本申請(qǐng)要求于2014年10月2日提交的并且題目為“compositionsandmethodsforthetreatmentandprophylaxisofsurgicalsiteinfections”的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)第62/058809號(hào)的權(quán)益，其內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明總體涉及持續(xù)釋放組合物及其用于預(yù)防和治療手術(shù)部位感染的用途。發(fā)明背景手術(shù)部位感染(ssi)，在手術(shù)程序的30天內(nèi)位于手術(shù)切口處或在手術(shù)切口周圍的感染，是經(jīng)常發(fā)生的醫(yī)療相關(guān)感染，占所有院內(nèi)感染的15％并且代表手術(shù)患者中最常見的院內(nèi)感染。增加的致病率和死亡率與ssi相關(guān)，其范圍從與淺表皮膚感染相關(guān)的傷口滲液到危及生命的狀況諸如嚴(yán)重膿毒癥。ssi造成醫(yī)療系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，包括額外的術(shù)后住院時(shí)間和費(fèi)用。手術(shù)部位感染的發(fā)生由存在于手術(shù)區(qū)域的并且耐受所施用的抗微生物劑的污染物引起。在大多數(shù)ssi病例中，病原體來(lái)源是患者皮膚、粘膜或中空臟器的天然菌群。當(dāng)皮膚被切開時(shí)，下層的組織被暴露于上層的的內(nèi)源性菌群。金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)是ssi中經(jīng)常分離的有機(jī)體，占醫(yī)院中發(fā)生的ssi的15-20％；有規(guī)律地從ssi中分離的其他生物體包括革蘭氏陰性桿菌、凝固酶陰性葡萄球菌(coagulase-negativestaphylococci)、腸球菌屬種(enterococcusspp.)和大腸桿菌(escherichiacoli)。耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(mrsa)是越來(lái)越重要的病原體，其在美國(guó)和歐洲引起超過(guò)50％的金黃色葡萄球菌醫(yī)院獲得性感染，并且由于多抗生素耐藥性而對(duì)治療提出了挑戰(zhàn)。酵母菌種和病毒病原體也構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)部位感染在骨科手術(shù)、脊椎手術(shù)、消化系統(tǒng)的操作、心臟手術(shù)、乳腺手術(shù)以及涉及皮膚切口的許多其他臨床程序中展現(xiàn)重要的臨床問(wèn)題。例如，具有達(dá)到40％的高致病率和死亡率的心臟手術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥是胸骨切開術(shù)(sternotomy)傷口部位感染(縱隔炎(mediastinitis))?；加行毓莻诟腥镜幕颊咝枰L(zhǎng)的住院時(shí)間、重復(fù)的手術(shù)干預(yù)、長(zhǎng)期抗生素治療、對(duì)生活質(zhì)量的嚴(yán)重?fù)p害以及對(duì)患者的巨大痛苦。預(yù)計(jì)這些患者對(duì)健康系統(tǒng)的治療費(fèi)用和財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)是經(jīng)歷心內(nèi)直視手術(shù)(opencardiacsurgery)的、沒有任何發(fā)生的感染的患者的3倍。通常生物膜在手術(shù)部位定殖使得它們耐受抗微生物劑和其它干預(yù)措施諸如旨在治療傷口感染的手術(shù)清創(chuàng)。確實(shí)，近年來(lái)，盡管開發(fā)了新手術(shù)技術(shù)、新抗生素、用于術(shù)后感染診斷的新技術(shù)和傷口護(hù)理技術(shù)，手術(shù)部位感染的發(fā)生率依然沒有降低。屬于本發(fā)明的一個(gè)發(fā)明人和其他人的國(guó)際公開第wo2010/007623號(hào)(其內(nèi)容通過(guò)引用并入本文)公開了用于控制釋放活性成分的藥物遞送組合物，所述藥物遞送組合物包含具有可生物降解的聚合物的基于脂質(zhì)的基質(zhì)。這些藥物遞送組合物能夠捕獲大量的生物活性分子，并以預(yù)編程的速率釋放它們，持續(xù)從數(shù)天至數(shù)月的范圍的時(shí)間。屬于本發(fā)明的發(fā)明人的國(guó)際公開第wo2014/020610號(hào)(其內(nèi)容通過(guò)引用并入本文)公開了用于治療骨空隙(bonevoid)和骨缺損(bonedefect)的組合物、方法和醫(yī)療設(shè)備，其包括向骨空隙或骨缺損部位施用包含基質(zhì)的組合物，該組合物在該骨空隙部位提供至少一種抗生素劑的局部延長(zhǎng)釋放。手術(shù)部位感染仍然是醫(yī)療保健系統(tǒng)的主要問(wèn)題。在該領(lǐng)域存在對(duì)于在手術(shù)部位局部預(yù)防和治療手術(shù)部位感染的治療的需求。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于預(yù)防、抑制或治療與手術(shù)操作相關(guān)的手術(shù)部位感染的方法，其包括向手術(shù)部位應(yīng)用完全或部分被基質(zhì)組合物浸漬和/或包被其表面的生物相容的、可生物降解的基材的步驟，所述基質(zhì)組合物在手術(shù)部位提供至少一種藥學(xué)活性劑的局部受控且延長(zhǎng)的釋放。具體地，基質(zhì)組合物包含(a)生物相容性聚合物，(b)第一脂質(zhì)組分，其包含固醇，(c)第二脂質(zhì)組分，其包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂；和(d)藥學(xué)活性劑，其選自由以下組成的組：抗生素劑、防腐劑、抗炎劑、抗真菌劑及其任何組合。本文所述的完全或部分被基質(zhì)組合物浸漬和/或包被其表面的基材旨在用于在手術(shù)程序期間局部施用至軟組織和實(shí)質(zhì)器官，并通過(guò)降低整體術(shù)后感染率和通過(guò)減少或消除在手術(shù)前可能存在的軟組織感染來(lái)提供局部感染的預(yù)防和治療。根據(jù)一些實(shí)施方案，本文描述的被藥物包被的基材預(yù)防或抑制可以在手術(shù)部位及其附近形成的生物膜的形成，由此預(yù)防或抑制手術(shù)部位感染。抑制手術(shù)部位的生物膜形成指的是抑制生物膜在表面諸如生物組織和/或可能在手術(shù)期間使用的材料或設(shè)備(例如傷口組織、壞死細(xì)胞、生物材料和手術(shù)植入物(例如縫線和硬質(zhì)物件-不銹鋼絲))上的形成。根據(jù)一些實(shí)施方案，本文公開的被藥物包被的基材能夠消除存在的生物膜。在其應(yīng)用于手術(shù)部位后，本文所述的完全或部分被基質(zhì)組合物浸漬和/或包被其表面包被的基材提供了藥物在手術(shù)部位及其周圍的預(yù)定的、延長(zhǎng)時(shí)間的局部受控釋放，優(yōu)選地在數(shù)天至數(shù)周之間，從而預(yù)防或消除組織感染。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，完全或部分被基質(zhì)組合物浸漬或包被的基材優(yōu)選地在用可能在受試者中引起感染和/或形成生物膜的方法治療受試者之前或期間，被施用至患感染或具有發(fā)生感染風(fēng)險(xiǎn)的受試者。根據(jù)一些實(shí)施方案，此類方法可以是任何手術(shù)程序，諸如骨科手術(shù)操作(例如髖關(guān)節(jié)成形術(shù)(hiparthroplasty)、膝關(guān)節(jié)成形術(shù)、全關(guān)節(jié)置換術(shù)、外傷)、脊椎手術(shù)操作、消化系統(tǒng)器官的手術(shù)操作(例如食道、胃、小腸、大腸、直腸、結(jié)腸、闌尾、肝、胰腺、膽囊、胃潰瘍、胃癌程序、開放胃旁路術(shù)(opengastricbypass)、闌尾切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)、膽囊切除術(shù)、迷走神經(jīng)切斷術(shù)(vagotomy)、開放膽道程序(openbillarytractprocedure)、小腸程序、結(jié)腸直腸程序)、心臟程序(例如冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)(coronaryarterybypass)、心胸移植程序、心臟設(shè)備插入程序)、疝修復(fù)、血管程序、剖腹產(chǎn)術(shù)(ceasarian)、前列腺切除術(shù)、產(chǎn)科和婦科手術(shù)操作(例如子宮切除術(shù)(hysterectomy))、頭頸癌手術(shù)、移植手術(shù)(例如肺、肝、胰腺、腎)、神經(jīng)外科手術(shù)(例如深部腦電刺激植入(deepbrainstimulationimplant))和整形手術(shù)(例如乳房再造術(shù)、乳房切除術(shù))。用于預(yù)防或抑制手術(shù)部位感染的方法可用于在被污染的或可能被污染的手術(shù)中預(yù)防或抑制術(shù)后感染，其中術(shù)后感染可以是淺表切口感染、深切口感染和器官/間隙感染中的任一種。還公開了用于治療包括術(shù)前、術(shù)中和/或術(shù)后感染的手術(shù)部位感染的方法。所述術(shù)前感染和/或術(shù)后感染可以與生物膜形成相關(guān)。術(shù)前感染可以包括與器官、組織或身體系統(tǒng)(例如骨骼、皮膚、腹部、尿道等)中的疾病或狀況有關(guān)的生物膜形成。此類疾病或狀況可以選自例如與醫(yī)療設(shè)備相關(guān)的感染、骨科植入物感染、膽管支架和導(dǎo)管相關(guān)的感染。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，抑制、預(yù)防手術(shù)部位感染的方法和用于治療手術(shù)部位感染的方法可以是用于減少細(xì)菌接種的標(biāo)準(zhǔn)程序諸如恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)部位準(zhǔn)備、全身性預(yù)防性抗生素、細(xì)胞療法和通過(guò)圍術(shù)期補(bǔ)氧加強(qiáng)宿主、維持正常體溫和血糖控制的補(bǔ)充。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明提供了完全或部分被基質(zhì)組合物浸漬或包被其表面的基材，所述基質(zhì)組合物包含(a)生物相容性聚合物，(b)第一脂質(zhì)組分，其包含與生物相容的聚合物非共價(jià)締合的固醇，(c)第二脂質(zhì)組分，其包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂；和(d)抗生素劑、防腐劑、抗炎劑、抗真菌劑中的至少一種或其任何組合，所述經(jīng)包被的基材適用于局部施用至手術(shù)部位并且能夠預(yù)防或治療手術(shù)部位感染。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物提供藥學(xué)活性劑在手術(shù)部位的持續(xù)釋放。根據(jù)一些實(shí)施方案，在本文所述的組合物和方法中使用的基材是可生物吸收的親水性材料，其具有生物相容性(即毒性低、在活體中僅顯示低異物反應(yīng)并且可具有與身體組織的良好親和性)、可生物吸收性(即可生物降解性)和親水性，但在水中具有低溶解度或在水中不可溶，并且還在環(huán)境溫度下具有固體形狀和可成形性。具有這些性質(zhì)的任何材料可以被無(wú)限制地使用。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，可生物吸收的親水性材料包括無(wú)機(jī)基材、天然聚合物基材及其合成衍生物。無(wú)機(jī)基材的非限制性實(shí)例包括羥基磷灰石、氟磷灰石、氧基磷灰石、硅灰石、磷灰石/硅灰石玻璃陶瓷、鈣長(zhǎng)石、氟化鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸四鈣、α-磷酸三鈣(α-tcp)、β-磷酸三鈣(β-tcp)、無(wú)定形磷酸鈣、磷酸二鈣、氟硅鈣鈉石、失透石、硅堿鈣石、金云母、三斜磷鈣石、透磷鈣石、磷酸八鈣、白磷鈣石、堇青石、塊磷鋁礦、硅鈣鈉石、磷酸晶體、磷酸氫二鈉和基于磷酸鹽的其他生物陶瓷。天然聚合物基材的非限制性實(shí)例包括明膠、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物諸如透明質(zhì)酸的聚離子復(fù)合物、海藻酸三乙醇胺、酪蛋白、角蛋白、肌球蛋白和/或絲心蛋白、膠原、膠原衍生物諸如琥珀?；z原或甲基化膠原、硫酸軟骨素、殼聚糖、殼聚糖衍生物諸如甲基吡咯烷酮-殼聚糖、聚氨基半乳糖胺。根據(jù)一些實(shí)施方案，基材是水溶性合成聚合物諸如聚乙烯醇(pva)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚丙烯酸(paa)、n-(2-羥基丙基)甲基丙烯酰胺(hpma)、聚(2-烷基-2-噁唑啉)、聚磷酸酯(polyphosphoester)(ppe)、聚磷酸鹽(polyphosphate)和聚膦酸酯/鹽(polyphosphonate)。根據(jù)某些實(shí)施方案，基材是聚乙烯醇(pva)。根據(jù)一些實(shí)施方案，基材是可生物吸收的疏水性材料諸如例如選自由以下組成的組的可生物降解的聚酯：pla(聚乳酸)、pga(聚乙醇酸)、plga(聚(乳酸-乙醇酸共聚物))及其組合。在一些實(shí)施方案中，基材是致密的。在一些實(shí)施方案中，基材是多孔的。在一些實(shí)施方案中，基材被成形為顆粒(particle)(或顆粒(granule))的形式?；念w粒通常是球形的或類似球形的。在一些實(shí)施方案中，基材顆粒(其不需要為球形和/或類似球形的但優(yōu)選為球形的和/或類似球形的)可以具有例如以下的平均直徑：至少約30μm、至少約40μm、至少約50μm、至少約60μm、至少約70μm、至少約80μm、至少約90μm、至少約100μm、50μm和200μm之間、50μm和180μm之間、70μm和150μm之間以及80μm和120μm之間、50μm和100μm之間以及70μm和100μm之間、不超過(guò)約500μm、不超過(guò)約400μm、不超過(guò)約350μm、不超過(guò)約300μm、不超過(guò)約250μm、不超過(guò)約200μm、不超過(guò)約180μm、不超過(guò)約150μm、不超過(guò)約140μm、不超過(guò)約130μm、不超過(guò)約120μm、不超過(guò)約110μm、不超過(guò)約100μm。根據(jù)一些實(shí)施方案，基材顆粒呈粉末形式。根據(jù)一些實(shí)施方案，基材可以具有任何形狀(例如海綿狀、網(wǎng)狀、片狀或纖維狀)。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，基材的形狀和/或尺寸可以在用基質(zhì)組合物包被或浸漬之前或之后根據(jù)需要(例如切口的類型、尺寸和位置)調(diào)節(jié)。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)的實(shí)施方案。在一些實(shí)施方案中，包被基質(zhì)組合物中的生物相容性聚合物包含選自由以下組成的組的聚酯：pla(聚乳酸)、pga(聚乙醇酸)、plga(聚(乳酸-乙醇酸共聚物))及其組合。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物相容性聚合物構(gòu)成基質(zhì)的5％-30％。根據(jù)一些實(shí)施方案，生物相容性聚合物是聚乙二醇(peg)，優(yōu)選具有最高達(dá)10,000道爾頓的分子量(包括端點(diǎn))的peg。根據(jù)特定實(shí)施方案，第一脂質(zhì)包含至少一種固醇。在一些實(shí)施方案中，固醇是植物固醇。在一些實(shí)施方案中，固醇是動(dòng)物固醇。根據(jù)具體的實(shí)施方案，固醇是膽固醇。在一些實(shí)施方案中，第一脂質(zhì)組分包含固醇的混合物。在一些實(shí)施方案中，第一脂質(zhì)組分基本上不含非固醇脂質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，第一脂質(zhì)組分構(gòu)成基質(zhì)的5％-40％(w/w)。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，固醇是膽固醇并且構(gòu)成所述基質(zhì)組合物的總脂質(zhì)含量的最高達(dá)50％(w/w)?？傊|(zhì)含量指基質(zhì)組合物中所有脂質(zhì)的總質(zhì)量，例如，第一脂質(zhì)組分、第二脂質(zhì)組分和包含于基質(zhì)組合物中的任何另外的脂質(zhì)添加物。根據(jù)特定實(shí)施方案，第一脂質(zhì)和聚合物是非共價(jià)締合的。