優(yōu)先權(quán)要求

本申請(qǐng)要求2014年11月17日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)62/080,868的優(yōu)先權(quán)。以上引用的申請(qǐng)通過(guò)引用如同重新全文陳述一樣并入本文。上述引用的申請(qǐng)和本文引用的所有參考文獻(xiàn)(包含但不限于專利和專利申請(qǐng))通過(guò)引用全文并入。

背景

奧那司酮(ona)是一種抗孕激素(progestin)藥物和孕酮(progesterone)受體拮抗劑，其最初是為潛在的避孕用途和在良性婦科紊亂中的使用(例如治療子宮肌瘤)而開(kāi)發(fā)的。然而，奧那司酮在晚期乳腺癌中已經(jīng)表現(xiàn)出顯著的活性。據(jù)認(rèn)為，ona結(jié)合至孕酮受體(pr)，阻止pr與dna結(jié)合，從而抑制或消除pr誘導(dǎo)的dna轉(zhuǎn)錄。參見(jiàn)例如klijn等人，progesteroneantagonistsandprogesteronereceptormodulationinthetreatmentofbreastcancer,steroids,v.65,pp.825-830(2000)；jonat等人，theclinicalefficacyofprogesteroneantagonistsinbreastcancer,endocrinetherapyofbreastcancer,pp.117-124。

奧那司酮是i型孕酮受體(pr)拮抗劑，其阻止pr誘導(dǎo)的dna轉(zhuǎn)錄。使用例如免疫組化伴隨診斷程序測(cè)量的來(lái)自癌癥患者的組織樣品中的轉(zhuǎn)錄激活的pr(apr)的存在表明對(duì)用奧那司酮抗癌活性治療的敏感性。奧那司酮抗癌活性在多個(gè)臨床前模型和具有未經(jīng)歷激素治療(hormonetherapy-naive)或他莫昔芬耐藥的乳腺癌的患者的臨床研究中記載。盡管在乳腺癌模型中有希望的活性，但由于肝功能測(cè)試異常，奧那司酮作為腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)被終止。參見(jiàn)例如robertson等人，eurjcancer.35(2):214-8(feb.1999)。

孕酮受體(pr)的表達(dá)已經(jīng)在乳腺[mote2000，lange2008]、子宮內(nèi)膜[kim2013，mortel1984]、前列腺[lange2007，bonkhoff2001]、卵巢[sieh2013]和其他幾種癌癥[yin2010，ishibashi2005，blankenstein2000]中被描述。已經(jīng)顯示抗孕激素對(duì)不同類型癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有抑制作用，并且抗孕激素治療已經(jīng)在乳腺癌[jonat2013]、子宮內(nèi)膜癌[thigpen1999]、前列腺癌[taplin2008]和子宮肉瘤[koivisto-korander2007]中被研究。

孕酮的作用由兩種不同的核受體蛋白(pra和prb)、單個(gè)pr基因的兩種轉(zhuǎn)錄同種型(isoform)介導(dǎo)。在正常乳腺和正常子宮內(nèi)膜的管腔上皮細(xì)胞中，兩種pr同種型都被表達(dá)并且為介導(dǎo)孕激素配體的生理作用所需要[mote2002，arnett-mansfield2004]。兩種pr同種型都已經(jīng)在惡性組織，例如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和前列腺癌中被檢測(cè)到[cottu2015]。

ona是i型抗孕激素，其阻止pr單體二聚化、抑制配體誘導(dǎo)的磷酸化、阻止pr與其共激活劑的締合并且從而阻止pr介導(dǎo)的dna轉(zhuǎn)錄。與其他抗孕激素不同，ona不允許pr復(fù)合物與dna結(jié)合、不能或最低限度地調(diào)節(jié)pr介導(dǎo)的基因并且抑制配體誘導(dǎo)的pr磷酸化[beck1996；afhüppe2009]。臨床前活性已經(jīng)在包含子宮內(nèi)膜癌[mueller2003]的幾種模型中顯示出，并且ona的臨床抗癌活性之前已經(jīng)在具有未經(jīng)歷激素治療[robertson1999]或他莫昔芬耐藥[jonat2002]的乳腺癌的患者中被記載。

