相關(guān)申請交叉引用

本申請要求2014年9月18日提交的美國臨時專利申請系列號62/052,183的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過引用并入本文。

背景技術(shù)：

活性劑(例如，如藥物等治療劑或如疫苗等免疫活性劑)通常以口服或通過注射給予。然而，由于它們在進(jìn)入血流之前不被吸收或被不利影響，許多活性劑在口服給予時完全無效或具有從根本上降低的療效，因此不具有所需的活性。另一方面，在確保給予期間藥劑不改性的同時，靜脈內(nèi)或皮下直接注射活性劑，可能是侵入性的、疼痛的，并且經(jīng)常導(dǎo)致差的患者依從性。

然而，活性劑的透皮遞送可能導(dǎo)致活性劑的全身循環(huán)并且可以提供給藥的可選擇的模式。例如，與口服給藥相比，透皮遞送可以潛在地提供更好的藥物生物利用度，部分原因是這種遞送不僅避開了藥物通過肝臟和腸的初始代謝，而且還避開了藥物從胃腸道的不可預(yù)測的吸收。透皮遞送可以導(dǎo)致更穩(wěn)定的藥物血清水平(例如，導(dǎo)致類似于靜脈輸注的延長的藥理作用)，并且可以允許可容易調(diào)整的劑量率。例如，透皮貼劑可以容易地移除，這導(dǎo)致劑量給藥的快速停止和藥物從循環(huán)的快速清除。最后，由于它是非侵入性的并且可以容易地給藥，透皮遞送典型地導(dǎo)致更大的患者依從性。

皮膚用作許多異物滲透的屏障。使用活性劑的透皮遞送作為給藥途徑的可行性需要實現(xiàn)通過皮膚的藥物遞送的治療率。

然而，通常難以發(fā)現(xiàn)包括活性劑并且還有效滲透皮膚的組合物。因此，仍然需要可以以受控的速率遞送活性劑或其混合物的透皮制劑。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本文提供的是用于活性劑的受控給藥的藥學(xué)上可接受的透皮組合物。本文考慮的是用于將如奧匹哌醇等活性劑透皮遞送至患者的透皮藥物組合物，此類藥物組合物包含：

a.增塑劑，

b.滲透增強劑，

c.壓敏粘合劑(psa)，和

d.奧匹哌醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中所述藥物組合物可以形成粘合劑層。組合物可以任選地包括親水性聚合物。

一方面，本公開涉及用于奧匹哌醇的透皮遞送的透皮遞送裝置，其包含：

a.使用時可分離的惰性層；

b.至少一層包含本文所述的透皮藥物組合物的粘合劑層，其中將粘合劑層直接粘合在惰性層的表面；和

c.覆蓋在粘合劑層上的背襯層。

另一方面，本公開涉及治療具有選自由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)障礙、周圍神經(jīng)系統(tǒng)障礙、人為性障礙、軀體形式障礙、炎癥性疾病和疼痛相關(guān)疾病組成的組的病癥的患者的方法，所述方法包括以下步驟：

a.提供本文所述的透皮遞送裝置；

b.將裝置的粘合劑層置于患者的皮膚上，從而提供治療疾病的有效量的奧匹哌醇。

另一方面，本公開涉及預(yù)防、治療或抑制患者中煙草或尼古丁依賴或使用的方法，所述方法包括以下步驟：

a.提供本文所述的透皮遞送裝置；

b.將裝置的粘合劑層置于患者的皮膚上，從而提供預(yù)防、治療或抑制煙草或尼古丁依賴或使用的有效量的奧匹哌醇。

附圖說明

圖1描述了不同的奧匹哌醇濃度對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果。

圖2描述了不同的奧匹哌醇濃度對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果。

圖3描述了顯示通過包含80的貼劑，具有和不具有的情況下，與壬二酸相比，油酸對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果的圖。

圖4描述了顯示通過包含80的貼劑，具有和不具有與壬二酸相比，油酸對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果的圖。

圖5描述了顯示通過包含5％油酸和不同濃度的的貼劑，與油醇相比，油酸對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果的圖。

圖6描述了通過具有和不具有的貼劑，對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果。

圖7描述了通過包含80的貼劑，化合物對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果。

圖8描述了通過包含80的貼劑，化合物對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果。

圖9描述了對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果。

圖10描述了通過包含改變濃度的80的貼劑，對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果。

圖11描述了通過具有和不具有的貼劑，ipm對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果。

圖12描述了通過包含改變濃度的80和的貼劑，plasdone^tms-630對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果。

圖13描述了n-甲基吡咯烷酮(nmp)對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的效果。

圖14描述了豬血漿中奧匹哌醇濃度的圖。

圖15描述了小型豬(圖15a)對比大型豬(圖15b)中的奧匹哌醇的血漿水平。

圖16至22描述了通過包括不同類型的層的貼劑奧匹哌醇的導(dǎo)入率。

除非另有說明，上述圖中指出的所有用量均為重量百分比。

詳細(xì)說明

定義

為了方便，將本說明書、實施例和所附權(quán)利要求中使用的某些術(shù)語收集在本節(jié)中。

本文所用的術(shù)語“連續(xù)”或“連續(xù)遞送”是指藥物基本上緩慢地且基本上不間斷地遞送例如2、3、8、12小時或以上或者甚至1、2、3、5、7或10天以上。在一些實施方式中，術(shù)語連續(xù)是指藥物或藥劑的遞送與單劑量或多劑量丸劑相比基本上更長。為此，根據(jù)本公開的透皮貼劑是合適的。

術(shù)語“認(rèn)知障礙”或“認(rèn)知功能障礙”是指導(dǎo)致患者思考困難的精神狀況，癥狀通常表現(xiàn)為受損的注意力、知覺、推理，記憶和判斷。一種認(rèn)知障礙是癡呆，其特征在于包括記憶、語言和判斷在內(nèi)的多種認(rèn)知能力的逐漸損傷。認(rèn)知能力的損傷可以由以下導(dǎo)致，或與以下相關(guān)：神經(jīng)退行性或神經(jīng)疾病，如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、路易體病、皮克氏病、克雅氏病、多發(fā)性硬化癥、焦慮、抑郁癥、精神分裂癥、邊緣性腦炎、正常壓力腦積水、年齡相關(guān)的記憶損傷等病癥或狀況；由腦卒中、腦損傷和血管性癡呆引起的腦損傷；創(chuàng)傷后損傷；如神經(jīng)性梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征(aids)、真菌感染、結(jié)核病等感染性疾??；如酒精、尼古丁、大麻和可卡因成癮等藥物中毒、或重金屬暴露。注意力缺陷障礙(add)和注意力缺陷多動障礙(adhd)是在兒童和成人中均發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙的類型。

本文所用的術(shù)語“治療”表示治療疾病、病癥或狀況，或者改善、減輕、減少或抑制疾病的癥狀，或者減緩或阻止疾病的進(jìn)展。因此，在一些實施方式中，本公開的組合物或組合的給予可以改善、減輕或減少與上述疾病、病癥和狀況相關(guān)的癡呆中的認(rèn)知障礙癥狀。

術(shù)語“治療有效量”是指研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生尋求的將引起生物的或醫(yī)學(xué)的反應(yīng)的活性成分或活性成分的組合的量?？蛇x擇地，活性成分的治療有效量是實現(xiàn)期望的治療和/或預(yù)防效果所需的化合物的量，例如導(dǎo)致預(yù)防或減少與狀況相關(guān)的癥狀的活性成分的量(例如，滿足終點)。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”或“藥理學(xué)上可接受的”是指適當(dāng)給予動物或人時不產(chǎn)生不利的、過敏的或其它不良反應(yīng)的分子實體(molecularentity)和組合物。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。與藥物活性劑一起使用此類介質(zhì)和試劑是本領(lǐng)域公知的。在一些實施方式中，輔助活性成分也可以引入組合物中。

