的校準(zhǔn)溶液以用濃度變化校準(zhǔn)傳感器響應(yīng)或線性度?？蛇x地，不同的海綿160可以具有增加或減少的溶液濃度以確定傳感器的響應(yīng)或適應(yīng)速率。確定傳感器響應(yīng)速率提高了分析保證，因為一些傳感器在溶液中分析物濃度的變化與由分析物粘附到傳感器的傾向引起的所測量分析物濃度的變化之間存在滯后。

校準(zhǔn)溶液的應(yīng)用(例如，使用海綿160)也允許確定其它特性，例如傳感器隨時間的偏移。在一個實施例中，海綿160可以被應(yīng)用足夠的時間，使得傳感器的偏移可以被確定以改善傳感器的分析保證。對于高質(zhì)量的傳感器，偏移通常僅在幾個小時或更長時間后才能被觀察到。

參考圖2a和2b，汗液傳感器設(shè)備200聯(lián)接到校準(zhǔn)模塊240。校準(zhǔn)模塊240包括限定儲存器254的殼體250。校準(zhǔn)模塊240充當(dāng)用于設(shè)備200的載體，類似于圖1a的載體150。殼體250包括孔220a，孔220a設(shè)置從儲存器254到設(shè)備200內(nèi)的至少一個傳感器220(圖2c所示)的流體通路。校準(zhǔn)溶液270由膜260密封在殼體250內(nèi)。膜260的另一側(cè)(即，儲存器254鄰近孔220a的一側(cè))是氣體、惰性氣體、或流體278。將壓力(如箭頭280所示)施加到殼體250導(dǎo)致膜破裂，如圖2b所示。在這方面，校準(zhǔn)模塊240已經(jīng)被沿箭頭280的方向施加的壓力激活，并且校準(zhǔn)溶液270在孔220a附近與設(shè)備200的一個或多個傳感器接觸。壓力可以例如通過使用者壓靠殼體250來施加。在一個實施例中，為了確保傳感器被潤濕，校準(zhǔn)模塊240可以包括在膜260鄰近孔220a的一側(cè)上的海綿材料(未示出)?？蛇x地，殼體250可以被設(shè)計成使得重力在校準(zhǔn)溶液270通過傳感器的移動中不是一個因素，和/或搖動可以被施加以確保校準(zhǔn)溶液270與設(shè)備200的一個或多個傳感器接觸。

在一個實施例中，設(shè)備200可以包括流動限制元件。如圖2c所示，流動限制元件290可以定位在設(shè)備200和殼體250之間鄰近孔220a。芯吸材料230圍繞傳感器220和流動限制元件290。流動限制元件290可以是例如限流元件(例如，織物中降低的孔隙率)、流動收縮元件(例如，小空穴或孔)、或流動阻止元件。在所示實施例中，限制元件290是具有流動限制部件(諸如小的間隙)的聚合物膜。在該構(gòu)造中，間隙限制了汗液從皮膚到芯吸材料230的流動。流動限制元件可以防止設(shè)備200內(nèi)的汗液泵送元件(諸如芯吸材料230)被校準(zhǔn)溶液270飽和。換句話說，流動限制元件290防止校準(zhǔn)溶液270使設(shè)備200的汗液泵送能力飽和。雖然圖2c中的流動限制元件290被示出為設(shè)備200的一部分，但是其它構(gòu)造和技術(shù)能夠被用來限制汗液到設(shè)備200的流動。在一個實施例中，流動限制元件290可以是圖2a和2b所示的元件250的部件。在另一個實施例中，可以在校準(zhǔn)期間將泵送或芯吸元件移除或不流體地連接到傳感器，而在校準(zhǔn)完成之后添加或連接泵送或芯吸元件。