轉(zhuǎn)錄激活的pr(apr)能夠通過(guò)使用免疫組化(ihc)的亞核分布模式的觀察評(píng)價(jià)檢測(cè)到。使用這種方法，apr可作為子宮內(nèi)膜樣癌中的潛在預(yù)測(cè)的ihc生物標(biāo)志物使用。參見(jiàn)，美國(guó)專利第9,046,534號(hào)。apr檢測(cè)正在作為鑒定更可能對(duì)ona做出響應(yīng)的患者的伴隨診斷被開(kāi)發(fā)[bonneterre2015]。

采用原始的ona即刻釋放(ir)制劑的早期臨床研究表明，ona耐受良好，除了肝功能測(cè)試(lft)中的異常[cameron1996，cameron2003，croxatto1994，jonat2002，robertson1999]。由于這些lft異常，原始ir制劑的研究被停止。同上。

以前，以100mg的即刻釋放制劑提供奧那司酮給具有癌癥(例如，乳腺、子宮內(nèi)膜、其他)的患者，并且qd(每天一次)提供。奧那司酮也被以1和10mg劑量的即刻釋放劑量在內(nèi)分泌研究中給予患者，導(dǎo)致奧那司酮對(duì)促性腺激素(促黃體激素[lh]和促卵泡激素[fsh])分泌的抑制的劑量依賴效應(yīng)。cameron2003。然而，這些研究使用了未知純度的奧那司酮的即刻釋放制劑。重要的是，這些研究重點(diǎn)提出適用于潛在避孕用途的奧那司酮的劑量和制劑，而不是適用于治療例如癌癥的疾病的劑量和制劑。

所需要的是一種改進(jìn)的奧那司酮制劑(其允許pr的持續(xù)抑制)和其施用方法，導(dǎo)致足夠的生物利用度，以用導(dǎo)致比之前使用奧那司酮的臨床經(jīng)驗(yàn)更少毒性的劑量向癌癥患者提供臨床益處。

概述

本文描述的方面提供了包括作為活性成分的約2mg至約100mg的量的奧那司酮的延長(zhǎng)釋放藥物組合物。延長(zhǎng)釋放藥物組合物(本文也稱為er制劑)還包括適用于所需劑型(例如，片劑、膠囊劑等)和適用于延緩活性成分釋放的賦形劑。

另外的方面提供利用高度純化的奧那司酮(例如，至少約98％)的奧那司酮er制劑。在另一個(gè)方面，在er制劑中的奧那司酮與無(wú)活性賦形劑的比例為約0.05％至約5％。

在另外的方面，在bid(即，每天兩次)向患者施用10mg劑量后，奧那司酮的auc(曲線下面積)在約8-12小時(shí)的期間為至少約1578ng*h/ml。

在另一個(gè)方面，在bid向患者施用10mg劑量后，奧那司酮的cmax(最高血漿濃度)在約8-12小時(shí)的期間為至少約240ng/ml。在又一個(gè)方面，在延長(zhǎng)釋放奧那司酮藥物組合物的初始劑量后約8天時(shí)，獲得穩(wěn)態(tài)的奧那司酮血漿濃度。在另一個(gè)方面，延長(zhǎng)釋放奧那司酮藥物組合物包括至少約10mg至約50mg的奧那司酮。

附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示每ona劑量水平(10mg、20mg、30mg、40mg、50mg延長(zhǎng)釋放bid(每天兩次)和100mgqd(每天一次))的示例性cmax(最高活性成分濃度)水平；

圖2顯示每ona劑量水平(10mg、20mg、30mg、40mg、50mg延長(zhǎng)釋放制劑bid(每天兩次)和100mgqd(每天一次))的示例性auc(曲線下面積)；

圖3顯示每ona劑量水平(10mg、20mg、30mg、40mg、50mg延長(zhǎng)釋放制劑bid(每天兩次)和100mgqd(每天一次))的示例性隨時(shí)間的ona積累；并且

