本發(fā)明涉及用于局部治療或預(yù)防由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌例如葡萄球菌(staphylococcus)特別是金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)以及鏈球菌(streptococcus)特別是化膿性鏈球菌(streptococcuspyogenes)引起的病況的鹵代水楊酰苯胺--氯氰碘柳胺(closantel)、雷復(fù)尼特(rafoxanide)、羥氯扎胺(oxyclozanide)或氯硝柳胺(niclosamide)及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類。與常用的局部抗生素相比，鹵代水楊酰苯胺在所述菌株中的抗性突變體出現(xiàn)頻率驚人地低。還提供了包含鹵代水楊酰苯胺的局部制劑。
背景技術(shù)：
：現(xiàn)今，有許多不同類型的抗生素可供執(zhí)業(yè)醫(yī)師使用。然而，這些抗生素設(shè)計(jì)用于治療的許多細(xì)菌正在迅速發(fā)展出對(duì)所有類型的藥物的耐藥性。不幸的是，大型制藥公司限制了發(fā)現(xiàn)新型抗生素的研究。近年來(lái)，幾種細(xì)菌變得尤為突出，引起了媒體的廣泛關(guān)注，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(“mrsa”)和化膿性鏈球菌。皮膚和氣道中的mrsa感染在醫(yī)院環(huán)境中是常見(jiàn)的，并且這種細(xì)菌對(duì)幾乎所有類型的抗生素(例如甲氧西林、夫西地酸和莫匹羅星)的廣譜抗性使其特別難以對(duì)抗。最近不在醫(yī)院的患者的mrsa感染(所謂的社區(qū)獲得性mrsa感染)日益頻繁?？股乜剐詥?wèn)題是一個(gè)日益嚴(yán)重的問(wèn)題，但對(duì)這一問(wèn)題的真正全面解決方法還沒(méi)有出現(xiàn)。在與抗生素抗性的斗爭(zhēng)中的主要問(wèn)題是缺乏新型抗生素來(lái)替代那些由于抗性產(chǎn)生而不再有效地治療生物體的抗生素。迫切需要新的治療來(lái)解決該耐藥性問(wèn)題。夫西地酸(fusidicacid)是一種來(lái)源于梭鏈孢霉(fusidiumcoccineum)的抗生素，已用于治療金黃色葡萄球菌感染超過(guò)35年。特別地，夫西地酸用于由金黃色葡萄球菌引起的皮膚感染。這種感染包括膿皰病(impetigo)、口角唇炎(angularcheilitis)(口周圍的感染)和感染性皮炎。它通過(guò)阻止引起感染的細(xì)菌的生長(zhǎng)而起作用。通過(guò)體外暴露于抗生素，可以容易地選擇金黃色葡萄球菌中的夫西地酸抗性，結(jié)果推薦用于全身治療的夫西地酸應(yīng)僅與另一種藥物組合給予。更有爭(zhēng)議的是使用局部的夫西地酸治療皮膚和軟組織感染。金黃色葡萄球菌中的夫西地酸抗性增加出于以下三個(gè)原因可能是重要的。首先，這可能意味著在臨床指示的情況下不再能全身性地使用夫西地酸。第二，可能發(fā)生局部治療失敗，特別是在治療常?？拷?jīng)驗(yàn)的初級(jí)保健機(jī)構(gòu)中。第三，對(duì)夫西地酸的抗性可能與其他抗生素抗性有關(guān)，因此促使多重抗生素抗性的金黃色葡萄球菌如mrsa(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)的傳播。莫匹羅星是用于治療淺表皮膚感染并控制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)傳播的局部抗生素。莫匹羅星抗性在其可用后不久就被觀察到。mrsa分離株中莫匹羅星抗性的流行率主要在住院成人和老年患者中描述，分離株的廣泛變異性范圍從0至65％。耐藥率已被證明與封閉的住院患者環(huán)境中增加的使用相關(guān)?，F(xiàn)在推薦非常限制性的莫匹羅星處方用于局部治療。膿皰病是表皮的淺層的高度傳染性細(xì)菌感染。膿皰病是兒童最常見(jiàn)的皮膚病之一，約占美國(guó)兒科診所治療皮膚病的10％。通常認(rèn)為有關(guān)的細(xì)菌是金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌，并且通常是兩者的組合。膿皰病通常通過(guò)直接接觸傳播，但污染物也發(fā)揮重要作用。正在發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)作為膿皰病的致病菌，頻率越來(lái)越高。膿皰病有三種常見(jiàn)的臨床變體：觸染性膿皰病(普通膿皰病)、大皰性膿皰病和臁瘡。然而，所有三種類型的膿皰病的特征可以在任何個(gè)體患者中共存。已知許多含有藥物活性成分的局部組合物用于治療膿皰病。局部莫匹羅星2％(百多邦軟膏和乳膏)是一種治療選擇，作為老年人的治療，例如局部龍膽紫和慰歐仿(vioform)。對(duì)于許多患者，莫匹羅星是mrsa的可行治療選擇，但是細(xì)菌對(duì)莫匹羅星的抗性已被廣泛報(bào)道。局部夫西地酸2％(夫西地酸鈉(fucidin)乳膏)用于治療膿皰病，并被認(rèn)為與莫匹羅星同樣有效。然而，如上所述，夫西地酸用于治療膿皰病的效用受抗性產(chǎn)生問(wèn)題的限制。耐夫西地酸的金黃色葡萄球菌(frsa)已被鑒定為是膿皰病爆發(fā)時(shí)的致病菌，其出現(xiàn)與局部夫西地酸的使用增加有關(guān)。因此，由于目標(biāo)細(xì)菌中目前的抗性水平，作為一線藥劑治療膿皰病的夫西地酸的效用是有問(wèn)題的。最近被fda批準(zhǔn)的瑞他莫林1％(altabax軟膏)是一種新型的截短側(cè)耳素抗生素，用于局部治療由于金黃色葡萄球菌(僅甲氧西林敏感的)或化膿性鏈球菌引起的膿皰病的藥物。傷口是對(duì)身體的傷害(由于暴力、意外或手術(shù))，通常包括撕裂或破壞膜(如皮膚)，并通常會(huì)損害皮下組織(merriamwebsterdictionary)。燒傷是由熱、摩擦、電力、輻射或化學(xué)物質(zhì)引起的組織損傷。傷口和燒傷通常被包括革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和/或化膿性鏈球菌；和革蘭氏陰性細(xì)菌如銅綠假單胞菌(pseudomonasaeruginosa)等的微生物病原體定植。盡管皮膚感染很常見(jiàn)，但只有有限量的局部抗生素被批準(zhǔn)用于治療傷口和特別是感染的傷口。莫匹羅星(bactroban)是由gsk開(kāi)發(fā)的一種抗生素。對(duì)莫匹羅星的正在興起的抗性正在成為一個(gè)問(wèn)題。在凝固酶陰性葡萄球菌分離株中，莫匹羅星耐藥率較高，范圍從在歐洲的12.7％到在美國(guó)的38.8％。瑞他莫林(altabax，gsk)是用于傷口治療的另一種局部用抗生素。夫西地酸鈉(leopharma)也在由金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬和微細(xì)棒狀桿菌(corynebacteriumminutissimum)敏感株引起的原發(fā)性和繼發(fā)性皮膚感染中有效。細(xì)菌感染是全球死亡的主要原因，細(xì)菌抗性大大降低了可用的治療選擇。因此，需要新的、在目標(biāo)細(xì)菌中抗性的產(chǎn)生不普遍的抗生素用于預(yù)防和治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌引起或促進(jìn)的局部感染是非常有必要的。鹵代水楊酰苯胺是通常用作驅(qū)蟲(chóng)劑的一系列化合物。一種這樣的化合物是氯硝柳胺(5-氯-n-(2-氯-4-硝基苯基)-2-羥基苯甲酰胺；也稱為2',5-二氯-4'-硝基水楊酰苯胺、2-羥基-5-氯-n-(2-氯-4-硝基苯基)-苯甲酰胺、5-氯-2'-氯-4'-硝基水楊酰苯胺或5-氯-n-(2-氯-4-硝基苯基)-水楊酰胺)：氯硝柳胺的急性毒性：ld50，小鼠，p.o.，>5000mg/kgld50，大鼠，p.o.，5000mg/kgld50，大鼠，真皮，2000mg/kgld50，兔，p.o.，5000mg/kgld50，貓，p.o.，>1000mg/kg氯硝柳胺是一種已知的殺絳蟲(chóng)藥(＝絳蟲(chóng)殺手)，可有效抵抗家畜和寵物的幾種寄生絳蟲(chóng)(例如絳蟲(chóng)屬(taeniaspp)，蒙尼茨屬(monieziaspp))，以及針對(duì)瘤胃吸蟲(chóng)(同盤(pán)屬(paramphistomumspp))和血吸蟲(chóng)(血吸蟲(chóng)屬(schistosomaspp))。這與大多數(shù)其他水楊酰苯胺形成對(duì)比，大多數(shù)其他水楊酰苯胺通常表現(xiàn)出作為殺吸蟲(chóng)藥的活性，但不表現(xiàn)為殺絳蟲(chóng)藥。目前，人體中使用氯硝柳胺作為驅(qū)蟲(chóng)藥來(lái)治療腸道感染并顯示出總的低毒性，它在水中溶解性差，顯示腸吸收低，并且一旦在血液中，就可以通過(guò)尿道或肝臟中的酶促代謝而快速清除。在治療上它對(duì)人體中的絳蟲(chóng)是有用的。還證明了氯硝柳胺可以防止曼氏血吸蟲(chóng)(schistosomamansoni)穿透人體皮膚。以及用作抗癌藥物、殺蟲(chóng)劑和抗錐蟲(chóng)藥物。氯硝柳胺的幾乎所有應(yīng)用和建議的應(yīng)用都靶向真核生物。還證明，氯硝柳胺抑制人細(xì)胞中的病毒復(fù)制。然而，該機(jī)制被認(rèn)為是通過(guò)靶向人宿主細(xì)胞來(lái)提供防止病毒生存的條件而不是專門(mén)靶向病毒。因此，氯硝柳胺的病毒應(yīng)用是由于其靶向真核生物過(guò)程的能力導(dǎo)致的。氯硝柳胺可以以許多制劑商購(gòu)獲得，包括但不限于clonitralid、和其他鹵代水楊酰苯胺化合物是·氯氰碘柳胺，(n-[5-氯-4-[(4-氯苯基)氰甲基]-2-甲基苯基]-2-羥基-3,5-二碘代苯甲酰胺)用作獸用驅(qū)蟲(chóng)劑：氯氰碘柳胺的急性毒性：ld50，大鼠，p.o.，262-342mg/kg(取決于研究)，中位數(shù)為302mg/kgld50，大鼠，s.c.，67mg/kgld50，小鼠，p.o.，331mg/kgld50，小鼠，i.m.，57mg/kg·雷復(fù)尼特(3'-氯-4'-對(duì)氯苯氧基-3,5-二碘代水楊酰苯胺)以獸醫(yī)用作抗肝片吸蟲(chóng)劑(fasciolicide)和驅(qū)蟲(chóng)劑而聞名。雷復(fù)尼特的急性毒性：ld50，大鼠，p.o.，980->2000mg/kg(取決于研究)，中位數(shù)>1490mg/kgld50，小鼠，232-300mg/kg(取決于研究)，中位數(shù)266mg/kgld50，兔，p.o.，3200mg/kg·羥氯扎胺(3,3',5,5',6-五氯-2'-羥基水楊酰苯胺)以獸醫(yī)用作驅(qū)蟲(chóng)劑而聞名，主要針對(duì)吸蟲(chóng)類。ld50，大鼠，p.o.，980-3519mg/kg(取決于研究)，中位數(shù)2250mg/kgld50，小鼠，p.o.，300mg/kgld50，兔，p.o.，3200mg/kg口服后安全裕度低水楊酰苯胺(包括氯硝柳胺)的分子作用方式尚未完全闡明。它們都是細(xì)胞線粒體中氧化磷酸化的解偶聯(lián)劑，干擾atp的產(chǎn)生。這也會(huì)損害寄生蟲(chóng)的動(dòng)力和其他可能的過(guò)程。氯硝柳胺也通過(guò)抑制葡萄糖吸收作用于絳蟲(chóng)類。已經(jīng)提出了氯硝柳胺作為由變形細(xì)菌銅綠假單胞菌和放線菌結(jié)核分枝桿菌(mycoplasmumtuberculosis)引起的慢性肺部感染的可行全身治療。已經(jīng)示出氯硝柳胺減少銅綠假單胞菌中的群體感應(yīng)反應(yīng)以及群體感應(yīng)代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。由于群體感應(yīng)被認(rèn)為是由該細(xì)菌引起的慢性肺部感染期間的致病性的重要過(guò)程，因此提出可將氯硝柳胺用作這些感染的輔助治療。氯硝柳胺不影響銅綠假單胞菌的生長(zhǎng)，因此不具有任何直接的抗菌活性。最佳活性所需的濃度為20μm，但在1μm時(shí)檢測(cè)到一些抑制作用。(f.uimperi等人，antimicrobial，agentsandchemotherapy，557(2)，996-1005(2013))。ghazi等人(zentralbl.macrobiol.141(1986),225-232)試驗(yàn)了合成的水楊酰苯胺衍生物對(duì)大腸桿菌(escherichiacoli)、枯草芽孢桿菌(bacillussubtilis)、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的抗菌作用和毒性，但沒(méi)有提及抗性產(chǎn)生率。j.vinsova等人描述了水楊酰苯胺的抗菌活性(molecules，第12卷，第1期，第1-12頁(yè)，2007；bioorganicandmedicinalchemistryletters，第19卷，第2期，第348-351頁(yè)，2009；europeanjournalofmedicinalchemistry，第45卷，第12期，第6106-6113頁(yè)，2010)，但任何地方都沒(méi)有提到抗性產(chǎn)生的問(wèn)題。