本文所用的術(shù)語“載體”或“賦形劑”是指適合于透皮給藥的載體材料?？紤]的載體和/或賦形劑包括本領(lǐng)域已知的任何這樣的材料，其基本上無毒和/或不以有害的方式與藥物制劑或藥物遞送系統(tǒng)的其它組分相互作用。本文所用的特定的合適的載體和賦形劑的實例包括水、丙二醇、礦物油、硅酮、無機凝膠、水系乳液、液體糖、蠟、凡士林和/或其它油和高分子材料。

術(shù)語“透皮”通常指藥劑穿過皮膚層的輸送。例如，術(shù)語“透皮”可以指通過皮膚將藥劑(例如，疫苗或藥物)遞送至局部組織或全身循環(huán)系統(tǒng)，而不會實際上的切割或穿透皮膚，例如用手術(shù)刀切割或用皮下注射器針頭刺破皮膚。術(shù)語“透皮遞送”是指穿過皮膚的藥物遞送，通常在不破壞皮膚的情況下完成。透皮遞送包括經(jīng)由被動擴(kuò)散的遞送。

本文所用的術(shù)語“滲透增強”或“滲入增強”是指皮膚對藥物活性劑的滲透性的增加，即，為了增加活性劑滲透過皮膚并進(jìn)入血流的速率。通過使用皮膚滲透增強劑，例如通過使用本文公開的組合物，實現(xiàn)的增強的滲透可以通過例如測量藥物在體外，即，通過使用擴(kuò)散池設(shè)備的動物或人體皮膚，或體內(nèi)的擴(kuò)散速率來觀察，如本文實施例中所述。

術(shù)語“個體”、“患者”或“受試者”在本文中互換使用，并且包括任何哺乳動物，包括動物，例如如人類等靈長類動物，和如狗、貓、豬、牛、綿羊、嚙齒動物和馬等其它動物?？蓪⒈疚墓_的組合物給予哺乳動物，例如人，但也可以是其它哺乳動物，例如需要獸醫(yī)治療的動物，例如家畜(例如狗，和貓等)，動物園和野生動物，農(nóng)場動物(例如，牛、綿羊、豬、和馬等)和實驗動物(例如，大鼠、小鼠、和豚鼠等)。受試者可能需要通過治療劑的遞送的治療，例如疫苗的經(jīng)皮遞送或藥物的透皮遞送。

如本文所使用的，術(shù)語“有機酸”是指適用于透皮組合物的含碳的酸性化合物(例如含碳的磷酸或者磺酸和羧酸)。此類有機酸包括但不限于抗壞血酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、富馬酸、檸檬酸、乳酸、水楊酸和水楊酸酯(包括它們的甲基，乙基和丙基二醇衍生物)等。

本公開的組合物可任選地包括一種以上的多元醇。如本文所使用的，術(shù)語“多元醇”是指用至少兩個羥基(-oh)基團(tuán)官能化的飽和或不飽和、支鏈或非支鏈的c3-c60、c3-c30或c3-c20碳鏈，并且包括但不限于丙二醇、丁二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、二丙二醇、乙氧基二甘醇、戊二醇、甘油、丙烷二醇、丁烷二醇、戊烷二醇、山梨糖醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖、己三醇和甘油等。

本公開的組合物還可以包括天然油脂。如本文所使用的，術(shù)語“天然油脂”或“食用油脂”旨在包括脂肪、油、香精油、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、磷脂及其組合。這些天然油脂可以為皮膚的天然屏障中尋求的那些提供必需和非必需脂肪酸的來源。合適的天然油脂可以包括但不限于柑橘油、橄欖油、鱷梨油、杏仁油、巴巴蘇油、琉璃苣油、山茶油、芥花油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、鴯鹋油、月見草油、氫化棉籽油、氫化棕櫚仁油、馬來酸化大豆油、白池花籽油、棕櫚仁油、花生油、菜籽油、葡萄籽油、紅花油、鞘脂、種子杏仁油、妥爾油、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、硬脂醇、月桂醇、肉豆蔻醇、山萮醇、玫瑰果油、金盞花油、洋甘菊油、桉樹油、杜松子油、檀香木油、茶樹油、向日葵油、大豆油及其組合。

本公開的組合物可以任選地包括一種以上的酰胺，例如，環(huán)狀酰胺或n,n-二烷基酰胺。合適的酰胺的實例包括脲，如n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲苯酰胺、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基辛酰胺和n,n-二甲基癸酰胺等n,n-二烷基酰胺，可生物降解的環(huán)狀脲(例如1-烷基-4-咪唑啉-2-酮)，吡咯烷酮衍生物，可生物降解的吡咯烷酮衍生物(例如n-(2-羥乙基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯)，六亞甲基月桂酰胺及其衍生物，二乙醇胺，和三乙醇胺。環(huán)狀酰胺的實例包括如1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、n-環(huán)己基吡咯烷酮、n-二甲基氨基丙基吡咯烷酮、n-椰油基烷基吡咯烷酮、n-牛脂基烷基吡咯烷酮和n-甲基-吡咯烷酮(nmp)等吡咯烷酮衍生物。環(huán)狀酰胺的其它實例包括1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(即)、1-香葉基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-法呢基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-香葉基香葉基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-(3,7-二甲基辛基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-(3,7,11-三甲基十二烷基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)己烷-2-酮、1-香葉基氮雜環(huán)戊烷-2,5-二酮和1-法呢基氮雜環(huán)戊烷-2-酮。

本公開的組合物可任選地包括一種以上的脂肪醇。如本文所使用的，術(shù)語“脂肪醇”可以指用醇(-oh)官能化的飽和或不飽和、支鏈或非支鏈的c4-c60、c7-c30或c8-c20碳鏈?？紤]用于公開的組合物中的脂肪醇包括但不限于1-辛醇、2-辛醇、3-辛醇、4-辛醇、己醇、庚醇、壬醇、癸醇(癸醇)、十一烷醇、十二烷醇(月桂醇)、2-乙基己醇、壬醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、棕櫚油醇、十八醇(硬脂醇)、異硬脂醇、異月桂醇、異肉豆蔻醇、異棕櫚醇、異硬脂醇、反油醇、油醇、亞油醇、十八烯亞油醇(elaidolinoleylalcohol)、亞油?；?linoleynyl)醇，十八烯亞麻醇(elaidolinolenylalchohol)、蓖麻油醇、花生醇、山萮醇、芥酸醇(erucylalcohol)、二十四烷醇、蠟醇、二十八烷醇、蜂花醇、三十四烷醇(geddylalcohol)、鯨蠟硬脂醇及其混合物。

本公開的組合物可任選地包括一種以上的脂肪酸酯。如本文所使用的，術(shù)語“脂肪酸酯”可以指用酯部分官能化的飽和或不飽和的，支鏈或非支鏈的c4-c60、c7-c30或c8-c20碳鏈?？紤]的脂肪酸酯包括但不限于丙二醇月桂酸酯(lauroglycol)、月桂酸甲酯、油酸乙酯、丙二醇單月桂酸酯、丙三醇二月桂酸酯(propyleneglyceroldilaurate)、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、棕櫚酸異丙酯、丙酸甲酯、甘油一酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、正癸酸異丙酯和肉豆蔻酸辛十二烷基酯及其混合物。

本公開的組合物可任選地包括一種以上脂肪酸。如本文所使用的，術(shù)語“脂肪酸”可以指用羧酸官能化的飽和或不飽和、支鏈或非支鏈的c4-c60、c7-c30或c8-c20碳鏈。考慮的脂肪酸包括但不限于油酸、鏈烷酸、癸酸、己酸、乳酸、月桂酸、亞油酸及其混合物。