圖4a和4b顯示對(duì)于bid(圖4a)延長(zhǎng)釋放制劑和qd100mg制劑，每劑量水平的示例性隨時(shí)間的ona血漿水平。

詳述

在描述本文描述的幾個(gè)示例性方面之前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于以下描述中闡述的構(gòu)造或工藝步驟(constructionorprocesssteps)的細(xì)節(jié)。本文描述的方面能夠以各種方式被實(shí)踐或被實(shí)施。

在另一個(gè)方面，奧那司酮er制劑包括奧那司酮(ona)((8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羥基-17-(3-羥丙基)-13-甲基-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-十氫環(huán)戊[a]菲-3-酮)，一種具有以下結(jié)構(gòu)的抗孕激素藥物和孕酮受體拮抗劑：

在一個(gè)方面，提供了奧那司酮的er制劑。術(shù)語(yǔ)“延長(zhǎng)釋放”是指向患者施用并且具有延遲活性成分(即，藥物)釋放的機(jī)制的藥物組合物或藥物制劑。例如，er藥物組合物包含活性成分(例如，奧那司酮)和延遲活性成分釋放的賦形劑(例如，羥丙甲纖維素、乙基纖維素、(evonikindustries)持續(xù)釋放制劑(聚甲基丙烯酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、角叉菜膠等)。術(shù)語(yǔ)“即刻釋放”(ir)是指在向患者施用制劑后，不具有延遲活性成分釋放的機(jī)制的藥物組合物或藥物制劑。示例性延長(zhǎng)釋放制劑在例如本文的表4中提供。本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”、“預(yù)防”或類似術(shù)語(yǔ)不一定意味著100％或完全的治療或預(yù)防。而是，這些術(shù)語(yǔ)是指如本領(lǐng)域公認(rèn)為有益的對(duì)特定疾病的不同程度的治療或預(yù)防(例如，100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、5％或1％)。術(shù)語(yǔ)“治療”或“預(yù)防”也指在一段時(shí)間內(nèi)延遲疾病發(fā)作或無(wú)限期地延遲發(fā)病。術(shù)語(yǔ)“治療(treatment)”或“治療(treating)”是指向患者施用藥物或治療，或向患者開(kāi)藥物處方，其中患者或第三方(例如，護(hù)理人員、家庭成員或醫(yī)療保健專業(yè)人員)施用藥物或治療。

一方面提供了包括奧那司酮的延長(zhǎng)釋放藥物組合物，其中奧那司酮以約2mg至約50mg的量存在?？梢悦刻於啻?例如，每天兩次)或每天一次在任何合適的延長(zhǎng)釋放制劑(例如，表4的制劑)中以例如2mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、25mg、37.5mg和50mg的量提供奧那司酮。er制劑可包含延遲片劑溶解和隨后的奧那司酮釋放至胃腸道中的賦形劑，其隨后隨時(shí)間被吸收至患者的血流中，從而與ir制劑相比降低cmax濃度?？赏ㄟ^(guò)使用滲透性片劑或涂有導(dǎo)致片劑的延長(zhǎng)釋放曲線的聚合物的片劑薄膜實(shí)現(xiàn)類似的釋放曲線。

在另一個(gè)方面，可以任何合適的劑型(例如，片劑、膠囊劑等)提供奧那司酮er制劑，活性成分加上賦形劑的總重量范圍從約50mg至400mg。在另一個(gè)方面，片劑可以是基質(zhì)片劑、薄膜包衣片劑或滲透泵。在又一個(gè)方面，可每天一次、每天兩次(bid)或更多次地向需要用奧那司酮治療的患者施用奧那司酮er制劑以達(dá)到奧那司酮的所需劑量。

另外的方面提供奧那司酮er制劑，其中奧那司酮的純度是至少約98％。不受理論的約束，認(rèn)為，使用高度純化形式的奧那司酮部分地減少肝功能測(cè)試異常，導(dǎo)致在所有劑量下對(duì)癌癥患者的臨床益處。

在另一個(gè)方面，在奧那司酮er制劑中奧那司酮與無(wú)活性賦形劑的比例為約0.05％(例如，表4)至約5％。

另外的方面提供er制劑，其中在bid向患者施用10mg奧那司酮er制劑后，奧那司酮的auc在約8-12小時(shí)為至少約1578ng*h/ml。在一個(gè)方面，該時(shí)間段可變化大致加或減兩小時(shí)。

