相關申請的交叉引用
本申請要求2014年9月8日提交的美國臨時專利申請系列號62/047,361的優(yōu)先權,將其公開的全部內容引入于此以作參考。
本發(fā)明涉及用于治療肺結節(jié)病(pulmonarysarcoidosis)的方法,所述方法包括施用粘液溶解劑(mucolyticagent)。在某些實施方案中,所述方法包括向患有肺結節(jié)病的患者施用治療有效量的dnasei。
背景技術:
dnasei是在哺乳動物和其他真核生物中發(fā)現(xiàn)的切割dna中的磷酸二酯鍵的核酸內切酶。它作用于單鏈dna、雙鏈dna和染色質以降低dna鏈的大小,并產生具有游離羥基的5'-磷酸酯封端的多核苷酸。人dnasei和某些變體公開在美國專利5,279,823;6,348,343;和6,391,607。
dnasei已被用于治療囊性纖維化。囊性纖維化是由特異性細胞氯通道調節(jié)子,即囊性纖維化跨膜傳導調節(jié)蛋白(cftr)中的突變引起的疾病。這是高加索人最常見的常染色體隱性遺傳病。突變阻止cl-離子通過氣道上皮細胞膜的氯通道腔的正常通路,導致對肺上皮細胞中的氯離子的相對不滲透性以及耗盡的氣道表面液體體積。由于cftr蛋白的功能受損,粘液粘度增加,稠化的、粘著力強的分泌物阻塞囊性纖維化患者的肺部氣道。阻塞囊性纖維化患者的肺部氣道的大量粘稠粘液引起慢性感染的傾向,導致炎癥、進行性氣道和肺實質性損傷、支氣管擴張、肺部癥狀加重、肺功能衰退和經常過早死亡。盡管改進的治療有增加的存活率,但中值預期壽命也只有35年,并且患者經歷顯著的發(fā)病率和住院治療。大約95%的囊性纖維化死亡是由于肺部感染引起的。
1993年,美國食品和藥物管理局(fda)批準了用于治療囊性纖維化的重組人dnasei的制劑。這是fda在30年內批準用于囊性纖維化的首個治療。批準的產品在美國由genentech,inc.以商標名
結節(jié)病是一種涉及肉芽腫(炎性細胞的異常聚集)的疾病,通常呈現(xiàn)為可在包括皮膚、心臟、肝臟、肺、神經系統(tǒng)和胃腸道等各種器官中形成的結節(jié)。肉芽腫的特征在于嗜中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和活化的t細胞的積累,以及產生升高水平的炎癥介質如腫瘤壞死因子-α(tnf-α)、干擾素-γ和白介素-2。
結節(jié)病的原因是未知的,但是推測是由停止暴露于抗原之后繼發(fā)的對一些感染性或環(huán)境性抗原的免疫反應所引發(fā)的。在超過90%的病例中,肺是最常見的被累及的器官。大多數患者沒有出現(xiàn)癥狀,并且不知道他們患有結節(jié)病。所有無癥狀結節(jié)病患者的一半在常規(guī)胸部x射線檢查后得以診斷。最常表現(xiàn)出的癥狀是咳嗽和呼吸困難。最常見的診斷性臨床體征是:i)呼吸困難,ii)咳嗽,iii)皮疹,iv)眼部炎癥,v)體重減輕,vi)疲勞,vii)發(fā)燒,viii)盜汗。由于肉芽腫的非特異性,通常通過排除其他疾病如惡性腫瘤和感染來診斷結節(jié)病。結節(jié)病中的肺通常在胸部x光片上顯示特征性雙側肺門淋巴結病。特征在于胸部x光片上的結節(jié)性網狀浸潤和肺實質的“毛玻璃”外觀的結節(jié)病的可逆階段(scadding射線照相i期和ii期)可以不需要治療。特征在于肺囊腫、彌漫性實質性肺病、蜂巢肺結構(由于肺泡實變引起的)和支氣管擴張的不可逆性結節(jié)病(iii期和iv期)長期預后差、肺部癥狀加重/復發(fā)的發(fā)生率高。iii期和iv期的計算機斷層掃描(“ct”)的發(fā)現(xiàn)包括細支氣管結節(jié)(支氣管血管和胸膜下)、增厚的小葉間隔、肺結構扭曲和聚合成的腫塊(conglomeratemass)。在約70%的不需要醫(yī)療干預的結節(jié)病患者中,癥狀治療通常由非類固醇類抗炎藥(nsaid)如布洛芬或阿司匹林組成;然而,所有患者中大約三分之一發(fā)展成需要治療的進行性形式的慢性結節(jié)病。