考慮的透皮組合物可包括，如本文所使用的萜烯是指在精油中發(fā)現(xiàn)的非芳族化合物，其可從花、水果和其它天然產(chǎn)物中提取。示例性的萜烯包括但不限于：d-檸檬烯、二戊烯(d/l-檸檬烯)、α-蒎烯、萜品烯、β-冬青油烯(mircene)、對-羅勒烯、α-蒎烯、α-水芹烯、香茅(citronellolio)、香葉醛(citrale)、橙花醇、β-胡蘿卜素、薄荷醇、香葉醇、法呢醇、植醇、它們的同系物、衍生物、對映異構(gòu)體、包括結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體的異構(gòu)體及其任何組合。合適的萜烯包括醇(例如α-萜品醇、萜品烯-4-醇、香芹醇(carvol)等)、酮(例如香芹酮、胡薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮等)、氧化物(例如氧化環(huán)己烯、氧化檸檬烯、α-蒎烯氧化物、氧化環(huán)戊烯、1,8-桉樹腦等)和油(例如依蘭、大茴香、藜、桉樹、胡椒薄荷等)。

組合物

本公開部分涉及用于將活性劑透皮遞送至患者的透皮藥物組合物。本文公開了透皮組合物，其可以是例如透皮貼劑、軟膏、乳劑、凝膠、洗液、噴霧劑或其它透皮溶液或懸浮液的一部分。例如，對于透皮遞送，考慮了包括公開的組合物的透皮貼劑，并且可以包括單層粘合劑貼劑、多層粘合劑貼劑、儲庫型貼劑(reservoirpatch)、基質(zhì)貼劑、微針貼劑或離子電滲貼劑，其通常需要施加直流電流。在一些實施方式中，考慮的透皮貼劑可適于連續(xù)釋放。

在一些實施方式中，考慮的透皮藥物遞送系統(tǒng)可以依賴于被動的化學(xué)擴(kuò)散，而不是基于物理，電或機械的方法。例如，被動透皮系統(tǒng)可以具有含有高濃度藥物的藥物儲庫，其適于接觸皮膚，其中藥物通過皮膚擴(kuò)散并進(jìn)入到患者的身體組織或血流中。

因此，一方面，本公開提供了用于將奧匹哌醇透皮遞送至患者的透皮藥物組合物，所述藥物組合物包含：

a.增塑劑，

b.滲透增強劑，

c.壓敏粘合劑(psa)，和

d.奧匹哌醇或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中所述藥物組合物可以形成粘合劑層。

在某些實施方式中，透皮藥物組合物進(jìn)一步包含親水性聚合物(例如聚甲基丙烯酸酯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮聚合物或其組合)。

在某些實施方式中：

a.聚甲基丙烯酸酯聚合物選自由以下組成的組：聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1(l100)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基銨基(ammonio)乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.2(rl100)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2s100)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1(e100)、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1(l100-55)、聚(甲基丙烯酸丁酯-共-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1(epo)、聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基銨基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.2rlpo)和聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-三甲基銨基乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1:2:0.1(rspo)；和

b.聚乙烯基吡咯烷酮聚合物選自由以下組成的組：乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的60:40的線性無規(guī)共聚物(plasdone^tms-630)和平均分子量為約4,000至約58,000的聚乙烯基吡咯烷酮。

在某些實施方式中，增塑劑選自由以下組成的組：脂肪醇、檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、脫水山梨糖醇酯、乙酰化單甘油酯、多元醇、4-15碳的脂肪酸、脂肪酸酯、泊洛沙姆、可食用的油脂的單或二甘油酯、甘油酯、聚乙二醇(peg)、脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、二糖和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇或其組合。在具體實施方式中，增塑劑為

在某些實施方式中，脂肪醇是油醇；和/或多元醇選自由以下組成的組：二醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇和甘露糖醇；和/或甘油酯是三乙酸甘油酯；peg具有約200至約20,000的分子量；和/或鄰苯二甲酸烷基酯是鄰苯二甲酸二乙酯或鄰苯二甲酸二丁酯；和/或二糖是蔗糖；和/或脂肪酸是月桂酸；和/或癸二酸烷基酯是癸二酸二丁酯；和/或聚山梨醇酯選自由以下組成的組：聚山梨醇酯20(20)、聚山梨醇酯40(40)、聚山梨醇酯60(60)和聚山梨醇酯80(80)；和/或脫水山梨糖醇酯選自由以下物質(zhì)組成的組：脫水山梨糖醇月桂酸酯(20)、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(40)、脫水山梨糖醇硬脂酸酯(60)、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯(65)，脫水山梨糖醇單油酸酯(80)和脫水山梨糖醇三油酸酯(85)。在特定的實施方式中，脫水山梨糖醇酯是聚山梨醇糖酯80。

在某些實施方式中，所述滲透增強劑選自由以下組成的組：c1-c12醇或酯、c2-c30二醇、c3-c30多元醇、脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、環(huán)狀酰胺或n,n-二甲基酰胺、脫水山梨糖醇單酯、聚乙二醇醚、可生物降解的環(huán)狀脲、多糖、萜烯或精油、表面活性劑、亞砜和脂肪酸或聚氧乙烯甘油三酯，或其組合。

在某些實施方式中，c1-c12醇或酯選自由以下組成的組：乙醇、丙醇、丁醇、2-丁醇、戊醇、2-戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一烷醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酰乙酸乙酯、己二酸二異丙酯和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和/或c2-c30二醇選自由以下組成的組：丙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、二丙二醇、丙烷二醇、丁烷二醇、戊烷二醇、聚乙二醇和二甲基異山梨酸酯(dmi)；和/或c3-c30多元醇選自由以下組成的組：甘油和己三醇；和/或脂肪醇選自由以下組成的組：油醇、辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、亞油醇和亞麻醇；和/或脂肪酸或脂肪酸酯選自由以下組成的組：辛酸、亞油酸、戊酸、庚酸、壬酸(pelargonicacid)、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、辛酸、異戊酸、新戊酸、新庚酸、壬酸(nonanoic)、三甲基己酸、新癸酸、異硬脂酸、油酸乙酯、正丁酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯(ipm)、棕櫚酸異丙酯，肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸甲酯、單月桂酸甘油酯、聚丙二醇十八烷基醚(e)和丙二醇單月桂酸酯；和/或聚乙氧基化脂肪酸酯是聚氧乙烯(8)硬脂酸酯(myrj^tm45)或聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(myrj^tm52)；和/或環(huán)狀酰胺或n,n-二甲基酰胺選自由以下組成的組：n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基辛酰胺、n,n-二甲基癸酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮、n-甲基-吡咯烷酮(nmp)、n-環(huán)己基吡咯烷酮、n-二甲基氨基丙基吡咯烷酮、n-椰油基烷基吡咯烷酮、n-牛脂基烷基吡咯烷酮、n-(2-羥基乙基)-2-吡咯烷酮的c1-c20酯和1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮和/或脫水山梨糖醇單酯選自由以下組成的組：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、脫水山梨糖醇月桂酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇硬脂酯、脫水山梨糖醇三硬脂酯、脫水山梨糖醇單油酸酯和脫水山梨糖醇三油酸酯；和/或聚乙二醇醚選自由以下組成的組：聚乙二醇的烷基芳基醚、聚乙二醇單甲基醚、聚乙二醇二甲基醚和聚乙二醇十二烷基醚(30)、聚乙二醇油基醚(93)、聚氧乙烯10油酰醚(97)和聚氧乙烯(20)油基醚(99)；和/或可生物降解的環(huán)狀脲是c1-c201-烷基-4-咪唑啉-2-酮；和/或多糖是2-羥丙基-β-環(huán)糊精或2,6-二甲基-β-環(huán)糊精；和/或萜烯或精油選自由以下組成的組：檸檬烯、α-蒎烯、β-蒈烯、α-萜品醇、萜品烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、胡薄荷酮、胡椒酮、薄荷酮、α-蒎烯氧化物、環(huán)戊烯氧化物、1,8-桉樹腦、依蘭油、大茴香油、土荊芥子油和桉樹油；和/或表面活性劑選自由以下組成的組：壬二酸、泊洛沙姆231、泊洛沙姆182、泊洛沙姆184、膽酸鈉、?；悄懰岬拟c鹽、乙醇酸、脫氧膽酸和泊洛沙姆407(pe/f127)；和/或亞砜是二甲基亞砜；和/或脂肪酸或聚氧乙烯甘油三酯選自由以下組成的組：丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(840)、卵磷脂和聚氧乙烯甘油酯。