進(jìn)一步參考圖2a和2b，在一個實施例中，校準(zhǔn)溶液270可以是凝膠，以及部件278可以是凝膠(而不是上述氣體278)。當(dāng)膜260破裂時，校準(zhǔn)凝膠270與凝膠278接觸。校準(zhǔn)凝膠270中的溶質(zhì)將擴(kuò)散而不是通過平流流動穿過凝膠278以在孔220a附近與設(shè)備200的一個或多個傳感器接觸。只要在凝膠270中的溶質(zhì)可以發(fā)生擴(kuò)散穿過凝膠278，用于凝膠270、278的材料可以是相似或不同的凝膠材料。這種構(gòu)造允許在校準(zhǔn)溶液擴(kuò)散進(jìn)凝膠278時在不同的濃度水平上校準(zhǔn)傳感器。例如，傳感器可以在零濃度水平(凝膠270的起始濃度)和溶質(zhì)的最大濃度(由凝膠270和凝膠278之間的緩慢的基于擴(kuò)散的濃度混合引起，其中凝膠270包括用于校準(zhǔn)的至少一種溶質(zhì)的濃度)之間進(jìn)行校準(zhǔn)。盡管在部件270、278為液體的情況下，可以實現(xiàn)涉及濃度梯度的校準(zhǔn)，但是這種校準(zhǔn)將更加不可預(yù)測，因為流體混合通常比部件270、278是更為均相的凝膠時的溶質(zhì)擴(kuò)散更混亂。

進(jìn)一步參考圖2b，在一個實施例中，膜260的破裂可以通過從設(shè)備200移除殼體250而引起。這可以方便使用，因為直到殼體250被移除設(shè)備200才能粘附到皮膚上。在移除殼體250期間，校準(zhǔn)溶液270可以快速(幾秒鐘)與設(shè)備200的傳感器接觸，并且該設(shè)備可以應(yīng)用到皮膚上。傳感器的校準(zhǔn)可以繼續(xù)，直到來自皮膚的汗液取代校準(zhǔn)溶液，這是一個可能需要至少幾分鐘的過程，如果不是更長時間。這種方法確保使用者在使用之前始終校準(zhǔn)設(shè)備，而不需要超出將粘合貼片應(yīng)用到皮膚上的預(yù)期最少步驟(即移除殼體250)外的任何額外的步驟。這可以更廣泛地稱為當(dāng)背襯元件或材料、或殼體材料從設(shè)備的粘合側(cè)移除時進(jìn)行的校準(zhǔn)。

在本發(fā)明的一個方面，校準(zhǔn)模塊可以包括多于一個的校準(zhǔn)溶液或介質(zhì)。參考圖3，示出了根據(jù)本發(fā)明另一實施例的設(shè)備和校準(zhǔn)模塊。設(shè)備300和校準(zhǔn)模塊340的結(jié)構(gòu)類似于圖2a和2b所示的結(jié)構(gòu)，并且相似的附圖標(biāo)記表示結(jié)合圖2a和2b示出和說明的相似特征，除非下文另有描述。校準(zhǔn)模塊340包括儲存器354內(nèi)的多個溶液370、372、374。溶液370、372、374可以依次流過孔320a并且經(jīng)過校準(zhǔn)模塊340內(nèi)的傳感器(如箭頭380所示)。當(dāng)溶液370、372、374流動經(jīng)過孔320a時，它們?nèi)〈鷼怏w378。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，校準(zhǔn)模塊340可以包括用于泵送、閥控或引入流體的機(jī)構(gòu)。例如，部件378可以是抵靠傳感器將溶液370、372、374芯吸的海綿材料(未示出)。此外，設(shè)備300可以包括電潤濕閥門(未示出)，以在溶液370、372、374和海綿之間形成毛細(xì)管。將會認(rèn)識到，可以在本發(fā)明的其它實施例中使用更復(fù)雜的具有機(jī)械泵和閥的布置。溶液370、372、374可以具有相同或不同的濃度。在一個實施例中，溶液370、372、374分別包括用于校準(zhǔn)的最低濃度、中濃度和最高濃度。