所有這類慢性結節(jié)病患者的首選治療是口服類固醇(如強的松或潑尼松龍),其具有顯著的不良副作用(感染易感性,骨質疏松癥和由咳嗽、糖尿病、精神錯亂、液體潴留、疲勞等引起的肋骨骨折),并且由于這些不良藥物反應而不能用于慢性或長期治療。在一些患者中,皮質類固醇減緩或逆轉疾病進程,但許多患者可能會變得對類固醇類不應或根本無反應。那些患者可能經歷頻繁和嚴重的呼吸道感染,伴有過度咳嗽發(fā)作,以去除并排出包括脫落到支氣管腔的肉芽腫在內的凝結的分泌物和細胞碎片。在具有嚴重癥狀和無治療方案的皮質類固醇無反應者中,可以嘗試其他細胞毒素劑如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸和來氟米特。其中甲氨蝶呤是最廣泛使用的,被認為是神經性肉芽腫病的首選治療,其通常與皮質類固醇聯(lián)合使用。一般而言,細胞毒素劑具有的益處不超過由其細胞毒性導致的增加的發(fā)病率。終末期疾病的唯一明確治療是肺移植,此類肺結節(jié)病患者占紐約長老會皇后醫(yī)院,胸外科肺移植服務(newyorkpresbyterian,thoracicsurgerylungtransplantservice)(j.r.sonnet,個人通訊)的所有肺移植的約30%。
已觀察到用免疫抑制劑治療結節(jié)病的一些成功。這種治療的基本原理是結節(jié)病中涉及的肉芽腫是由免疫系統(tǒng)細胞、特別是氣道嗜中性粒細胞和循環(huán)t細胞的聚集引起的。英夫利昔(infliximab),一種拮抗tnf-α的作用的單克隆抗體,已經用于治療臨床試驗中的肺結節(jié)病,取得了一些成功。另一方面,依那西普(etanercept)(另一種tnf-α拮抗劑)在患有眼色素層結節(jié)病的人群中未能顯示出任何顯著療效??箃nf-α單克隆抗體戈利木單抗(golimumab)也未能在肺結節(jié)病患者中示出任何益處。阿達木單抗(adalimumab)(另一種抗tnf-α單克隆抗體)在約一半的結節(jié)病患者中誘導有益的反應。參見baughman等人,2013,europeanrespiratoryjournal41:1424-1438。
個體化治療是現(xiàn)代醫(yī)學的一個新范例,因為它從“轟動性(blockbuster)”藥物轉變?yōu)榉謱觽€性化藥物。不幸的是,這種方法并沒有得到大型隨機臨床試驗(rct)的平均結果的最佳支持。n=1方法提供了非常強大的評估工具來實現(xiàn)個性化用藥,并且使用這種方法,患者是治療評估中唯一的觀察單位。所產生的優(yōu)點很多。首先,在單一的患者研究中,只要單一患者分層組(stratificationarm)產生有助于干預的客觀證據就可以容忍設計的異質性,而基于大量群體的rct需要設計均一性來防止混淆泛化。第二,n=1試驗中的患者根據設計為使其客觀受益的干預策略的最佳呈現(xiàn)和細化而從試驗中立即獲益。這完全不同于基于群體的rct,其中身體不適的個體患者可能已經在整個研究期間接受了安慰劑。
令人驚訝的是,越來越強大的n=1方法只能在一般的臨床和醫(yī)療環(huán)境中保守地使用,盡管它是由于認識到對于大多數慢性疾病病況起作用的醫(yī)療干預在rct中經常被證明是無效的(jorgensen,2008,expertrev.mol.diagn.8(6):689-695;jorgensen,2009,oncologist14(5):557-558)。不斷增多的推測是,醫(yī)學的臨床實踐應當認識并接受通常需要非常昂貴的治療方案的罕見疾病患者的獨特個體特征,并努力使患者護理個性化(hu等人,2005,biotechniques39(10suppl):s1-s6;langreth&waldholz,1999,oncologist4(5):426-427;trusheim等人,2007,nat.rev.drugdiscov.6(4):287-293)。