m.j.macielag等人試驗(yàn)了氯氰碘柳胺及相關(guān)衍生物對(duì)耐藥性生物體，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)和耐萬(wàn)古霉素屎腸球菌(vref)的抗菌活性(j.med.chem.,41(16),2939-45(1998))，但任何地方都沒(méi)有提到抗性產(chǎn)生的問(wèn)題。d.j.hlasta等人發(fā)現(xiàn)氯氰碘柳胺對(duì)耐藥的金黃色葡萄球菌和屎腸球菌具有抗菌活性(bioorg.med.chem.letters,8(14),1923-28(1998))，但任何地方都沒(méi)有提到抗性產(chǎn)生的問(wèn)題。r.rajamuthiah等人鑒定了氯氰碘柳胺作為高通量液體篩選測(cè)定中的中標(biāo)物(hit)，并發(fā)現(xiàn)氯氰碘柳胺對(duì)耐萬(wàn)古霉素金黃色葡萄球菌分離株和其他革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的抗葡萄球菌活性。沒(méi)有提到抗性產(chǎn)生的問(wèn)題(plosone,2014,9(2):e89189)。wo2008/155535描述了鹵代水楊酰苯胺用于治療痤瘡的用途，其中丙酸桿菌是引起痤瘡的細(xì)菌。沒(méi)有提到抗性產(chǎn)生的問(wèn)題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：許多細(xì)菌對(duì)抗生素劑具有抗性或快速產(chǎn)生抗性，因此治療患有由對(duì)抗生素有抗性的細(xì)菌引起的局部細(xì)菌性疾病或感染的哺乳動(dòng)物是不合需要的或無(wú)效的。本文描述了鹵代水楊酰苯胺用于治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染的局部應(yīng)用。與常用的局部抗生素相比，根據(jù)本發(fā)明的鹵代水楊酰苯胺的局部應(yīng)用具有顯著降低的自發(fā)抗性突變體的頻率。在本發(fā)明的第一方面，提供一種鹵代水楊酰苯胺，其選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組，用于局部預(yù)防或治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染或疾病，其中革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌不是丙酸桿菌。因此，本發(fā)明提供一種治療受試者中由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的疾病或感染的方法，所述方法包括向受試者局部施用有效量的鹵代水楊酰苯胺，所述鹵代水楊酰苯胺選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組；其中革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌不是丙酸桿菌。在本發(fā)明的第二方面，提供一種鹵代水楊酰苯胺，其選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組，用于局部預(yù)防或治療由對(duì)選自夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林的藥物有抗性的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染或疾病。因此，本發(fā)明提供治療或預(yù)防受試者中由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的疾病或感染的方法，所述方法包括向受試者局部施用有效量的鹵代水楊酰苯胺，所述鹵代水楊酰苯胺選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組；其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌對(duì)選自夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林的藥物有抗性。在本發(fā)明的第三方面，提供一種鹵代水楊酰苯胺，其選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組，用于局部預(yù)防或治療夫西地酸、莫匹羅星或瑞他莫林在2014年9月12日在歐洲被批準(zhǔn)用于其治療的感染或疾??；其中所述疾病或感染是由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的。類似地，本發(fā)明可以提供一種治療或預(yù)防受試者中由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的疾病或感染的方法，所述方法包括向受試者局部施用有效量的鹵代水楊酰苯胺，所述鹵代水楊酰苯胺選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組；其中所述感染或疾病是夫西地酸、莫匹羅星或瑞他莫林在2014年9月12日在美國(guó)被批準(zhǔn)用于其治療的感染或疾?。缓推渲兴黾膊』蚋腥臼怯筛锾m氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鹵代水楊酰苯胺--氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺或氯硝柳胺或其藥學(xué)上可接受的衍生物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌具有高度有效性，并且意外地在減少抗性細(xì)菌如上述提到的那些的產(chǎn)生方面也非常有效。預(yù)期這些化合物是用于預(yù)防和/或治療疾病或感染的非常有用的局部用劑。一種特定的鹵代水楊酰苯胺是氯硝柳胺?？梢酝ㄟ^(guò)局部施用鹵代水楊酰苯胺治療的疾病的實(shí)例包括膿皰病、細(xì)菌性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎相關(guān)感染、鼻根除(nasaleradication)、須瘡(sycosisbarbae)、淺表性毛囊炎、甲溝炎紅癬、繼發(fā)性感染皮膚病、癰、癤病(臁瘡、蜂窩組織炎、丹毒、壞死性筋膜炎、傷口繼發(fā)性皮膚感染、皮炎、疥瘡和糖尿病性潰瘍等)。在一個(gè)實(shí)施方案中，活性成分是氯硝柳胺或其衍生物或其水合物，例如氯硝柳胺一水合物，或其鹽，例如其乙醇胺鹽或哌嗪鹽或其它合適的鹽或此類鹽的水合物。氯硝柳胺對(duì)金黃色葡萄球菌是抑菌的(見(jiàn)圖1)，即它防止生長(zhǎng)但不殺死細(xì)菌。令人驚訝的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺對(duì)耐甲氧西林、夫西地酸和莫匹羅星的金黃色葡萄球菌菌株與非抗性菌株具有同樣好的效果(參見(jiàn)圖2)。生物試驗(yàn)(特別是)也意外地發(fā)現(xiàn)，鹵代水楊酰苯胺，特別是氯硝柳胺，對(duì)mrsa01的突變率低于諸如夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林等化合物(見(jiàn)表4)。不希望受特定理論的約束，認(rèn)為許多氯硝柳胺類似物可以以類似于氯硝柳胺的方式起作用。示例性的氯硝柳胺類似物包括但不限于氯氰碘柳胺(cas#：57808-65-8)、羥氯扎胺(cas#：2277-92-1)、雷復(fù)尼特(cas#：22662-39-1)、氯碘沙尼(clioxanide)(cas#：14437-41-3)。其他合適的氯硝柳胺類似物包括溴替尼特(brotianide)(cas#：23233-88-7)、4'-氯-3-硝基水楊酰苯胺、4'-氯-5-硝基水楊酰苯胺、2'-氯-5'-甲氧基-3-硝基水楊酰苯胺、2'-甲氧基-3,4'-二硝基水楊酰苯胺、2',4'-二甲基-3-硝基水楊酰苯胺、2'-氯-3,4'-二硝基水楊酰苯胺、2'-乙基-3-硝基水楊酰苯胺、2'-溴-3-硝基水楊酰苯胺等(ep2049137)。應(yīng)注意，這些氯硝柳胺類似物旨在是說(shuō)明性的而不是限制性的。制備氯硝柳胺類似物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的(參見(jiàn)例如wo2004/006906)，其通過(guò)引用并入本文用于所有目的。鹵代水楊酰苯胺可以選自氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺、氯硝柳胺、氯碘沙尼、溴替尼特、4'-氯-3-硝基水楊酰苯胺、4'-氯-5-硝基水楊酰苯胺、2'-氯-5'-甲氧基-3-硝基水楊酰苯胺、2'-甲氧基-3,4'-二硝基水楊酰苯胺、2',4'-二甲基-3-硝基水楊酰苯胺、2'-氯-3,4'-二硝基水楊酰苯胺、2'-乙基-3-硝基水楊酰苯胺和2'-溴-3-硝基水楊酰苯胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。鹵代水楊酰苯胺可以選自氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺、氯硝柳胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。鹵代水楊酰苯胺可以選自氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特和羥氯扎胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。鹵代水楊酰苯胺可以是氯硝柳胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。鹵代水楊酰苯胺可以是化合物的游離堿形式的氯硝柳胺。鹵代水楊酰苯胺可以是氯硝柳胺的藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的第四方面，提供了一種包含鹵代水楊酰苯胺的局部用藥物制劑，所述鹵代水楊酰苯胺選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組，其中選擇所述制劑的組分使其在感染部位提供小于6的局部ph。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鹵代水楊酰苯胺例如氯硝柳胺的抗菌活性在低ph時(shí)高于中性或堿性ph時(shí)。制劑可以不包含緩沖劑或ph調(diào)節(jié)劑。這可意味著制劑不會(huì)顯著改變感染部位皮膚的天然低ph。鹵代水楊酰苯胺如氯硝柳胺可以是游離堿的形式。鹵代水楊酰苯胺通常是輕度酸性的，它們本身包括酚類基團(tuán)。鹵代水楊酰苯胺的鹽通常與胺(例如乙醇胺)形成，這可以提供局部ph的增加。細(xì)菌去定植化可以是用于減少醫(yī)院(醫(yī)院獲得性)感染、特別是與mrsa有關(guān)的感染的發(fā)生率的有效策略。許多人攜帶mrsa但沒(méi)有癥狀。使這類患者去定植化可以有利于預(yù)防m(xù)rsa在醫(yī)院環(huán)境中的傳播，或降低患者在醫(yī)院進(jìn)行外科手術(shù)或醫(yī)療手術(shù)后發(fā)展感染的風(fēng)險(xiǎn)。在本發(fā)明的第五方面，提供了治療、預(yù)防或消除受試者中革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的細(xì)菌定植的方法，所述方法包括向所述受試者局部施用有效量的鹵代水楊酰苯胺，所述鹵代水楊酰苯胺選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組。因此，本發(fā)明可以提供一種鹵代水楊酰苯胺，其選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組，用于通過(guò)局部施用來(lái)治療、預(yù)防或消除受試者中革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的細(xì)菌定植。鹵代水楊酰苯胺可以在對(duì)受試者進(jìn)行外科手術(shù)之前局部施用于受試者。鹵代水楊酰苯胺可以以鼻內(nèi)方式施用于受試者的鼻子或施用于鼻外皮膚。因此，鹵代水楊酰苯胺可以局部施用于受試者的鼻子，以在受試者的鼻子或臉部進(jìn)行外科手術(shù)。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可以在鹵代水楊酰苯胺對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的最小抑制濃度(mic)下以小于10-6的頻率發(fā)生自發(fā)突變，這種自發(fā)突變賦予對(duì)鹵代水楊酰苯胺的抗性。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可以在鹵代水楊酰苯胺對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的mic下以小于10-7的頻率發(fā)生自發(fā)突變，這種自發(fā)突變賦予對(duì)鹵代水楊酰苯胺的抗性。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可以在鹵代水楊酰苯胺對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的mic下以小于10-8的頻率發(fā)生自發(fā)突變，這種自發(fā)突變賦予對(duì)鹵代水楊酰苯胺的抗性。