在一些實(shí)施方案中，磷脂的脂肪鏈各自含有至少12個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，磷脂的脂肪酸鏈各自含有不超過(guò)18個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，磷脂的脂肪酸鏈?zhǔn)峭耆柡偷?。在一些?shí)施方案中，磷脂肪酸鏈的至少一個(gè)是不飽和的(例如含有至少一個(gè)雙鍵)。在一些實(shí)施方案中，兩條磷脂脂肪酸鏈都是不飽和的。在一些實(shí)施方案中，第二脂質(zhì)包含選自由以下組成的組的磷脂：磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿的混合物、磷脂酰乙醇胺及其組合。根據(jù)一些實(shí)施方案，第二脂質(zhì)包含磷脂酰膽堿的混合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，第二脂質(zhì)組分還包含選自由以下組成的組的另外的磷脂：磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇。在一些實(shí)施方案中，第二脂質(zhì)組分構(gòu)成基質(zhì)組合物的30％-80％(w/w)。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)活性劑被摻入至基質(zhì)組合物中。根據(jù)某些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑是抗生素劑。根據(jù)某些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑是防腐劑。根據(jù)某些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑是抗炎劑。根據(jù)某些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑是甾族化合物或非甾族抗炎藥。根據(jù)一些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑構(gòu)成基質(zhì)組合物的1％-20％(w/w)。根據(jù)一些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑構(gòu)成基質(zhì)組合物的約5％-15％(w/w)。根據(jù)某些典型實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑構(gòu)成基質(zhì)組合物的約8％-12％(w/w)。根據(jù)一些實(shí)施方案，用于預(yù)防和/或治療手術(shù)部位感染的經(jīng)包被的基材包含約60-90％(w/w)之間的基材和10-40％(w/w)的本文所述的基質(zhì)組合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，經(jīng)包被的基材包含約70-90％(w/w)之間的基材和10-30％(w/w)的基質(zhì)組合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，經(jīng)包被的基材包含約80-90％(w/w)之間的基材和10-20％(w/w)的基質(zhì)組合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，經(jīng)包被的基材包含約85-90％(w/w)之間的基材和10-15％(w/w)的基質(zhì)組合物。在一些實(shí)施方案中，包被基質(zhì)組合物具有高度組織的多層結(jié)構(gòu)，其中聚合物和脂質(zhì)以多個(gè)交替層的形式被組織。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含沒有內(nèi)部空隙和/或自由體積的連續(xù)結(jié)構(gòu)。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物是脂質(zhì)飽和的，表明聚合物層或聚合物骨架之間的空間被與藥劑組合的脂質(zhì)分子填充到另外的脂質(zhì)部分不再能夠以可察覺的程度摻入基質(zhì)中的程度。在一些實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物能夠以零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放至少30％的藥劑。不囿于特定理論或作用機(jī)制，認(rèn)為本發(fā)明的基質(zhì)組合物的該有組織的結(jié)構(gòu)或亞結(jié)構(gòu)是一種或更多種藥物在基質(zhì)制劑被水合后以零級(jí)釋放速率從基質(zhì)制劑中釋放的主要原因之一。因此，零級(jí)釋放速率可以歸因于藥物與制劑組分一起從脂質(zhì)和聚合物的高度組織的層的一個(gè)或更多個(gè)水合表面層的緩慢且連續(xù)的“剝離”。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的基質(zhì)是防水的。這樣水不能容易地(如果真會(huì)發(fā)生的話)擴(kuò)散到基質(zhì)中，并且捕獲在層之間的藥學(xué)活性劑不能容易地(如果真會(huì)發(fā)生的話)擴(kuò)散出基質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)基質(zhì)的表面逐漸降解時(shí)，藥物從本文公開的基質(zhì)組合物中釋放，因此使得范圍從數(shù)天至數(shù)周的延長(zhǎng)釋放是可能的。由于包被或浸漬基材的疏水性基質(zhì)組合物，生物相容性基材自身在藥劑釋放期間保持其三維結(jié)構(gòu)?；|(zhì)組合物的逐漸降解將最終導(dǎo)致基材表面的暴露。可生物降解的基材暴露于體液將引發(fā)其降解和清除，在治療的手術(shù)部位不留下痕跡。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于抑制、預(yù)防或治療與手術(shù)操作相關(guān)的手術(shù)部位感染的方法，包括向手術(shù)部位應(yīng)用完全或部分被基質(zhì)組合物浸漬和/或包被其表面的可生物降解的基材，所述基質(zhì)組合物包含：(a)可生物降解的聚酯；(b)固醇；(c)磷脂酰膽堿，其具有含至少14個(gè)碳的脂肪酸部分；和(d)抗生素劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物包含按基質(zhì)的重量計(jì)至少50％的脂質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物包含按基質(zhì)的重量計(jì)至少40％的磷脂。在一些實(shí)施方案中，可生物降解的緩釋涂層制劑包含按基質(zhì)重量計(jì)的至少10％的聚合物。在一些實(shí)施方案中，可生物降解的緩釋涂層制劑(基質(zhì))包含按基質(zhì)重量計(jì)的至少5％的抗生素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物是均勻的。在一些實(shí)施方案中，聚合物、與其非共價(jià)締合的固醇和磷脂形成基本上不含水的、結(jié)構(gòu)上有序的脂質(zhì)飽和基質(zhì)組合物。根據(jù)某些實(shí)施方案，用基質(zhì)組合物包被/浸漬的基材選自磷酸三鈣顆?；蚓垡蚁┐碱w粒。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含：(a)可生物降解的聚酯，其選自pla、pga和plga；(b)膽固醇，其與該可生物降解的聚酯非共價(jià)締合；(c)至少一種磷脂，其具有含16-18個(gè)碳的脂肪酸部分；和(d)抗生素劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物包含按基質(zhì)的重量計(jì)至少50％的脂質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物包含按基質(zhì)的重量計(jì)至少40％的磷脂。在一些實(shí)施方案中，可生物降解的緩釋涂層制劑包含按基質(zhì)重量計(jì)的至少10％的聚合物。在一些實(shí)施方案中，可生物降解的緩釋涂層制劑(基質(zhì))包含按基質(zhì)重量計(jì)的至少5％的抗生素。在一些實(shí)施方案中，磷脂是磷脂酰膽堿。在一些實(shí)施方案中，磷脂酰膽堿是磷脂酰膽堿的混合物。在一些實(shí)施方案中，磷脂酰膽堿具有飽和脂肪酸部分，即脂肪酸鏈中沒有碳-碳雙鍵。在一些實(shí)施方案中，磷脂選自由以下組成的組：dmpc、dppc、dspc、dopc及其任何組合。在一些實(shí)施方案中，磷脂選自dppc、dspc及其任何組合。在一些實(shí)施方案中，磷脂選自dmpc、dppc及其任何組合。在一些實(shí)施方案中，磷脂選自dmpc、dppc、dopc及其任何組合。在一些實(shí)施方案中，聚合物、與其非共價(jià)締合的膽固醇和磷脂形成基本上不含水的、結(jié)構(gòu)上有序的脂質(zhì)飽和基質(zhì)組合物。根據(jù)某些實(shí)施方案，用基質(zhì)組合物包被/浸漬的基材選自磷酸三鈣顆?；蚓垡蚁┐碱w粒。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含：(a)聚乙二醇(peg)；(b)膽固醇，其與該聚合物非共價(jià)締合；(c)至少一種磷脂，其具有含14-18個(gè)碳的脂肪酸部分；和(d)抗生素劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物包含按基質(zhì)的重量計(jì)至少50％的脂質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物包含按基質(zhì)的重量計(jì)至少40％的磷脂。在一些實(shí)施方案中，可生物降解的緩釋涂層制劑包含按基質(zhì)重量計(jì)的至少10％的聚合物。在一些實(shí)施方案中，可生物降解的緩釋涂層制劑(基質(zhì))包含按基質(zhì)重量計(jì)的至少5％的抗生素。在一些實(shí)施方案中，磷脂是磷脂酰膽堿。在一些實(shí)施方案中，磷脂酰膽堿是磷脂酰膽堿的混合物。在一些實(shí)施方案中，磷脂酰膽堿具有飽和脂肪酸部分，即脂肪酸鏈中沒有碳-碳雙鍵。在一些實(shí)施方案中，磷脂選自由以下組成的組：dmpc、dppc、dspc、dopc及其任何組合。在一些實(shí)施方案中，磷脂選自dppc、dspc及其任何組合。在一些實(shí)施方案中，磷脂選自dmpc、dppc及其任何組合。在一些實(shí)施方案中，磷脂選自dmpc、dppc、dopc及其任何組合。在一些實(shí)施方案中，聚合物、與其非共價(jià)締合的膽固醇和磷脂形成基本上不含水的、結(jié)構(gòu)上有序的脂質(zhì)飽和基質(zhì)組合物。根據(jù)某些實(shí)施方案，用基質(zhì)組合物包被/浸漬的基材選自磷酸三鈣顆?；蚓垡蚁┐碱w粒。本發(fā)明提供一種可生物降解的基材，所述可生物降解的基材完全或部分被基質(zhì)組合物浸漬和/或包被其表面，所述基質(zhì)組合物提供用于抑制或預(yù)防與手術(shù)操作相關(guān)的手術(shù)部位感染的至少一種藥學(xué)活性劑的局部受控且延長(zhǎng)的釋放。具體地，涂層基質(zhì)組合物包含：(a)生物相容性聚合物，(b)第一脂質(zhì)組分，其包含固醇，(c)第二脂質(zhì)組分，其包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂；和(d)藥學(xué)活性劑。本發(fā)明還提供一種可生物降解的基材，所述可生物降解的基材完全或部分被基質(zhì)組合物浸漬和/或包被其表面，所述基質(zhì)組合物提供用于治療與手術(shù)操作相關(guān)的手術(shù)部位感染的至少一種藥學(xué)活性劑的局部受控且延長(zhǎng)的釋放。具體地，涂層基質(zhì)組合物包含：(a)生物相容性聚合物，(b)第一脂質(zhì)組分，其包含固醇，(c)第二脂質(zhì)組分，其包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂；和(d)藥學(xué)活性劑。本發(fā)明還提供了一種可生物降解的基材，其完全或部分被基質(zhì)組合物浸漬和/或包被其表面，所述基質(zhì)組合物包含：(a)生物相容性聚合物，(b)第一脂質(zhì)組分，其包含固醇，(c)第二脂質(zhì)組分，其包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂；和(d)藥學(xué)活性劑，用于在需要其的受試者的手術(shù)程序期間向軟組織和實(shí)質(zhì)器官施用所述藥學(xué)活性劑。本發(fā)明的可適用性的另外的實(shí)施方案和全部范圍將從下文給出的詳細(xì)描述變得明顯。然而，應(yīng)當(dāng)理解，詳細(xì)描述和具體實(shí)施例，雖然指示本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，但僅通過(guò)說(shuō)明性方式給出，因?yàn)樵诒景l(fā)明的精神和范圍內(nèi)的各種變化和修改從該詳細(xì)描述對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的。附圖簡(jiǎn)述圖1示出了鹽酸多西環(huán)素從浸漬了基質(zhì)組合物的、水合的(5％血清、37℃)磷酸三鈣(tcp)顆粒(～100μm)的累積釋放曲線，該基質(zhì)組合物包含plga、膽固醇、dppc、dspc和鹽酸多西環(huán)素。圖2示出了鹽酸多西環(huán)素從在37℃下的5％血清中水合后的水合的、浸漬了基質(zhì)組合物的聚乙烯醇(pva)顆粒的累積釋放曲線，該基質(zhì)組合物包含plga、膽固醇、dppc、dspc和鹽酸多西環(huán)素。圖3a、3b、3c和3d示出了具有多孔粗糙粒形(terrain)表面的未經(jīng)包被的球狀pva顆粒(圖3a和3b，分別為放大x500倍和x25000倍)，以及浸漬了包含plga、膽固醇、dppc、dspc和鹽酸多西環(huán)素的基質(zhì)組合物的相似的pva顆粒(圖3c和3d，分別為放大x500倍和x25000倍)的sem圖像。圖3c和3d示出了顆粒的外表面和內(nèi)表面都被包被。圖4示出了根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的被包含多西環(huán)素的基質(zhì)組合物包被的磷酸三鈣顆粒(～100μm)(“測(cè)試品”)在誘導(dǎo)手術(shù)部位感染(ssi)模型后減少細(xì)菌增殖的功效，該功效通過(guò)將與金黃色葡萄球菌組合的測(cè)試品肌肉內(nèi)植入到sd大鼠中獲得。植入與金黃色葡萄球菌組合的未經(jīng)包被的tcp顆粒充當(dāng)對(duì)照。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療與手術(shù)操作相關(guān)的手術(shù)部位感染的方法，其包括向需要其的受試者的手術(shù)部位應(yīng)用完全或部分被基質(zhì)組合物浸漬和/或包被其表面的生物相容的、可生物降解的基材，所述基質(zhì)組合物在手術(shù)部位提供至少一種藥學(xué)活性劑的局部受控且延長(zhǎng)的釋放。具體地，基質(zhì)組合物包含(a)生物相容性聚合物，(b)第一脂質(zhì)組分，其包含固醇，(c)第二脂質(zhì)組分，其包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂；和(d)藥學(xué)活性劑，其選自由以下組成的組：抗生素劑、防腐劑、抗炎劑、抗真菌劑及其任何組合。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“手術(shù)部位”是指出于特定醫(yī)療目的進(jìn)行的由皮膚或內(nèi)臟中的任何開放(opening)所產(chǎn)生的部位?！伴_放的”手術(shù)部位指醫(yī)療人員直接物理上接觸感興趣的區(qū)域的手術(shù)部位。手術(shù)部位可以包括但不限于器官、肌肉、腱、韌帶、結(jié)締組織等。本發(fā)明的方法還適用于治療開放傷口。如本文使用的開放傷口通常指破壞組織結(jié)構(gòu)的正常完整性的身體損傷，并且更具體地指其中皮膚被撕裂、割傷或穿破的損傷類型。開放傷口包括但不限于：切口或切割的傷口、撕裂、穿透型傷口、膿毒性傷口、燒傷等。如本文使用的手術(shù)部位感染的“預(yù)防(preventing)”或“預(yù)防(prophylaxis)”涉及抑制或消除細(xì)菌在手術(shù)部位及其周圍的復(fù)制、抑制細(xì)菌傳播或防止細(xì)菌被手術(shù)部位及其周圍建立其自身，或減輕可能由感染引起的疾病的癥狀。如果細(xì)菌載量減少，處理將被視為治療性的。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的方法適用于預(yù)防或抑制需要其的受試者的手術(shù)部位及其附近的生物膜形成。抑制生物膜在手術(shù)部位形成指抑制生物膜在諸如生物組織和/或可以在手術(shù)期間使用或植入的材料或設(shè)備的表面上形成。根據(jù)一些實(shí)施方案，本文公開的被藥物包被的基材還能夠消除在手術(shù)操作之前形成的現(xiàn)有的生物膜。