另一個(gè)方面提供奧那司酮er制劑，其中在bid向患者施用10mg奧那司酮er制劑后，奧那司酮的cmax在約8-12小時(shí)為至少約240ng/ml。在一個(gè)方面，該時(shí)間段可變化大致加或減兩小時(shí)。

另一個(gè)方面提供奧那司酮er制劑，其中在每天兩次(bid)向患者施用奧那司酮er制劑后約8天時(shí)，獲得奧那司酮的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。

另外的方面提供向患者施用奧那司酮的方法，該方法包括每天兩次(bid)向癌癥患者施用奧那司酮er制劑，其中奧那司酮er制劑包括至少約10mg至約50mg的奧那司酮。在一個(gè)方面，每天一次施用er制劑。在另一個(gè)方面，奧那司酮er制劑中的奧那司酮是至少約98％純的。

在一個(gè)方面，向患者施用的奧那司酮是至少約98％純的。在又另一個(gè)方面，可以例如2mg、2.5mg、5mg、10mg、20mg、25mg、37.5mg和50mg的量提供奧那司酮er制劑中的奧那司酮。

在又另一個(gè)方面，可每天兩次(bid)向需要治療的人類受試者施用奧那司酮er制劑，其中奧那司酮er制劑包括至少約10mg至約50mg的奧那司酮。在一個(gè)方面，每天一次施用er制劑。在另一個(gè)方面，該紊亂選自由乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜樣癌和表達(dá)pr的其他類型的癌癥組成的組。

在另一個(gè)方面，向具有能夠用奧那司酮治療的紊亂的人類受試者施用奧那司酮er制劑，其中在bid向患者施用10mg奧那司酮er制劑后，奧那司酮的auc在約8-12小時(shí)為至少約1578ng*h/ml。在另一個(gè)方面，該時(shí)間段可變化大致加或減兩小時(shí)。

在另一個(gè)方面，通過(guò)每天兩次(bid)向受試者施用奧那司酮er制劑向具有能夠用奧那司酮治療的紊亂的人類受試者施用奧那司酮er制劑，其中人類受試者中的奧那司酮的cmax在約8-12小時(shí)為至少約240ng/ml。在另一個(gè)方面，每天一次施用奧那司酮er制劑。在又另一個(gè)方面，該時(shí)間段可變化大致加或減兩小時(shí)。

在另一個(gè)方面，每天兩次(bid)向具有能夠用奧那司酮治療的紊亂的人類受試者施用奧那司酮er制劑，其中在約8天時(shí)獲得穩(wěn)態(tài)血漿濃度。

可獲得來(lái)自第一項(xiàng)研究(arn-ar18-ct-101)的52名患者的奧那司酮的pk結(jié)果(表1)。奧那司酮pk的變化性是適度的，并且對(duì)ir比對(duì)er制劑要高。er形式的奧那司酮cmax和auc值與施用劑量成比例(圖1和圖2)?；谟^察到的平均auc值，er的口服生物利用率對(duì)比于ir為約50％(圖24)。er形式的后續(xù)tmax值導(dǎo)致er形式與ir形式相比略低的劑量校正cmax值。穩(wěn)態(tài)在第8天之前達(dá)到，平均t1/2為7.5小時(shí)。

表1比較了在10至50mg的延長(zhǎng)釋放奧那司酮單次口服劑量后，對(duì)比于100mg的即刻釋放奧那司酮，主要的奧那司酮藥代動(dòng)力學(xué)暴露參數(shù)的描述性統(tǒng)計(jì)(研究arn-ar18-ct-101)。er奧那司酮后的暴露表現(xiàn)為晚于ir奧那司酮后的，與延長(zhǎng)釋放制劑一致。然而，延長(zhǎng)釋放方面并沒(méi)有反映在整個(gè)暴露持續(xù)期間。雖然研究規(guī)模小，但是奧那司酮的暴露通常與er奧那司酮?jiǎng)┝砍杀壤卦黾?。取決于制劑，在50mger奧那司酮的暴露為100mgie奧那司酮的約20-50％。這些參數(shù)的變化性對(duì)于兩種制劑并且跨er奧那司酮?jiǎng)┝克绞窍嗨频摹?/p>