因此，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可以在鹵代水楊酰苯胺對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的mic下以小于4×10-9的頻率發(fā)生自發(fā)突變，這種自發(fā)突變賦予對(duì)鹵代水楊酰苯胺的抗性。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可以不是丙酸桿菌。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可以選自金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌。所述細(xì)菌可以對(duì)選自夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林的藥物有抗性。所述細(xì)菌可以是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)。感染或疾病可以選自由膿皰病、細(xì)菌性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎和相關(guān)感染、感染性濕疹、紅斑痤瘡、鼻根除、須瘡、淺表性毛囊炎、甲溝炎紅癬、繼發(fā)性感染皮膚病、癰、癤病、臁瘡、蜂窩組織炎、丹毒、壞死性筋膜炎、傷口繼發(fā)性皮膚感染、皮炎、疥瘡和糖尿病性潰瘍組成的組。因此，感染或疾病可以選自由膿皰病、細(xì)菌性結(jié)膜炎和特應(yīng)性皮炎組成的組。感染或疾病可以選自由膿皰病、細(xì)菌性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎相關(guān)感染、鼻根除、須瘡、淺表性毛囊炎、甲溝炎紅癬、繼發(fā)性感染皮膚病、癰和癤病(臁瘡、蜂窩織炎、丹毒、壞死性筋膜炎、傷口繼發(fā)性皮膚感染、皮炎、疥瘡和糖尿病性潰瘍等)組成的組。所述感染或疾病可以不是尋常痤瘡。所述治療可以局部施用2周以下。鹵代水楊酰苯胺可以包含在制劑中，選擇所述制劑的組分使其在感染部位提供小于6的局部ph。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鹵代水楊酰苯胺如氯硝柳胺的抗菌活性在低ph時(shí)高于中性或堿性ph時(shí)。因此，制劑可以不包含緩沖劑或ph調(diào)節(jié)劑。因此，鹵代水楊酰苯胺如氯硝柳胺可以是游離堿的形式?？梢赃x擇制劑的組分使其在感染部位提供大于4.5(例如大于5)的局部ph。所提及的“局部ph”是在施用制劑的部位的ph，例如施用含有鹵代水楊酰苯胺的制劑后皮膚表面的ph。鹵代水楊酰苯胺可以選自雷復(fù)尼特、羥氯扎胺、氯氰碘柳胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類。鹵代水楊酰苯胺可以選自雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類。因此，鹵代水楊酰苯胺可以是氯硝柳胺或其鹽或水合物。鹵代水楊酰苯胺(例如雷復(fù)尼特、羥氯扎胺、氯氰碘柳胺或氯硝柳胺)可以是游離堿的形式。鹵代水楊酰苯胺(例如雷復(fù)尼特、羥氯扎胺、氯氰碘柳胺或氯硝柳胺)可以不是水合物的形式。鹵代水楊酰苯胺是氯硝柳胺的情況下，它可以不是一水合物的形式。所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可以不是抗生素抗性菌株?；蛘?，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可以是抗生素抗性菌株。所述感染或疾病可以在人或動(dòng)物中，例如其中所述感染在人中。在一些實(shí)施方案中，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的群體包括抗生素抗性革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可以不是丙酸桿菌，例如，不是痤瘡丙酸桿菌(propionibacteriumacnes)。在一些實(shí)施方案中，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的群體包括球菌革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌。在一些實(shí)施方案中，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌來(lái)自鏈球菌屬或葡萄球菌屬。在一些實(shí)施方案中，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌來(lái)自鏈球菌屬。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可以是選自肺炎鏈球菌(streptococcuspneumoniae)、化膿鏈球菌(streptococcuspyogenes)、豬鏈球菌(streptococcussuis)、無(wú)乳鏈球菌(streptococcusagalactiae)或草綠色鏈球菌(streptococcusviridans)的鏈球菌。在一些實(shí)施方案中，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌是化膿性鏈球菌在一些實(shí)施方案中，革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌來(lái)自葡萄球菌屬。革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可以是選自表皮葡萄球菌(staphylococcusepidermidis)，金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)，腐生葡萄球菌(staphylococcussaprophyticus)或路鄧葡萄球菌(staphylococcuslugdunensis)的葡萄球菌。在一些實(shí)施方案中，球菌革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌是金黃色葡萄球菌(例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)。本文所述的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌可以對(duì)另一種抗生素藥具有抗性。例如，細(xì)菌可能對(duì)除了選自氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和/或氯硝柳胺的鹵代水楊酰苯胺以外的其它抗生素藥物或其衍生物具有抗性。細(xì)菌可以對(duì)選自夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林的藥物有抗性。還提供治療具有革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染的受試者的方法，所述方法包括以足以減少受試者中革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的群體的量向具有革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染的受試者局部施用鹵代水楊酰苯胺--氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺或氯硝柳胺或其衍生物之一。本發(fā)明可以是且特征在于對(duì)這些細(xì)菌的自發(fā)抗性的產(chǎn)生率小于10-6，例如小于10-7或10-8，如小于4×10-9。一個(gè)特別有意義的實(shí)例是氯硝柳胺。此外，本發(fā)明提供一種治療患有如上所述的由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌促成的或引起的感染的受試者的方法，所述方法包括以下步驟：局部施用有效量的選自氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺、或其衍生物的鹵代水楊酰苯胺。本發(fā)明的特征在于對(duì)這些細(xì)菌的自發(fā)抗性的產(chǎn)生率小于10-6，例如小于10-7或10-8，例如小于4×10-9。一個(gè)特別有意義的實(shí)例是氯硝柳胺，其特征在于對(duì)這些細(xì)菌的自發(fā)抗性的產(chǎn)生率小于10-8，例如小于4×10-9。本發(fā)明可以提供藥學(xué)有效量的、選自氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺或其衍生物的鹵代水楊酰苯胺在制備用于局部預(yù)防和/或治療革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和/或化膿鏈球菌定植或感染受皮膚病病況影響的皮膚的藥物中的用途，所述皮膚病病況選自膿皰病、特應(yīng)性皮炎和與不同皮膚病況如濕疹或牛皮癬相關(guān)的感染。本發(fā)明的特征在于對(duì)這些細(xì)菌的自發(fā)抗性的產(chǎn)生率小于10-6，例如小于10-7或10-8，例如小于4×10-9。一個(gè)特別有意義的實(shí)例是氯硝柳胺。本發(fā)明可以提供一種用于局部預(yù)防和/或治療革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和/或化膿鏈球菌定植或感染受皮膚病病況影響的皮膚的方法，所述皮膚病病況選自膿皰病、特應(yīng)性皮炎和與不同皮膚病況如濕疹或牛皮癬相關(guān)的感染，所述方法包括向受試者施用藥學(xué)有效量的選自氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺或其水合物或鹽或此類鹽的水合物的鹵代水楊酰苯胺。本發(fā)明的特征在于自發(fā)突變頻率的產(chǎn)生率小于10-6，例如小于10-7或10-8，例如小于4×10-9。一個(gè)特別有意義的實(shí)例是氯硝柳胺。本發(fā)明可以提供一種用于局部治療抗生素抗性革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染的方法，所述方法包括向感染有選自由金黃色葡萄球菌和/或化膿性鏈球菌組成的組的抗生素抗性革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的受試者施用藥學(xué)有效量的選自氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺或其水合物或鹽或此類鹽的水合物的鹵代水楊酰苯胺。一個(gè)特別有意義的實(shí)例是氯硝柳胺。本發(fā)明可以提供一種預(yù)防和/或治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和/或化膿性鏈球菌引起的結(jié)膜炎和角膜炎的方法，所述方法包括向受試者局部施用藥學(xué)有效量的選自氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺或其水合物或鹽或此類鹽的水合物的鹵代水楊酰苯胺。一個(gè)特別有意義的實(shí)例是氯硝柳胺。本發(fā)明可以提供一種藥物組合物，其包含待施用的藥學(xué)有效量的選自氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺或其衍生物的鹵代水楊酰苯胺，用于局部預(yù)防和/或治療革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和/或化膿性鏈球菌定植或感染受皮膚病病況影響的皮膚，所述皮膚病病況選自由膿皰病、特應(yīng)性皮炎以及與不同皮膚病況如濕疹或牛皮癬相關(guān)的感染，并且其特征在于對(duì)這些細(xì)菌的自發(fā)抗性的產(chǎn)生率小于10-6，例如小于10-7或10-8，如小于4×10-9。一個(gè)特別有意義的實(shí)例是氯硝柳胺。本發(fā)明可以提供一種藥物組合物，其包含待施用的藥學(xué)有效量的氯硝柳胺或其衍生物，用于局部預(yù)防和/或治療革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和/或化膿性鏈球菌定植或感染受皮膚病病況影響的皮膚，所述皮膚病病況選自由膿皰病、特應(yīng)性皮炎以及與不同皮膚病況如濕疹或牛皮癬相關(guān)的感染，并且其特征在于對(duì)這些細(xì)菌的自發(fā)抗性的產(chǎn)生率小于10-6，例如小于10-7或10-8，如小于4×10-9。本發(fā)明可以提供一種藥物組合物，其包含氯硝柳胺作為活性成分，以被施用用于局部預(yù)防和/或治療革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和/或化膿性鏈球菌定植或感染受皮膚病病況影響的皮膚，所述皮膚病病況選自由膿皰病，特應(yīng)性皮炎和與不同皮膚病況如濕疹或牛皮癬相關(guān)的感染組成的組，并且其特征在于自發(fā)突變頻率的產(chǎn)生率小于10-6，例如小于10-7或10-8，如小于4×10-9?？