在某些實施方式中，滲透增強劑選自由以下組成的組：丙二醇、nmp、聚氧丙烯(15)硬脂基醚(e)、dmi、1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮脫水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、油酸、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和ipm，或其組合(例如，油酸、nmp、ipm和聚山梨醇酯80的組合)。

在某些實施方式中，psa選自由以下組成的組：丙烯酸類(例如丙烯酸酯共聚物)、橡膠類(例如聚烴共聚物)、硅酮類、聚氨酯類、聚酯類和聚醚類粘合劑，或其組合。

在某些實施方式中，psa是丙烯酸酯共聚物或聚烴共聚物。

在某些實施方式中，psa選自由以下組成的組：丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸酯-丙烯酸2-乙基己基酯共聚物，丙烯酸酯-丙烯酸羥乙酯共聚物、丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸酯-甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、聚異戊二烯共聚物、聚丁烯共聚物和聚異丁烯共聚物，或其混合物。

在某些實施方式中，psa選自由以下組成的組：387-2516/87-2516、87-2852、387-2510/87-2510、gms788、87-9301、87-202a和87-4098，或其組合。

在某些實施方式中，透皮藥物組合物包含2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和油酸，以及以下的至少一種：1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮nmp、ipm、聚山梨醇酯rl100或l100，和/或乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的60:40無規(guī)共聚物(plasdone^tms-630)；和如387-2516/87-2516的psa。

在某些實施方式中，透皮藥物組合物包含2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇油酸、nmp、ipm、聚山梨醇酯和如387-2516/87-2516的psa。在某些實施方式中，透皮藥物組合物包含2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇油酸、nmp、ipm、聚山梨醇酯rl100或l100，和如387-2516/87-2516的psa。

在某些實施方式中，奧匹哌醇鹽選自由以下組成的組：奧匹哌醇酒石酸鹽、奧匹哌醇琥珀酸鹽、奧匹哌醇富馬酸鹽、奧匹哌醇甲磺酸鹽、奧匹哌醇乳酸鹽、奧匹哌醇油酸鹽和奧匹哌醇壬二酸鹽。

在某些實施方式中，奧匹哌醇是奧匹哌醇游離堿(opipramolfreebase)。

在某些實施方式中，基于組合物的總重量，奧匹哌醇為約1至約25％，或約5％至約20％，或約7.5％至約12.5％w/w。在某些實施方式中，基于組合物的總重量，奧匹哌醇為約5％w/w。在某些實施方式中，基于組合物的總重量，奧匹哌醇為約10％w/w。在某些實施方式中，基于組合物的總重量，奧匹哌醇為約7.5％w/w。在某些實施方式中，基于組合物的總重量，奧匹哌醇為約12.5％w/w。在某些實施方案中，將奧匹哌醇溶解在組合物中。

在某些實施方式中，透皮藥物組合物包含0％至約3％w/w的親水性聚合物(例如，rl100或plasdone^tm)；約0.001％至約30％w/w的增塑劑(例如，)；約5％至約25％w/w的一種以上的滲透增強劑(例如油酸、nmp、ipm、和聚山梨醇酯80中的一種以上)；約40％至約80％w/w的psa；和約1％至約25％w/w的奧匹哌醇或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在某些實施方式中，增塑劑是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇且增塑劑構(gòu)成組合物的約10％至約30％w/w。

在某些實施方式中，滲透增強劑是油酸，且滲透增強劑構(gòu)成組合物的約1％至約10％w/w。

在某些實施方式中，親水性聚合物是乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的60:40的無規(guī)共聚物(plasdone^tms-630)，且親水性聚合物構(gòu)成組合物的約0.5％至約3％w/w。

在某些實施方式中：

組合物包含約1％至約5％w/w的滲透增強劑，和/或包含約0.1％至約3％w/w的增塑劑，其中滲透增強劑為1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮增塑劑為聚山梨醇酯80。

在某些實施方式中：

增塑劑為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇且為組合物的約20％w/w；和/或組合物包含以下滲透增強劑的至少一種：達(dá)到約5％w/w的油酸、達(dá)到約10％w/w的聚氧丙烯(15)硬脂基醚(e)、達(dá)到約10％w/w的dmi、達(dá)到約10％w/w的ipm和達(dá)到約2％w/w的聚山梨醇酯80；和psa包含387-2516/87-2516，且psa構(gòu)成組合物的約53至約60％w/w。

在某些實施方式中：

增塑劑為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇且構(gòu)成組合物的約20％w/w；

滲透增強劑包含約1％至約2％w/w的聚山梨醇酯80和任選地包含達(dá)到約5％w/w的nmp、達(dá)到約5％w/w的油酸、和達(dá)到約5％w/w的1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮

psa為387-2516/87-2516，且psa為組合物的約41至約58％w/w；和

任選地進(jìn)一步含有達(dá)到約2％w/w的親水性聚合物，其中親水性聚合物為乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的60:40的無規(guī)共聚物(plasdone^tms-630)。在某些實施方式中，滲透增強劑包含約10％w/w的ipm。

在某些實施方式中，增塑劑為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇且為組合物的約20％w/w；滲透增強劑為約1％至約5％w/w的壬二酸、約10％w/w的ipm和約0.2％至約5％w/w的聚山梨醇酯80的混合物；和psa為387-2516/87-2516，且psa構(gòu)成組合物的約49％至約54.8％w/w。

在某些實施方式中，增塑劑為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇且構(gòu)成組合物的約20％w/w；

滲透增強劑為約5％w/w的油酸、約10％w/w的ipm和約0.2％至約5％w/w的聚山梨醇酯80的混合物；和

psa為387-2516/87-2516，且psa構(gòu)成組合物的約49％至約54.8％w/w。

在某些實施方式中，組合物進(jìn)一步包含約0.5％至約2％的rl100或l100。在某些實施方式中，組合物進(jìn)一步包含約1％w/w的rl100。

在某些實施方式中：增塑劑為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇且構(gòu)成組合物的約20％w/w；

滲透增強劑為約10％w/w的ipm和約0.2％至約5％w/w的聚山梨醇酯80的混合物；和

psa為387-2516/87-2516，且psa構(gòu)成組合物的約49％至約54.8％w/w。在某些實施方式中，組合物進(jìn)一步包含約0.5％至約2％的rl100或l100。在某些實施方式中，組合物進(jìn)一步包含約1％w/w的rl100。在某些實施方式中，滲透增強劑包含達(dá)到約5％w/w的油酸。在某些實施方式中，滲透增強劑包含達(dá)到約5％w/w的壬二酸。

在某些實施方式中：增塑劑為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇且構(gòu)成組合物的約20％w/w；

滲透增強劑為約5％w/w的油酸、達(dá)到約5％w/w的nmp、約10％w/w的ipm和約0.2％w/w的聚山梨醇酯80的混合物；和

psa包含387-2516/87-2516，且psa構(gòu)成組合物的約53％至約54.8％w/w。在某些實施方式中，組合物進(jìn)一步包含約0.5％至約2％的rl100或l100。在某些實施方式中，組合物進(jìn)一步包含約1％w/w的rl100。

在某些實施方式中：增塑劑為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇且構(gòu)成組合物的約20％w/w，或為油醇，且構(gòu)成組合物的約10％w/w；滲透增強劑任選地包含達(dá)到約5％w/w的油酸和達(dá)到約10％w/w的ipm；和

psa包含387-2516/87-2516，且psa為構(gòu)成組合物的約59％至約85％w/w。在某些實施方式中，組合物進(jìn)一步包含約0.5％至約2％的rl100或l100。在某些實施方式中，組合物進(jìn)一步包含約1％w/w的rl100。在某些實施方式中，滲透增強劑包含約1％至約5％w/w的油酸。在某些實施方式中，滲透增強劑包含約1％至約10％w/w的ipm。