在目前的新藥開發(fā)時代,通常以大樣本平行組rct開始,而沒有詳細了解最佳治療劑量、患者選擇標準以及作為應答者的患者比例的初步估計(對樣本量確定很重要)、后續(xù)試驗應該基于的最佳結果、長期/終身治療的安全性等。在解決當前環(huán)境中的許多這些問題時,其中可獲得單一患者的詳細的個體化信息,美國國立衛(wèi)生研究院(nih)既提倡也承認在前瞻性“精準醫(yī)療”基于證據的方法中患者對高度個性化治療的響應的n=1研究的效用。個體化治療改善了結果評估,這是因為治療方案是針對患者的疾病分層量身定制的。例如,如果腫瘤中的kras蛋白具有特異性突變,則抗癌藥物西妥昔單抗(cetuximab)(結直腸癌)是無效的(vancutsem等人,2009,n.engl.j.med.360(14):1408-1417)且美國fda已重新標定該藥物,在使用前需要進行遺傳識別。許多其他藥物在導致fda重新標定(例如華法林(warfarin)、卡馬西平(carbamazepine)、氯吡格雷(clopidogrel))的某些患者分層中的有效性方面存在差異(flockhart等人,2009,clin.pharmacol.ther.86(1):109-113;topol,2010,sci.transl.med.2(44):44cm22)。此外,fda正在積極開發(fā)與治療相關的診斷測試的簡化的審查方法,其中n=1方案便于審批流程(hamburg&collins,2010,n.engl.j.med.363(4):301-304)。
n=1臨床試驗方法是非常具有成本效益的,但需要醫(yī)療專業(yè)人員更多的時間承諾和監(jiān)督,加上適當長的觀察間隔,與具有病情進展的正常時間過程的索引患者(indexpatient)一致(穿插定期“停止”治療“間隔(或“洗脫期”),以試驗疾病的自發(fā)緩解)。這種靶向n=1的長期研究方法不僅具有成本效益,而且還解決了群體研究中會存在的治療的許多混淆模糊,例如飲食和生活方式的變化、疾病的進展/消退、有意義的患者益處等。n=1方法反映了未來“個性化醫(yī)學”的趨勢,具有很高的準統(tǒng)計精度,因為患者是自己控制,增加了對定制治療結果的信任。事實上,n=1的臨床研究可被認為對于高度靶向治療的評估實質上至關重要,這些治療中許多可能甚至不適合于rct,因為治療之間的差異相對于極罕見疾病的相對較小的樣本量而言是大的。在這種情況下,n=1方法代表了臨床試驗設計的適用性,這使給予患者次優(yōu)干預的時間最小化。此外,具有冗長的數據收集過程的序貫設計對于罕見、獨特的疾病尤其有用(everitt&pickler,2004,statisticalaspectsofthedesignofclinicaltrials.imperialcollegepress;london,uk;gerss&kopcke,2010,adv.exp.med.biol.686:173–190;meinert&tonascia,1986,clinicaltrialsdesign,conduct,andanalysismonographsinepidemiologyandbiostatistics.vol.469.oxforduniversitypress;ny,usa)。
對于具有效用的新型干預的最終臨床重要問題是對亞群體的結果的可概括性。這里即是,n=1臨床試驗表現(xiàn)良好,使患者分組能夠或多或少地可能受益于群體水平關聯(lián)研究的具體治療(barlow等人,strategiesforstudyingbehaviorforchange.3.vol.393.pearson/allynandbacon;ma,usa;guyattde等人,1986,n.engl.j.med.314(14):889–892)。對治療響應的個體變異反映了群體變異,并且如果分層得到很好地描述(kraemer等人,2002,arch.gen.psychiatry59(10):877–883;kent&hayward,2007,jama298(10):1209–1212;scuffham等人,2010,j.gen.intern.med.25(9):906–913),則n=1臨床試驗客觀地量化這種變異性并提供使用他們自己的數據來治療個體患者的知情指導。n=1臨床試驗在確定和最小化次優(yōu)治療方面的功效遠遠大于使用rct的標準護理,既改善患者管理,又導致成本節(jié)約。