梢允褂名u代水楊酰苯胺局部治療的疾病的實(shí)例包括膿皰病、細(xì)菌性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎相關(guān)感染、鼻根除、須瘡、淺表性毛囊炎、甲溝炎紅癬、繼發(fā)性感染皮膚病、癰、癤病(臁瘡、蜂窩組織炎、丹毒、壞死性筋膜炎、傷口繼發(fā)性皮膚感染、皮炎、疥瘡和糖尿病性潰瘍等)。使用鹵代水楊酰苯胺局部治療的感染或疾病可以是皮膚感染，感染的皮炎或感染的皮膚病，例如本文所述的任何皮膚感染。例如，皮膚感染可以選自膿皰病(包括觸染性膿皰病、大皰性膿皰病和臁瘡)，感染的皮炎(例如，感染特應(yīng)性皮炎)，感染的濕疹，感染的皮膚傷口，感染的燒傷和感染的潰瘍(例如糖尿病性潰瘍)。使用鹵代水楊酰苯胺局部治療的感染或疾病可以是繼發(fā)性革蘭氏陽(yáng)性感染的皮膚病，例如繼發(fā)性皮膚感染。繼發(fā)性革蘭氏陽(yáng)性感染是原發(fā)性皮膚病、原發(fā)性非細(xì)菌性皮膚感染、創(chuàng)傷性病變、潰瘍、皮膚侵染和其他皮膚疾病的常見(jiàn)并發(fā)癥。因此，鹵代水楊酰苯胺可以用于例如選自濕疹、虱病、疥瘡、昆蟲(chóng)叮咬(例如丘疹性蕁麻疹)、天皰瘡牛皮癬、皮膚潰瘍、膿癬和皮膚病毒感染(例如單純性皰疹或水痘)的病況的繼發(fā)性感染的局部治療。鹵代水楊酰苯胺可用于對(duì)攜帶革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌(包括本文所述的任何革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，例如mrsa)的受試者進(jìn)行去定植化，其中鹵代水楊酰苯胺局部施用于受試者。這種去定植化可有效地預(yù)防或減少感染對(duì)其他受試者的傳播，特別是在醫(yī)院環(huán)境中。去定植化還可以防止或減少由對(duì)患者進(jìn)行的手術(shù)或醫(yī)療程序引起的手術(shù)部位感染或者在醫(yī)療裝置如導(dǎo)管或iv線或套管的部位感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，鹵代水楊酰苯胺可以在對(duì)受試者進(jìn)行外科手術(shù)之前用于受試者的去定植化，其中將鹵代水楊酰苯胺局部施用于受試者。這種外科手術(shù)包括例如選擇性外科手術(shù)，例如髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。去定植化可以通過(guò)將鹵代水楊酰苯胺局部施用于受試者的受革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌定植的部位來(lái)實(shí)現(xiàn)。眾所周知，細(xì)菌如mrsa定植的常見(jiàn)部位是鼻子。因此，鹵代水楊酰苯胺可以局部施用于鼻子。特別地，鹵代水楊酰苯胺可以應(yīng)用于鼻前孔(鼻孔的內(nèi)表面)。上述段落和本文中描述的感染和去定植化可以用選自氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺或氯硝柳胺或其衍生物的本文中任意鹵代水楊酰苯胺進(jìn)行局部處理。特別地，鹵代水楊酰苯胺可以是氯硝柳胺。本發(fā)明可以提供一種藥物組合物，其包含藥學(xué)有效量的、選自氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺或氯硝柳胺或其衍生物的鹵代水楊酰苯胺之一，以被施用用于局部預(yù)防和/或治療革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和/或化膿鏈球菌定植或感染受皮膚病病況影響的皮膚，所述皮膚病病況選自膿皰病、特應(yīng)性皮炎以及與不同皮膚病況如濕疹或牛皮癬相關(guān)的感染，其特征在于在根據(jù)如實(shí)驗(yàn)部分所述的突變頻率評(píng)估方法測(cè)量時(shí)，在mic×1的濃度下對(duì)mrsa01、mrsa15和mrsa16的自發(fā)抗性的產(chǎn)生率小于10-6，例如小于10-7或10-8，如小于4×10-9。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺對(duì)抗金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌(均以μm和μg/ml計(jì))是優(yōu)異的。本發(fā)明的另一方面還提供一種鹵代水楊酰苯胺，其選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組，用于局部預(yù)防或治療革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染，在抑制革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如葡萄球菌、特別是金黃色葡萄球菌以及鏈球菌、特別是化膿鏈球菌的生長(zhǎng)方面高度有效，其特征在于自發(fā)抗性的產(chǎn)生率小于10-6，例如小于10-7或10-8，如小于4×10-9。一個(gè)特別有意義的實(shí)例是氯硝柳胺。本發(fā)明的另一方面還提供一種用于局部預(yù)防或治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染的藥物的制造方法，其中所述藥物是氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類，并且其中鹵代水楊酰苯胺的使用在抑制革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如葡萄球菌、特別是金黃色葡萄球菌以及鏈球菌、特別是化膿鏈球菌的生長(zhǎng)方面高度有效，其特征在于自發(fā)抗性的產(chǎn)生率小于10-6，例如小于10-7或10-8，如小于4×10-9。通過(guò)局部使用鹵代水楊酰苯胺如氯硝柳胺，可以治療患有由諸如金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌等細(xì)菌引起的感染的人，同時(shí)對(duì)藥劑的自發(fā)抗性突變體的出現(xiàn)率降低。具體參考附圖將更詳細(xì)地描述本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)和目的。附圖說(shuō)明·圖1示出對(duì)mrsa、mssa和化膿性鏈球菌菌株試驗(yàn)的氯硝柳胺的微生物數(shù)據(jù)。a.對(duì)所有目標(biāo)菌株的mic(μg/ml)。對(duì)于金黃色葡萄球菌菌株，包括抗夫西地酸(*)的菌株和抗莫匹羅星的菌株，氯硝柳胺的mic≤0.4μg/ml，以及對(duì)化膿性鏈球菌菌株的mic≤3.2μg/ml。黃色突出菌株的劑量反應(yīng)曲線示于b?！D2示出用氯硝柳胺(micx10)孵育的mrsa01的時(shí)間-殺傷曲線。在試驗(yàn)條件(初始接種量：7log10cfu/ml；氯硝柳胺：4μg/ml[mic×10])中，氯硝柳胺對(duì)mrsa01(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中使用的菌株)具有抑菌作用?！D3示出用樣品5處理三天后皮膚病變中的cfu。樣品-對(duì)照對(duì)應(yīng)于不含氯硝柳胺的樣品*：p<0.05，非配對(duì)t檢驗(yàn)；**：p<0.005，非配對(duì)t檢驗(yàn)；***：p<0.001，非配對(duì)t檢驗(yàn)；ns：不顯著·圖4示出利用甲氧西林耐藥菌株(a)、夫西地酸耐藥菌株(b)和莫匹羅星耐藥菌株(c)的，氯硝柳胺、夫西地酸和莫匹羅星對(duì)金黃色葡萄球菌的劑量-反應(yīng)曲線?！D5示出在不同ph下金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)，其作為氯硝柳胺濃度(3次重復(fù)的平均值)的函數(shù)。不含氯硝柳胺(0μg/ml)的金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)從ph7.4至ph6.0是相當(dāng)?shù)摹o(wú)氯硝柳胺的生長(zhǎng)在ph5.5時(shí)略受抑制，ph在5.0以下時(shí)完全抑制。具體實(shí)施方式定義在本申請(qǐng)和發(fā)明的上下文中，適用以下定義：術(shù)語(yǔ)“金黃色葡萄球菌”(“staphylococcusaureus”或“s.aureus”)，無(wú)需進(jìn)一步描述，涉及分類為金黃色葡萄球菌的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的任何菌株，其與許多感染相關(guān)，包括肺炎，骨髓炎，關(guān)節(jié)炎，心內(nèi)膜炎，敗血癥和中毒性休克綜合征，并且導(dǎo)致皮膚和軟組織的嚴(yán)重感染較少。本文所用的術(shù)語(yǔ)“耐甲氧西林金黃色葡萄球菌”或“mrsa”包括對(duì)甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌菌株，并且還可廣泛涉及對(duì)屬于青霉素的一般分類的抗生素有抗性的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌菌株(例如產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌)。甲氧西林是(2s，5r，6r)-6-[(2,6-二甲氧基苯甲?；?氨基]-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜二-環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸的通用名，其是用于治療由易感革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌(例如包括金黃色葡萄球菌)引起的感染的窄譜β-內(nèi)酰胺抗生素。術(shù)語(yǔ)“衍生物”是指，但不應(yīng)限于，本發(fā)明的鹵代水楊酰苯胺的代謝物、前藥(轉(zhuǎn)化為活性藥物)、酯類、水合物類和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或此類鹽的水合物。術(shù)語(yǔ)“衍生物”也包括化合物的晶體形式和在鹵代水楊酰苯胺和合適的共成形劑(co-former)之間形成的共晶。本領(lǐng)域技術(shù)人員非常了解使化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生衍生物的各種化學(xué)方法和技術(shù)，這些方法和技術(shù)還包含化學(xué)基礎(chǔ)，例如基團(tuán)或官能團(tuán)的添加、缺失或取代，因此將容易產(chǎn)生與原來(lái)具有相同效果的氯硝柳胺類似的化合物。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留本文所述化合物的生物學(xué)效力和性質(zhì)的鹽(例如乙醇胺鹽或哌嗪鹽)，其不是生物學(xué)或其他方面不希望的。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。因此，本文中所提及的鹵代水楊酰苯胺的鹽可以指鹵代水楊酰苯胺的藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)“溶劑合物”在本文中用于指溶質(zhì)(例如化合物或化合物的鹽)和溶劑的復(fù)合物。如果溶劑是水，則溶劑合物可以被稱為水合物，例如一水合物，二水合物，三水合物等，這取決于每分子底物存在的水分子數(shù)。本文中的術(shù)語(yǔ)“治療”表示(i)預(yù)防由細(xì)菌例如金黃色葡萄球菌和/或化膿性鏈球菌引起的疾??；(ii)抑制由細(xì)菌例如金黃色葡萄球菌和/或化膿性鏈球菌引起的疾??；和(iii)緩解由細(xì)菌例如金黃色葡萄球菌和/或化膿性鏈球菌引起的疾病；(v)從身體上的區(qū)域根除金黃色葡萄球菌的無(wú)癥狀定植；(v)根除革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和/或化膿性鏈球菌的有癥狀感染；(vi)根除革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和/或化膿性鏈球菌；從受到另一種疾病影響的身體的區(qū)域，可以使得比在非疾病影響區(qū)域更易于建立感染-例如受濕疹或特應(yīng)性皮炎影響的皮膚區(qū)域，(vii)抑制革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和/或化膿性鏈球菌引起的疾?。粡氖艿搅硪环N非傳染性疾病影響的身體的區(qū)域，可以使得比在非疾病影響區(qū)域更易于建立感染-例如受濕疹或特應(yīng)性皮炎影響的皮膚區(qū)域。因此，在本發(fā)明的上下文中，病況的治療包括哺乳動(dòng)物，例如人或動(dòng)物，特別是人的傳染性或非傳染性病況的治療和預(yù)防性治療。這可以涉及完全或部分根除病況，去除或改善相關(guān)癥狀，阻止病況的后續(xù)發(fā)展，和/或預(yù)防或降低隨后發(fā)生病況的風(fēng)險(xiǎn)。細(xì)菌菌株的特征可以在于自發(fā)抗性的產(chǎn)生率小于10-6，例如小于10-7或10-8，如小于4×10-9。