在本發(fā)明的另一方面，校準(zhǔn)模塊可以包括含有多于一種溶質(zhì)的一種或多種校準(zhǔn)溶液。這種配置允許傳感器校準(zhǔn)，同時還允許確定汗液中的各種溶質(zhì)或汗液的各種特性之間的任何交叉干擾。例如，已知鉀(k+)和銨(nh4+)在離子選擇性電極傳感器中彼此干擾。在一個實施例中，校準(zhǔn)模塊(例如，模塊340)可以包括含有高濃度k+和低濃度nh4+的第一溶液。校準(zhǔn)模塊中的第二溶液可能含有低濃度的k+和高濃度的nh4+。其它溶液可含有相同濃度的k+和nh4+，其濃度可能高、中等或低。以這種方式，可以確定設(shè)備(例如，設(shè)備300)的k+和nh4+之間的任何交叉干擾。

參考圖4，設(shè)備400包括外部引入端口490、將流體移動到或經(jīng)過傳感器的微流體部件480、以及具有吸收海綿460的可選出口端口492。微流體部件480可以是例如500微米寬的50微米聚合物通道。當(dāng)設(shè)備400在皮膚12上時，可以在端口490引入一個或多個校準(zhǔn)溶液?？梢允褂酶鞣N方法在端口490引入校準(zhǔn)溶液。例如，可以通過施加液滴、通過使用容器、通過使用諸如上述討論的載體或使用另一種方法，在端口490引入校準(zhǔn)溶液。除了校準(zhǔn)溶液之外，還可以將更新傳感器的可用性的流體通過端口490引入到設(shè)備400中，并且使用海綿460通過微流體部件480將該流體吸收穿過傳感器。在各種實施例中，流體可以改變ph水平或使傳感器探針釋放分析物。在一個實施例中，可將這種更新流體引入到設(shè)備400中，隨后引入校準(zhǔn)流體。引入流體(例如，校準(zhǔn)溶液)之后可以移除流體。例如，在一個實施例中，海綿460可以在收集更新流體后被移除并被處理。海綿460可以是芯吸海綿材料、織物、水凝膠、或能夠吸收和收集流體的其它材料。

參考圖5，設(shè)備500包括通過微流體部件580流體聯(lián)接的第一儲存器530和第二儲存器532。第一儲存器530包括校準(zhǔn)溶液570，第二儲存器532包括可置換氣體578。微流體部件580被設(shè)計為提供對傳感器(未示出)的通路。使用本發(fā)明的方面校準(zhǔn)設(shè)備500可以在設(shè)備500操作開始之前、在來自皮膚12的汗液被采樣之前、或在使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另外一種定時微流體操作的方法來使用設(shè)備500期間進(jìn)行。作為示例，設(shè)備500可以包括在長時間暴露于流體之后膨脹(關(guān)閉)或溶解(打開)的閥門。閥門(未示出)可由例如可溶脹聚合物或可溶性鹽或糖形成。在校準(zhǔn)溶液570移除之前，校準(zhǔn)溶液570可以與傳感器保持接觸一段確定的時間。校準(zhǔn)溶液570可以例如通過芯吸或泵送移除。可以使用內(nèi)部加壓氣體源或產(chǎn)生氣體源(例如水的電解)的釋放通過氣體壓力(未示出)來實現(xiàn)泵送?？蛇x地，校準(zhǔn)溶液570可以保持與傳感器接觸，直到其被汗液代替。