技術實現(xiàn)要素:
本文描述了治療肺結節(jié)病的方法,所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的粘液溶解劑。在某些實施方案中,粘液溶解劑是dnasei,例如重組人dnasei(rhdnasei)。在某些實施方案中,rhdnasei是作為
在某些實施方案中,粘液溶解劑選自由2-硫烷基乙磺酸鈉(美司鈉,美國以
在某些實施方案中,所述方法包括施用dnasei和另外的粘液溶解劑。在某些實施方案中,另外的粘液溶解劑選自由美司鈉、地美司鈉和n-乙酰半胱氨酸及其組合組成的組。除了是粘液溶解劑,美司鈉、地美司鈉和n-乙酰半胱氨酸還是自由基清除劑。肺細胞抗氧化防御在肺結節(jié)病的炎癥反應中隨著破壞性自由基的組織水平的增加而顯著降低(boots等人,2009,resp.med.,103:364)。這一發(fā)現(xiàn)表明伴隨使用自由基清除化合物如美司鈉、地美司鈉和n-乙酰半胱氨酸的附加功用。在rhdnasei如pulmozyme與另外的粘液溶解劑一起向患者施用的那些實施方案中,可以在另外的粘液溶解劑之前、之后或與之伴隨地施用rhdnasei。優(yōu)選地,在另外的粘液溶解劑之前或之后施用rhdnasei。在一些實施方案中,通過霧化施用rhdnasei,并靜脈內施用美司鈉或地美司鈉。在這樣的實施方案中,美司鈉或地美司鈉充當自由基清除劑。
在某些實施方案中,該方法治療患有急性肺結節(jié)病的患者(診斷有結節(jié)病<2年的患者)。在某些實施方案中,該方法治療患有慢性肺結節(jié)病的患者(診斷有結節(jié)病≥2年的患者)。在某些實施方案中,所述方法安全地治療患有慢性肺結節(jié)病超過12年的患者。
進展為慢性肺結節(jié)病的患者由于復發(fā)性感染/肺纖維化而相當快地惡化,并且通常不會生存12年。使用rhdnasei如
與在肺結節(jié)病患者中使用rhdnasei如
本文描述的方法可以通過減少對其他藥物(例如皮質類固醇)的需要,減少咳嗽,減少細菌感染的數量和嚴重性,改善患者血液的氧飽和度和/或允許更大的身體活動(例如,改善運動耐力),來改善肺結節(jié)病患者的健康。
本發(fā)明的某些實施方案包括:
1、一種治療肺結節(jié)病的方法,所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的粘液溶解劑。其它實施方案包括:
2、根據實施方案1所述的方法,其中所述粘液溶解劑是dnasei。
3、根據實施方案1所述的方法,其中所述粘液溶解劑選自由2-硫烷基乙磺酸鈉、2,2'-二硫烷二基二乙磺酸二鈉及其組合組成的組。
4、根據實施方案1所述的方法,其中所述dnasei是重組dnasei。
5、根據實施方案4所述的方法,其中所述重組dnasei是重組人dnasei。
6、根據實施方案5所述的方法,其中所述重組人dnasei通過吸入向患者的肺施用。
7、根據實施方案6所述的方法,其中所述吸入使用霧化器進行。
8、根據實施方案5所述的方法,其中所述重組人dnasei具有天然人dnasei的氨基酸序列。
9、根據實施方案5所述的方法,其中所述重組人dnasei具有seqidno:3的氨基酸序列。
10、根據實施方案1所述的方法,其中所述肺結節(jié)病是急性肺結節(jié)病。
11、根據實施方案1所述的方法,其中所述肺結節(jié)病是慢性肺結節(jié)病。
12、根據實施方案1所述的方法,其包括向所述患者施用抗生素。
13、根據實施方案1所述的方法,其包括向所述患者施用支氣管擴張劑。
14、根據實施方案1所述的方法,其包括向患者施用胸部物理治療或體位引流。
15、根據實施方案4所述的方法,其包括向患者施用另外的粘液溶解劑,所述另外的粘液溶解劑選自由2-硫烷基乙磺酸鈉;2,2'-二硫烷二基二乙磺酸二鈉;n-乙酰半胱氨酸;及其組合組成的組。