該處理通常涉及使用鹵代水楊酰苯胺--氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺或氯硝柳胺或其衍生物對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌如金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌。一個(gè)特別有意義的實(shí)例是氯硝柳胺。待治療的感染或疾病可以在動(dòng)物中，例如，哺乳動(dòng)物。特別地，鹵代水楊酰苯胺可用于處理商業(yè)動(dòng)物例如家畜(如牛，綿羊，雞，豬，鵝，鴨，山羊等)。或者，本發(fā)明的化合物可用于治療同伴動(dòng)物如貓，狗，馬等?！熬植克幬铩笔且环N施加于身體表面如皮膚或粘膜，以通過(guò)大范圍的類型包括但不限于乳膏、泡沫、凝膠、液滴、洗劑和軟膏來(lái)治療疾患(ailment)的藥物。局部藥物與許多其他類型的藥物不同，因?yàn)樘幚聿划?dāng)可能會(huì)導(dǎo)致患者或藥物管理人員的某些并發(fā)癥。許多局部藥物是應(yīng)用皮膚的，意味著它們直接施用于皮膚。局部藥物也可以是吸入性的，例如哮喘藥物，或施用于皮膚以外的組織表面，例如施用于結(jié)膜的滴眼劑或放置在耳朵中的滴耳劑，或施用于牙齒表面的藥物。在局部施用中，合適的藥物組合物，例如乳膏、洗劑、凝膠、軟膏、糊劑或滴劑等可以鋪展在受影響的表面上并輕輕擦入。溶液可以以相同的方式施用，但是更典型地將使用滴管或棉簽等施用，并且小心地施用到受影響的區(qū)域。根據(jù)本發(fā)明的鹵代水楊酰苯胺的局部施用使得鹵代水楊酰苯胺能夠選擇性地遞送到特定部位，并且避免可能與藥物施用的替代途徑相關(guān)聯(lián)的患者間和患者內(nèi)變異。根據(jù)本發(fā)明的局部用藥物組合物可用于治療各種皮膚或膜病癥，例如由上述細(xì)菌(例如葡萄球菌、鏈球菌如金黃色葡萄球菌(例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa))中的任何一種引起的皮膚或膜的感染(例如鼻膜，腋窩，腹股溝，會(huì)陰，直腸，皮炎性皮膚，皮膚潰瘍，以及醫(yī)療設(shè)備如靜脈注射針、導(dǎo)管和氣管切開(kāi)術(shù)或飼管的的插入部位的感染)?？梢酝ㄟ^(guò)本發(fā)明的局部用藥物組合物治療的特殊細(xì)菌性病況還包括上文所公開(kāi)的皮膚和膜相關(guān)病況，以及：紅斑痤瘡(包括血管擴(kuò)張型紅斑痤瘡(erythematotelangiectaticrosacea)、丘疹膿皰型紅斑痤瘡(papulopustularrosacea)、增生肉芽腫型紅斑痤瘡(phymatousrosacea)和眼紅斑痤瘡(ocularrosacea))；丹毒；紅癬；臁瘡；壞疽性臁瘡；膿皰??；甲溝炎；蜂窩組織炎；毛囊炎(包括熱水浴毛囊炎)；癤病；癰??；葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征；手術(shù)猩紅熱；鏈球菌性肛周疾??；鏈球菌性中毒性休克綜合征；窩狀角質(zhì)松解(pittedkeratolysis)；腋毛菌病(trichomycosisaxillaris)；膿皮病(pyoderma)；外耳道耳部感染；綠甲綜合征；螺旋菌；壞死性筋膜炎；分枝桿菌皮膚感染(例如尋常狼瘡、瘰疬性皮膚結(jié)核(scrofuloderma)、疣狀結(jié)核(wartytuberculosis)、結(jié)核疹(tuberculide)、結(jié)節(jié)性紅斑、硬結(jié)性紅斑、結(jié)核樣型麻風(fēng)或瘤型麻風(fēng)的皮膚表現(xiàn)、麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(erythemanodosumleprosum)、侵犯皮膚的堪薩斯型分枝桿菌(m.kansasii),馬爾摩型分枝桿菌(m.malmoense)、蘇爾加型分枝桿菌(m.szulgai)、猿猴分枝桿菌(m.simiae)、戈氏分枝桿菌(m.gordonae)、嗜血分枝桿菌(m.haemophilum)、鳥(niǎo)型分枝桿菌(m.avium)、胞內(nèi)型分枝桿菌(m.intracellular)、龜分枝桿菌(m.chelonae)(包括膿腫分枝桿菌(m.abscessus))或偶發(fā)分枝桿菌(m.fortuitum)感染，游泳池(或魚(yú)缸)肉芽腫瘤、淋巴腺炎和布路里潰瘍(buruliulcer)(班茲達(dá)潰瘍(bairnsdaleulcer)、塞爾氏潰瘍(searles'ulcer)、kakerifu潰瘍或toro潰瘍))；以及感染性濕疹、燒傷、擦傷和皮膚傷口?？梢酝ㄟ^(guò)本發(fā)明的局部用藥物組合物治療的特定真菌病況還包括上文所公開(kāi)的皮膚和膜相關(guān)病況，以及：念珠菌??；孢子絲菌??；癬菌病(例如足癬，股癬，頭癬，甲癬或體癬)；花斑癬以及毛癬菌屬(trichophyton)、小孢癬菌屬(microsporum)、表皮癬菌屬(epidermophyton)或糠疹癬菌屬(pityrosporumovale)真菌的感染。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的局部用藥物組合物不用于治療真菌感染，例如該組合物不用于治療念珠菌??；孢子絲菌?。话_菌病(例如足癬，股癬，頭癬，甲癬或體癬)；花斑癬和毛癬菌屬，小孢癬菌屬、表皮癬菌屬或糠疹癬菌屬真菌的感染。施用方案將取決于許多易于確定的因素，例如病況的嚴(yán)重程度及其對(duì)初始治療的反應(yīng)性，但通常在持續(xù)變化的基礎(chǔ)上每天都會(huì)涉及一次或多次施用。本發(fā)明的藥物組合物的有效劑量根據(jù)配方、施用途徑、患有由金黃色葡萄球菌引起的疾病的動(dòng)物或人的年齡、體重和性別、疾病嚴(yán)重程度、飲食、施用頻率和途徑、排泄和靈敏度而不同。通常，局部施用的鹵代水楊酰苯胺或其衍生物的量為0.01-10000mg/cm2，優(yōu)選0.1-1000mg/cm2，甚至更優(yōu)選1-100mg/cm2，使用含有1-20％，優(yōu)選2-10％，更優(yōu)選3-8％，甚至更優(yōu)選4-6％的活性成分(所有數(shù)值以重量計(jì))的藥物制劑。在微生物學(xué)中，最小抑制濃度(mic)是在過(guò)夜孵育后抑制微生物可見(jiàn)生長(zhǎng)的抗菌劑的最低濃度。診斷實(shí)驗(yàn)室中，最小抑制濃度對(duì)于確認(rèn)微生物對(duì)抗微生物劑的抗性以及監(jiān)測(cè)新型抗微生物劑的活性是重要的。mic通常被認(rèn)為是抗微生物劑對(duì)生物體的活性的最基本的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量。在毒理學(xué)中，毒素、輻射或病原體的半數(shù)致死劑量ld50(“致死劑量，50％”的縮寫(xiě))是在規(guī)定的試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間后殺死被測(cè)群體的一半成員所需的劑量。ld50數(shù)字經(jīng)常用作物質(zhì)急性毒性的一般指標(biāo)。治療指數(shù)(治療比)定義為作為mic測(cè)量的引起治療效果的治療劑的量，相對(duì)于作為ld50測(cè)量的引起動(dòng)物研究中死亡的量。一些抗生素需要監(jiān)測(cè)以平衡功效，盡量減少不良反應(yīng)，包括：慶大霉素，萬(wàn)古霉素，兩性霉素b(由于這個(gè)原因而被稱為“兩性可怕的(ampho-terrible)”)和多粘菌素b。也可以使用其他mic值?？剐援a(chǎn)生率被定量為能夠抵抗給定濃度的抗生素的細(xì)菌群體中的自發(fā)突變的頻率。例如，如果109個(gè)細(xì)胞中平均1個(gè)細(xì)胞能夠存活對(duì)應(yīng)于1×mic的抗生素濃度，則抗性產(chǎn)生率可以為10-9。在微生物學(xué)中，菌落形成單位(cfu)是對(duì)樣品中活細(xì)菌或真菌細(xì)胞數(shù)量的粗略估計(jì)?；畹亩x為在受控條件下通過(guò)二進(jìn)制裂變倍增的能力。還公開(kāi)了以下編號(hào)的條款1.鹵代水楊酰苯胺，其選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組，用于局部預(yù)防或治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染或疾病，其特征在于自發(fā)突變頻率的產(chǎn)生率小于10-6。2.根據(jù)第1項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其特征在于自發(fā)突變頻率的產(chǎn)生率小于10-7或10-8。3.根據(jù)第2項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其特征在于自發(fā)突變頻率的產(chǎn)生率小于4×10-9。4.根據(jù)第1-3項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其鹽類組成的組，用于局部預(yù)防或治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染或疾病，其特征在于自發(fā)突變頻率的產(chǎn)生率小于10-6或小于10-7或10-8或小于4×10-9。5.根據(jù)第1-4項(xiàng)中任一項(xiàng)的鹵代水楊酰苯胺，其選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺組成的組，用于局部預(yù)防或治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染或疾病，其特征在于自發(fā)突變頻率的產(chǎn)生率小于10-6或小于10-7或10-8或小于4×10-9。6.根據(jù)第1-5項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述鹵代水楊酰苯胺是氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類，用于局部預(yù)防或治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染或疾病，其特征在于自發(fā)突變頻率的產(chǎn)生率小于10-6或小于10-7或10-8或小于4×10-9。7.根據(jù)第1-6項(xiàng)中任一項(xiàng)的鹵代水楊酰苯胺，其中鹵代水楊酰苯胺是氯硝柳胺及其鹽的水合物或這些鹽的水合物，用于局部預(yù)防或治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染或疾病，其特征在于自發(fā)突變頻率的產(chǎn)生率小于10-8或小于4×10-9。8.根據(jù)第1-7項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述感染或疾病選自由膿皰病、細(xì)菌性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎和相關(guān)感染、鼻根除、須瘡、淺表性毛囊炎、甲溝炎紅癬、繼發(fā)性感染皮膚病、癰、癤病、臁瘡、蜂窩組織炎、丹毒、壞死性筋膜炎、傷口繼發(fā)性皮膚感染、皮炎、疥瘡和糖尿病性潰瘍組成的組。9.根據(jù)第8項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述感染或疾病選自由膿皰病、細(xì)菌性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎和與不同皮膚病況相關(guān)的感染組成的組。10.根據(jù)第1-9項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中細(xì)菌是金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌。11.一種用于局部預(yù)防或治療由細(xì)菌引起的感染的藥物的制造方法，其中所述藥物是氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類，其特征在于自發(fā)突變頻率的產(chǎn)生率小于10-6或小于10-7或10-8或小于4×10-9。12.根據(jù)第11項(xiàng)所述的用于局部預(yù)防或治療由細(xì)菌引起的感染的藥物的制造方法，其中所述藥物是氯硝柳胺及其鹽的水合物或這些鹽的水合物，其特征在于自發(fā)突變頻率的產(chǎn)生率小于10-8或小于4×10-9。13.一種藥物組合物，其包含氯硝柳胺及其包括鹽類、水合物類、酯類和這些鹽的水合物的衍生物作為活性成分，其中藥物組合物通過(guò)細(xì)菌，金黃色葡萄球菌或化膿性鏈球菌，對(duì)所使用的氯硝柳胺的自發(fā)突變頻率的產(chǎn)生率小于10-8或小于4×10-9來(lái)減少或消除抗性產(chǎn)生。以下實(shí)施例旨在以任何方式、形狀或形式來(lái)明確地或隱含地說(shuō)明而不是限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1進(jìn)行實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)以確定鹵代水楊酰苯胺和參考化合物的抗菌活性和賦予抗性的突變率。微生物根據(jù)其關(guān)于細(xì)菌性皮膚感染的相關(guān)性選擇，使用耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)01菌株作為主要試驗(yàn)微生物。