表1-來(lái)自研究arn-ar18-ct-101的52名患者的pk結(jié)果總結(jié)

可獲得第二項(xiàng)研究(arn-ar18-ct-102)的19名患者的pk結(jié)果，并且在10至50mg延長(zhǎng)釋放奧那司酮的單次口服劑量后顯示cmax和auc的線性劑量關(guān)系(表2)。確認(rèn)arn-ar18-ct-101研究，er制劑表現(xiàn)為根據(jù)劑量釋放規(guī)格進(jìn)行，t1/2約8小時(shí)，tmax約3-4小時(shí)。本研究的8天內(nèi)也獲得穩(wěn)態(tài)。一旦達(dá)到穩(wěn)態(tài)，第29天和第57天的數(shù)據(jù)表明沒(méi)有隨時(shí)間的積累的證據(jù)。奧那司酮暴露通常以與er奧那司酮?jiǎng)┝恐苿┬∮诔杀壤卦黾?。這些參數(shù)的變化性跨er奧那司酮?jiǎng)┝克绞窍嗨频摹?/p>

表2-來(lái)自研究arn-ar18-ct-102的19名患者的pk結(jié)果總結(jié)

圖1和圖2顯示在10至50mg的延長(zhǎng)釋放奧那司酮的單次口服劑量后，對(duì)比于100mg的即刻釋放奧那司酮，相對(duì)的系統(tǒng)的奧那司酮暴露的示例性比較結(jié)果(研究arn-ar18-ct-101)。通過(guò)cmax(圖1)和auc(圖2)評(píng)估，奧那司酮暴露跨er奧那司酮?jiǎng)┝糠秶€性增加，并且在所有er劑量水平低于ir奧那司酮。出人意料地，如本文公開(kāi)的，盡管奧那司酮暴露較低，er奧那司酮制劑仍向患者提供臨床益處。

圖3顯示在10至50mg的延長(zhǎng)釋放奧那司酮的每天兩次口服劑量后，對(duì)比于每天口服的100mg的即刻釋放奧那司酮，奧那司酮積累的程度的示例性比較結(jié)果(研究arn-ar18-ct-101)。每天兩次給予的er奧那司酮制劑的積累清楚地大于每天給予的ir奧那司酮的。

圖4a和4b顯示在50mg的延長(zhǎng)釋放奧那司酮的單次口服劑量后，對(duì)比于100mg的即刻釋放奧那司酮，個(gè)體受試者的示例性血漿奧那司酮濃度-時(shí)間曲線(研究arn-ar18-ct-101)。--er奧那司酮的曲線通常比ir奧那司酮更緩慢地達(dá)到最大濃度，支持藥物從er制劑的延長(zhǎng)釋放。er奧那司酮所有劑量水平的濃度通常低于100mgir奧那司酮的。出人意料地，如本文公開(kāi)的，盡管奧那司酮暴露較低，er奧那司酮制劑仍向患者提供臨床益處。

表3-在研究arn-ar18-ct-101中的功效

使用奧那司酮er制劑在卵巢、乳腺和子宮內(nèi)膜樣癌中觀察到臨床益處(≥24周的pr(部分響應(yīng))或sd(穩(wěn)定疾病))。一名具有漿液性卵巢癌的患者經(jīng)歷pr(32周持續(xù)時(shí)間)，并且8名患者至少24周具有sd(表3)。中位無(wú)進(jìn)展生存期(pfs)為57.5天(范圍21-281)。

在研究arn-ar18-ct-101中，在52名具有pr陽(yáng)性實(shí)體瘤的女性患者中，以10-50mgbid劑量接受奧那司酮er制劑的9/46的患者(20％)表現(xiàn)出臨床益處，對(duì)比于0/6(0％)的接受每天一次的100mg奧那司酮ir制劑的患者。定義為recist1.1部分響應(yīng)或至少24周的穩(wěn)定疾病的臨床益處響應(yīng)，僅在接受er的患者中觀察到。感興趣的是，具有臨床益處的7/9的患者(78％)接受低于建立的100mgir劑量的劑量，并且具有部分響應(yīng)的患者以最低的er劑量水平(10mgbid)被治療。