附圖說明
圖1示出shak等人,1990,proc.natl.acad.sci.usa87:9188-9192中報道的人dnasei的核苷酸(seqidno.1)和推定的氨基酸(seqidno.2)序列。核苷酸在左側編號。氨基酸編號在成熟酶序列的leu+1開始的線上方,并且之前是22-氨基酸的推定的信號序列(下劃線)。四個半胱氨酸殘基以粗體印刷。兩個潛在的n-連接的糖基化位點由氨基酸序列上方的線表示。
圖2示出美國專利6,348,343中報道的天然人dnasei的氨基酸序列(seqidno.3)。
圖3示出實施例1中治療患者的臨床時間線。
具體實施方式
如本文所用的“dna水解活性”是指天然人dnasei或人dnasei的變體的切割dna以產生5'-磷酸化的寡核苷酸終產物的酶活性。
如本文所用的“粘液溶解劑”是指用于溶解粘液的試劑,以便幫助疏松和清除來自肺的氣道的粘液。
如本文所用的“患者”是指人類患者。
如本文所用的“rhdnasei”是指通過在某些宿主細胞如中國倉鼠卵巢(cho)細胞中表達編碼人dnasei的dna構建體而獲得的重組人dnasei,即人dnasei。
如本文所用,“人dnasei的變體”是指包含與天然人dnasei不同的氨基酸序列但仍保留與天然人dnasei至少90%氨基酸序列同一性的多肽。
如本文使用的“治療有效量”是指例如通過延緩或最小化與肺結節(jié)病有關的一種或多種癥狀、或通過增強由另一種用于肺結節(jié)病的治療劑提供的治療益處來提供治療或管理肺結節(jié)病的治療益處的粘液溶解劑的量。
在一個實施方案中,本文所述方法中使用的rhdnasei的形式是在
天然人dnasei的dna和氨基酸序列可以見于shak等,1990,proc.natl.acad.sci.usa87:9188-9192(shak)。shak中還發(fā)現(xiàn)了如何通過在來自人胰腺cdna文庫的λgt10中克隆獲得編碼人dnasei的核苷酸以及該核苷酸如何被重組表達的詳細描述。這些shak的公開內容通過引用并入本文。shak的圖1a顯示天然人dnasei的dna和氨基酸序列,并且在本文中再現(xiàn)為本申請的圖1。
作為在
在對應于天然人dnasei的序列的下列位置包含至少一個氨基酸取代的人dnasei的變體(seqidno:3):his44、leu45、val48、gly49、leu52、asp53、asn56、his64、tyr65、val66、val67、ser68、glu69、ser94、tyr96或ala114,其中所述變體具有dna水解活性;
具有與seqidno:3至少99%相同的氨基酸序列的人dnasei的變體,其中所述變體具有dna水解活性;
具有與seqidno:3至少95%相同的氨基酸序列的人dnasei的變體,其中所述變體具有dna水解活性;
具有與seqidno:3至少90%相同的氨基酸序列的人dnasei的變體,其中所述變體具有dna水解活性;
具有僅通過一個氨基酸取代而不同于seqidno:3的氨基酸序列的人dnasei的變體,其中所述變體具有dna水解活性;
包含選自由e13a、e13h、e13r、e13w、e13y、h44a、h44d、h44y、h44w、h44c、h44q、h44n、h44e、l45c、l45k、l45r、v48c、v48k、v48r、g49c、g491、g49k、g49r、g49y、l52c、l52k、l52m、l52n、l52r、d53a、d53k、d53r、d53y、d53c、d53l、d53m、n56c、n56f、n56k、n56r、n56w、d58t、h64n、y65a、y65r、y65w、y65c、y65k、y65m、y65s、y65n、y65e、y65p、v66t、v66n、v67a、v67e、v67k、v67c、v67d、v67h、v67m、v67p、v67r、v67s、v67t、v67n、s68k、s68r、s68m、s68n、e69k、e69r、e69a、e69c、e69m、e69t、p70t、s94n、y96t、a114c、a114e、a114g、a114h、a114k、a114l、a114m、a114q、a114r、a114w和a114y組成的組的至少一個氨基酸取代的人dnasei(seqidno:3)的變體,其中所述變體具有dna水解活性;