參考圖6a和6b，示出了設(shè)備600，設(shè)備600包括帶有兩個類似的傳感器620、622的基板610和覆蓋傳感器620的膜615。傳感器620、622是相似的，因為如果一個被校準(zhǔn)，它們足夠相似使得用于一個的校準(zhǔn)可以用于另一個。在一個實施例中，傳感器具有相同的產(chǎn)生類型(例如測量電流的)，但具有不同的分析物靶標(biāo)(例如葡萄糖和乳酸鹽)。在另一個實施例中，傳感器靶向相同的分析物，并且用于一個傳感器的校準(zhǔn)通常最好預(yù)示用于第二個的校準(zhǔn)。設(shè)備600還包括用于膜615和傳感器620之間的一種或多種分析物的干性可溶性校準(zhǔn)介質(zhì)670。校準(zhǔn)介質(zhì)670也可以是液體或凝膠。圖6b示出了如箭頭690a所示的由皮膚12產(chǎn)生的汗液690的流動。汗液690中的水穿過膜615并溶解校準(zhǔn)介質(zhì)670以產(chǎn)生校準(zhǔn)溶液670a。膜615允許水傳輸通過膜615，同時至少在傳感器之間的校準(zhǔn)期間延遲或阻止將從汗液690中被感測的分析物的傳輸。作為示例，膜615可以由透析膜、nafion膜、軌跡蝕刻膜、反滲入膜、或密封的參比電極制成。在這種構(gòu)造中，傳感器620、622可以在分析物的讀數(shù)上進(jìn)行比較。如果溶液670a中的分析物的濃度是已知的，則通過比較來自傳感器620、622的測量信號，可以更好地確定出汗液690中分析物的濃度。在示例性實施例中，膜615在傳感器620周圍形成限定的體積，使得分析物的濃度是可預(yù)測的(即，校準(zhǔn)介質(zhì)670溶解時的已知稀釋量)。例如，可以使用多孔聚合物或聚合物織物，其在其中具有有限的多孔體積以固定在傳感器620周圍的校準(zhǔn)溶液670a的體積。在一個實施例中，校準(zhǔn)溶液670a可以包括的分析物濃度大于在汗液中存在的分析物的濃度。例如，校準(zhǔn)溶液670a可以包括的分析物濃度大約是在潤濕校準(zhǔn)介質(zhì)670的汗液中發(fā)現(xiàn)的濃度的10倍或更多倍。

參考圖6c，在一個實施例中，設(shè)備600的元件620代表需要校準(zhǔn)的兩個或更多個不同的傳感器620a和620b。例如，元件620中的第一傳感器620a可以用于檢測皮質(zhì)醇，并且通常這些類型的傳感器需要校準(zhǔn)。在本示例中，圖6a所示的傳感器622也將用于檢測皮質(zhì)醇，并且將直接測量汗液中發(fā)現(xiàn)的皮質(zhì)醇。元件620中的第二傳感器620b可用于檢測na+(諸如離子選擇性電極或通過溶液的簡單電導(dǎo))。干性可溶性校準(zhǔn)介質(zhì)670包括皮質(zhì)醇672a和na+672b的已知起始濃度。當(dāng)水移動通過膜615時，水溶解或稀釋校準(zhǔn)介質(zhì)670以產(chǎn)生校準(zhǔn)溶液270a，校準(zhǔn)溶液270a中na+和皮質(zhì)醇的濃度可被測量。na+傳感器620b可以構(gòu)造為使得其不需要使用校準(zhǔn)溶液270a進(jìn)行校準(zhǔn)。例如，傳感器620b可以是具有密封參比電極(未示出)的離子選擇性電極，以允許傳感器620b準(zhǔn)確地定量na+濃度。當(dāng)隨著水的進(jìn)入na+被稀釋，水的量也被間接地測量了(通過測量na+)，因此通過從水開始移動通過膜615的時刻直到水充滿膜615與傳感器620a、620b之間的空間的時刻，可以知道皮質(zhì)醇的稀釋量?？偠灾?，na+的測量將用于確定隨著水移動進(jìn)入校準(zhǔn)溶液670a中已經(jīng)發(fā)生的總稀釋，因此校準(zhǔn)溶液670a中的皮質(zhì)醇的稀釋量也是已知的。因此，可以為第一傳感器620a提供稀釋校準(zhǔn)曲線，然后稀釋校準(zhǔn)曲線也將為傳感器622提供稀釋校準(zhǔn)。