至于arn-ar18-ct-102，21名具有前列腺癌的患者中的2名在第12周后具有sd。中位的治療持續(xù)時(shí)間為8周。

實(shí)施例

以下非限制性實(shí)施例闡明了本文描述的方面。并非所有本文描述的元素都是必需的。事實(shí)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)發(fā)現(xiàn)本文描述的方法的許多另外的用途和變化，本發(fā)明人意圖僅通過(guò)權(quán)利要求來(lái)限制本文描述的方法。本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過(guò)引用全文并入。

實(shí)施例1

er制劑

表4-奧那司酮延長(zhǎng)釋放制劑

表4提供示例性?shī)W那司酮延長(zhǎng)釋放制劑。在一個(gè)方面，片劑可單獨(dú)被提供給患者或以任何所需的組合被提供以獲得所需劑量。

實(shí)施例2-制備示例性?shī)W那司酮er制劑

奧那司酮延長(zhǎng)釋放制劑可通過(guò)以下示例性方法制備：

步驟1：通過(guò)研磨或通過(guò)穿過(guò)網(wǎng)篩去除塊狀?yuàn)W那司酮藥物物質(zhì)，然后進(jìn)一步使所得的去除塊狀物質(zhì)的奧那司酮穿過(guò)具有適當(dāng)篩孔尺寸(例如，425或710微米)的網(wǎng)篩。

步驟2：將膠體二氧化硅和約一半的預(yù)膠化淀粉分別通過(guò)具有適當(dāng)篩孔尺寸(例如，425或710微米)的網(wǎng)篩篩選至不銹鋼混合容器中。將來(lái)自步驟1的之前篩選的奧那司酮藥物物質(zhì)加入至該混合物。

步驟3：將混合物混合并且通過(guò)具有適當(dāng)篩孔尺寸(例如，425或710微米)的網(wǎng)篩篩選。

步驟4：將剩余的預(yù)膠化淀粉通過(guò)具有適當(dāng)篩孔尺寸(例如，425或710微米)的網(wǎng)篩篩選至不銹鋼混合容器(來(lái)自步驟2)中。將來(lái)自步驟3的之前篩選的混合物加入至容器。

步驟5：將混合物混合以獲得均勻的混合物。

步驟6：將約一半的微晶纖維素、一半的乳糖一水合物和一半的羥丙甲纖維素分別通過(guò)具有適當(dāng)篩孔尺寸(例如，425或710微米)的網(wǎng)篩篩選至較大的不銹鋼混合容器中。將來(lái)自步驟5的混合物加入至該容器，并且將剩余的微晶纖維素、乳糖一水合物和羥丙甲纖維素通過(guò)具有適當(dāng)篩孔尺寸(例如，425或710微米)的網(wǎng)篩篩選至容器中。

步驟7：將混合物進(jìn)一步混合以獲得均勻的混合物。

步驟8：將來(lái)自步驟7的混合物與硬脂酸鎂通過(guò)具有適當(dāng)篩孔尺寸(例如，425或710微米)的網(wǎng)篩共同篩選至來(lái)自步驟4的容器中。

實(shí)施例3

患者和方法

合格

入選標(biāo)準(zhǔn)包含：

(1)已經(jīng)被治療過(guò)復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性孕酮受體表達(dá)癌(例如，子宮內(nèi)膜、卵巢、乳腺癌或子宮肉瘤)的，按照實(shí)體瘤響應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(responseevaluationcriteriainsolidtumors)1.1版本(recist1.1)具有可評(píng)價(jià)疾病的年齡≥18歲的絕經(jīng)后女性患者；

(2)具有可用組織塊或活檢標(biāo)本以確定孕酮受體(pr)和激活的孕酮受體(apr)狀態(tài)的患者；和

(3)具有東部腫瘤協(xié)作組(easterncooperativeoncologygroup)(ecog)表現(xiàn)狀態(tài)0-1和簽署的知情同意書(shū)的患者。