該菌株是來(lái)自皮膚膿腫的usa300型社區(qū)獲得性mrsa臨床分離株。研究中還包括二十一種其他mrsa和甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌菌株和4種化膿性鏈球菌菌株(表1)。這些覆蓋了夫西地酸抗性菌株和莫匹羅星抗性菌株，這兩種類型的抗性具有臨床相關(guān)性。在-80℃下，在補(bǔ)充有甘油15％(v/v)的luriabertani(lb)肉湯(金黃色葡萄球菌)或腦心浸液(bhi)(化膿性鏈球菌))中保存菌株，并通過(guò)在lb(金黃色葡萄球菌)或bhi(化膿性鏈球菌)瓊脂平板上分離來(lái)再活化菌株。將菌株在陽(yáng)離子調(diào)整的muellerhinton(mh)肉湯培養(yǎng)基(金黃色葡萄球菌)中、補(bǔ)充有2.5％(v/v)溶解的馬血的培養(yǎng)基(化膿性鏈球菌)中培養(yǎng)。所有菌株在37℃下培養(yǎng)，金黃色葡萄球菌菌株是需氧培養(yǎng)。表1.菌株列表和信息所有金黃色葡萄球菌菌株(除了mrsa07)均為人類臨床分離株；mrsa07是家畜相關(guān)mrsa；mrsa02和mrs04是社區(qū)相關(guān)mrsa；*：抗夫西地酸的菌株；抗莫匹羅星的菌株；nd：未確定；eefic：歐洲流行性夫西地酸抗性膿皰病克隆；mlst：多位點(diǎn)序列分型；sscmec：葡萄球菌盒染色體mec；spa：金黃色葡萄球菌蛋白a；ku：哥本哈根大學(xué)；ssi：國(guó)家葡萄球菌參考實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家血清研究院，哥本哈根，丹麥?？咕钚赃M(jìn)行以下試驗(yàn)以評(píng)估體外抗菌活性(圖1)：1.最小抑制濃度(mic)測(cè)定使用96孔板和氯硝柳胺(來(lái)自sigma)在上述指定培養(yǎng)基中的連續(xù)兩倍稀釋(從51.2至0.025μg/ml)(每孔150μl)來(lái)確定mic。細(xì)菌培養(yǎng)物在其指數(shù)生長(zhǎng)期停止，并以約103個(gè)細(xì)胞/孔的濃度接種平板。將板在37℃下孵育18小時(shí)(金黃色葡萄球菌)或24小時(shí)(化膿性鏈球菌)。在孵育時(shí)間結(jié)束時(shí)測(cè)量波長(zhǎng)600nm處的光密度。將抑制計(jì)算為(抑制＝1-od試驗(yàn)/od無(wú)處理)，并且將mic值確定為給出100％抑制的最小濃度。至少以所有菌株三次生物重復(fù)來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。抑制可以是由于殺菌或抑菌活性，這從本實(shí)驗(yàn)中是未知的。因此進(jìn)行以下測(cè)定以確定氯硝柳胺是否殺死或抑制金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)。2.時(shí)間-殺傷試驗(yàn)測(cè)定在20ml培養(yǎng)基中進(jìn)行。它包括陰性對(duì)照(無(wú)細(xì)菌的培養(yǎng)基)，陽(yáng)性對(duì)照(在不存在氯硝柳胺的情況下生長(zhǎng)的細(xì)菌)和測(cè)定(在氯硝柳胺存在下生長(zhǎng)的細(xì)菌)。在前一個(gè)實(shí)驗(yàn)中測(cè)定的、氯硝柳胺的mic的10倍下，對(duì)氯硝柳胺進(jìn)行試驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)用上述的初步試驗(yàn)微生物進(jìn)行。停止過(guò)夜培養(yǎng)，并測(cè)量od600。然后將培養(yǎng)物在指定的培養(yǎng)基中稀釋，得到od600為0.25，以具有約5×108cfu/ml。然后在除陰性對(duì)照之外的所有條件下加入200μl該稀釋的培養(yǎng)物。初始細(xì)菌濃度約為5×106cfu/ml。將管在37℃下需氧培養(yǎng)24小時(shí)。在孵育前、孵育30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、8小時(shí)和24小時(shí)后，通過(guò)在nacl0.9％中連續(xù)稀釋并在lb瓊脂上鋪板，每個(gè)稀釋2個(gè)平板，來(lái)計(jì)數(shù)細(xì)菌。將板在37℃下孵育，并在24小時(shí)后計(jì)數(shù)菌落。如果細(xì)菌接種物的減少量高于或等于3log10cfu/ml，則化合物被認(rèn)為是殺菌的，如果減少量低于3log10cfu/ml，則該化合物被認(rèn)為是抑菌的。3.突變頻率評(píng)估如drago等人(2005)所述，測(cè)定了3種不同菌株(mrsa、夫西地酸抗性和莫匹羅星抗性)的自發(fā)單步突變的頻率。(drago,l.,devecchi,e.,nicola,l.,tocalli,l.,&gismondo,m.r.(2005).invitroselectionofresistanceinpseudomonasaeruginosaandacinetobacterspp.bylevofloxacinandciprofloxacinaloneandincombinationwithbeta-lactamsandamikacin.thejournalofantimicrobialchemotherapy,56(2),353-359)。將100μl來(lái)自過(guò)夜培養(yǎng)的109cfu/ml的初始接種物接種在補(bǔ)充有試驗(yàn)化合物(0×，1×，2×，4×和10×mic)的lb瓊脂平板上。將適量的稀釋液涂布在不含化合物的平板上。在37℃孵育48小時(shí)后，計(jì)數(shù)活細(xì)胞生長(zhǎng)。對(duì)于每個(gè)菌株進(jìn)行10次重復(fù)并將夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林用作mrsa01菌株的對(duì)照。皮膚病變中的菌落形成單位(cfu)與不同的制劑和劑量相比，用氯硝柳胺和夫西地酸進(jìn)行了三項(xiàng)動(dòng)物研究。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)中，雌性balb/c小鼠接受約1cm2的皮膚病變，并以1.5×108cfumrsa01局部攻擊。傷口形成和污染后24小時(shí)，將小鼠用0.05ml局部治療，每天兩次處理三天。在第4天處死小鼠，切下皮膚病變并定量cfu。包括夫西地酸鈉軟膏(2％來(lái)自leopharma)作為對(duì)照。實(shí)驗(yàn)1樣品5.-氯硝柳胺(n)5％改性的基礎(chǔ)乳液，脂質(zhì)含量較高-lipocreme-根據(jù)丹麥laegemiddels標(biāo)準(zhǔn)(danskelaegemiddelsstandarder,dls)中的描述。將2.25g氯硝柳胺與根據(jù)丹麥laegemiddels標(biāo)準(zhǔn)(dls)制備的47.75g乳液混合(參見(jiàn)圖3)。結(jié)果與結(jié)論微生物學(xué)：mic&殺傷曲線-圖1和2以及表2和3表2-金黃色葡萄球菌臨床分離株和金黃色葡萄球菌atcc29213參考菌株的體外易感性。表3.從其對(duì)金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌菌株的mic及其在大鼠和小鼠中的致死劑量50(ld50)計(jì)算的鹵代水楊酰苯胺的治療指數(shù)。*針對(duì)一種菌株試驗(yàn)：mrsa01針對(duì)一種菌株試驗(yàn)：化膿性鏈球菌01數(shù)據(jù)顯示，鹵代水楊酰苯胺如氯氰碘柳胺、羥氯扎胺、雷復(fù)尼特、特別是氯硝柳胺，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌菌株如金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌強(qiáng)烈有效。值得注意的是，這種作用不依賴于分離株對(duì)于用于局部治療這些微生物的其它目前使用的抗生素(包括夫西地酸和莫匹羅星)的抗性特征。因此，總體而言的鹵代水楊酰苯胺和具體的氯硝柳胺特別適合作為敏感性和抗性革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌株的可行治療。微生物抗性產(chǎn)生-表4與目前使用的抗生素如夫西地酸、瑞他莫林和莫匹羅星(micx1下，突變頻率：≥4×10-5)相比，賦予對(duì)鹵代水楊酰苯胺的抗性的自發(fā)突變以非常低的頻率發(fā)生(雷復(fù)尼特、氯氰碘柳胺和羥氯扎胺在mic×1時(shí)的突變頻率分別＝5×10-9，2×10-8和1×10-7)，并且對(duì)于氯硝柳胺，以極低頻率(mic≤1下，0≤突變頻率<4×10-10)發(fā)生(參見(jiàn)表4)。表4.賦予鹵代水楊酰苯胺抗性的突變率。1.針對(duì)mrsa01、mrsa15(夫西地酸抗性)和mrsa16(莫匹羅星抗性)賦予抗性的突變率*針對(duì)一種菌株試驗(yàn)：mrsa01a.突變頻率數(shù)據(jù)給出給定群體內(nèi)抗性突變體的頻率。當(dāng)突變頻率低于10-9時(shí)，意味著在109個(gè)細(xì)胞的群體中存在少于一個(gè)抗性突變體。出乎意料的是，對(duì)于總體來(lái)說(shuō)的鹵代水楊酰苯胺和具體的氯硝柳胺的抗性產(chǎn)生比對(duì)市售的藥物如夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林的抗性產(chǎn)生要慢得多。綜合來(lái)看，高效力和低抗性產(chǎn)生率的實(shí)施使得氯硝柳胺特別適用于治療，特別是局部治療由革蘭氏陽(yáng)性生物體引起的感染。鑒于意想不到的微生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺具有非常獨(dú)特的性質(zhì)，使其成為理想候選物，當(dāng)進(jìn)行局部抗感染動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以試驗(yàn)氯硝柳胺在體內(nèi)的作用時(shí)。本文所述的數(shù)據(jù)表明，氯硝柳胺在用于試驗(yàn)的動(dòng)物模型中減少金黃色葡萄球菌的定植。在實(shí)驗(yàn)1(圖3)中，試驗(yàn)的軟膏和乳膏制劑中的氯硝柳胺導(dǎo)致與對(duì)照媒介相比顯著的細(xì)菌減少?？傊?，體內(nèi)數(shù)據(jù)表明，氯硝柳胺非常適合用作治療由革蘭氏陽(yáng)性感染引起的感染的局部抗生素。實(shí)施例2使用氯硝柳胺進(jìn)行臨床分離株的其它更廣泛的篩選。方法微生物根據(jù)其關(guān)于細(xì)菌性皮膚感染的相關(guān)性選擇，使用耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)01菌株作為主要試驗(yàn)微生物。該菌株是來(lái)自皮膚膿瘡的usa300型社區(qū)獲得性mrsa臨床分離株。研究中還包括204種其他mrsa和甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌菌株和4種化膿性鏈球菌菌株。這些覆蓋了夫西地酸抗性菌株和莫匹羅星抗性菌株，這兩種類型的抗性具有臨床相關(guān)性。在-80℃下，在補(bǔ)充有甘油15％(v/v)的luriabertani(lb)肉湯(金黃色葡萄球菌)或腦心浸液(bhi)(化膿性鏈球菌)中保存菌株，并通過(guò)在lb(金黃色葡萄球菌)或bhi(化膿性鏈球菌)瓊脂平板上分離來(lái)再活化菌株。將菌株在陽(yáng)離子調(diào)整的muellerhinton(mh)肉湯培養(yǎng)基(金黃色葡萄球菌)或bhi(化膿性鏈球菌)中培養(yǎng)。所有菌株在37℃下需氧培養(yǎng)(化膿性鏈球菌菌株為微量需氧(microaerobically)培養(yǎng))?？咕钚?.最小抑制濃度(mic)測(cè)定對(duì)于205種不同的金黃色葡萄球菌菌株，使用96孔板，根據(jù)clsi標(biāo)準(zhǔn)，在陽(yáng)離子調(diào)整的muellerhinton肉湯(flukaanalytical90922)中以倍增稀釋濃度范圍(16至0.008μg/ml)測(cè)定氯硝柳胺、夫西地酸和莫匹羅星的最小抑制濃度(mic)。包括金黃色葡萄球菌atcc29213作為對(duì)照參考菌株，包括克林霉素和萬(wàn)古霉素作為對(duì)照抗生素。細(xì)菌培養(yǎng)物在其指數(shù)生長(zhǎng)期停止，并以約5×105個(gè)細(xì)胞/孔的濃度接種平板。將板在37℃下孵育18小時(shí)(金黃色葡萄球菌)或24小時(shí)(化膿性鏈球菌)。在孵育時(shí)間結(jié)束時(shí)測(cè)量波長(zhǎng)600nm處的光密度。將抑制計(jì)算為(抑制＝1-od試驗(yàn)/od無(wú)處理)，并且將mic值確定為給出100％抑制的最小濃度。由于血液的干擾(在存在5％溶解的馬血下mic增加16)，在bhi中進(jìn)行了對(duì)化膿性鏈球菌菌株的mic測(cè)定。結(jié)果與討論體外mic測(cè)定和效應(yīng)幅度(breadthofeffect)對(duì)于所有目標(biāo)金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌菌株，包括對(duì)夫西地酸、莫匹羅星、克林霉素和瑞他莫林有抗性的菌株，氯硝柳胺的mic≤0.5μg/ml(表5，表6，表7和圖4)。