在某些實施方式中：增塑劑為2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇且構(gòu)成組合物的約5％至約30％w/w；

滲透增強劑為約5％至約10％w/w的油酸、約2％w/w的nmp、約5％至約10％w/w的ipm和約1％w/w的80的混合物；和

psa包含387-2516/87-2516，且psa構(gòu)成組合物的約52％至約77％w/w。在某些實施方式中，組合物進(jìn)一步包含約0.5％至約2％的rl100或l100。在某些實施方式中，組合物進(jìn)一步包含約1％w/w的rl100。

此外，本文中部分考慮的是具有兩種以上的皮膚滲透增強劑的透皮組合物，其中兩種以上的皮膚滲透增強劑對活性劑的透皮遞送提供相加作用或甚至協(xié)同作用?？紤]使用兩種以上的公開的皮膚滲透增強劑，各自通過不同的機理增加皮膚滲透性，在其增強效果中可以是相加的。在一個實施方式中，公開的增強劑的組合甚至可以對皮膚滲透具有協(xié)同作用，即比單獨增強劑的單獨效果的總和大的效果。

壓敏粘合劑(psa)和接觸粘合劑可用于多種化學(xué)組合物或體系?？紤]用于本公開的一些最常規(guī)類型的體系包括：例如丙烯酸系和甲基丙烯酸酯粘合劑、橡膠系壓敏粘合劑、苯乙烯共聚物(sis/sbs)和硅酮。與其它樹脂體系相比時，已知丙烯酸系粘合劑具有優(yōu)異的耐環(huán)境性和快速固定時間(fast-settingtime)。丙烯酸系壓敏粘合劑通常使用丙烯酸酯體系。乙烯丙烯酸乙酯(eea)或乙烯丙烯酸甲酯(ema)共聚物用于形成熱熔psa粘合劑。天然橡膠、合成橡膠或彈性體密封劑和粘合劑可以基于如硅酮、聚氨酯、氯丁二烯、丁基、聚丁二烯、異戊二烯或氯丁橡膠等多種體系。橡膠和彈性體的特征在于它們高度的撓性和彈性(高的可逆伸長)。苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(sis)和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(sbs)共聚物通常應(yīng)用于壓敏粘合劑應(yīng)用中。硅酮通過硅烷和硅氧烷的水解和聚合來生產(chǎn)。在某些實施方式中，公開的組合物和貼劑的壓敏粘合劑組分是聚丙烯酸酯粘合劑，例如溶液聚甲基丙烯酸酯。此類聚丙烯酸酯是通過使一種以上的主要丙烯酸酯單體(“丙烯酸酯”旨在包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯二者)、一種以上的改性單體和一種以上的含官能團(tuán)的單體在有機溶劑溶液中共聚制成的。用于制成這些聚合物的丙烯酸酯單體通常是4-17個碳原子的丙烯酸烷基酯，優(yōu)選丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸丁酯和丙烯酸異辛酯。通常包括改性單體以改變聚合物的性質(zhì)，例如粘性。改性單體的實例為如丙烯酸乙酯、乙酸乙烯酯和甲基丙烯酸甲酯等丙烯酸酯。含官能團(tuán)的單體提供交聯(lián)位點。在本發(fā)明的聚丙烯酸酯中，官能團(tuán)將通常為羧基、羥基或其組合。提供此類基團(tuán)的單體為如丙烯酸等酸，和如丙烯酸羥乙酯等含羥基的單體。此類溶液聚丙烯酸酯的實例在本領(lǐng)域中公開。參見例如u.s.5,393,529，其中關(guān)于此類共聚物的公開內(nèi)容被并入本文。優(yōu)選的共聚物是丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯的共聚物。優(yōu)選的粘合劑可以包括如乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸羥乙酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯等單體。

術(shù)語“壓敏粘合劑”包括本身能夠用作壓敏粘合劑的所有聚合物和通過與增粘劑、增塑劑或其它添加劑混合而用作壓敏粘合劑的那些。術(shù)語“壓敏粘合劑”還包括不同聚合物的混合物和不同分子量的聚合物，例如聚異丁烯(pib)的混合物，其中各所得的混合物為壓敏粘合劑。其它有用的橡膠系壓敏粘合劑包括如天然和合成聚異戊二烯、聚丁烯和聚異丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物等烴聚合物，如丁基橡膠等烴聚合物，如聚丙烯酸系-腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯和聚氯二烯等含鹵聚合物，及其其它共聚物。

其它有用的psa可以包括丙烯酸系和硅酮系psa，例如美國專利第5,474,783和5,656,386號中描述的那些。合適的商購可得的丙烯酸系聚合物可以包括商購可得的粘合劑，且包括由nationalstarch和chemicalcorporation，bridgewater，n.j以商標(biāo)出售的聚丙烯酸酯粘合劑。其它合適的丙烯酸系粘合劑是以商標(biāo)gelva-multipolymer(gms)(monsanto；st.louis,mo.)出售的那些。

根據(jù)本發(fā)明，丙烯酸酯粘合劑可以用足夠的乙酰丙酮鋁或其它交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)以顯著改善粘合劑相對于未交聯(lián)的粘合劑的內(nèi)聚強度和冷流性質(zhì)。交聯(lián)密度應(yīng)該低，因為高度的交聯(lián)可能不利地影響粘性和牽拉粘合性或產(chǎn)生非粘性產(chǎn)物。通常所用的乙酰丙酮鋁的量在0.1至1重量％的范圍內(nèi)。在某些實施方式中，粘合劑組合物通過以所需比例混合聚丙烯酸酯、乙酰丙酮鋁和藥物的溶液，使混合物實現(xiàn)交聯(lián)，然后除去溶劑(例如通過在空氣中蒸發(fā))來交聯(lián)?？梢允褂玫娜軇┑膶嵗秊橐宜嵋阴ァ⒁掖?、甲醇、甲苯、異丙醇和庚烷。如果需要，通過固化除去溶劑可以在40至1500℃下進(jìn)行1至20分鐘來進(jìn)行。如上所述，本發(fā)明的粘合劑組合物可以用于形成透皮貼劑的基質(zhì)(藥物儲庫)組分或用作單獨的內(nèi)嵌的(in-line)粘合劑層。在任一應(yīng)用中，當(dāng)使用貼劑時，組合物可以限定貼劑的基底表面(即接觸皮膚的表面)。如所示的，當(dāng)組合物用于形成基質(zhì)時，將藥物在交聯(lián)之前引入粘合劑中。當(dāng)組合物形成內(nèi)嵌的基底粘合劑層時，可以將藥物在交聯(lián)之前、或者在組裝貼劑之后通過平衡而引入層中。

考慮的透皮組合物可以進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的賦形劑，如n-甲基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮、丙二醇或聚乙二醇或此類賦形劑的一種以上的組合。例如，公開的組合物可包括多元醇及其酯，例如丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇、聚乙二醇單月桂酸酯及其混合物?？紤]的組合物可額外地包括一種以上的抗氧化劑或防腐劑，例如，n-乙酰半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、edta、谷胱甘肽和抗壞血酸。