術(shù)語(yǔ)“生物膜”在本文中根據(jù)其在本領(lǐng)域中的常規(guī)含義定義為附著于表面生長(zhǎng)并且產(chǎn)生細(xì)胞外聚合物的粘液層的微生物的結(jié)構(gòu)化群落，在所述細(xì)胞外聚合物的粘液層中，微生物菌群被嵌入保護(hù)性環(huán)境。生物膜附著的表面可以是惰性的或活體表面(例如傷口組織、壞死細(xì)胞、生物材料和手術(shù)植入物(例如縫線和硬質(zhì)物件-不銹鋼絲))。生物膜群落可以包括細(xì)菌、真菌、酵母、原生動(dòng)物和其他微生物。通常發(fā)現(xiàn)與人體組織和器官表面相關(guān)的生物膜通常是細(xì)菌生物膜。如本文使用的“受試者”是指患感染、正在發(fā)展感染(生物膜的形成對(duì)于技術(shù)人員而言是臨床上明顯的或是可檢測(cè)的，但尚未完全形成)、或具有發(fā)展感染的風(fēng)險(xiǎn)(對(duì)于臨床醫(yī)師或技術(shù)人員而言尚未檢測(cè)到生物膜形成，但由于疾病或?qū)⒁M(jìn)行的手術(shù)程序(諸如例如心臟手術(shù)或移植物植入)已知受試者具有發(fā)展生物膜的風(fēng)險(xiǎn))的個(gè)體、患者。術(shù)語(yǔ)“受試者”指哺乳動(dòng)物，優(yōu)選是待被或正被臨床醫(yī)師(醫(yī)生、護(hù)士或其他執(zhí)業(yè)醫(yī)師)治療疾病、狀況、程序或常規(guī)檢查的人。術(shù)語(yǔ)“控制釋放”指控制由本發(fā)明的基質(zhì)組合物遞送的藥學(xué)活性劑的速率和/或量?？刂漆尫趴梢允沁B續(xù)的或不連續(xù)的，和/或線性或非線性的。術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”指藥學(xué)活性劑在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)釋放。用于基材包被的基質(zhì)組合物的一般特性根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案，用于浸漬或包被可生物降解的基材的基質(zhì)組合物包含(a)生物相容性聚合物，(b)第一脂質(zhì)組分，其包含與生物相容性聚合物非共價(jià)締合的至少一種固醇，(c)第二脂質(zhì)組分，其包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂；和(d)藥學(xué)活性劑?；|(zhì)組合物在需要其的受試者體內(nèi)的手術(shù)部位提供藥學(xué)活性劑的持續(xù)釋放。在特定實(shí)施方案中，聚合物和脂質(zhì)形成基本上不含水的、結(jié)構(gòu)上有序的脂質(zhì)飽和基質(zhì)組合物。在一些實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物具有高度組織的多層結(jié)構(gòu)，其中聚合物和脂質(zhì)以多個(gè)交替層的形式被組織。在一些實(shí)施方案中，生物相容性包被基質(zhì)包含按重量計(jì)至少約50％的總脂質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物包含按重量計(jì)至少10％的生物相容性聚合物。在一些實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物包含按重量計(jì)約10-30％之間的聚合物。在一些實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物包含按重量計(jì)約15-25％之間的聚合物。在一些實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物包含按重量計(jì)約20％的聚合物。在一些實(shí)施方案中，生物相容性聚合物構(gòu)成基質(zhì)的至少10％(w/w)、至少11％(w/w)、至少12％(w/w)、至少13％(w/w)、至少14％(w/w)、至少15％(w/w)、至少16％(w/w)、至少17％(w/w)、至少18％(w/w)、至少19％(w/w)、至少20％(w/w)、至少21％(w/w)、至少22％(w/w)、至少23％(w/w)、至少24％(w/w)、至少25％(w/w)、至少26％(w/w)、至少27％(w/w)、至少28％(w/w)、至少29％(w/w)、至少30％(w/w)。根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案，聚合物是可生物降解的聚酯。根據(jù)一些實(shí)施方案，聚酯選自由pla(聚乳酸)組成的組?！皃la”指聚(l-丙交酯)、聚(d-丙交酯)和聚(dl-丙交酯)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物是pga(聚乙醇酸)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物是plga(聚(乳酸-乙醇酸共聚物))。包含于plga中的pla可以是本領(lǐng)域已知的任何pla，例如對(duì)映體或外消旋混合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和組合物的plga具有50:50的乳酸/乙醇酸比。在另一個(gè)實(shí)施方案中，比例是60:40。在另一個(gè)實(shí)施方案中，比例是75:25。在另一個(gè)實(shí)施方案中，比例是85:15。在另一個(gè)實(shí)施方案中，比例是90:10。在另一個(gè)實(shí)施方案中，比例是95:5。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該比例是適于延長(zhǎng)或持續(xù)體內(nèi)釋放曲線的另一比例。plga可以是無(wú)規(guī)或嵌段共聚物。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。要強(qiáng)調(diào)的是，聚合物可以是任何尺寸或長(zhǎng)度(即，具有任何分子量)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可生物降解的聚酯可以選自由以下組成的組：聚己內(nèi)酯、聚羥基烷基酸酯、聚富馬酸丙二酯、聚原酸酯、聚酐和聚氰基丙烯酸烷基酯，條件是所述聚酯含有氫鍵受體部分。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可生物降解的聚酯是含有選自由以下組成的組的任何兩個(gè)單體的組合的嵌段共聚物：pla、pga、plga、聚己內(nèi)酯、聚羥基烷基酸酯、聚富馬酸丙二酯、聚原酸酯、聚酐和聚氰基丙烯酸烷基酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可生物降解的聚酯是含有以上列出的任何兩種單體的組合的無(wú)規(guī)共聚物。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。術(shù)語(yǔ)“可生物降解的”是指在人體內(nèi)通過(guò)水解作用、通過(guò)酶的作用和/或其它類似機(jī)制隨時(shí)間而降解的物質(zhì)?！翱缮锝到獾摹边€包括在治療劑已經(jīng)釋放之后或正在釋放的同時(shí)，可以在體內(nèi)分解或降解成無(wú)毒成分的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“生物相容性”是指不會(huì)在目標(biāo)組織部位引起大量組織刺激或壞死的物質(zhì)。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含最高達(dá)40％(w/w)的第一脂質(zhì)組分，該第一脂質(zhì)組分包含與生物相容性聚合物非共價(jià)締合的固醇。根據(jù)一些實(shí)施方案，固醇構(gòu)成基質(zhì)組合物重量的最高達(dá)約30％(w/w)。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約5-40％(w/w)的包含固醇的第一脂質(zhì)組分。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約5-30％(w/w)的固醇。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約5-20％(w/w)的固醇。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約5-15％(w/w)的固醇。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約7-13％(w/w)的固醇。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約9-11％(w/w)的固醇。根據(jù)某些典型實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約10％(w/w)的固醇。在一些實(shí)施方案中，固醇構(gòu)成基質(zhì)的至少5％(w/w)、至少6％(w/w)、至少7％(w/w)、至少8％(w/w)、至少9％(w/w)、至少10％(w/w)、至少11％(w/w)、至少12％(w/w)、至少13％(w/w)、至少14％(w/w)、至少15％(w/w)、至少16％(w/w)、至少17％(w/w)、至少18％(w/w)或至少19％(w/w)。在一些實(shí)施方案中，固醇構(gòu)成基質(zhì)的不超過(guò)20％(w/w)、不超過(guò)19％(w/w)、不超過(guò)18％(w/w)、不超過(guò)17％(w/w)、不超過(guò)16％(w/w)、不超過(guò)15％(w/w)、不超過(guò)14％(w/w)、不超過(guò)13％(w/w)、不超過(guò)12％(w/w)、不超過(guò)11％(w/w)、不超過(guò)10％(w/w)、不超過(guò)9％(w/w)、不超過(guò)8％(w/w)、不超過(guò)7％(w/w)、不超過(guò)6％(w/w)或不超過(guò)5％(w/w)。根據(jù)一些目前優(yōu)選的實(shí)施方案，固醇是膽固醇。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含至少約30％(w/w)的第二脂質(zhì)組分，該第二脂質(zhì)組分包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含至少約40％(w/w)的第二脂質(zhì)組分，該第二脂質(zhì)組分包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約40-75％(w/w)的第二脂質(zhì)組分，該第二脂質(zhì)組分包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約50-70％(w/w)的第二脂質(zhì)組分，該第二脂質(zhì)組分包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂。根據(jù)某些典型實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約60％(w/w)的第二脂質(zhì)組分，該第二脂質(zhì)組分包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂。在一些實(shí)施方案中，包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂的第二脂質(zhì)組分構(gòu)成基質(zhì)的至少40％(w/w)、至少45％(w/w)、至少50％(w/w)、至少55％(w/w)、至少60％(w/w)、至少65％(w/w)或至少70％(w/w)。在一些實(shí)施方案中，包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂的第二脂質(zhì)組分構(gòu)成基質(zhì)的不超過(guò)75％(w/w)、不超過(guò)70％(w/w)、不超過(guò)65％(w/w)。根據(jù)一些實(shí)施方案，第二脂質(zhì)組分包含具有至少14個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂分子。根據(jù)一些實(shí)施方案，第二脂質(zhì)組分包含具有至少14個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂酰膽堿分子。根據(jù)一些實(shí)施方案，組合物的磷脂酰膽堿分子包含dmpc。根據(jù)一些實(shí)施方案，組合物的磷脂酰膽堿分子包含dppc。根據(jù)一些實(shí)施方案，組合物的磷脂酰膽堿分子包含dspc。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含dopc。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含dopc與第二磷脂的混合物，該第二磷脂具有至少14個(gè)碳的脂肪酸部分。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含dmpc和dppc的混合物。通常，制劑中dmpc和dppc之間的比例在約10:1至1:10之間。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含dppc和dspc的混合物。通常，制劑中dppc和dspc之間的比例在10:1至1:1之間；優(yōu)選地在5:1和2:1之間；更優(yōu)選地，制劑中dppc和dspc之間的比例為約3:1。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約50-70％(w/w)的dmpc和dppc的混合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約50-70％(w/w)的dppc和dspc的混合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物的脂質(zhì):聚合物重量比在1:1和9:1之間，包括端點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該比例在2:1和9:1之間，包括端點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該比例在3:1和9:1之間，包括端點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該比例在4:1和9:1之間，包括端點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該比例在5:1和9:1之間，包括端點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該比例在6:1和9:1之間，包括端點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該比例在7:1和9:1之間，包括端點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該比例在8:1和9:1之間，包括端點(diǎn)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該比例在1.5:1和9:1之間，包括端點(diǎn)。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。要強(qiáng)調(diào)的是，使用本發(fā)明的組合物的持續(xù)釋放期可以考慮生物聚合物和脂質(zhì)的生物化學(xué)和/或生物物理性質(zhì)來(lái)編程。具體地，應(yīng)該考慮聚合物的降解速率和脂質(zhì)的流動(dòng)性。例如，plga(85:15)聚合物將比plga(50:50)聚合物降解得慢。在體溫下，磷脂酰膽堿(12:0)(剛性更小且更無(wú)序)比磷脂酰膽堿(18:0)流動(dòng)性更佳。因此，例如，摻入于包含plga(85:15)和磷脂酰膽堿(18:0)的基質(zhì)組合物中的藥物的釋放速率將比摻入在包括plga(50:50)和磷脂酰膽堿(14:0)的基質(zhì)中的藥物的釋放速率慢。確定釋放速率的另一方面是被捕獲或浸漬的藥物的物理性質(zhì)。此外，藥物的釋放速率還可以通過(guò)將其它脂質(zhì)加入到基質(zhì)制劑中控制，下文描述了其他脂質(zhì)中的一些。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約1-20％(w/w)的藥學(xué)活性劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約5-15％(w/w)的藥學(xué)活性劑。根據(jù)某些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約8-12％(w/w)的藥學(xué)活性劑。根據(jù)某些實(shí)施方案，基質(zhì)組合物包含約10％(w/w)的藥學(xué)活性劑。