圖x中示出了氯硝柳胺、夫西地酸和莫匹羅星對(duì)具有不同抗性特征的金黃色葡萄球菌的劑量-反應(yīng)曲線。表5.金黃色葡萄球菌臨床分離株和金黃色葡萄球菌atcc29213參考菌株的體外易感性。抗性以粗體顯示。nd：未確定。表6.氯硝柳胺對(duì)金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌菌株的mic分布(百分比和比例)mic(μg/ml)0.06250.1250.250.5金黃色葡萄球菌菌株3％(6/205)70％(144/205)27％(55/205)化膿性鏈球菌菌株25％(1/4)25％(1/4)25％(1/4)25％(1/4)表7.對(duì)于金黃色葡萄球菌菌株的氯硝柳胺的mic90，mic50和mic范圍。對(duì)于所有目標(biāo)金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌菌株，包括夫西地酸抗性菌株和莫匹羅星抗性菌株，氯硝柳胺在等于或低于0.5μg/ml的濃度是抑制性的。實(shí)施例3進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，以檢查在3種耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株中，包括夫西地酸抗性菌株和莫匹羅星抗性菌株，賦予對(duì)氯硝柳胺抗性的自發(fā)突變的頻率。將該頻率與在一種mrsa菌株中賦予對(duì)夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林的抗性的自發(fā)突變的頻率進(jìn)行比較。方法微生物根據(jù)其關(guān)于細(xì)菌性皮膚感染的相關(guān)性，選擇具有不同抗性特征的三種耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)臨床分離株(mrsa01，mrsa15[夫西地酸抗性菌株]和mrsa16[莫匹羅星抗性菌株])。mrsa01菌株被用作主要試驗(yàn)微生物。該菌株是來(lái)自皮膚膿瘡的usa300型社區(qū)獲得性mrsa臨床分離株。菌株在-80℃下在補(bǔ)充有甘油15％(v/v)的luriabertani(lb)肉湯中保存，并通過(guò)在lb瓊脂平板上分離而再活化。37℃下在陽(yáng)離子調(diào)整的muellerhinton(mh)肉湯中培養(yǎng)菌株。突變頻率評(píng)估如drago等人(2005)和pannu等人(2011年)所述，對(duì)3種不同的菌株測(cè)定自發(fā)單步突變的頻率。將100μl來(lái)自過(guò)夜培養(yǎng)物的約109cfu/ml的初始接種物接種在補(bǔ)充有試驗(yàn)化合物(0×，1×，2×，4×和10×mic)的lb瓊脂平板上。將適量的稀釋物涂布在不含化合物的平板上。在37℃孵育48小時(shí)后，計(jì)數(shù)活細(xì)胞生長(zhǎng)。根據(jù)在含有藥物的平板上生長(zhǎng)的菌落數(shù)與在無(wú)藥物瓊脂上生長(zhǎng)的菌落數(shù)計(jì)算分離株-藥物組合的自發(fā)抗性頻率。對(duì)于每個(gè)菌株進(jìn)行10次重復(fù)，夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林用作mrsa01菌株的對(duì)照。結(jié)果與討論與夫西地酸(突變頻率：micx10下為3.10-7，micx1下為≥4.10-5)和莫匹羅星和瑞他莫林相比，對(duì)于所有試驗(yàn)的菌株(mrsa01，mrsa15(夫西地酸抗性)和mrsa16(莫匹羅星抗性))，賦予對(duì)氯硝柳胺抗性的自發(fā)突變以極低的頻率(低于檢測(cè)限)(micx1下，0≤突變頻率<4.10-9)發(fā)生。mrsa01菌株的結(jié)果如表8所示。表8.mrsa01菌株賦予對(duì)氯硝柳胺、夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林抗性的自發(fā)突變的頻率。10次重復(fù)的平均值。*：低于檢測(cè)限(板上無(wú)菌落)對(duì)于mrsa01，用mrsa15和mrsa16菌株，在具有氯硝柳胺的平板上不產(chǎn)生菌落。這些導(dǎo)致在micx1(0.25μg/ml)下mrsa15的突變頻率<3×10-8，mrsa16的突變頻率<1×10-7，檢測(cè)限的這些差異是由過(guò)夜培養(yǎng)物的細(xì)菌濃度的差異引起的。結(jié)論在金黃色葡萄球菌中賦予對(duì)氯硝柳胺抗性的自發(fā)突變頻率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于在金黃色葡萄球菌中賦予對(duì)夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林抗性的自發(fā)突變頻率。這支持使用氯硝柳胺進(jìn)行金黃色葡萄球菌的皮膚去定植化。實(shí)施例4進(jìn)行研究以確定ph對(duì)于氯硝柳胺對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性的影響，以評(píng)估在接近皮膚ph的ph下，氯硝柳胺是否仍然對(duì)金黃色葡萄球菌有活性。方法微生物根據(jù)其關(guān)于細(xì)菌性皮膚感染的相關(guān)性選擇，使用耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)01菌株。該菌株是來(lái)自皮膚膿瘡的usa300型社區(qū)獲得性mrsa臨床分離株。該菌株在-80℃下在補(bǔ)充有甘油15％(v/v)的luriabertani(lb)肉湯中保存，并通過(guò)在lb瓊脂平板上分離再活化。然后在37℃的陽(yáng)離子調(diào)整的muellerhinton(mh)肉湯中需氧培養(yǎng)。評(píng)估ph對(duì)氯硝柳胺的抗菌活性的影響用hcl2m將陽(yáng)離子調(diào)整的mueller-hinton肉湯的ph調(diào)節(jié)至7、6.5、6、5.5、5、4.5和5。制備每個(gè)ph的10ml培養(yǎng)基。未調(diào)節(jié)mhbii的ph等于7.4。將每個(gè)ph調(diào)節(jié)的樣品在0.2μm過(guò)濾器上過(guò)濾，然后用于mic測(cè)定分析。對(duì)于每個(gè)ph，根據(jù)clsi標(biāo)準(zhǔn)，以倍增稀釋濃度范圍(16至0.008μg/ml)測(cè)定氯硝柳胺的最小抑制濃度(mic)。在其指數(shù)生長(zhǎng)期停止細(xì)菌培養(yǎng)，并以約5×105個(gè)細(xì)胞/孔的濃度接種平板。將板在37℃下孵育18小時(shí)(金黃色葡萄球菌)。在孵育時(shí)間結(jié)束時(shí)測(cè)量波長(zhǎng)600nm處的光密度。抑制被計(jì)算為(抑制＝1-od試驗(yàn)/od無(wú)處理)，并且將mic值確定為給出100％抑制的最小濃度。以三次生物重復(fù)來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果與討論加入氯硝柳胺后，檢查調(diào)節(jié)為不同ph的培養(yǎng)基的ph，以檢查添加氯硝柳胺對(duì)ph無(wú)影響。測(cè)量顯示，在調(diào)節(jié)ph的培養(yǎng)基中加入氯硝柳胺(16μg/ml)對(duì)ph沒(méi)有影響(表9)。從ph6至ph7.4，mrsa01同樣地生長(zhǎng)良好(陽(yáng)性對(duì)照孔中，平均od600≈0.2)，在ph5.5下生長(zhǎng)略少(陽(yáng)性對(duì)照孔中，平均od600≈0.1)。然而，菌株被最低ph(ph4至ph5)抑制(圖5)。mic測(cè)定顯示，當(dāng)ph降低時(shí)，氯硝柳胺對(duì)mrsa01的抑制活性增加，mic較低(表9)。表9.3次不同重復(fù)下氯硝柳胺對(duì)mrsa01的ph和相關(guān)mic。結(jié)論在ph5.5(接近皮膚的ph)觀察到氯硝柳胺的最大抑制作用。權(quán)利要求書(shū)(按照條約第19條的修改)1.一種鹵代水楊酰苯胺，其選自氯硝柳胺或其鹽或水合物，用于局部預(yù)防或治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染或疾病，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌不是丙酸桿菌。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在所述鹵代水楊酰苯胺對(duì)所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的最小抑制濃度(mic)下以小于10-6的頻率產(chǎn)生自發(fā)突變，所述自發(fā)突變賦予對(duì)所述鹵代水楊酰苯胺的抗性。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在所述鹵代水楊酰苯胺對(duì)所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的mic下以小于4×10-9的頻率發(fā)生自發(fā)突變，所述自發(fā)突變賦予對(duì)所述鹵代水楊酰苯胺的抗性。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌選自葡萄球菌屬或鏈球菌屬。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述感染或疾病選自由膿皰病、細(xì)菌性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎和相關(guān)感染、鼻根除、須瘡、淺表性毛囊炎、甲溝炎紅癬、繼發(fā)性感染皮膚病、癰、癤病、臁瘡、蜂窩組織炎、丹毒、壞死性筋膜炎、傷口繼發(fā)性皮膚感染、皮炎、疥瘡和糖尿病性潰瘍組成的組。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述感染或疾病選自由膿皰病、細(xì)菌性結(jié)膜炎和特應(yīng)性皮炎組成的組。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述治療局部施用2周以下。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述鹵代水楊酰苯胺包含在制劑中，選擇所述制劑的組分使其在感染部位提供小于6的局部ph。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述水楊酰苯胺為氯硝柳胺或其鹽，例如游離堿形式的氯硝柳胺。10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌不是抗生素抗性菌株。11.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌是抗生素抗性菌株。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述感染或疾病在人或動(dòng)物中，例如其中所述感染在人中。13.一種鹵代水楊酰苯胺，其選自由氯氰碘柳胺，雷復(fù)尼特，羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組，用于局部預(yù)防或治療由對(duì)選自夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林的藥物有抗性的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染或疾病。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌不是丙酸桿菌。15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在所述鹵代水楊酰苯胺對(duì)所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的mic下以小于10-6的頻率產(chǎn)生自發(fā)突變，所述自發(fā)突變賦予對(duì)所述鹵代水楊酰苯胺的抗性。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在所述鹵代水楊酰苯胺對(duì)所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的mic下以小于4×10-9的頻率發(fā)生自發(fā)突變，所述自發(fā)突變賦予對(duì)所述鹵代水楊酰苯胺的抗性。17.根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌選自葡萄球菌屬或鏈球菌屬。18.根據(jù)權(quán)利要求13-17中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述感染或疾病選自由膿皰病、細(xì)菌性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎和相關(guān)感染、鼻根除、須瘡、淺表性毛囊炎、甲溝炎紅癬、繼發(fā)性感染皮膚病、癰、癤病、臁瘡、蜂窩組織炎、丹毒、壞死性筋膜炎、傷口繼發(fā)性皮膚感染、皮炎、疥瘡和糖尿病性潰瘍組成的組。