本公開的公開的透皮組合物可進(jìn)一步包括一種以上的表面活性劑。合適的表面活性劑可以包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑、膽汁鹽和卵磷脂。合適的陰離子表面活性劑的實例包括月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉和月桂基醇聚醚硫酸鈉(sodiumlaurethsulfate)。合適的陽離子表面活性劑包括十六烷基三甲基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、苯扎氯銨、十八烷基三甲基氯化銨、氯化十六烷基吡啶、十二烷基三甲基氯化銨和十六烷基三甲基氯化銨。合適的非離子表面活性劑的實例包括泊洛沙姆231、泊洛沙姆182、泊洛沙姆184、30(聚氧乙烯(4)月桂基醚)、93(聚氧乙烯(2)油基醚)、96(聚氧乙烯(20)油基醚)、99(聚氧乙烯(10)油基醚)、20(脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、40(脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、60(脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、80(脫水山梨糖醇單油酸酯)、85(脫水山梨糖醇三油酸酯)、20(聚乙二醇脫水山梨糖醇單月桂酸酯；聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯)、40(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)、60(聚乙二醇脫水山梨糖醇單硬脂酸酯；聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯)、80(聚乙二醇脫水山梨糖醇單油酸酯；聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)、45(聚氧乙烯(8)硬脂酸酯)、51(聚氧乙烯硬脂酸酯)、52(聚氧乙烯硬脂酸酯)和miglyol840(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)等。合適的膽汁鹽的實例包括膽酸鈉以及牛磺膽酸、甘醇酸和脫氧膽酸的鈉鹽。

本公開的公開的透皮組合物可以進(jìn)一步包括增稠劑，其包括如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素和羧甲基纖維素等纖維素醚。例如，在一個實施方式中，透皮組合物可以包含約0.1至約10重量％，例如約0.1至約9重量％，或約0.1至約8重量％的纖維素醚，例如羥丙基甲基纖維素和/或羥丙基纖維素，例如羥丙基纖維素。

本公開的公開的透皮組合物可以進(jìn)一步包括一種以上的載體材料。合適的載體材料的非限制性實例包括水、潤膚劑、甾醇或甾醇衍生物、天然和合成的油脂、固化劑、粘度增強劑、流變增強劑、多元醇、表面活性劑、醇類、酯類、硅酮類、粘土、淀粉、纖維素和其它藥學(xué)上可接受的載體材料。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到的，可用于配制組合物的本公開的組合物中組分的相對量將由組合物的性質(zhì)來控制。鑒于本文提供的公開內(nèi)容，可以通過常規(guī)實驗來確定水平。

本公開的公開的透皮組合物可以進(jìn)一步包括一種以上的潤膚劑。因此，在一個實施方式中，本公開的組合物可任選地包括一種以上的潤膚劑，其通常用于軟化、舒緩、或額外潤滑和/或潤濕皮膚?？梢虢M合物中的合適的潤膚劑包括如凡士林基礎(chǔ)油、凡士林、植物油、礦物油、天然或合成油、烷基聚二甲基硅氧烷、烷基聚甲基硅氧烷、烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇、苯基硅酮、烷基三甲基硅烷、聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物、環(huán)聚二甲基硅氧烷、羊毛脂及其衍生物、脂肪酸酯、甘油酯和衍生物、丙二醇酯和衍生物、烷氧基化羧酸、烷氧基化醇、脂肪醇及其組合等油。酯可以選自棕櫚酸鯨蠟酯、棕櫚酸硬脂酯、硬脂酸鯨蠟酯、月桂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯及其組合。脂肪醇包括辛基十二烷醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、山萮醇及其組合。如桉樹腦、鯨蠟硬脂基葡糖苷、二甲基異山梨醇聚甘油-3-鯨蠟基醚、聚甘油-3-癸基十四烷醇、丙二醇肉豆蔻醚及其組合等醚類也可適當(dāng)?shù)赜米鳚櫮w劑。組合物可以期望地以組合物的約0.1重量％至約95重量％，更期望地約5重量％至約75重量％，甚至更期望地約10重量％至約50重量％的量包括一種以上的潤膚劑。

本公開的公開的透皮組合物可以進(jìn)一步包括一種以上的硬脂醇(stearol)或硬脂醇衍生物。適用于本公開的組合物的硬脂醇和硬脂醇衍生物包括但不限于膽固醇、谷甾醇、豆甾醇、麥角固醇、c10-c30膽固醇/羊毛甾醇酯、膽鈣化醇、膽甾醇羥基硬脂酸酯、膽甾醇異硬脂酸酯、膽甾醇硬脂酸酯、7-脫氫膽固醇、二氫膽固醇、二氫膽甾醇辛基癸酸酯、二氫羊毛甾醇、二氫羊毛甾醇辛基癸酸酯、麥角鈣化醇、妥爾油甾醇、大豆甾醇乙酸酯、羊毛甾醇(lanasterol)、大豆甾醇、鱷梨甾醇類(avocadosterols)、脂肪醇類及其組合。本發(fā)明的組合物可以期望地以組合物的約0.1重量％至約10重量％，更期望地約0.5重量％至約5重量％，和甚至更期望地約0.8重量％至約1重量％的量包括固醇類、固醇衍生物或固醇類和固醇衍生物二者的混合物。

任選地，組合物可以包含固化劑，其可用于使組合物固化，使得組合物在室溫下為固體，并且可能影響組合物的硬度和熔點。固化劑還為組合物提供粘性，例如當(dāng)將組合物引入個人護(hù)理產(chǎn)品中時，其改善了對佩戴者皮膚的轉(zhuǎn)移。根據(jù)所選擇的固化劑，固化劑還可以改變轉(zhuǎn)移方式，使得組合物傾向于破裂或剝落，而不是實際上摩擦而粘到佩戴者的皮膚上，這可導(dǎo)致改善的對皮膚的轉(zhuǎn)移。固化劑可進(jìn)一步起潤膚劑、閉塞劑和/或保濕劑的作用。固化劑可以包括蠟以及功能上起蠟的作用的化合物。

固化劑可以選自烷基硅氧烷、聚合物、熔點為35℃以上的氫化植物油和熔點為35℃以上的脂肪酸酯。此外，固化劑可以選自動物蠟、植物蠟和礦物蠟以及烷基硅酮。固化劑的實例包括但不限于烷基三甲基硅烷類、蜂蠟、c24-c28烷基聚二甲基硅氧烷、c30烷基聚二甲基硅氧烷、鯨蠟基聚甲基硅氧烷、硬脂基聚甲基硅氧烷、鯨蠟基聚二甲基硅氧烷、硬脂基聚二甲基硅氧烷、二十六烷基(cerotyl)聚二甲基硅氧烷、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟、角苷脂(cerasin)、氫化微晶蠟、霍霍巴蠟、微晶蠟、羊毛脂蠟、地蠟、石蠟、鯨蠟、鯨蠟基酯、山萮酸山萮醇酯、山萮酸c20-c40烷基酯、c12-c15乳酸酯、棕櫚酸鯨蠟酯、棕櫚酸硬脂酯、山萮酸異甾醇酯、山萮酸月桂酯、苯甲酸硬脂酯、異硬脂酸山萮醇酯、肉豆蔻酸鯨蠟酯、辛酸鯨蠟酯、油酸鯨蠟酯、蓖麻醇酸鯨蠟基酯、硬脂酸鯨蠟酯、油酸癸酯、富馬酸二c12-c15烷基酯、富馬酸二山萮醇酯、乳酸肉豆蔻酯、木蠟酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酸肉豆蔻酯、硬脂酸月桂酯、硬脂酸辛基十二烷基酯、辛基十二烷基硬脂酰硬脂酸酯、花生酸油醇酯(oleylarachidate)、硬脂酸油醇酯、山萮酸十三烷基酯、硬脂酸十三烷基酯、十三烷基硬脂酰硬脂酸酯、季戊四醇四山萮酸酯、季戊四醇?xì)浠芍狨ァ⒓疚焖拇级仓狨?、季戊四醇四椰油酸酯、季戊四醇四壬酸?pentaerythrityltetraperlargonate)、季戊四醇四硬脂酸酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯、氫化植物油、氫化角鯊烯、角鯊烯、氫化椰子油、氫化霍霍巴油、氫化棕櫚油、氫化棕櫚仁油、氫化橄欖油、聚酰胺類、硬脂酸金屬鹽和其它金屬皂、c30-c60脂肪醇類、c20+脂肪酸類、聚丙烯、聚苯乙烯、聚丁烯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚二戊烷、硬脂酸鋅及其組合。組合物可以期望地以組合物的約0.1重量％至約95重量％，更期望地約5重量％至約75重量％，甚至更期望地約10重量％至約50重量％的量包括一種以上的固化劑。