包含選自由e13a、e13h、e13r、e13w、e13y、h44a、g49r、d53r、d53k、d53y、d53a、d53c、n56r、y65a、y65r、y65w、v67e、e69k、e69r、a114g和a114h組成的組的至少一種氨基酸取代的人dnasei(seqidno:3)的變體;和
包含選自h44a:d53r:y65a、h44a:y65a:e69r,、d53r:y65a、d53r:e69r、s94n:y96t、v67n:e69t,、y65n:v67t和h64n:v66t中的至少一種氨基酸取代的人dnasei(seqidno:3)的變體。
美國專利號6,391,607還描述了具有與可用于本文所述的治療肺結節(jié)病的方法的天然人dnasei中發(fā)現(xiàn)的略微不同的氨基酸序列的rhdnasei變體。例如,描述了包含與天然人dnasei(seqidno:3)的氨基酸序列具有至少90%同一性的氨基酸序列和在對應于天然人dnasei的gln9、thr14、asn74、ser75和thr205的一個或多個氨基酸殘基處的取代的人dnasei變體。
可以通過在合適的培養(yǎng)基中培養(yǎng)已經用編碼人dnasei的合適表達載體轉染的中國倉鼠卵巢(cho)細胞,并通過常規(guī)手段如切向流過濾和柱層析純化rhdnasei,在cho細胞中重組生產rhdnasei?;蛘?,可以使用本領域公知的其它合適的重組宿主細胞生產rhdnasei。
用于本文所述方法的粘液溶解劑可以使用合適的霧化器或霧化器/壓縮機系統(tǒng)通過吸入向肺施用。合適的霧化器/壓縮機系統(tǒng)包括:
具有
具有
具有pari
具有pari
具有
具有
當粘液溶解劑是dnasei時,可以使用約2.5mg每天一次的劑量??蛇x地,可以使用約2.5mg每天兩次的劑量。可以使用的其它劑量包括約0.5mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約2.5mg、約3.0mg、約3.5mg、約4.0mg、約4.5mg、或約5.0mg,每天一次或兩次。也可以使用0.5mg至5.0mg,1.0mg至4.0mg或1.5mg至3.5mg,每天一次或兩次的劑量。
在某些實施方案中,粘液溶解劑每周通過吸入遞送至患者1、2、3、4、5、6或7次,持續(xù)一定時間段。在某些實施方案中,所述時間段為約1周、約2周、約1個月、約2個月、約3個月、約6個月、約9個月、約1年、約2年、約3年、約4年、約5年、約6年、約7年、約8年、約9年、約10年、約11年或約12年。
可以根據本文所述的方法將包含治療有效量的rhdnasei和藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物向需要治療肺結節(jié)病的患者施用。dnasei的緩沖或無緩沖水溶液,例如等滲鹽溶液,如ph7的含有1.0mm氯化鈣的150mm氯化鈉,可以是合適的藥物組合物。
在一個實施方案中,rhdnasei作為滅菌的水溶液施用,所述水溶液含有1.0mg/ml的阿法鏈道酶、0.15mg/ml氯化鈣脫水劑和8.77mg/ml氯化鈉,不含防腐劑。溶液的標稱ph為6.3。在一個實施方案中,將rhdnasei供應于通過霧化器遞送2.5ml該溶液的一次性安瓿中。
在某些實施方案中,所述方法包括向需要治療肺結節(jié)病的患者施用粘液溶解劑和口服皮質類固醇,例如強的松或潑尼松龍。在某些實施方案中,所述方法包括向需要治療肺結節(jié)病的患者施用粘液溶解劑和支氣管擴張劑。
在某些實施方案中,所述方法包括向患有肺結節(jié)病的患者施用粘液溶解劑和抗生素。粘液溶解劑可以是dnasei,抗生素可以選自由