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)活性劑組成基質(zhì)的至少1％(w/w)、至少2％(w/w)、至少3％(w/w)、至少4％(w/w)、至少5％(w/w)、至少6％(w/w)、至少7％(w/w)、至少8％(w/w)、至少9％(w/w)、至少10％(w/w)、至少11％(w/w)、至少12％(w/w)、至少13％(w/w)、至少14％(w/w)、至少15％(w/w)、至少16％(w/w)、至少17％(w/w)、至少18％(w/w)或至少19％(w/w)。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)活性劑構(gòu)成基質(zhì)的不超過(guò)20％(w/w)、不超過(guò)19％(w/w)、不超過(guò)18％(w/w)、不超過(guò)17％(w/w)、不超過(guò)16％(w/w)、不超過(guò)15％(w/w)、不超過(guò)14％(w/w)、不超過(guò)13％(w/w)、不超過(guò)12％(w/w)、不超過(guò)11％(w/w)、不超過(guò)10％(w/w)、不超過(guò)9％(w/w)、不超過(guò)8％(w/w)、不超過(guò)7％(w/w)、不超過(guò)6％(w/w)、不超過(guò)5％(w/w)。根據(jù)某些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑是抗生素劑。根據(jù)某些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑是抗真菌劑。根據(jù)某些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑是防腐劑。根據(jù)某些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑是抗炎劑。根據(jù)某些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑是甾族化合物或非甾族抗炎藥。在一些實(shí)施方案中，多種藥學(xué)活性劑被摻入到基質(zhì)組合物中，例如兩種或更多種抗生素劑的組合、一種或更多種抗生素劑與一種或更多種抗真菌劑的組合、一種或更多種抗生素劑和一種或更多種非甾族抗炎藥(nsaid)的組合。在一些實(shí)施方案中，藥學(xué)活性劑被摻入至基質(zhì)組合物中。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。根據(jù)一些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑具有低水溶性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)活性劑是疏水性的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)活性劑是兩親性的。術(shù)語(yǔ)“疏水性”指在環(huán)境溫度下、在蒸餾水中具有小于約1克/100ml、或小于約0.5克/100ml或小于約0.1克/100ml的溶解度的材料。如本文中使用的，具有低水溶性的藥學(xué)活性劑指在環(huán)境溫度下、在蒸餾水中具有小于約3克/100ml、或小于約2克/100ml、在1-2克/100ml之間的溶解度的材料。根據(jù)一些實(shí)施方案，在根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的方法中使用的藥學(xué)活性劑是選自由以下組成的組的抗生素劑：青霉素抗生素、頭孢烯抗生素、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、四環(huán)素抗生素、甘氨四環(huán)素(glycycycline)抗生素、磷霉素(fosfomycin)抗生素、氨基糖苷抗生素和新喹諾酮抗生素?？股貏┑姆窍拗菩詫?shí)例包括阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸(clavulanicacid)、氨芐青霉素/舒巴坦(sulbactam)、青霉素、甲硝唑、克林霉素、金霉素、去甲金霉素、土霉素、丁胺卡那霉素、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、鏈霉素、妥布霉素、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢氨芐、先鋒霉素、頭孢匹林、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢美唑、頭孢尼西、頭孢替坦、頭孢西丁(cefoxitine)、頭孢泊肟、頭孢丙烯、頭孢呋辛、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟cefepime、阿奇霉素、頭孢噻肟、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、林可霉素、醋竹桃霉素(troleandomycin)、巴氨西林(bacampicillin)、羧芐青霉素、鄰氯青霉素、雙氯西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、哌拉西林、替卡西林、西諾沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、萘啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、磺胺西汀、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺異噁唑、氨苯砜(dapson)、氨曲南、桿菌肽、卷曲霉素(capreomycin)、氯霉素、氯法齊明、甲磺酸粘菌素(colistimethate)、粘桿菌素、環(huán)絲氨酸、磷霉素、呋喃唑酮、六亞甲基四胺、呋喃妥因(nitrofurantoin)、戊烷脒、利福布汀、利福平、壯觀霉素、替加環(huán)素、甲氧芐氨嘧啶、三甲曲沙葡萄糖醛酸酯(trimetrexateglucuronate)、萬(wàn)古霉素、洗必泰和碳青霉烯類抗生素諸如厄他培南。根據(jù)一些實(shí)施方案，抗生素劑是抗生素肽。每種抗生素代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。根據(jù)一些目前優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的方法和組合物的抗生素劑是四環(huán)素。在一個(gè)實(shí)施方案中，四環(huán)素是多西環(huán)素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗生素是疏水性四環(huán)素。疏水性四環(huán)素的非限制性實(shí)例是6-脫甲基-6-脫氧四環(huán)素、6-甲烯四環(huán)素(6-methylenetetracycline)、米諾四環(huán)素(也稱為7-二甲基氨基-6-脫甲基-6-脫氧四環(huán)素)和13-苯基巰基-α-6-脫氧-四環(huán)素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗生素選自由多西環(huán)素、四環(huán)素和米諾四環(huán)素組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，抗生素是多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素。多西環(huán)素可以有效地用于治療由許多類型的革蘭氏陰性細(xì)菌和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌二者引起的手術(shù)部位感染，并用于治療多種狀況。最重要的是，多西環(huán)素對(duì)金黃色葡萄球菌(staphylococcusaureus)(s.aureus)(導(dǎo)致手術(shù)部位感染的最常見的細(xì)菌)非常有效。此外，細(xì)菌檢測(cè)表明耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(mrsa)對(duì)多西環(huán)素的合適的易感性。多西環(huán)素對(duì)常見細(xì)菌以及如金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度(mic)相對(duì)較低，并且可低至0.1μg/ml(對(duì)于金黃色葡萄球菌)，允許在體內(nèi)對(duì)手術(shù)部位感染有較高的效力。根據(jù)一些實(shí)施方案，在根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的方法中使用的藥學(xué)活性劑是選自由以下組成的組的抗真菌劑：兩性霉素b-硫酸膽固醇酯復(fù)合物、那他霉素(natamycin)、兩性霉素、克霉唑、制霉菌素，兩性霉素b脂質(zhì)復(fù)合物、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、苯甲酸和水楊酸、倍他米松和克霉唑、布替萘芬、石碳酸品紅、環(huán)吡酮(ciclopirox)、氯碘羥喹(clioquinol)、氯碘羥喹和氫化可的松、克霉唑、益康唑、龍膽紫、鹵丙炔氧苯(haloprogin)、雙碘喹啉和氫化可的松、酮康唑、咪康唑、萘替芬(naftifine)、制霉菌素、制霉菌素和去炎松(triamcinolone)、奧苷康唑、硫代硫酸鈉、硫康唑、特比萘芬、托萘酯、三乙酸甘油酯(triacetin)、十一碳烯酸及其衍生物、布康唑、克霉唑、磺胺、特康唑和噻康唑。根據(jù)一些實(shí)施方案，除了抗生素劑和/或抗真菌劑之外，本發(fā)明的基質(zhì)組合物可以包含選自甾族化合物和/或非甾族抗炎藥(nsaid)的另一種藥學(xué)活性劑。任何合適的nsaid可以摻入到基質(zhì)組合物中以便持續(xù)釋放和/或控制釋放。nsaid的非限制性實(shí)例包括布洛芬、氟比洛芬、氨基水楊酸鈉、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸膽堿、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非諾洛芬、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、水楊酸鎂、甲氯芬那酸(meclofenamate)、甲芬那酸、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生、噁丙嗪、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、吡羅昔康、雙水楊酯(salsalate)、舒林酸(sulindac)和托美丁(tolmetin)。列出的每種nsaid代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。任何合適的甾族抗炎藥可以摻入到基質(zhì)組合物中。用于本發(fā)明的制劑中的甾族抗炎藥(said)的非限制性實(shí)例包括但不限于皮質(zhì)類固醇類諸如：倍他米松、戊酸倍他米松、可的松、地塞米松、地塞米松21-磷酸、氟氫可的松、氟米松、醋酸氟輕松(fluocinonide)、醋酸氟輕松、地奈德(desonide)、氟輕松、丙酮縮氟輕松(fluocinoloneacetonide)、氟可龍(fluocortolone)、氯氟舒松(halcinonide)、鹵潑尼松(halopredone)、氫化可的松、17-戊酸氫化可的松(hydrocortisone17-valerate)、17-丁酸氫化可的松(hydrocortisone17-butyrate)、21-醋酸氫化可的松(hydrocortisone21-acetate)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、潑尼松龍(prednisolone)、21-磷酸潑尼松龍(prednisolone21-phosphate)、強(qiáng)的松(prednisone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、可托多松(cortodoxone)、fluoracetonide、氟氫可的松(fludrocortisone)、醋酸二氟拉松、丙酮縮氟氫羥龍(flurandrenoloneacetonide)、甲羥松(medrysone)、amcinafel、安西非特(amcinafide)、倍他米松及它的其他酯、氯潑尼松(chloroprednisone)、氯可托龍、地西龍(descinolone)、地奈德(desonide)、雙氯松(dichlorisone)、二氟潑尼酯(difluprednate)、氟二氯松(flucloronide)、氟美松(flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可龍、氟米龍、氟培龍(fluperolone)、氟潑尼龍、甲潑尼松(meprednisone)、甲潑尼龍(methylmeprednisolone)、帕拉米松、醋酸可的松、氫化可的松環(huán)戊基丙酸酯、可托多松、flucetonide、醋酸氟氫可的松、丙酮縮氟氫羥龍(flurandrenoloneacetonide)、甲羥松、安西法爾(amcinafal)、安西非特、倍他米松、苯甲酸倍他米松、醋酸氯潑尼松(chloroprednisoneacetate)、醋酸氯可托龍(clocortoloneacetate)、丙酮縮地西龍(descinoloneacetonide)、去羥米松、醋酸雙氯松、二氟潑尼酯、氟二氯松、氟美松新戊酸酯、醋酸氟尼縮松(flunisolideacetate)、醋酸氟培龍(fluperoloneacetate)、戊酸氟潑尼龍(fluprednisolonevalerate)、醋酸帕拉米松(paramethasoneacetate)、潑尼索酯(prednisolamate)、潑尼松龍戊酸酯(prednival)、己曲安奈德(triamcinolonehexacetonide)、可的伐唑、氟甲酰龍(formocortal)和尼伐可醇(nivazol)。在特定實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物基本不含水。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文使用的“基本上不含水”指包含以重量計(jì)少于5％的水的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)指包含以重量計(jì)少于4.5％的水的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)指包含以重量計(jì)少于4.0％的水的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)指包含以重量計(jì)少于3.5％的水的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)指包含以重量計(jì)少于3.0％的水的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)指包含以重量計(jì)少于2.5％的水的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)指包含以重量計(jì)少于2.0％的水的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)指包含以重量計(jì)少于1.5％的水的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)指包含以重量計(jì)少于1.0％的水的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)指不存在影響組合物的耐水性質(zhì)的量的水。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)指不使用任何水性溶劑而制備的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，如本文所述，使用基本上不含水的方法制備組合物使脂質(zhì)飽和。脂質(zhì)飽和賦予基質(zhì)組合物抵抗體內(nèi)大量分解的能力；因此，基質(zhì)組合物顯示出以數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月的規(guī)模調(diào)節(jié)延長(zhǎng)釋放的能力。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物基本上不含未結(jié)合的水。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該術(shù)語(yǔ)指不含有可檢測(cè)的量的未結(jié)合的水的組合物。術(shù)語(yǔ)“未結(jié)合水”是指游離水，它不是在大分子(例如磷脂和聚合物)表面上形成的薄水膜(通常是幾分子厚)的一部分。組合物中的水的總量可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法確定，諸如karlfischer法和烘干失重法(lossondryingmethod)。結(jié)合水和未結(jié)合水之間的比例可以通過(guò)例如差示掃描量熱計(jì)(dsc)來(lái)確定。