進(jìn)一步參考圖6a至6c，在本發(fā)明的一個方面中，膜615可以作為結(jié)合汗液中的溶質(zhì)的結(jié)合介質(zhì)使得汗液在到達(dá)校準(zhǔn)介質(zhì)之前被一種或多種分析物稀釋。這樣的結(jié)合介質(zhì)將在汗腺和至少一個傳感器之間的汗液流動路徑中。結(jié)合介質(zhì)可以提供特異性結(jié)合(例如，摻入離子載體的珠粒層)或非特異性結(jié)合(例如纖維素)。因此，校準(zhǔn)介質(zhì)670提供的分析物濃度不需要大于實際汗液中發(fā)現(xiàn)的分析物濃度，因為到達(dá)校準(zhǔn)傳感器的初始汗液將被待校準(zhǔn)的分析物稀釋。特異性結(jié)合材料包括珠?；虮绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的促進(jìn)特異性吸收的其它材料。

在本發(fā)明的另一方面，可以提供使汗液中的分析物變性或改變的條件以使其濃度在到達(dá)校準(zhǔn)介質(zhì)之前被有效降低。在一個實施例中，溶液中的結(jié)合溶質(zhì)設(shè)置在傳感器和皮膚之間的位置處，該溶液中的結(jié)合溶質(zhì)與分析物結(jié)合的方式類似于分析物與傳感器上的探針結(jié)合的方式。在一個實施例中，結(jié)合溶質(zhì)可以存在于將汗液從皮膚帶到傳感器的芯吸織物(未示出)中。因為分析物將與結(jié)合溶質(zhì)結(jié)合，所以防止傳感器探針與這些分析物結(jié)合。例如，傳感器可以是電化學(xué)適體或抗體傳感器，并且結(jié)合溶質(zhì)可以是懸浮在溶液中的適體或抗體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到其它技術(shù)也可用于降低汗液中分析物濃度，使得為校準(zhǔn)目的提供更純的流體。

參考圖7a至7c，設(shè)備700包括用于感測第一分析物的傳感器720和用于感測第二分析物的傳感器722，并且設(shè)備700還包括聚合物基板710和用于分別校準(zhǔn)第一傳感器720和第二傳感器722的校準(zhǔn)介質(zhì)770、772。使用各種技術(shù)可以將校準(zhǔn)介質(zhì)770、772定位成鄰近傳感器720、722。例如，校準(zhǔn)介質(zhì)770、772可以是鄰近傳感器放置的干性粉末，通過膠水或可溶性介質(zhì)保持在適當(dāng)位置，或通過另一種技術(shù)保持在適當(dāng)位置直到被汗液潤濕。校準(zhǔn)介質(zhì)770、772通常：(1)可以快速吸收汗液并使汗液能夠潤濕傳感器720、722；(2)足夠快速地釋放校準(zhǔn)分析物的一定濃度到傳感器720、722附近的汗液中以改變汗液中所述分析物的濃度；(3)在足夠長的時間內(nèi)保持汗液中分析物的校準(zhǔn)濃度以進(jìn)行傳感器720、722的校準(zhǔn)；以及(4)在校準(zhǔn)介質(zhì)770、772吸收汗液時初始地提升大概固定的液體體積，使得校準(zhǔn)分析物濃度是可重復(fù)的。在一個實施例中，校準(zhǔn)介質(zhì)770、722可以由潤濕時將迅速膨脹到已知體積卻更緩慢地溶解而消除的材料制成，從而允許足夠的時間進(jìn)行校準(zhǔn)(下文進(jìn)一步討論)。參考圖7b，一旦校準(zhǔn)介質(zhì)770、772被如箭頭790a所示產(chǎn)生的汗液790潤濕，則形成校準(zhǔn)溶液770a、772a。隨著時間的推移，校準(zhǔn)溶液770a、772a中的校準(zhǔn)分析物通過汗液790被輸送離開傳感器720、722，使得可以對新的汗液進(jìn)行感測，如圖7c所示。