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述感染或疾病選自由膿皰病、細(xì)菌性結(jié)膜炎和特應(yīng)性皮炎組成的組。20.根據(jù)權(quán)利要求13-19中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述治療局部施用2周以下。21.根據(jù)權(quán)利要求13-20中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述鹵代水楊酰苯胺包含在制劑中，選擇所述制劑的組分使其在感染部位提供小于6的局部ph。22.根據(jù)權(quán)利要求13-21中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述水楊酰苯胺是氯硝柳胺或其鹽或水合物。23.根據(jù)權(quán)利要求13-22中任一項(xiàng)所述的鹵代水楊酰苯胺，其中所述感染或疾病在人或動(dòng)物中，例如其中所述感染在人中。24.一種包含鹵代水楊酰苯胺的局部用藥物制劑，所述鹵代水楊酰苯胺選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組，其中選擇所述制劑的組分使其在感染部位提供小于6的局部ph。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的局部制劑，其用于治療由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的感染或疾病。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的局部制劑，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌不是丙酸桿菌。27.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的局部制劑，其中所述細(xì)菌對(duì)選自夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林的藥物具有抗性。28.根據(jù)權(quán)利要求24-27中任一項(xiàng)所述的局部制劑，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在所述鹵代水楊酰苯胺對(duì)所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的mic下以小于10-6的頻率發(fā)生自發(fā)突變，所述自發(fā)突變賦予對(duì)所述鹵代水楊酰苯胺的抗性。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的局部制劑，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在所述鹵代水楊酰苯胺對(duì)所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的mic下以小于4×10-9的頻率產(chǎn)生自發(fā)突變，所述自發(fā)突變賦予對(duì)所述鹵代水楊酰苯胺的抗性。30.根據(jù)權(quán)利要求24-29中任一項(xiàng)所述的局部制劑，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌選自葡萄球菌屬或鏈球菌屬。31.根據(jù)權(quán)利要求24-30中任一項(xiàng)所述的局部制劑，其中所述感染或疾病選自由膿皰病、細(xì)菌性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎和相關(guān)感染、鼻根除、須瘡、淺表性毛囊炎、甲溝炎紅癬、繼發(fā)性感染皮膚病、癰、癤病、臁瘡、蜂窩組織炎、丹毒、壞死性筋膜炎、傷口繼發(fā)性皮膚感染、皮炎、疥瘡和糖尿病性潰瘍組成的組。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的局部制劑，其中所述感染或疾病選自由膿皰病、感染性濕疹、紅斑痤瘡、細(xì)菌性結(jié)膜炎和特應(yīng)性皮炎組成的組。33.根據(jù)權(quán)利要求24-32中任一項(xiàng)所述的局部制劑，其中所述治療局部施用2周以下。34.根據(jù)權(quán)利要求24-33中任一項(xiàng)所述的局部制劑，其中所述水楊酰苯胺是氯硝柳胺或其鹽或水合物。35.一種鹵代水楊酰苯胺，其選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組，用于局部預(yù)防或治療夫西地酸、莫匹羅星或瑞他莫林在2014年9月12日在歐洲被批準(zhǔn)用于其治療的感染或疾病；其中所述疾病或感染是由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的。36.一種治療受試者中由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的疾病或感染的方法，所述方法包括向所述受試者局部施用有效量的鹵代水楊酰苯胺，所述鹵代水楊酰苯胺選自氯硝柳胺或其鹽或水合物；其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌不是丙酸桿菌。37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在所述鹵代水楊酰苯胺對(duì)所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的mic下以小于10-6的頻率發(fā)生自發(fā)突變，所述自發(fā)突變賦予對(duì)所述鹵代水楊酰苯胺的抗性。38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在所述鹵代水楊酰苯胺對(duì)所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的mic下以小于4×10-9的頻率產(chǎn)生自發(fā)突變，所述自發(fā)突變賦予對(duì)所述鹵代水楊酰苯胺的抗性。39.根據(jù)權(quán)利要求36-38中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌選自葡萄球菌屬或鏈球菌屬。40.根據(jù)權(quán)利要求36-39中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述感染或疾病選自選自由膿皰病、感染性濕疹、紅斑痤瘡、細(xì)菌性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎和相關(guān)感染、須瘡、淺表性毛囊炎、甲溝炎紅癬、繼發(fā)性感染皮膚病、癰、癤病、臁瘡、蜂窩組織炎、丹毒、壞死性筋膜炎、傷口繼發(fā)性皮膚感染、皮炎、疥瘡和糖尿病性潰瘍組成的組。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法，其中所述感染或疾病選自由膿皰病、感染性濕疹、紅斑痤瘡、細(xì)菌性結(jié)膜炎和特應(yīng)性皮炎組成的組。42.根據(jù)權(quán)利要求36-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述局部施用持續(xù)2周以下。43.根據(jù)權(quán)利要求36-42中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述鹵代水楊酰苯胺包含在制劑中，選擇所述制劑的組分使其在感染部位提供小于6的局部ph。44.根據(jù)權(quán)利要求36-43中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述受試者是人或動(dòng)物，任選地其中所述受試者是人。45.一種治療或預(yù)防受試者中由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的疾病或感染的方法，所述方法包括向所述受試者局部施用有效量的鹵代水楊酰苯胺，所述鹵代水楊酰苯胺選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組；其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌對(duì)選自夫西地酸、莫匹羅星和瑞他莫林的藥物有抗性。46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的方法，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌不是丙酸桿菌。47.根據(jù)權(quán)利要求45或46所述的方法，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在所述鹵代水楊酰苯胺對(duì)所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的mic下以小于10-6的頻率產(chǎn)生自發(fā)突變，所述自發(fā)突變賦予對(duì)所述鹵代水楊酰苯胺的抗性。48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的方法，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌在所述鹵代水楊酰苯胺對(duì)所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的mic下以小于10-9的頻率產(chǎn)生自發(fā)突變，所述自發(fā)突變賦予對(duì)所述鹵代水楊酰苯胺的抗性。49.根據(jù)權(quán)利要求45-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，其中所述革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌選自葡萄球菌屬或鏈球菌屬。50.根據(jù)權(quán)利要求45-49中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述感染或疾病選自由膿皰病、感染性濕疹、紅斑痤瘡、細(xì)菌性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎和相關(guān)感染、須瘡、淺表性毛囊炎、甲溝炎紅癬、繼發(fā)性感染皮膚病、癰、癤病、臁瘡、蜂窩組織炎、丹毒、壞死性筋膜炎、傷口繼發(fā)性皮膚感染、皮炎、疥瘡和糖尿病性潰瘍組成的組。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的方法，其中所述感染或疾病選自由膿皰病、感染性濕疹、紅斑痤瘡、細(xì)菌性結(jié)膜炎和特應(yīng)性皮炎組成的組。52.根據(jù)權(quán)利要求45-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述局部施用持續(xù)2周以下。53.根據(jù)權(quán)利要求45-52中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述鹵代水楊酰苯胺包含在制劑中，選擇所述制劑的組分使其在感染部位提供小于6的局部ph。54.根據(jù)權(quán)利要求45-53中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述水楊酰苯胺是氯硝柳胺或其鹽或水合物。55.一種治療或預(yù)防受試者中由革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的疾病或感染的方法，所述方法包括向受試者局部施用有效量的鹵代水楊酰苯胺，所述鹵代水楊酰苯胺選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組；其中所述感染或疾病是夫西地酸、莫匹羅星或瑞他莫林在2014年9月12日在美國(guó)被批準(zhǔn)用于其治療的感染或疾?。缓推渲兴黾膊』蚋腥臼怯筛锾m氏陽(yáng)性細(xì)菌引起的。56.一種治療或預(yù)防或消除受試者中革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的細(xì)菌定植的方法，所述方法包括向所述受試者局部施用有效量的鹵代水楊酰苯胺，所述鹵代水楊酰苯胺選自由氯氰碘柳胺、雷復(fù)尼特、羥氯扎胺和氯硝柳胺及其衍生物包括鹽類、水合物類和酯類組成的組。57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述鹵代水楊酰苯胺在對(duì)所述受試者進(jìn)行外科手術(shù)之前局部施用于所述受試者。58.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述鹵代水楊酰苯胺以鼻內(nèi)方式施用于受試者的鼻子或施用于鼻外皮膚。59.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中在對(duì)所述受試者的鼻子或臉部進(jìn)行外科手術(shù)之前，將所述鹵代水楊酰苯胺局部施用于受試者的鼻子。當(dāng)前第1頁(yè)12