在本發(fā)明的方法中使用的被基質(zhì)組合物完全或部分浸漬或包被的基材的技術(shù)平臺(tái)根據(jù)一些實(shí)施方案，包被基質(zhì)組合物具有高度組織的多層結(jié)構(gòu)，其中聚合物和締合的膽固醇形成一種類型的層、磷脂形成第二類型的層，并且兩種類型的層以多重交替形式或幾乎交替(quasi-alternating)的形式組織。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的包被基質(zhì)組合物包含沒有內(nèi)部空隙和/或自由體積的連續(xù)結(jié)構(gòu)。根據(jù)一些實(shí)施方案，包被基質(zhì)組合物是脂質(zhì)飽和的，表明聚合物層或聚合物骨架之間的空間被與藥學(xué)活性劑(例如抗生素劑和/或抗真菌劑)組合的脂質(zhì)分子填充到另外的脂質(zhì)部分不再能夠以可察覺的程度摻入基質(zhì)中的程度。本文公開的包被基質(zhì)組合物是脂質(zhì)飽和的。如本文使用的，“脂質(zhì)飽和”是指基質(zhì)組合物的聚合物被第一脂質(zhì)組分(例如膽固醇)和與基質(zhì)中存在的任何藥劑組合的第二脂質(zhì)組分(例如磷脂)，以及任何可能存在的其他脂質(zhì)飽和?；|(zhì)組合物被任何存在的脂質(zhì)飽和。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“脂質(zhì)飽和”指對(duì)脂質(zhì)基質(zhì)內(nèi)的由聚合物骨架的外部邊界所界定的內(nèi)部空隙(自由體積)的填充。空隙被磷脂酰膽堿與膽固醇和可能的其它類型的脂質(zhì)和存在于基質(zhì)中的抗生素的組合填充至這樣的程度：另外的脂質(zhì)部分不再能夠以可察覺的程度被摻入基質(zhì)中。本發(fā)明的脂質(zhì)飽和的基質(zhì)表現(xiàn)出另外的優(yōu)點(diǎn)：不需要合成乳化劑或表面活性劑諸如聚乙烯醇；因此，本發(fā)明的基質(zhì)組合物通常基本上不含聚乙烯醇。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)包被基質(zhì)組合物保持在水性介質(zhì)中時(shí)(當(dāng)其被水合時(shí))，包被基質(zhì)組合物能夠以零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放至少30％的活性劑。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)基質(zhì)組合物保持在水性介質(zhì)中時(shí)，至少40％的藥學(xué)活性劑以零級(jí)動(dòng)力學(xué)從基質(zhì)組合物中釋放出來(lái)。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)基質(zhì)組合物保持在水性介質(zhì)中時(shí)，至少50％的藥學(xué)活性劑以零級(jí)動(dòng)力學(xué)從基質(zhì)組合物中釋放出來(lái)。不囿于特定理論或作用機(jī)制，認(rèn)為本發(fā)明的基質(zhì)組合物的有組織的結(jié)構(gòu)或亞結(jié)構(gòu)是基質(zhì)制劑被水合后，一種或更多種藥物以零級(jí)釋放速率從基質(zhì)制劑中釋放的主要原因之一。因此，零級(jí)釋放速率可以歸因于脂質(zhì)和聚合物的高度組織的層的水合表面層的緩慢且連續(xù)的“剝離”，伴隨著藥物在表面層的組分從基質(zhì)去除時(shí)而釋放。據(jù)推測(cè)，這個(gè)過(guò)程慢慢地自身重復(fù)，在幾天、幾周甚至幾個(gè)月內(nèi)以穩(wěn)定的速率釋放藥物，直到基質(zhì)被完全降解。不希望囿于理論，認(rèn)為聚合物形成第一類型的層，并且磷脂形成第二類型的層，并且這些層交替，即(聚合物)-(磷脂)-(聚合物)-(磷脂)；本文中使用的術(shù)語(yǔ)“幾乎交替”是指其中存在一種類型的層的多于一次出現(xiàn)的交替的情況，例如(聚合物)-(磷脂)-(磷脂)-(聚合物)-(磷脂)-(磷脂)-(聚合物)。推測(cè)膽固醇分子位于兩層之間，極性頭基團(tuán)指向聚合物而疏水部分在磷脂分子之間。在一些實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物具有如上所述的聚合物和磷脂的多個(gè)混合層，并且其不是呈微球、膠束、反向膠束或脂質(zhì)體的形式。在一些實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物不包含膠束、反向膠束或脂質(zhì)體。根據(jù)一些實(shí)施方案，本發(fā)明的基質(zhì)是防水的。這樣水不能容易地(如果真會(huì)發(fā)生的話)擴(kuò)散到基質(zhì)的內(nèi)層，并且捕獲在內(nèi)層之間的藥學(xué)活性劑不能容易地(如果真會(huì)發(fā)生的話)擴(kuò)散出基質(zhì)。更具體地，它是指這樣的組合物，使其大部分(例如被外表面包圍的組合物的一部分，所述外表面暴露于周圍環(huán)境)不暴露于水，或者在滲透的水的量很小并且不足以引起基質(zhì)大量解體或分解的程度暴露于水。不希望囿于理論或作用機(jī)理，基質(zhì)組合物的防水性質(zhì)以及其獨(dú)特的多層結(jié)構(gòu)賦予基質(zhì)以其持續(xù)釋放性質(zhì)，例如，當(dāng)組合物被保持在生理溫度下的水性環(huán)境中時(shí)，其以零級(jí)動(dòng)力學(xué)從組合物中釋放至少30％的藥學(xué)活性劑(例如抗生素劑)，持續(xù)數(shù)天、數(shù)周甚至數(shù)月范圍的時(shí)間段。藥物的功效通常由其局部濃度決定。反過(guò)來(lái)，這取決于從產(chǎn)品釋放的藥物的累積速率與其通過(guò)物理分布到周圍組織以及通過(guò)中和和/或分解的消除之間的比。最佳藥物遞送系統(tǒng)應(yīng)根據(jù)生物學(xué)需求釋放藥物，以便在靠近靶點(diǎn)處產(chǎn)生有效濃度并貫穿期望的生物學(xué)效應(yīng)所需的足夠的時(shí)間段。這可以通過(guò)在靶點(diǎn)周圍以將產(chǎn)生高于最小有效速率但低于中毒水平的有效濃度的速率并且持續(xù)有效治療效果所需的期望的時(shí)期釋放藥物的活性形式來(lái)實(shí)現(xiàn)。獲得對(duì)給定藥物的局部暴露的更好的控制的方式之一是通過(guò)控制其供應(yīng)速率。供應(yīng)速率由1)藥物釋放曲線，2)釋放速率和3)釋放的持續(xù)時(shí)間規(guī)定。這些參數(shù)密切相關(guān)；而釋放速度主要取決于具體制劑，持續(xù)時(shí)間是兩個(gè)因素的函數(shù)：釋放速率和藥物儲(chǔ)庫(kù)的大小。包含特定脂質(zhì)和負(fù)載了藥物(優(yōu)選抗生素劑)的聚合物的組合的本發(fā)明的基質(zhì)組合物不僅決定了藥物的釋放速率曲線，而且還允許在延長(zhǎng)的零級(jí)動(dòng)力學(xué)階段期間控制釋放速率。不希望囿于理論或作用機(jī)制，建議最有效的曲線將結(jié)合初始釋放，產(chǎn)生藥物的有效局部濃度，而后是連續(xù)的零級(jí)動(dòng)力學(xué)，在足夠的持續(xù)時(shí)間內(nèi)釋放，例如最長(zhǎng)達(dá)2個(gè)月、最長(zhǎng)達(dá)7周、最長(zhǎng)達(dá)6周、最長(zhǎng)達(dá)5周、最長(zhǎng)達(dá)4周、最長(zhǎng)達(dá)3周、最長(zhǎng)達(dá)2周，優(yōu)選地至少3-4周。應(yīng)限制初始釋放，以留下足夠的儲(chǔ)量來(lái)支持隨后的延長(zhǎng)釋放。根據(jù)一些實(shí)施方案中，當(dāng)保持在生理溫度的水性介質(zhì)中時(shí)，截止第一天結(jié)束時(shí)，1％至50％的所述藥學(xué)活性劑從基質(zhì)組合物中釋放，截止第一周結(jié)束時(shí)，10％至100％的所述藥學(xué)活性劑從基質(zhì)組合物中釋放，截止前兩周結(jié)束時(shí)，20％至100％的所述藥學(xué)活性劑從基質(zhì)組合物中釋放，并且截止前三周結(jié)束時(shí)，30％至100％的所述藥學(xué)活性劑被釋放。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)保持在生理溫度的水性環(huán)境中時(shí)，截止第一周結(jié)束時(shí)，至少10％但不多于60％的藥學(xué)活性劑被釋放，截止第二周結(jié)束時(shí)，至少20％但不多于80％的藥學(xué)活性劑被釋放，截止第三周結(jié)束時(shí)，至少30％的藥學(xué)活性劑被釋放。截止第三周結(jié)束時(shí)，至少40％的藥學(xué)活性劑被釋放。截止第三周結(jié)束時(shí)，至少50％的藥學(xué)活性劑被釋放。截止第三周結(jié)束時(shí)，至少60％的藥學(xué)活性劑被釋放。根據(jù)目前優(yōu)選的實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑是抗生素劑。根據(jù)一些示例性實(shí)施方案，已經(jīng)示出了(參見實(shí)施例1和2)用包含約15-25％(w/w)的plga、約5-15％(w/w)的膽固醇、約50-70％(w/w)的dppc和dspc的混合物(其中dppc和dspc的比例在約5:1和2:1之間)以及約7-12％(w/w)的多西環(huán)素)的基質(zhì)組合物浸漬/包被的基材顆粒(例如磷酸三鈣或聚乙烯醇)表現(xiàn)出最高達(dá)約35％的被捕獲的抗生素，并且優(yōu)選地，最高達(dá)30％的被捕獲的抗生素的初始釋放。水合后立即釋放的藥物的量是臨床安全的，并將大部分藥物(至少65％)留至延長(zhǎng)遞送至少30天，并可以將多西環(huán)素的局部濃度提高至10-50mic或更高。在本發(fā)明方法中使用的完全或部分地浸漬或包被基質(zhì)組合物的基材以恒定的釋放速率(約1.5-5％之間(每天釋放的藥學(xué)活性劑/初始包封在基質(zhì)組合物中的藥學(xué)活性劑的總重量的重量百分?jǐn)?shù)))逐漸釋放藥學(xué)活性劑(例如抗生素劑)，針對(duì)在手術(shù)部位感染的病例中最常見的病原體(例如金黃色葡萄球菌細(xì)菌)產(chǎn)生抗生素的最小抑制濃度(mic)的至少10倍的藥物局部濃度，持續(xù)最高達(dá)5周。在本發(fā)明的方法中使用的完全或部分地浸漬或包被基質(zhì)組合物的基材能夠捕獲大量的生物活性分子，并以預(yù)編程的速率釋放它們，持續(xù)從數(shù)天至數(shù)周的范圍的時(shí)間。在本發(fā)明的方法中使用的完全或部分地浸漬或包被基質(zhì)組合物的基材以可預(yù)測(cè)的、長(zhǎng)期速率局部釋放藥學(xué)活性劑。因此，治療藥物水平可以在手術(shù)部位(例如切口部位)局部維持，同時(shí)保持低全身水平或無(wú)全身水平。由于藥劑的延長(zhǎng)的局部釋放，小且安全劑量(在一些情況下等于至不多于通常靜脈內(nèi)施用的單一劑量)的局部藥劑在消除手術(shù)部位的局部細(xì)菌感染中非常有效。例如，在本發(fā)明的方法中使用的5克完全或部分地浸漬或包被基質(zhì)組合物的基材中的抗生素(例如多西環(huán)素)的量與通常靜脈內(nèi)施用的單一劑量或用于口服使用的單個(gè)藥丸(或片劑)中的抗生素的量大約相同。此外，包被基質(zhì)組合物起到儲(chǔ)庫(kù)的作用，被捕獲的藥劑被保護(hù)在該儲(chǔ)庫(kù)中。與傳統(tǒng)的基于聚合物的遞送系統(tǒng)相比，該特征可以保護(hù)敏感藥物儲(chǔ)庫(kù)免受生物分解劑諸如酶，以及由于體內(nèi)可溶性材料和水合的化學(xué)破壞的影響。當(dāng)需要延長(zhǎng)作用時(shí)，此特征變得非常重要?！傲慵?jí)釋放速率”或“零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)”指藥學(xué)活性劑從聚合物基質(zhì)中的恒定的、線性的、連續(xù)的、持續(xù)的和受控的釋放速率，即釋放的藥學(xué)活性劑的量對(duì)時(shí)間的圖是線性的。根據(jù)一些實(shí)施方案，至少30％的藥學(xué)活性劑以零級(jí)動(dòng)力學(xué)以約1-7％、1.5-6％、1.5-5％、2-4％、1.5-3％(每天釋放的藥學(xué)活性劑/初始包封在基質(zhì)組合物中的藥學(xué)活性劑的總重量的重量百分比)之間的速率從基質(zhì)組合物釋放，每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。脂質(zhì)“磷脂”是在甘油骨架上具有一個(gè)磷脂酰鍵合(linkage)并且在其余兩個(gè)位置具有脂肪酸的磷酸甘油酯。然而，應(yīng)明確理解，具有除脂肪酸殘基之外的烴鏈(包括具有至少12個(gè)碳、可選擇地至少14個(gè)碳的烷基鏈、烯基鏈或任何其他烴鏈)的磷酸甘油酯包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。鍵合可以是醚鍵而不是在磷脂中發(fā)現(xiàn)的?；I。“磷脂酰膽堿”指具有磷酸膽堿頭部基團(tuán)的磷酸甘油酯。此磷脂包括膽堿頭部基團(tuán)和甘油磷酸，具有多種脂肪酸部分。脂肪酸部分通常是天然存在的。在一些實(shí)施方案中，脂肪酸部分是飽和的。在一些實(shí)施方案中，脂肪酸部分是不飽和的?！帮柡汀敝冈跓N鏈中不存在雙鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有至少12個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有14個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有16個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有18個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有14-18個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有14-16個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有16-18個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，選擇脂肪酸部分使得所得基質(zhì)的凝膠-液晶轉(zhuǎn)變溫度為至少40℃。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分是arachidoyl。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。在另一個(gè)實(shí)施方案中，磷脂酰膽堿是天然存在的或合成的磷脂酰膽堿。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，磷脂酰膽堿是對(duì)稱的磷脂酰膽堿(即其中兩個(gè)脂肪酸部分是相同的磷脂酰膽堿，(例如)二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(dmpc)、二棕櫚酰-磷脂酰膽堿(dppc)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(dspc)、二油酰-磷脂酰膽堿(dopc)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，磷脂酰膽堿是不對(duì)稱的磷脂酰膽堿(例如1-棕櫚酰-2-硬脂酰-磷脂酰膽堿(pspc)；1-棕櫚酰-2-油酰-磷脂酰膽堿(popc)、1-硬脂酰-2-花生酰-磷脂酰膽堿(sapc)、2-花生酰-1-棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(appc))。在另一個(gè)實(shí)施方案中，磷脂酰膽堿是本領(lǐng)域已知的任何其它磷脂酰膽堿。每種磷脂酰膽堿代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。根據(jù)某些實(shí)施方案，在適用于預(yù)防和/或治療手術(shù)部位感染的基質(zhì)組合物中的至少一種磷脂酰膽堿選自由以下組成的組：dmpc、dppc、dspc、dopc及其任何組合。可選擇地，所述至少一種磷脂酰膽堿選自dmpc、dppc或其組合?？蛇x擇地，所述至少一種磷脂酰膽堿選自dppc、dspc或其組合?？蛇x擇地，所述至少一種磷脂酰膽堿選自dmpc、dppc或其組合?？蛇x擇地，所述至少一種磷脂酰膽堿選自dmpc、dopc或其組合?！傲字Ｒ掖及贰庇膳c兩種脂肪酸和磷酸酯化的甘油的組合組成。