任選地，例如當(dāng)將組合物引入個人護(hù)理產(chǎn)品中時，可以將一種以上的粘度增強劑添加至組合物以增加粘度，以幫助穩(wěn)定組合物，從而減少組合物的遷移并改善對皮膚的轉(zhuǎn)移。合適的粘度增強劑包括聚烯烴樹脂、親脂性/油增稠劑、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯、二氧化硅、甲硅烷基化硅石、甲基甲硅烷基化硅石、膠體二氧化硅、鯨蠟基羥乙基纖維素、其它有機改性的纖維素、pvp/癸烷共聚物、pvm/ma癸二烯交聯(lián)聚合物、pvp/二十碳烯共聚物、pvp/十六烷共聚物、粘土、卡波姆、丙烯酸系增稠劑及其組合。組合物可以期望地以組合物的約0.1重量％至約25重量％、更期望地約0.5重量％至約20重量％、甚至更期望地約1重量％至約10重量％的量包括一種以上的粘度增強劑。

本公開的組合物可以任選地進(jìn)一步包含流變增強劑。流變增強劑可以幫助提高組合物的熔點粘度，使得組合物容易地保留在個人護(hù)理產(chǎn)品的表面，并且基本上不會遷移到產(chǎn)品的內(nèi)部，同時基本上不影響組合物向皮膚的轉(zhuǎn)移。此外，流變增強劑幫助組合物在提高的溫度(例如在儲存和運輸期間遇到的那些溫度)下保持高的粘度。

合適的流變增強劑包括單獨的或與礦物油或凡士林組合的α-烯烴與苯乙烯的組合、單獨的或與礦物油或凡士林組合的二官能α-烯烴與苯乙烯的組合、單獨的或與礦物油或凡士林組合的α-烯烴與異丁烯的組合、單獨的或與礦物油或凡士林組合的乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物、單獨的或與礦物油或凡士林組合的丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯聚異丁烯、聚異丁烯、聚異丁烯、糊精棕櫚酸酯、糊精棕櫚酸乙基己酸酯、硬脂酰菊粉、司拉氯銨膨潤土、二硬脂二甲銨鋰蒙脫石和司拉氯銨鋰蒙脫石、苯乙烯/丁二烯/苯乙烯共聚物、苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯共聚物、(苯乙烯-丁二烯)n聚合物、(苯乙烯-異戊二烯)n聚合物、苯乙烯-丁二烯共聚物和苯乙烯-乙烯/丙烯共聚物及其組合。具體地，特別優(yōu)選如礦物油和乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物、以及礦物油和丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物(來自penreco的versagel混合物)等流變增強劑。此外，vistanex(exxon)和presperse(amoco)聚合物是特別適合的流變增強劑。本發(fā)明的組合物可以適當(dāng)?shù)匾越M合物的約0.5重量％至約5重量％的量包括一種以上的流變增強劑。

在某些實施方式中，組合物可任選地包含水。在這些實施方式中，組合物可以適當(dāng)?shù)匕s0.1％(按組合物的重量計)至約99％(按組合物的重量計)，更優(yōu)選約10％(按組合物的重量計)至約90％(按組合物的重量計)，還更優(yōu)選約30％(按組合物重量計)至約85％(按組合物的重量計)的水。

可以包括在透皮組合物中的其它組分公開在美國專利7,879,344中，其內(nèi)容通過引用并入本文。

公開的透皮組合物可以具有生理上可接受的ph。術(shù)語“生理學(xué)上可接受的ph”被理解為是指有助于將組合物給予患者而沒有顯著不良反應(yīng)的ph，例如，約4至約10的ph。

本文還提供在延長的時間內(nèi)允許活性劑增強遞送的透皮組合物。例如，考慮的包含滲透增強劑和親水性聚合物的透皮組合物比不包括此類滲透增強劑和親水性聚合物的組合物可遞送超過兩倍，三倍或以上的活性劑。

本文考慮的組分的具體組合顯示在下表a-1至a-4中。

表a-1

表a-2

在表a-2中描述的組合物的某些實施方式中，聚甲基丙烯酸酯聚合物，聚乙烯基吡咯烷酮聚合物或其組合(例如，聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1(l100)和/或乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(例如plasdone^tms-630))以0.01-5％、0.01-4％、0.1-3％、0.5-3％或0.1-2.5％w/w的量存在。

表a-3

表a-4

因此，如上表所示，活性劑(或奧匹哌醇堿或其藥學(xué)上可接受的鹽)可以表示組合物的例如1-50％、1-35％、1-25％、2.5-25％、1-40％、1-35％或2.5-20％w/w。c8-c30、c10-c26或c16-c20單或二不飽和脂肪酸(例如油酸)可以表示組合物的例如1-25％、2.5-25％、2.5-20％、2-10％、2.5-7.5％或2-15％。c1-c10單烷基化c4-c16聚乙二醇(例如)、c1-c8單烷基化c4-c10聚乙二醇(例如)、c1-c6單烷基化c4-c8聚乙二醇(例如)或可以表示組合物的例如1-40％、5-30％、5-25％、2-30％、2.5-40％或3.5-30％。環(huán)狀酰胺、n-c1-c6烷基吡咯烷酮和/或1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮或n-甲基-吡咯烷酮(nmp)各自可以不存在，或者可以各自以組合物的例如1-3％、0.1-10％、0.5-8％、1-5％、達(dá)到10％、達(dá)到8％、達(dá)到5％或達(dá)到4％存在。c8-c30脂肪酸酯、c10-c18脂肪酸c1-c8烷基酯、c10-c18脂肪酸c2-c6烷基酯(例如肉豆蔻酸異丙酯)或肉豆蔻酸異丙酯(ipm)，當(dāng)存在時，可以以組合物的例如8-12％、1-30％、1-25％、2-25％、5-25％、達(dá)到30％、5-20％、或達(dá)到20％存在。聚山梨醇酯或脫水山梨糖醇酯(例如聚山梨醇酯80)或聚山梨醇酯80(80)，當(dāng)存在時，可以以組合物的例如0.2-3％、0.01-7％、0.01-4％、0.01-3％、0.1-3％、達(dá)到7％、達(dá)到4％、達(dá)到3％、達(dá)到10％、達(dá)到4％、或達(dá)到2％存在。psa以組合物的例如30-85％、35-80％、40-75％、40-65％、30-90％、35-85％、40-80％、40-70％或45-60％存在。

活性劑

本文提供的是包括一種以上的活性劑的藥學(xué)上可接受的透皮組合物。在某些實施方式中，活性劑是二苯并氮雜卓(亞氨基茋)系活性劑，例如二苯并氮雜卓系三環(huán)類抗抑郁藥，例如氯米帕明、地昔帕明、多慮平、丙咪嗪、氧米帕明、洛非帕明、美他帕明、奧匹哌醇、奎紐帕明和曲米帕明等三環(huán)類抗抑郁藥。在某些實施方式中，活性劑是奧匹哌醇。

還考慮的是公開的例如奧匹哌醇等活性劑的藥學(xué)上可接受的鹽。所公開的治療劑或活性劑的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過常規(guī)的化學(xué)方法合成。通常，此類鹽可以通過使活性劑的游離酸或堿形式與化學(xué)計量的量的合適的堿或酸，在水或有機溶劑或兩者的混合物中；通常，如丙二醇、乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質(zhì)中反應(yīng)來制備。合適的鹽的列表參見remington'spharmaceuticalsciences,20^thed.,lippincottwilliams&wilkins,baltimore,md,2000,p.704。