對(duì)每個(gè)參與中心的病理部門的存檔的組織塊進(jìn)行為了入選目的的pr確定。計(jì)劃了中央pr/apr評(píng)價(jià)，但相對(duì)于入選和治療可追溯。

主要的排除標(biāo)準(zhǔn)包含顯著受損的肝臟或腎臟功能、低于60ml/min的肌酐清除率、總膽紅素>正常上限(uln)、堿性磷酸酶>uln(或>2.5xuln伴隨肝臟轉(zhuǎn)移或>5xuln伴隨骨轉(zhuǎn)移)、alt/ast>uln(或>2.5xuln伴隨肝臟轉(zhuǎn)移)、qtcf>480msec、慢性炎癥肝臟狀況、嚴(yán)重伴發(fā)疾病、不受控的腦轉(zhuǎn)移、之前治療的不充分沖洗、吞咽或片劑吸收不能、cyp3a4的抑制劑、誘導(dǎo)劑或底物的使用、或基于孕激素的激素替代治療的使用。

實(shí)施例4

研究設(shè)計(jì)和治療

該研究是開(kāi)放的、多中心的、隨機(jī)的、平行組的、兩部分的1-2期研究，試驗(yàn)的i期部分在本文討論。為了確定推薦的2期劑量(recommendedphase2dose)(rp2d)，參加這個(gè)1期研究的患者以平行方式隨機(jī)化為六(6)個(gè)組：五(5)個(gè)erona片劑組(10mgbid、20mgbid、30mgbid、40mgbid、50mgbid)和一(1)個(gè)使用ir片劑制劑的組(100mgqd)。試驗(yàn)在法國(guó)的五(5)個(gè)中心中進(jìn)行(在clinicaltrials.gov注冊(cè)為nct02052128)。

該研究被iledefranceiiicomitépourlaprotectiondespersonnes(法國(guó)國(guó)家倫理委員會(huì))、ansm(法國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu))和個(gè)別現(xiàn)場(chǎng)科學(xué)評(píng)審委員會(huì)(individualsitescientificreviewboards)批準(zhǔn)，并且獲得了每名研究患者的書(shū)面知情同意書(shū)。

高度純化的ona片劑可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥物化學(xué)純化方法制備。取決于片劑劑量，er制劑具有10-12小時(shí)的釋放動(dòng)力學(xué)。原始的研究設(shè)計(jì)包含20名患者的擴(kuò)展組件(expansioncomponent)。使用8周的劑量限制毒性(dose-limitingtoxicity)(dlt)觀察期以徹底地表征安全曲線，因?yàn)橹暗膐na研究在治療約6周時(shí)表現(xiàn)出lft的峰值。

患者被治療，直到記錄到進(jìn)行性疾病(progressivedisease)(pd)或藥物不耐受。我們認(rèn)為本研究的設(shè)計(jì)與最近提出的劑量遞增的1期方案的指導(dǎo)[iasonos2015]是一致的。

實(shí)施例5

藥代動(dòng)力學(xué)方法

在ona后0、1、2、3、4、6、8、12(在下次bid劑量之前)和24(在下次劑量之前-僅對(duì)于100mgir)小時(shí)以及第8、29和57天(就在藥物攝入之前)的0小時(shí)時(shí)收集血樣。ona、單去甲基化的奧那司酮(m1)和血漿和尿液中的其他代謝物的血漿濃度被具有串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)(uplc-ms/ms)測(cè)定的經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的超高效液相色譜法分析。使用monolix軟件進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)建模，以估計(jì)pk參數(shù)cmax、tmax、auc0-最后、auc0-8、t1/2、vd、cl和vc。

雖然以上描述是指特定方面，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些方面僅僅是說(shuō)明性的。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將明顯的是，可對(duì)本文描述的多態(tài)形式和方法做出各種修改和變化。因此，意圖是，本描述包含在附加的權(quán)利要求及其等同物的范圍內(nèi)的修改和變化。

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