而磷酸基團(tuán)與乙醇胺組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分可以是飽和或不飽和的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有至少14個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有至少16個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有14個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有16個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有18個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有14-18個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有14-16個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，脂肪酸部分具有16-18個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，選擇脂肪酸部分使得所得基質(zhì)的凝膠-液晶轉(zhuǎn)變溫度為至少40℃。兩種脂肪酸可以相同或不同，并且通常附接到甘油部分的1,2位。合適的磷脂酰乙醇胺的非限制性實(shí)例是二甲基二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(dmpe)、二棕櫚酰-磷脂酰乙醇胺(dppe)、二月桂酰磷脂酰乙醇胺(dlpe)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(dspe)、二油酰磷脂酰乙醇胺(dope)、1-棕櫚酰-2-油酰磷脂酰乙醇胺(pope)、1-油酰-2-棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(oppe)和二芥酰磷脂酰乙醇胺(depe)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，磷脂酰乙醇胺是本領(lǐng)域已知的任何其它磷脂酰乙醇胺。每種磷脂酰乙醇胺代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。在一個(gè)實(shí)施方案中，“固醇”指在a環(huán)的3-位具有羥基的甾族化合物。根據(jù)一些實(shí)施方案，固醇構(gòu)成基質(zhì)組合物重量的最高達(dá)約40％(w/w)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和組合物中的固醇是動(dòng)物固醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，固醇是膽固醇。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物還包含除磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺或固醇以外的脂質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，另外的脂質(zhì)是磷酸甘油酯。在另一個(gè)實(shí)施方案中，另外的脂質(zhì)選自由磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酰肌醇組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，另外的脂質(zhì)選自由磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和鞘磷脂組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，另外的脂質(zhì)選自由磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、鞘磷脂和神經(jīng)酰胺組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，存在任何2種或更多種上述另外的脂質(zhì)的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、固醇和另外的脂質(zhì)全部摻入到基質(zhì)組合物中。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。另外的組分在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和組合物的基質(zhì)組合物還包含游離脂肪酸?？蓳饺氡景l(fā)明的包被基質(zhì)組合物中的游離脂肪酸的非限制性實(shí)例選自ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、具有14個(gè)或更多個(gè)碳原子的游離脂肪酸、具有16個(gè)或更多個(gè)碳原子的游離脂肪酸、具有16個(gè)碳原子的游離脂肪酸、具有18個(gè)碳原子的游離脂肪酸、具有16-22個(gè)碳原子的游離脂肪酸、具有16-20個(gè)碳原子的游離脂肪酸、具有16-18個(gè)碳原子的游離脂肪酸、具有18-22個(gè)碳原子的游離脂肪酸、具有18-20個(gè)碳原子的游離脂肪酸、亞油酸、亞麻酸和油酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，游離脂肪酸是本領(lǐng)域已知的另一種合適的游離脂肪酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，游離脂肪酸增加了基質(zhì)組合物的柔性(flexibility)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，游離脂肪酸減慢體內(nèi)釋放速率。在另一個(gè)實(shí)施方案中，游離脂肪酸改善了體內(nèi)受控釋放的一致性。脂肪酸可以是不飽和或飽和的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，摻入具有至少14個(gè)碳原子的飽和脂肪酸升高所得基質(zhì)組合物的凝膠-流體轉(zhuǎn)變溫度。每種類型的脂肪酸代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法和組合物的基質(zhì)組合物還包含生育酚(例如e307(α-生育酚)、β-生育酚、e308(γ-生育酚)、e309(δ-生育酚))。根據(jù)一些實(shí)施方案，生育酚可以代替具有極性基團(tuán)的第一脂質(zhì)(例如固醇、膽固醇)被摻入到基質(zhì)中或另外被摻入到基質(zhì)中。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和組合物的基質(zhì)組合物還包含本領(lǐng)域熟知的生理學(xué)上可接受的緩沖鹽。生理學(xué)上可接受的緩沖鹽的非限制性實(shí)例是磷酸鹽緩沖液。磷酸鹽緩沖液的典型實(shí)例是40份nacl、1份kcl、7份na2hpo4·2h2o和1份kh2po4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖鹽是本領(lǐng)域已知的任何其它生理學(xué)上可接受的緩沖鹽。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。治療方法針對(duì)預(yù)防和治療手術(shù)部位感染的本發(fā)明的方法解決了目前缺乏有效解決方案且醫(yī)療領(lǐng)域非常關(guān)切的醫(yī)療需求。本發(fā)明的方法提供了待在手術(shù)程序期間和/或之后應(yīng)用的局部感染治療和預(yù)防。本發(fā)明的方法降低了整體感染率并克服或減少現(xiàn)有感染，包括醫(yī)院獲得性抗性細(xì)菌。本發(fā)明的方法可以被用于治療和預(yù)防多種組織和實(shí)質(zhì)器官中的術(shù)后感染。根據(jù)一些實(shí)施方案，用于預(yù)防、抑制或治療受試者中的手術(shù)部位感染的方法適用于抑制一般的手術(shù)部位感染并且特別是與以下相關(guān)的手術(shù)部位感染：骨科手術(shù)操作(例如髖關(guān)節(jié)成形術(shù)、膝關(guān)節(jié)成形術(shù)、全關(guān)節(jié)置換術(shù)、外傷)、脊椎手術(shù)操作、消化系統(tǒng)器官的手術(shù)操作(例如食道、胃、小腸、大腸、直腸、結(jié)腸、闌尾、肝、胰腺、膽囊、胃潰瘍、胃癌程序、開放胃旁路術(shù)、闌尾切除術(shù)、結(jié)腸切除術(shù)、膽囊切除術(shù)、迷走神經(jīng)切斷術(shù)、開放膽道程序、小腸程序、結(jié)腸直腸程序)、心臟程序(例如冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)、心胸移植程序、心臟設(shè)備插入程序)、疝修復(fù)、血管程序、剖腹產(chǎn)術(shù)、前列腺切除術(shù)、產(chǎn)科和婦科手術(shù)操作(例如子宮切除術(shù))、頭頸癌手術(shù)、移植手術(shù)(例如肺、肝、胰腺、腎)、神經(jīng)外科手術(shù)(例如深部腦刺激植入術(shù))和整形手術(shù)(例如乳房再造術(shù)、乳房切除術(shù))。根據(jù)具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、抑制或治療與心臟手術(shù)程序相關(guān)的胸骨傷口部位感染的方法，包括向胸骨半部表面(sternalhalvessurface)和/或周圍軟組織應(yīng)用完全或部分被基質(zhì)組合物浸漬和/或包被其表面的可生物降解的基材的步驟，該基質(zhì)組合物包含(a)生物相容性聚合物，(b)第一脂質(zhì)組分，其包含固醇，(c)第二脂質(zhì)組分，其包含具有至少12個(gè)碳的脂肪酸部分的至少一種磷脂；和(d)藥學(xué)活性劑，其選自由以下組成的組：抗生素劑、防腐劑、抗炎劑、抗真菌劑及其任何組合。根據(jù)一些實(shí)施方案，藥學(xué)活性劑是抗生素劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，抗生素劑是多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素。用于預(yù)防、抑制或治療與心臟手術(shù)相關(guān)的胸骨傷口感染的方法還包括預(yù)防或抑制在心臟手術(shù)后形成胸骨傷口生物膜。如本文使用的“胸骨傷口部位感染”包括淺表和深部胸骨傷口并發(fā)癥二者。根據(jù)具體實(shí)施方案，本發(fā)明提供了用于預(yù)防、抑制或治療與心臟手術(shù)程序相關(guān)的胸骨傷口部位感染的方法，包括向胸骨半部表面和/或周圍軟組織應(yīng)用用基質(zhì)組合物浸漬或包被的磷酸鈣三鈣顆?；蚓垡蚁┐碱w粒的步驟，所述基質(zhì)組合物包含約15-25％(w/w)的plga、約5-15％(w/w)的膽固醇、約50-70％(w/w)的dppc和dspc的混合物(其中dppc和dspc的比為約5:1和2:1之間)和約7-12％(w/w)的多西環(huán)素。根據(jù)一些實(shí)施方案，完全或部分地浸漬或包被根據(jù)本發(fā)明的方法的組合物的基材可以被直接施用至手術(shù)部位(例如切口部位)或切口的部位周圍。在一些實(shí)施方案中，可以通過(guò)將經(jīng)浸漬/包被的基材顆粒噴灑到手術(shù)部位及其附近將經(jīng)浸漬/包被的基材施用于手術(shù)部位(例如切口部位)。根據(jù)一些實(shí)施方案，經(jīng)包被的基材被配制成粉末。根據(jù)一些實(shí)施方案，經(jīng)包被的基材顆粒可以使用鹽罐狀容器(saltshaker-likecontainer)或分配器撒在手術(shù)部位及其附近。如本文使用的鹽罐狀容器或分配器指這樣的的容器，其界定用于儲(chǔ)存經(jīng)包被的基材粉末的空腔(例如管狀空腔)并且具有至少一個(gè)孔，經(jīng)包被的基材顆粒可以通過(guò)該孔被分配。在另一個(gè)實(shí)施方案中，完全或部分地浸漬或包被根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的組合物的基材可以被注射到手術(shù)部位(例如切口部位)及其附近?？蛇x擇地，完全或部分地浸漬或包被根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的組合物的呈海綿狀、泡沫狀或片狀形式的基材可以通過(guò)將它們置于手術(shù)部位或其附近來(lái)施用至手術(shù)部位，例如通過(guò)用至少一片浸漬或包被基質(zhì)組合物的明膠或膠原海綿、泡沫或片覆蓋手術(shù)部位?？蛇x擇地，完全或部分地浸漬或包被根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的組合物的生物相容性基材可以被配置為膏狀物并分散在手術(shù)部位及其附近。通常，通過(guò)在其應(yīng)用之前用水溶液水合本文公開的藥物包被的基材來(lái)獲得膏樣結(jié)構(gòu)。根據(jù)一些實(shí)施方案，水合應(yīng)當(dāng)在將所得糊劑應(yīng)用于手術(shù)部位前不超過(guò)2小時(shí)進(jìn)行，優(yōu)選地在將所得糊劑應(yīng)用于手術(shù)部位前最多1小時(shí)，更優(yōu)選地，在將其應(yīng)用于手術(shù)部位之前不超過(guò)30分鐘。根據(jù)一些實(shí)施方案，當(dāng)水溶液與被藥物包被的基底混合(例如：鹽水)的量相應(yīng)地為0.1:1和1:1(w/w)之間；優(yōu)選地相應(yīng)地在0.3:1和0.6:1(w/w)之間時(shí)，將獲得膏狀質(zhì)地。本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療與手術(shù)操作相關(guān)的手術(shù)部位感染的方法，其包括向手術(shù)部位應(yīng)用可生物降解的、完全或部分被基質(zhì)組合物浸漬和/或包被其表面的可生物降解基材的步驟，所述基質(zhì)組合物在手術(shù)部位提供至少一種藥學(xué)活性劑的局部受控且延長(zhǎng)的釋放。在一些實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物摻入多種藥學(xué)活性劑。根據(jù)一些實(shí)施方案，包被本發(fā)明的基質(zhì)組合物的基材可以基本上作為單一成分施用(不作為與其它成分的混合物的一部分施用)?？蛇x擇地，其可以作為兩個(gè)或更多個(gè)群體的不同地包被的基材的組合施用于手術(shù)部位。例如，這些方法可以包括以下步驟：向手術(shù)部位應(yīng)用第一群體的包含一種抗生素劑的包被的基材與第二群體的包含不同抗生素劑的包被的基材混合的組合。如上所述，形成本發(fā)明的基質(zhì)組合物的成分的量、比例和類型可以變化，以使聚合物-脂質(zhì)基礎(chǔ)調(diào)適應(yīng)藥物的生物物理/生物化學(xué)性質(zhì)、藥物的治療有效劑量和藥物的期望釋放速率和/或釋放持續(xù)時(shí)間。因此，本發(fā)明的方法包括將各自能夠以不同的速率和/或持續(xù)時(shí)間釋放藥物的兩個(gè)或更多個(gè)群體的包被的基材的組合應(yīng)用于手術(shù)部位的步驟，不同的包被的基材群體中的藥物可以相同或不同。不希望囿于理論或作用機(jī)制，將各自包含被配制成以預(yù)定速率和/或持續(xù)時(shí)間釋放的不同藥物的包被的基材群體的組合應(yīng)用于手術(shù)部位為臨床醫(yī)師或技術(shù)人員提供了根據(jù)醫(yī)療需要調(diào)整治療方案的極大靈活性。非限制性實(shí)例可以是兩個(gè)群體的藥物包被的基材的組合，一個(gè)包含釋放持續(xù)約3-4周的第一抗生素劑并且第二群體的藥物包被的基材包含釋放持續(xù)約1-2周的第二抗生素劑。要強(qiáng)調(diào)的是，在應(yīng)用于手術(shù)部位之前，可以將用根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的基質(zhì)組合物包被/浸漬的基材作為兩個(gè)或更多個(gè)群體的經(jīng)包被的基材的預(yù)混合組合，或優(yōu)選地作為由技術(shù)人員混合的單獨(dú)的成分(不是具有其它成分的混合物的一部分)提供給臨床醫(yī)師或本領(lǐng)域技術(shù)人員。制備基質(zhì)組合物的方法為了獲得本發(fā)明的組合物，可以使用將獲得聚合物和脂質(zhì)在防水基質(zhì)中的均質(zhì)分散體的任何合適的方法。有利地，根據(jù)一些實(shí)施方案，所采用的方法避免了在制造工藝的任何階段使用水。有利地，本發(fā)明的基質(zhì)組合物通過(guò)不涉及乳液形成的方法制備，并且可以完全避免使用水性介質(zhì)。隨后被干燥的乳液的產(chǎn)生必然導(dǎo)致囊泡或微球。為了生產(chǎn)經(jīng)包被的制品，將使用在恰當(dāng)選擇的揮發(fā)性有機(jī)溶劑中的聚合物、脂質(zhì)和抗生素的混合物來(lái)包被期望的表面。根據(jù)一些實(shí)施方案，在一方面，聚合物和固醇被與恰當(dāng)選擇的一種或更多種揮發(fā)性有機(jī)溶劑混合，而磷脂被與活性藥劑一起與它的恰當(dāng)選擇的一種溶劑或更多種溶劑混合，然后與聚合物/固醇混合物一起混合。