可以使用各種方法構(gòu)建在本發(fā)明的實施例中有用的校準(zhǔn)介質(zhì)。進(jìn)一步參考圖7a至7c，校準(zhǔn)介質(zhì)770、772可以在與汗液接觸時或者之后的某個時間通過時間釋放技術(shù)釋放其中包括的分析物。在各種實施例中，校準(zhǔn)介質(zhì)可由可溶性聚合物(諸如水溶性聚合物或水凝膠)形成。示例性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇(pva)、和聚環(huán)氧乙烷。pvp可以用作在潮濕環(huán)境中可以溶脹高達(dá)含40％的水的可溶性聚合物，或者如果使用例如uv光照射交聯(lián)，可以用作水凝膠。像pvp一樣，pva可以用作水溶性材料或水凝膠。此外，這種聚合物可以具有可以影響這種聚合物溶解速率的分子量的寬范圍?？紤]幾個示例性實施例。在一個實施例中，將具有至少一種分析物的已知濃度的pvp校準(zhǔn)介質(zhì)涂覆到傳感器上或者鄰近傳感器定位。當(dāng)濕潤或水合時，pvp將作為校準(zhǔn)溶液。這樣的校準(zhǔn)介質(zhì)也可以包括一種或多種防腐劑。如果使用pvp或其它合適的材料作為水溶性的聚合物，則在pvp明顯溶解之前，其表面將迅速被汗液潤濕。然后，在pvp完全溶解之前，汗液會使聚合物水合并允許傳感器校準(zhǔn)。因此，在聚合物完全溶解之前，聚合物本身可以提供可預(yù)測的體積和限制在聚合物內(nèi)部一段時間(幾秒或幾分鐘)的校準(zhǔn)分析物的稀釋。在設(shè)備包括基于蛋白質(zhì)的傳感器(諸如電活性信標(biāo)適體傳感器)的一個實施例中，限制在聚合物中的校準(zhǔn)分析物可以是蛋白質(zhì)，諸如細(xì)胞因子。最初，當(dāng)來自汗液的水分和離子滲入聚合物以使其濕潤時，校準(zhǔn)蛋白質(zhì)溶液將保持為至少部分地被固定在聚合物內(nèi)部，并且汗液中的外部蛋白質(zhì)將至少部分地被排除。校準(zhǔn)介質(zhì)可以基于蛋白質(zhì)的尺寸，基于如蛋白質(zhì)的溶解度或親油性等特性，適于防止外部蛋白質(zhì)被吸收。校準(zhǔn)介質(zhì)還可以包括離子載體，以允許來自汗液的某些溶質(zhì)和水電激活傳感器，同時排除其它溶質(zhì)。因此，可以在足夠長的時間內(nèi)提供校準(zhǔn)介質(zhì)的可預(yù)測的稀釋或濃度，以在聚合物溶解之前允許傳感器校準(zhǔn)(例如，大約幾秒鐘或幾分鐘)。在一個實施例中，校準(zhǔn)分析物可被聚合物下方的傳感器吸收，并且當(dāng)水和鹽(即汗液)到達(dá)傳感器時，傳感器將被校準(zhǔn)，這使完整的感測電路需要的適當(dāng)?shù)碾娺B接成為可能。類似地，水凝膠可以用作校準(zhǔn)介質(zhì)，只要提供適當(dāng)?shù)男?zhǔn)時間段。例如，在一個實施例中，水凝膠的厚度為水凝膠內(nèi)的校準(zhǔn)分析物提供了足夠的時間，以在汗液中的外部分析物進(jìn)入水凝膠并控制從傳感器提供的信號之前對傳感器進(jìn)行校準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，校準(zhǔn)介質(zhì)可以具有另外的構(gòu)造。例如，在各種實施例中，校準(zhǔn)介質(zhì)可以由涂覆有分析物的織物構(gòu)成，或者可以包括具有不同特性的聚合物或凝膠的多個層。另外，可以使用各種技術(shù)(如改變ph)從傳感器中移除校準(zhǔn)分析物，以防止對新汗液的測量的干擾。