在某些實施方案中,粘膜溶解劑與典型用于治療肺結節(jié)病(例如胸部物理治療和/或體位引流)的非藥物療法一起施用。
實施例
一名患者(中年女性,非洲血統(tǒng))患有使人衰弱的慢性肺結節(jié)病史,伴有需要每年進行抗生素治療的多次肺部癥狀加重。不斷咳嗽導致肋骨骨折和腹部疝氣。有時,患者臥床不起,呼吸困難,爬樓梯或行走無法超過10英尺。類固醇由肺科??漆t(yī)生開出;然而,無法忍受類固醇治療的副作用(糖尿病、體重增加、記憶喪失、精神錯亂、致殘的關節(jié)疼痛)。患者的肺結節(jié)病被認為是類固醇治療最終難以治愈的,該治療已被停用,基本上沒有為該患者提供治療方案。
由執(zhí)照醫(yī)生向患者開出
1.與
2.咳嗽、氣喘、呼吸困難–無(盡管已經需要持續(xù)的
3.目前,室內空氣中的動脈血氧飽和度為98%(手指脈搏血氧測定法);
4.治療過程中的運動耐力-無限制;
5.肺部癥狀加重(肺炎)-在超過10年的治療中沒有出現(xiàn);
6.肉芽腫形成/咳痰-偶爾;
7.與肺結節(jié)病相關的急診就診住院治療-在超過10年的治療中沒有出現(xiàn);
8.治療期間的血液化學、肝和腎功能-正常;
9.
a.脊髓麻醉的腹部子宮切除術;
b.鼻竇炎-用抗組胺藥治療的兩次發(fā)作;
c.胸壁脂肪瘤-局部麻醉下手術切除;
d.后膝蓋脂肪瘤-在局部麻醉下手術切除;
10.用體位引流的胸部物理治療-
11.肋骨骨折和腹部疝-在
12.一般生活質量-在
用于治療慢性肺結節(jié)病的這些臨床發(fā)現(xiàn)甚至更值得注意,因為黑人女性患者通常具有更嚴重的肺部受累,并且具有差的長期預后和非常高的復發(fā)發(fā)生率。
鑒于肺結節(jié)病的性質,上述患者的延長的臨床時間線是適當的。所有肺結節(jié)病患者的約50%在癥狀發(fā)作2年內經歷緩解。普遍接受的是,關于疾病表現(xiàn)的scadding放射學分期(radiologicstaging)預測了緩解的近似似然。在一些情況下,口服類固醇治療后緩解,但在所有情況下,緩解的原因是未知的。肺纖維化(iv期)患者不經歷緩解,只有少部分慢性肺結節(jié)病患者(20%±)發(fā)生緩解。
盡管肺結節(jié)病中疾病的真正緩解是不可預言的,然而終末期疾病典型地隨著患者的狀況逐漸惡化而在5-10年間繼續(xù)進行。慢性肺結節(jié)病的典型臨床過程是肺功能的不斷惡化,最終導致急性呼吸衰竭(arf),由于以下各種原因:i)肺實質破壞;ii)咯血;iii)肺炎;或iv)間質性纖維化。
最差的臨床預后與上述患者相關:
i)發(fā)病時年齡>40歲
ii)非裔美國人血統(tǒng)
iii)女性
iv)需要類固醇
v)皮膚/神經系統(tǒng)受累
vi)ii-iv期胸部照片
vii)顯著的肺功能損傷
viii)需要er訪問、抗生素、住院等的復發(fā)性肺炎
ix)呈現(xiàn)出嚴重的呼吸困難伴以濃稠的分泌物
上述延長的臨床時間線允許區(qū)分要進行的疾病的緩解和穩(wěn)定。將緩解患者與通過治療性干預來使其疾病穩(wěn)定并保持在準穩(wěn)態(tài)的患者區(qū)分的方法之一是在適當長的間隔(可能相當于導致arf和死亡的間隔)內觀察治療,并定期中止治療以觀察疾病癥狀是否惡化或保持不變,從而表明疾病的真實緩解。對于上述患者,在典型的“生存窗口”(對于進行性、慢性疾病患者8-14年),這是每年要做的。
在預治療和整個治療間隔期間,用
長時間觀察這一個患者,密切監(jiān)測這種疾病的臨床體征和癥狀,顯示出顯著的治療相關的生活質量改善,完全不存在肺部癥狀加重,顯著改善血氧合/運動耐力。疾病的緩解在這個病人中并不明顯,因為每年停用
由于慢性肺結節(jié)病的進行性性質以及該患者緩解的可能性非常低,因此從短時間的
在上述治療中肯定地解決了六個根本重要的問題:
1.當預期終身治療時,短治療間隔(1年)是否預測長期反應(10年)(kravitz等人,2009,contemp.clin.trials30(5):436–445)?