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制造基質(zhì)組合物的方法，該方法包括以下步驟：(a)將下列物質(zhì)混合至第一揮發(fā)性有機(jī)溶劑中：(i)可生物降解的聚酯和(ii)固醇；和(b)將下列物質(zhì)單獨(dú)地混合至第二揮發(fā)性有機(jī)溶劑中：(i)活性劑；(ii)磷脂酰膽堿或磷脂酰膽堿的混合物和任選地(iii)另外的脂質(zhì)組分，諸如例如磷脂酰乙醇胺；(c)將由步驟(a)和(b)產(chǎn)生的產(chǎn)品混合并均質(zhì)化；和(d)使基材與由步驟(c)產(chǎn)生的均質(zhì)混合物接觸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，磷脂酰乙醇胺可以包含在步驟(a)的揮發(fā)性有機(jī)溶劑中，代替添加到步驟(b)的揮發(fā)性有機(jī)溶劑中的磷脂酰乙醇胺，或在步驟(b)的揮發(fā)性有機(jī)溶劑中的磷脂酰乙醇胺之外。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可生物降解的聚酯選自由pla、pga和plga組成的組。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可生物降解的聚酯是本領(lǐng)域已知的任何其它合適的可生物降解的聚酯。在一些實(shí)施方案中，第一揮發(fā)性有機(jī)溶劑是非極性溶劑。在一些實(shí)施方案中，第二揮發(fā)性有機(jī)溶劑是與水混溶的溶劑。在活性劑是蛋白或肽的情況下，選擇不使蛋白變性或不損害蛋白活性的溶劑是重要的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在將步驟(a)的含有揮發(fā)性有機(jī)溶劑的混合物與步驟(b)的溶液混合之前，將步驟(a)的混合物均質(zhì)化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)中使用的揮發(fā)性有機(jī)溶劑或揮發(fā)性有機(jī)溶劑的混合物可以與步驟(b)中使用的揮發(fā)性有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物相同或不同。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在將步驟(b)的混合物與步驟(a)的混合物混合之前將其均質(zhì)化。在另一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(a)的混合物中的聚合物是脂質(zhì)飽和的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)組合物是脂質(zhì)飽和的。優(yōu)選地，將聚合物和磷脂酰膽堿摻入基質(zhì)組合物中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，活性劑也被摻入基質(zhì)組合物中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制造方法的每個(gè)步驟基本上不含水溶液。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每個(gè)步驟基本上沒有水或任何水溶液的存在?；旌蠒r(shí)，形成均質(zhì)的混合物。將待被基質(zhì)組合物包被或浸漬的基材與所述均質(zhì)混合物組合。制造方法還包括蒸發(fā)存在于步驟(d)的產(chǎn)物中的溶劑的步驟。溶劑蒸發(fā)通常通過(guò)加熱步驟(d)的產(chǎn)物來(lái)完成。加熱持續(xù)到溶劑被清除并且在室溫至60℃之間的通常溫度，優(yōu)選地在低于50℃的溫度，更優(yōu)選地在45℃或更低的溫度，更優(yōu)選地在30℃或更低的溫度。根據(jù)一些實(shí)施方案，在溶劑蒸發(fā)步驟期間施加輕微的真空(例如300-600psi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，真空干燥步驟在溶劑蒸發(fā)步驟之后進(jìn)行。每種可能性代表本發(fā)明的單獨(dú)實(shí)施方案。脂質(zhì)飽和度的測(cè)定方法：以下方法可以被用于確定脂質(zhì)飽和的程度：(i)制備后，將基質(zhì)組合物水合并通過(guò)離心或過(guò)濾分離。未捕獲在基質(zhì)中的脂質(zhì)形成游離的膠束或脂質(zhì)體并位于上清液中。定量上清液和基質(zhì)的總體脂質(zhì)含量。以此方式，確定開始時(shí)含有不同脂質(zhì):聚合物比的多種制劑的捕獲的脂質(zhì)對(duì)游離脂質(zhì)含量。因此，確定實(shí)際的、實(shí)驗(yàn)的、最大的脂質(zhì)/聚合物比。(ii)制備后，將基質(zhì)組合物用含有氚標(biāo)記的水的溶液水合、用無(wú)氚溶液洗滌并通過(guò)離心或過(guò)濾分離，并且量化每聚合物質(zhì)量的被捕獲的水量。以不同的脂質(zhì):聚合物比重復(fù)此步驟，以確定飽和基質(zhì)組合物中自由體積所需的脂質(zhì)的量。實(shí)驗(yàn)詳述部分使用的縮寫：磷酸乙醇胺＝pe；磷脂酰膽堿＝pc；1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺＝dmpe(14:0)；1,2-二棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺＝dppe(16:0)；1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿＝dspc(18:0)；1,2-二棕櫚酰-sn-甘油基-3-磷酸膽堿＝dppc(16:0)；磷酸三鈣(tcp)；聚乙烯醇(pva)。實(shí)施例1：用于制備用根據(jù)本發(fā)明的某些實(shí)施方案的含多西環(huán)素的基質(zhì)組合物包被/浸漬的基材(例如磷酸三鈣顆粒、聚乙烯醇顆粒)的方法(用于治療和預(yù)防手術(shù)部位感染)概述：為了制造脂質(zhì)飽和的聚合物基質(zhì)，產(chǎn)生了兩種混合物。1.將可生物降解的聚合物和第一脂質(zhì)成分(例如固醇)與揮發(fā)性有機(jī)溶劑混合，揮發(fā)性有機(jī)溶劑被混合以產(chǎn)生脂質(zhì)飽和的聚合物基質(zhì)的溶液或懸液，如通過(guò)其差式掃描量熱法(dsc)曲線測(cè)量的。2.將活性劑和第二脂質(zhì)組分(例如至少一種磷脂)與第二揮發(fā)性有機(jī)溶劑混合以產(chǎn)生第二溶液或懸液。3.將兩種溶液或懸浮液合并并混合直到達(dá)到平衡。4.然后將基材(例如明膠海綿、膠原泡沫、無(wú)機(jī)基材)與階段3的所得溶液混合。5.然后蒸發(fā)有機(jī)溶劑，獲得用含藥物的、脂質(zhì)飽和的聚合物基質(zhì)包被和/或浸漬的基材。示例性方案按以下工藝，用適用于多西環(huán)素的持續(xù)釋放的基質(zhì)組合物包被具有100μm的平均直徑的磷酸三鈣顆粒：1.儲(chǔ)備溶液的制備：1.1.plga75/25的儲(chǔ)備溶液(300mg/ml于乙酸乙酯中)—將plga75/25稱量至容量瓶中。加入乙酸乙酯至體積。攪拌溶液直到所有plga顆粒完全溶解。1.2.膽固醇的儲(chǔ)備溶液(30mg/ml于乙酸乙酯中)—將膽固醇稱量至容量瓶中。加入乙酸乙酯至體積。漩渦震蕩溶液直到膽固醇完全溶解。1.3.多西環(huán)素的儲(chǔ)備溶液(210mg/ml于甲醇中)—將多西環(huán)素稱量至容量瓶中。加入甲醇至體積。漩渦震蕩溶液直至多西環(huán)素完全溶解。1.4.dppc的儲(chǔ)備溶液(206mg/mldppc和69mg/mldspc于甲醇/乙酸乙酯混合物(9/14)中)—將dppc和dspc稱量到容量瓶中。加入甲醇/乙酸乙酯(9/14)至體積。將溶液在45℃下溫育5分鐘并漩渦震蕩直到磷脂完全溶解。2.制備包被溶液溶液a——將5體積的膽固醇儲(chǔ)備溶液與1體積的plga儲(chǔ)備溶液混合?；旌衔锖?0mg/mlplga和25mg/ml膽固醇。溶液b——將18體積的多西環(huán)素溶液與82體積的磷脂溶液成功地混合(參見1.4.節(jié))。該混合物含有225mg/ml磷脂(56mg/mldspc和169mg/mldppc)和37.5mg/ml多西環(huán)素。溶液ab——將2體積的溶液b與3體積的溶液a混合，產(chǎn)生包含30mg/mlplga75/25、15mg/ml膽固醇、90mg/ml磷脂和15mg/ml多西環(huán)素的溶液。3.基材包被將1.5克基材(例如磷酸三鈣粉末(100μm顆粒)、聚乙烯醇(pva)粉末、聚乳酸(pla)粉末))稱量至30mm玻璃培養(yǎng)皿中。將1.5ml溶液ab加至培養(yǎng)皿。將培養(yǎng)皿放置在設(shè)置為45℃的真空烘箱中，并施加部分真空((～610mm/hg)，直到所有溶劑蒸發(fā)(無(wú)法檢測(cè)到溶劑的存在)，關(guān)閉烘箱，并施加完全真空來(lái)除去任何殘留的溶劑(過(guò)夜)。將干燥的經(jīng)包被的磷酸三鈣粉末轉(zhuǎn)移到避光(lightprotected)的小瓶中并在4℃下儲(chǔ)存。藥物釋放曲線：將經(jīng)包被的基材水合(5％血清、37℃)，并且隨后是多西環(huán)素從浸漬/包被基質(zhì)組合物的磷酸三鈣顆粒的釋放并通過(guò)hplc定量。釋放曲線示于圖1中。實(shí)施例2—藥物從浸漬/包被了本發(fā)明的持續(xù)釋放制劑的pva顆粒的釋放。如以上實(shí)施例1中所述地制備經(jīng)包被/浸漬的pva顆粒。水合后(5％血清、37℃)，檢測(cè)多西環(huán)素從浸漬/包被了基質(zhì)組合物的pva顆粒的釋放并通過(guò)hplc定量。釋放曲線示于圖2中。從圖2可以看出，第一小時(shí)釋放達(dá)到包被基質(zhì)中多西環(huán)素的約45％。進(jìn)一步調(diào)查第一小時(shí)釋放顯示，當(dāng)收集的樣品被離心(旋轉(zhuǎn)沉降)并進(jìn)一步篩分(45um過(guò)濾器)或反向操作(篩分并進(jìn)一步離心)時(shí)，第一小時(shí)內(nèi)釋放并由hplc檢測(cè)的多西環(huán)素的量降低了至少50％(例如～20％)。不囿于理論或作用機(jī)制，估計(jì)收集的樣品(離心和/或過(guò)濾所收集的樣品之前)除了包括從制劑中釋放的多西環(huán)素分子外，還包括經(jīng)包被的pva顆粒的小碎片。通過(guò)ftir和sem進(jìn)一步分析經(jīng)包被的和未經(jīng)包被的pva顆粒。通過(guò)ftir發(fā)現(xiàn)pva顆粒和包被基質(zhì)之間沒有相互作用的跡象。未經(jīng)包被的pva顆粒的sem圖像公開了具有多孔粗糙粒形表面的球形顆粒(圖3a和3b)。經(jīng)包被的pva的圖像示出了顆粒的外表面和內(nèi)表面均被包被(圖3c和3d)。不希望囿于理論或作用機(jī)制，使用pva可能是有利的，因?yàn)樗诎幬锏陌换|(zhì)分解后很快溶解。pva暴露于體液將引發(fā)其降解和清除，不在治療的手術(shù)部位留下痕跡。實(shí)施例3—藥物從含有本發(fā)明的持續(xù)釋放制劑的可吸收的明膠海綿的釋放。將1cm*1cm的膠原海綿片置于20ml小瓶中。將0.4ml溶液ab(如以上實(shí)施例1所述的)加至小瓶中，并將小瓶留在室溫密閉10分鐘。將被溶液ab浸漬的膠原海綿片轉(zhuǎn)移到4ml小瓶中以蒸發(fā)溶劑，然后真空過(guò)夜。將此膠原片置于釋放實(shí)驗(yàn)。水合后(5％血清、37℃)，檢測(cè)到多西環(huán)素從浸漬基質(zhì)組合物的明膠海綿片到環(huán)境的釋放并通過(guò)hplc定量。實(shí)施例4—用根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的基質(zhì)組合物包被/浸漬的tcp顆粒的臨床前測(cè)試，用于治療肌肉內(nèi)手術(shù)部位感染。本研究的目的是評(píng)價(jià)根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的被包含多西環(huán)素的基質(zhì)組合物包被的磷酸三鈣顆粒(～100μm)(“測(cè)試品”)在減少誘導(dǎo)手術(shù)部位感染(ssi)模型后的細(xì)菌增殖的功效，通過(guò)將與金黃色葡萄球菌(atcc25923)組合的測(cè)試品肌肉內(nèi)植入到sd大鼠中實(shí)現(xiàn)?！皽y(cè)試品”的制備在實(shí)施例1中描述。所有的臨床前測(cè)試均按照以色列國(guó)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)管理指南(guidelinesforregulationofanimalexperiments)并根據(jù)研究機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的指南進(jìn)行。動(dòng)物模型：spraguetmtm雄性大鼠，11-12周齡。細(xì)菌接種物：以可即用狀態(tài)提供的來(lái)自atcc25923源的金黃色葡萄球菌，分為兩種，各自濃度為1×107cfu/ml和1×108cfu/ml。測(cè)試材料：合成的磷酸三鈣(tcp)—用如實(shí)施例1中所述的包含多西環(huán)素的基質(zhì)組合物包被的50μm-100μmcambioceramic顆粒，作為“即用型”粉末提供。在手術(shù)程序之前，將媒介物材料無(wú)菌地分為50±2mg的等分試樣，置于玻璃小瓶中(每個(gè)植入部位一個(gè)等分試樣)。測(cè)試組和劑量的組成：下表1列出了本研究中包含的實(shí)驗(yàn)組：表1測(cè)試程序：術(shù)前準(zhǔn)備：在手術(shù)程序前大約1-2小時(shí)，通過(guò)皮下注射向動(dòng)物施用阿片類鎮(zhèn)痛劑(丁丙諾啡，劑量水平為～0.075mg/kg)。在所有情況下，通過(guò)異氟烷吸入使動(dòng)物全身麻醉(2-4％氧氣，流速為0.8l/min-1.2l/min)。在無(wú)菌條件下，在每只動(dòng)物(不包括未治療的動(dòng)物)中，如下地將測(cè)試材料植入肌內(nèi)口袋(intramuscularpocket)中：將動(dòng)物以俯臥位放置在加熱過(guò)的表面上。在背腰部區(qū)域，脊柱右側(cè)約2cm處進(jìn)行縱向皮膚切割，并延長(zhǎng)切口直到看到臀肌。使用鈍性剝離技術(shù)或手術(shù)刀片在臀肌中形成長(zhǎng)度約2cm、深度約1cm的口袋。將測(cè)試材料從稱量紙直接倒入口袋中，同時(shí)用鑷子牽拉(retract)口袋的邊緣。隨后且當(dāng)仍在牽拉口袋的邊緣時(shí)，使用移液器將50μl細(xì)菌懸浮液(以各自的濃度)或生理鹽水(對(duì)照樣品中)施用于所形成的口袋中。分別使用恰當(dāng)?shù)目p合材料和手術(shù)夾，用簡(jiǎn)單的間斷縫合術(shù)關(guān)閉肌肉系統(tǒng)和皮膚。通過(guò)用生理鹽水然后應(yīng)用polydine溶液沖洗關(guān)閉的切口來(lái)清潔血液殘留物。術(shù)后護(hù)理：以～0.075mg/kg的劑量經(jīng)皮下向動(dòng)物施用丁丙諾啡，每日兩次，最長(zhǎng)達(dá)手術(shù)后3天。觀察和檢查：持續(xù)時(shí)間—～14天。監(jiān)測(cè)臨床體征和體重。每日一次地檢查并評(píng)估切口部位。另外，為了評(píng)估較深層組織的局部反應(yīng)，對(duì)手術(shù)部位進(jìn)行人工觸診并按5級(jí)量表如下地評(píng)分：0＝?jīng)]有可觸知的結(jié)節(jié)，1＝勉強(qiáng)可觸知的結(jié)節(jié)，2＝直徑0.25cm-0.5cm的結(jié)節(jié)，3＝直徑>0.5cm的結(jié)節(jié)，4＝表現(xiàn)出膿腫。收集所有動(dòng)物的整個(gè)植入部位區(qū)域、稱重并單獨(dú)放置在充滿10ml生理鹽水的帶標(biāo)簽的小瓶中。將小瓶置于冰上直至進(jìn)行微生物測(cè)定。組織中細(xì)菌的定量：使用無(wú)菌剪刀將每個(gè)測(cè)試部位無(wú)菌地切割成小塊，從而暴露口袋的內(nèi)容物。將切碎的組織于鹽水中的懸浮液漩渦震蕩1min。在鹽水中制備懸浮液的10倍稀釋液(對(duì)于最高接種量，最高達(dá)10-5)。然后將樣品涂布在選擇性瓊脂和血瓊脂上。在37℃下溫育24-48小時(shí)后，在每份培養(yǎng)基中定量回收的細(xì)菌數(shù)量，并表示為菌落形成單位/樣品。功效評(píng)估結(jié)果在下表2中示出并總結(jié)于圖4中。表2結(jié)論：在本研究中獲得的結(jié)果(包括肉眼觀察、微生物測(cè)定和組織病理學(xué)評(píng)估)清楚地表明，用含有多西環(huán)素的制劑包被的基材(例如合成的磷酸三鈣)顯著降低了sd大鼠中的肌肉內(nèi)手術(shù)部位感染(ssi)模型中的細(xì)菌增殖。組織病理學(xué)—在手術(shù)程序后14天，處死動(dòng)物并肉眼評(píng)估整個(gè)植入部位區(qū)域的炎癥反應(yīng)程度。然后分別收集組#2、#3、#4和#5的動(dòng)物#7、#11、#18和#23、稱重并針對(duì)樣品中的細(xì)菌的定量被送至微生物評(píng)估。載玻片制備：組織學(xué)處理如下地進(jìn)行：將每個(gè)樣品脫鈣、修剪(trimmed)、嵌入石蠟中并進(jìn)行3個(gè)切片，每個(gè)切片約5微米厚度，彼此間隔約500微米。3個(gè)載玻片中的每一個(gè)用蘇木精和伊紅(h&e)染色。