參考圖8，設(shè)備800包括例如兩個傳感器820、822和兩個相同的校準(zhǔn)介質(zhì)870。傳感器820、822和校準(zhǔn)介質(zhì)870由基板810和密封件817封閉。密封件817包括流體閥門880、882。流體閥門880、882僅允許汗液到達(dá)傳感器820、822，正如由流體閥門880、882的設(shè)計確定的那樣(例如，基于閥門的溶解速率)。在一個實施例中，當(dāng)閥門880、882允許流體通過時，汗液將首先進(jìn)入膜810和密封件817之間的空間并溶解校準(zhǔn)介質(zhì)870。以這種方式，可以用類似于上文討論過的校準(zhǔn)方法校準(zhǔn)傳感器820、822。一段時間(例如30分鐘)之后，隨著新汗液的進(jìn)入，校準(zhǔn)介質(zhì)870將穿過微流體閥門880、882擴(kuò)散出去。隨著介質(zhì)870的擴(kuò)散，傳感器820、822附近的分析物濃度將越來越多地被新汗液中的分析物濃度所主導(dǎo)。當(dāng)傳感器僅在需要時被校準(zhǔn)和使用時，圖8的設(shè)備800是有用的。在一個實施例中，傳感器820、822是一次性使用，并且設(shè)備800構(gòu)造為執(zhí)行多個讀數(shù)。在使用多于一個微流體閥門的情況下，可以將閥門設(shè)計成在同一時間或不同時間打開和關(guān)閉。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可以設(shè)置多個流體閥門，包括熱毛細(xì)管、電潤濕、蠟屏障的熔化、或其它已知技術(shù)。在一個實施例中，還可以包括芯吸元件(未示出)以使汗液持續(xù)流入傳感器820或822，并且減輕校準(zhǔn)介質(zhì)擴(kuò)散出去的需要，從而減少校準(zhǔn)設(shè)備所需的時間。

進(jìn)一步參考圖8，在一個實施例中，閥門880、882中的一個或兩個可以是可溶性聚合物(例如，pvp或pva)，并且密封件817可以是對水可滲入但是對待校準(zhǔn)的至少一個分析物高度不可滲入的膜(例如，透析膜)。因此，隨著汗液潤濕膜817，水移動通過膜817并溶解校準(zhǔn)介質(zhì)870，并產(chǎn)生用于校準(zhǔn)傳感器820、822中至少一個的校準(zhǔn)溶液。隨后，閥門880、882中的至少一個溶解消除，包括先前由膜817排除的分析物的汗液穿過溶解的閥門880、882進(jìn)入，并開始被現(xiàn)在校準(zhǔn)的傳感器820或傳感器822感測。圖8所示的精確尺寸是非限制性的，僅作為示例提供。例如，在一個實施例中，閥門880、882可以具有比膜817更大的面積。

為了清楚起見，本發(fā)明的上述實施例中的層和材料被示出和說明為定位于汗液和傳感器“之間”，并且在某些情況下，定位于每個層或材料之中的一個或多個“之間”。然而，如“之間”的術(shù)語不應(yīng)該如此狹義地解釋。術(shù)語“之間”也可以被解釋為意味著“處于相關(guān)的流體路徑中”。例如，在一個實施例中，長度為3mm、面積為300μm×100μm的微流體通道可以定位于從皮膚到傳感器的汗液流動的路徑中(或“之間”)，并且可以包括本發(fā)明所示的和所說明的特征中的任何一個或多個。因此，“之間”或其它術(shù)語應(yīng)該在本發(fā)明的精神內(nèi)進(jìn)行解釋，并且盡管未具體示出或說明，只要替代實施例明顯地記錄所示實施例的相似目的或功能，替代實施例就包括在本發(fā)明中。

這是本發(fā)明的說明以及實施本發(fā)明的優(yōu)選方法，然而本發(fā)明本身應(yīng)僅由所附權(quán)利要求限定。