2.治療干預能否無限期地耐受而不會產生不良藥物反應(adr)?
3.實驗設計能否將疾病的自發(fā)緩解與在穩(wěn)態(tài)患者失調中維持治療的持續(xù)需要相分開?
4.患者的生活質量的改善是否由治療所需的成本和努力所判定,以及評估長期治療所需的評估工具是什么?
5.能否持續(xù)n=1試驗直到治療功效和耐受性被建立或否定(guyatt等人,1986,n.engl.j.med.314(14):889–892;rochon,1990,j.clin.epidemiol.43(5):499–508)?
6.能否使用n=1結果來開發(fā)分層治療組用于隨后的基于更大群體的rct?這對于由美國fda對治療干預的正式上市許可是至關重要的。
在回答上述問題時,目的是將這種n=1分層藥物治療用于索引慢性肺結節(jié)病患者,以支持促進“循證”醫(yī)學的舉措(guyatt等人,2000,evidence-basedmedicineworkinggroup,jama284(10):1290–1296;sackett等人,1996,bmj312(7023):71–72;lauer&collins,2010,jama303(21):2182–2183;collins,2010,science327(5961):36–37),更重要的是,在嚴重困難的患者中,無需替代治療方案即可迅速使治療精確度最大化??傮w目標是使用在治療過程中逐步形成的客觀的、結果驅動的標準來確定最佳個性化治療。根據該n=1試驗的客觀結果,該患者通過基于特定臨床風險特征和疾病的階段和范圍建立個體治療分層,幫助提供關鍵的見解來確定在更大的異質的、處在危險期的人群中個體結局如何改善。此外,作為個體化治療的一部分,隨著時間的推移利用索引患者的年度無治療(“洗脫(washout)”)間隔,以定期評估長期治療的持續(xù)益處。
n=1臨床試驗的一個缺點是需要不斷的長期的監(jiān)測和相關的患者招募和保留問題。對于本申請中的索引患者,招募、保留和依從性不是問題,這是因為不存在替代療法,且患者起初的痛苦狀況導致令人沮喪的穩(wěn)步下降的醫(yī)療預后,加上患者方面以前嘗試了無效的標準治療而不愿意經過長時間的次優(yōu)治療(見圖3所示的臨床時間線)。
n=1臨床試驗的第二個缺點涉及生活方式變化(飲食調整、其他醫(yī)療問題,運動方案等)對治療結果解釋的混雜影響。但這些混雜變量對于索引患者而言隨時間推移最終得到平衡。在這里,正是增加試驗長度(見臨床時間線)清楚地解決了與混雜變量效應有關的歧義,包括疾病自發(fā)緩解的可能性。洗脫期(每年2周“無治療”間隔)總是與疾病癥狀的恢復相關,表明索引慢性肺結節(jié)病患者可能類似于需要準日常治療的cf患者;此外,患者的主觀經驗證實了治療效用,且在本文報道的整個治療間隔期間未觀察到藥物不良反應(adr)。
基于研究長度和索引患者的主觀和客觀反應,
從該索引患者的長期結果來看,顯然,標準rct中未來患者組的某些分層是適當的,盡管這種努力可能花費數千萬美元,涉及多個國際臨床中心,和一個相當大的臨床研究團隊。本文提供的工作是建立下一階段臨床研究,提供足夠資金和完成rct的關鍵,將有希望導致美國fda批準
已經證明了上述患者的長期