組織病理學(xué)評(píng)價(jià)：評(píng)價(jià)殘余植入材料的量和細(xì)菌菌落的存在，并根據(jù)以下打分量表評(píng)分：0＝?jīng)]有觀察到殘余植入物/細(xì)菌菌落，1＝材料/細(xì)菌菌落的1個(gè)或2個(gè)小病灶，2＝多個(gè)小病灶，有或沒有殘余材料/細(xì)菌菌落的大病灶，3＝殘余材料/細(xì)菌菌落的多個(gè)大病灶，4＝大量殘余材料/細(xì)菌菌落填充手術(shù)部位。結(jié)果：尸檢時(shí)測(cè)試部位的肉眼評(píng)價(jià)：一般來(lái)說(shuō)，在幾乎所有分配到兩個(gè)tcp治療組(即第2組和第4組)的動(dòng)物中，在測(cè)試部位的中心觀察到直徑為0.5cm-2cm的隆起。另外，在第2組和第4組的少數(shù)測(cè)試部位中，注意到皮膚粘附到內(nèi)部組織。相比之下，在分配到第3組和第5組的動(dòng)物中，分別在6個(gè)測(cè)試部位中的2個(gè)和6個(gè)測(cè)試部位中的1個(gè)檢測(cè)到組織的低突起(lowrise)。組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)：第2組和第4組的動(dòng)物#7和#18—tcp分別與1×107cfu/ml或1×108cfu/ml細(xì)菌結(jié)合：臀肌中的肌內(nèi)口袋包含多形核細(xì)胞(膿腫形成)、壞死和被肉芽腫型(即巨噬細(xì)胞、巨大細(xì)胞)反應(yīng)包圍的媒介物物品(tcp)的集合。整個(gè)反應(yīng)部位被早期成熟莢膜反應(yīng)包圍。在膿腫周圍或膿腫內(nèi)還識(shí)別了許多細(xì)菌菌落。膿腫形成被評(píng)分為3級(jí)。第3組和第5組的動(dòng)物#11和#23—“測(cè)試品”分別與1×107cfu/ml或1×108cfu/ml的細(xì)菌結(jié)合：臀肌中的肌內(nèi)口袋包含被肉芽腫型(即巨噬細(xì)胞、巨大細(xì)胞)反應(yīng)包圍的磷酸三鈣(tcp)顆粒(其是植入測(cè)試設(shè)備的組分之一)和零星的最少(1級(jí))單核細(xì)胞滲透物的集合，表明降低細(xì)菌增殖的優(yōu)異潛力。結(jié)論：第2組和第4組的樣品(僅植入tcp)：臀肌中的肌內(nèi)口袋包含與媒介物物品(tcp)顆粒相關(guān)的膿腫形成和大量細(xì)菌種類的存在。當(dāng)比較在來(lái)自第2組和第4組的樣品中觀察到的反應(yīng)時(shí)，不存在任何組分和/或得分方面明顯差異。第3組和第5組的樣品(“測(cè)試品”)：臀肌中的肌內(nèi)口袋包含被肉芽腫型(即巨噬細(xì)胞、巨大細(xì)胞)反應(yīng)物包圍的磷酸三鈣(tcp)顆粒和零星的最少單核細(xì)胞滲透物的集合，表明降低細(xì)菌增殖的優(yōu)異潛力。當(dāng)比較在來(lái)自第3組和第5組的樣品中觀察到的反應(yīng)時(shí)，不存在任何組分和/或得分方面明顯差異?？梢缘贸鼋Y(jié)論，測(cè)試化合物在減少手術(shù)部位細(xì)菌的增殖方面非常有效。實(shí)施例5—在用根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的基質(zhì)組合物包被的tcp顆粒存在下消除已建立的生物膜。使用mbectm(最小生物膜消除濃度)生理學(xué)和遺傳學(xué)測(cè)定法測(cè)量用根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的基質(zhì)組合物包被的磷酸三鈣顆粒消除已建立的生物膜的有效性。mbectm測(cè)試方法概述：mbectm測(cè)試方法規(guī)定了在高通量篩選測(cè)定中培養(yǎng)和處理不同細(xì)菌生物膜所需的操作參數(shù)。測(cè)定設(shè)備由具有九十六(96)個(gè)栓(peg)的塑料蓋和具有最大200μl工作體積的九十六(96)個(gè)單獨(dú)的孔的相應(yīng)接收板組成。在帶有輕柔混合的基于分批培養(yǎng)的模型(即沒有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)流入或流出單獨(dú)的孔)中在栓上建立生物膜。將已建立的生物膜轉(zhuǎn)移到新的接收器板用于消毒功效測(cè)試。樣品描述：測(cè)試的每個(gè)樣品組包括以下表3中列出的以下組：表3測(cè)試生物：金黃色葡萄球菌(骨髓炎相關(guān)菌株)；來(lái)源：atcc29213；稀釋/刺激介質(zhì)：1,000×tsb+10％人血清24小時(shí)；生長(zhǎng)介質(zhì)/瓊脂：胰酶大豆肉湯/胰酶大豆瓊脂，持續(xù)24小時(shí)有氧條件。測(cè)試方法概述：使用經(jīng)包被的羥基磷灰石的mbectmp&g測(cè)定的用于高通量抗微生物敏感性測(cè)試的試驗(yàn)過(guò)程。本標(biāo)準(zhǔn)方案被分解為一系列小步驟，每個(gè)步驟在以下各節(jié)詳細(xì)描述。1.培養(yǎng)/接種準(zhǔn)備：使用(-70℃下)冷凍儲(chǔ)備物，在osa(生物特異性瓊脂)上劃線培養(yǎng)金黃色葡萄球菌的第一代亞培養(yǎng)物。將板在適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)條件下溫育20±2.0小時(shí)，并在4℃下進(jìn)一步儲(chǔ)存。將從第一傳代培養(yǎng)物獲取的第二傳代培養(yǎng)物在osa上劃線。使板在適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)條件下溫育20±2.0小時(shí)。從osa板中無(wú)菌地取出來(lái)自第二代亞培養(yǎng)物的分離的菌落，并將其接種到50ml無(wú)菌細(xì)菌液體培養(yǎng)肉湯中，然后在適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)條件溫育20±2.0小時(shí)(以150rpm)。將接種物調(diào)節(jié)至約106cfu/ml的細(xì)胞密度。通過(guò)系列稀釋將稀釋的生物體的樣品(100μl)用于接種物檢查并一式三份地點(diǎn)涂在osa上。刺激板的制備：除了無(wú)菌對(duì)照，將150μl剩余的稀釋的生物體放置在mbectmp&g設(shè)備的每一個(gè)相應(yīng)的孔中(表5)。將該設(shè)備置于37℃±1℃的加濕培養(yǎng)箱中的軌道振蕩器(110rpm)上。樣品無(wú)菌對(duì)照：使用燒過(guò)的鉗把栓從bgch孔中折斷。將每個(gè)栓置于200μl中和劑中。將栓超聲30分鐘。然后將回收懸浮液系列稀釋并點(diǎn)涂在osa上。這用作生物膜生長(zhǎng)檢查。將200μl無(wú)菌tsb分別加入到刺激板的gc和sc-m孔中。這些用作每種生物體的每個(gè)試驗(yàn)的無(wú)菌對(duì)照(sc)和生長(zhǎng)對(duì)照(gc)。bgch是生物膜生長(zhǎng)檢查。n孔是中和劑毒性對(duì)照，而n:50孔是中和劑功效對(duì)照。表4：刺激板使用無(wú)菌96孔微量滴定板，無(wú)菌地進(jìn)行以下操作以建立表4所列的刺激板：中和對(duì)照：在n:50孔中，將200μl中和劑加至300μg的多西環(huán)素中(d/e(中和劑)中多西環(huán)素的終濃度是1.5mg/ml)。中和劑毒性對(duì)照：向n孔中加入200μl中和劑。生物殺滅劑無(wú)菌對(duì)照：將60mgβ-tcp、測(cè)試品和β-tcp+多西環(huán)素加入到sca-c孔中。預(yù)形成的生物膜的抗微生物刺激：通過(guò)將蓋子浸入鹽水(～30秒)來(lái)清洗mbec設(shè)備的蓋上形成的生物膜，以除去浮游細(xì)胞。然后將蓋子放在刺激板的頂部，并在旋轉(zhuǎn)振蕩器上以110rpm在35±2℃下溫育24±2小時(shí)。生物膜回收：溫育后(上文具體說(shuō)明的)，通過(guò)將蓋子浸入鹽水(～20-30秒)將浮游細(xì)胞從生物膜上沖洗掉。然后將蓋子轉(zhuǎn)移到中和劑/回收板，并放入超聲儀(～30分鐘)以取出存活的生物膜。浮游mbc的確定：從刺激板的每個(gè)孔取出20μl，并置于含有180μlde中和劑的新鮮96孔板的相應(yīng)孔中。將板在35±2℃溫育24±2小時(shí)。溫育后目視確定mbc結(jié)果。log10降低：超聲后，將來(lái)自mbectm板的每個(gè)孔的100μl放入96孔微量滴定板的第一行的前12個(gè)空孔中，并以10倍進(jìn)一步稀釋到8行的每一行中(100-107稀釋)。然后將來(lái)自每個(gè)孔的5μl用于點(diǎn)涂制備的osa板。在37±1℃下溫育瓊脂板，并在溫育大約24-48小時(shí)后計(jì)數(shù)。計(jì)算在板上計(jì)數(shù)的菌落數(shù)的算術(shù)平均值。將100μl無(wú)菌中和劑加至回收板的每個(gè)孔中以將體積加滿回復(fù)至200μl。將再填充的板在35±2℃下溫育24±2小時(shí)。使用平板讀數(shù)器在溫育24±2小時(shí)后確定比較物mbec結(jié)果。針對(duì)一個(gè)栓的對(duì)數(shù)密度計(jì)算如下：log10(cfu/栓)＝log10[(x/b)(d)]，其中：x＝平均cfu；b＝鋪板體積(0.02ml)，并且d＝稀釋。通過(guò)計(jì)算所計(jì)算的對(duì)數(shù)密度的平均值來(lái)確定總體生物膜積累。每種稀釋物的log10降低計(jì)算如下：log10降低＝平均log10生長(zhǎng)對(duì)照–平均log10試驗(yàn)樣品。結(jié)果：平均log10cfu/栓回收物在表5中呈現(xiàn)：表5：平均log10cfu/栓回收物對(duì)數(shù)降低在表6中呈現(xiàn)表6：對(duì)數(shù)降低mbc和mbec目視讀數(shù)數(shù)據(jù)在表7中呈現(xiàn)mbec123456789101112a+++---------b+++---------c+++---+++-+-d+++---++++++e++++++++++++f------++++++g++++++---+++h------++++++mbc123456789101112a+++---------b+++---------c+++---------d+++-------++e+++-------++f---------+++g++++++---+++h--+---++++++表7：mbc和mbec目視讀數(shù)數(shù)據(jù)結(jié)論：對(duì)數(shù)降低數(shù)據(jù)表明，測(cè)試品(用根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的基質(zhì)組合物包被的tcp顆粒)被操縱以在3.0％的最低濃度下殺死預(yù)形成的生物膜并甚至在1.0％下也有效(＞99％殺死)。相比之下，未用β-tcp配制的多西環(huán)素在濃度為10％或更高時(shí)有效。實(shí)施例6——用根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的基質(zhì)組合物包被的tcp顆粒的存在下對(duì)生物膜形成的抑制。使用mbectm(最小生物膜消除濃度)生理學(xué)和遺傳學(xué)測(cè)定法(該系統(tǒng)在上文的實(shí)施例5中描述)通過(guò)計(jì)算細(xì)菌對(duì)數(shù)減少值來(lái)評(píng)估用根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的基質(zhì)組合物包被的磷酸三鈣顆粒在抑制生物膜形成中的有效性。培養(yǎng)物/接種物制備遵循上文實(shí)施例5中所述的程序。刺激板的制備：表8：刺激板設(shè)計(jì)：sc孔是每個(gè)實(shí)驗(yàn)的無(wú)菌對(duì)照。gc是生長(zhǎng)對(duì)照。bgch是生物膜生長(zhǎng)檢查。n孔是中和劑毒性對(duì)照。n:50孔是功效對(duì)照。使用無(wú)菌96孔微量滴定板，無(wú)菌進(jìn)行以下操作以建立上述刺激板：功效對(duì)照：在n:50孔中，向672μg多西環(huán)素中加入150μl中和劑(多西環(huán)素在d/e中的終濃度為4.48mg/ml)。中和劑毒性對(duì)照：向n孔中加入150μl中和劑。生物殺滅劑無(wú)菌對(duì)照：將60mg測(cè)試品加入到sc孔中。如表8的1-9列的布局中那樣添加tcp和測(cè)試物品各60mg(n＝3)。除了無(wú)菌對(duì)照之外，向生物膜形成/刺激96孔板的每個(gè)孔加入150μl接種培養(yǎng)基。生物膜形成抑制的抗微生物刺激：將蓋子轉(zhuǎn)移到刺激板上，并在旋轉(zhuǎn)振蕩器上以110rpm在35℃±2℃下溫育24±2小時(shí)。通過(guò)將蓋子浸入漂洗板(每孔200μl鹽水)30秒，從已經(jīng)在mbec設(shè)備的蓋上形成的生物膜漂洗去浮游細(xì)胞。在所指定的接觸時(shí)間后，將mbectm蓋轉(zhuǎn)移到中和劑板(每孔200μl中和劑)。將板置于超聲儀中并超聲30分鐘以除去存活的生物膜。如上文在實(shí)施例5中所述進(jìn)行浮游mbc和log10降低的確定。平均log10回收數(shù)量總結(jié)于以下表9中。a123平均值標(biāo)準(zhǔn)差30.0％4.605.384.904.960.3910.0％5.305.565.455.430.133.0％4.905.305.085.090.201.0％5.385.515.605.500.110.3％5.605.205.605.470.23b123平均值標(biāo)準(zhǔn)差30.0％0.000.000.000.000.0010.0％0.000.000.000.000.003.0％0.000.000.000.000.001.0％0.000.000.000.000.000.3％0.000.000.000.000.00表9：平均log10回收數(shù)量對(duì)數(shù)降低在表10中呈現(xiàn)表10：log10降低mbc和mbec目視讀數(shù)數(shù)據(jù)在表11中呈現(xiàn)：表11：mbc和mbec目視讀數(shù)數(shù)據(jù)結(jié)論：a對(duì)照化合物(僅tcp)在刺激期間和在所有測(cè)試的tcp濃度下具有良好的回收和生長(zhǎng)。b測(cè)試化合物在每個(gè)測(cè)試濃度下完全殺死接種到測(cè)試孔中的細(xì)菌。mbc數(shù)據(jù)表明在測(cè)試濃度下所有細(xì)胞都被殺死而并非簡(jiǎn)單地抑制。實(shí)施例7-用根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的基質(zhì)組合物包被/浸漬的tcp顆粒用于治療胸骨外科手術(shù)部位感染的臨床前試驗(yàn)。本研究的目的是評(píng)價(jià)根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的被包含多西環(huán)素的基質(zhì)組合物包被的磷酸三鈣顆粒(～100μm)(“測(cè)試品”)在誘導(dǎo)手術(shù)部位感染(ssi)模型后減少細(xì)菌增殖的功效，通過(guò)將與金黃色葡萄球菌(atcc25923)組合的測(cè)試品植入到新西蘭白兔的胸骨中獲得?！皽y(cè)試品”的制備在實(shí)施例1中描述。描述：在新西蘭白兔上進(jìn)行半胸骨深度的胸骨缺損。將12只雌性新西蘭白兔隨機(jī)分為相等的兩個(gè)6只動(dòng)物的組。對(duì)它們進(jìn)行正中胸骨切開術(shù)(mediansternotomy)，伴隨應(yīng)用與已定義的、校準(zhǔn)的細(xì)菌接種物劑量混合的“對(duì)照品”(未經(jīng)包被的tcp)或“測(cè)試品”(用如實(shí)施例1中所述地制備的基質(zhì)組合物包被/浸漬的tcp顆粒)，并將其置于形成的缺口(例如胸骨缺損)中。經(jīng)肌肉內(nèi)使用氯胺酮(30mg/kg)、甲苯噻嗪(5mg/kg)和阿托品(1mg/kg至3mg/kg)使兔子麻醉，并在插管后保持在異氟烷上。使用標(biāo)準(zhǔn)無(wú)菌技術(shù)進(jìn)行胸骨切開術(shù)。在半胸骨深度進(jìn)行胸骨缺損。應(yīng)用與細(xì)菌接種物單獨(dú)混合的等量的對(duì)照品或測(cè)試品來(lái)覆蓋切割的骨骼表面并記錄止血的時(shí)間。胸骨通過(guò)手術(shù)關(guān)閉(將兩部分胸骨用單股縫線固定并層層關(guān)閉切口)。進(jìn)行總體健康的每日觀察。6周后處死動(dòng)物。收集每個(gè)胸骨用于放射照相、組織學(xué)、血液學(xué)和機(jī)械分析以評(píng)估胸骨愈合。以上具體實(shí)施方案的描述將如此完全地揭示本發(fā)明的一般性質(zhì)，使得其他人可以通過(guò)應(yīng)用現(xiàn)有的知識(shí)容易地為各種應(yīng)用修改和/或調(diào)整此類具體實(shí)施方案而不需要過(guò)度實(shí)驗(yàn)且不背離一般概念，且因此，此類調(diào)整和修改應(yīng)當(dāng)并且意圖被理解為在本公開的實(shí)施方案的等效方式的含義和范圍內(nèi)。應(yīng)理解的是，本文采用的措辭或術(shù)語(yǔ)是為了描述而非限制的目的。用于進(jìn)行各種本公開的功能的工具、材料和步驟可采取多種替代形式而不背離本發(fā)明。當(dāng)前第1頁(yè)12