活性劑可以以改變的量存在于所公開的組合物中，例如，公開的組合物可以包括例如約1至約25wt％的奧匹哌醇，約1至約20wt％的奧匹哌醇，約5至20wt％，約7.5至約12.5wt％，例如約2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14或15wt％的奧匹哌醇。

具體考慮的奧匹哌醇的藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于奧匹哌醇酒石酸鹽、奧匹哌醇琥珀酸鹽、奧匹哌醇富馬酸鹽、奧匹哌醇甲磺酸鹽、奧匹哌醇乳酸鹽、奧匹哌醇油酸鹽和奧匹哌醇苯甲酸鹽。

透皮貼劑

在一個方面，本公開涉及用于奧匹哌醇的透皮遞送的透皮遞送裝置，其包括：

c.使用時可分離的惰性層；

d.至少一層包含上述透皮藥物組合物的粘合劑層，其中將粘合劑層直接粘合在惰性層的表面；和

c.覆蓋在粘合劑層上的背襯層。

在某些實施方式中，裝置包括2至10層粘合劑層，其中將各粘合劑層覆蓋在相鄰的粘合劑層上。

在某些實施方式中，裝置包括2至5層粘合劑層。

在某些實施方式中，將第一粘合劑層固定至惰性層，并且將最后一層粘合劑層覆蓋在背襯層上。

在某些實施方式中，各粘合劑層的厚度為約0.08mm至約0.4mm。在某些實施方式中，在干燥狀態(tài)下測量所述厚度。在某些實施方式中，一旦去除惰性層，則將粘合劑層置于患者的皮膚上。

在某些實施方式中，裝置的粘合劑層按重量計包含以下：

約10％的奧匹哌醇堿；

約5％的油酸；

約20％的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇

約2％的nmp；

約10％的ipm；

約2％的1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(即)；

約2％的聚山梨醇酯80；和

約49％的psa。

本文描述的例如貼片等透皮裝置可以包括許多構(gòu)成部分?？梢哉澈现了幬飪鞂拥谋骋r層在使用期間用作貼劑的上層，并且用作貼劑的主要結(jié)構(gòu)構(gòu)成部分。背襯層由對奧匹哌醇組合物基本上不可滲透的優(yōu)選的撓性彈性體材料的片或膜制成。層的厚度沒有特別限制，可以根據(jù)應(yīng)用適當(dāng)選擇，但將典型地為1.0至約4.0毫米的厚度的級別。優(yōu)選地，背襯層由使貼劑跟隨皮膚輪廓的材料組成，使得其可以舒適地佩戴在任何皮膚區(qū)域上，例如在關(guān)節(jié)或其它彎曲點處。以這種方式，響應(yīng)于正常的機械應(yīng)變，由于皮膚與貼劑的撓性或彈性的差異，貼劑從皮膚脫離的可能性很小或不可能。用于背襯層的聚合物的實例包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯類、聚氨酯類、聚氯乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、嵌段共聚物、尼龍、無紡織物等。背襯層也可以包括一種以上的前述聚合物的層壓體。

藥物儲庫層典型地包含接觸粘合劑，其是適于長期皮膚接觸的壓敏粘合劑。粘合劑優(yōu)選地還與奧匹哌醇以及引入到奧匹哌醇組合物中的任何載體或賦形劑物理和化學(xué)相容。此外，選擇用于儲庫層中的粘合劑優(yōu)選使得奧匹哌醇至少稍微地可溶于粘合劑中。藥物儲庫層的厚度沒有特別限定，但將通常為約0.2至約4mm的厚度。用于藥物儲庫的合適的粘合劑包括聚硅氧烷類、聚丙烯酸酯類、聚氨酯類、如聚異丁烯等粘性橡膠等。用于本文藥物儲庫的特別優(yōu)選的接觸粘合劑是交聯(lián)丙烯酸酯類。

任選地，貼劑可以進(jìn)一步包含剝離襯墊。剝離襯墊是在施加之前用于保護(hù)貼劑的一次性構(gòu)成部分。典型地，剝離襯墊由對奧匹哌醇、任何載體或賦形劑和粘合劑不滲透的材料形成，并且容易地從用作藥物儲庫層的一部分的接觸粘合劑剝離。用于本文的優(yōu)選的剝離襯墊是通常適用于與例如硅烷化聚酯膜等壓敏粘合劑一起使用的那些。

在某些實施方式中，包含本公開的此類組合物的組合物和裝置(例如透皮貼劑)以預(yù)定的遞送速率為患者提供奧匹哌醇，例如其中預(yù)定的遞送速率基本上持續(xù)至少12小時，或持續(xù)至少1天，或持續(xù)至少3天，或持續(xù)至少7天(1周)。

在一些實施方式中，日劑量可以包括約5mg/天至約60mg/天，或約10mg/天至約40mg/天的奧匹哌醇。以這種方式，奧匹哌醇可以有效至少約1天，或至少約3天以上。

可以例如以約5mg或約60mg/天的劑量，例如，約10mg/天至約40mg/天，約15mg/天至約30mg/天，約30mg/天至約70mg/天或約40mg/天至約60mg/天的劑量給予奧匹哌醇。例如，可以給予40mg/天，或30mg/天，20mg/天或15mg/天的奧匹哌醇。在另一個實施方式中，可以給予奧匹哌醇約0.2mg/kg/天至約1.5mg/kg/天。

在一些實施方式中，本文考慮的組合物在室溫下可以是凝膠、凝膠狀或液體。

處理方法

本公開還涉及公開的組合物或透皮藥物遞送裝置在治療疾病或狀況中的用途。

一方面，本公開涉及治療具有選自由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)障礙、周圍神經(jīng)系統(tǒng)障礙、人為性障礙、軀體形式障礙、炎癥性病癥和疼痛相關(guān)病癥組成的組的病癥的患者的方法，所述方法包括以下步驟：

a.提供如上所述的透皮遞送裝置；

b.將裝置的粘合劑層置于患者的皮膚上，從而提供治療疾病的有效量的奧匹哌醇。

一方面，本公開涉及一種預(yù)防、治療或抑制患者中煙草或尼古丁依賴或使用的方法，所述方法包括以下步驟：

a.提供如上所述的透皮遞送裝置；

b.將裝置的粘合劑層置于患者的皮膚上，從而提供預(yù)防、治療或抑制煙草或尼古丁依賴或使用的有效量的奧匹哌醇。

在某些實施方式中，將粘合劑層置于患者皮膚上1至10天的時間。

在某些實施方式中，奧匹哌醇的治療有效量為約5mg/天至約60mg/天。

在某些實施方式中，所述cns病癥選自由以下組成的組：癲癇、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、抑郁癥、不寧腿綜合征、疼痛、精神分裂癥、神經(jīng)退行性變、癡呆和偏頭痛。

在某些實施方式中，所述炎癥性病癥選自由以下組成的組：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、腱炎、滑囊炎和急性痛風(fēng)。

在某些實施方式中，所述軀體形式障礙選自由以下組成的組：焦慮、恐懼癥、廣泛性焦慮癥、社交焦慮障礙、驚恐障礙、廣場恐懼癥、強迫性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、雙相情感障礙、注意力缺陷多動障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙。

一方面，本公開涉及如上所述的透皮藥物組合物在制造用于治療奧匹哌醇提供治療益處的任何疾病或狀況的藥物中的用途。

現(xiàn)在一般地描述本公開，通過參考以下實施例將更容易理解，包括實施例僅僅是為了說明本公開的某些方面和實施方式的目的，不旨在以任何方式限制本公開。

實施例

貼劑-常規(guī)步驟

使奧匹哌醇堿與增溶劑和不同的增強劑混合。將合適的粘合劑成分加入混合物中。攪拌混合物以獲得均勻的粘稠溶液。使用實驗室流延刀將溶液流延在硅化剝離襯墊上，以形成0.4mm的膜。使膜在70℃下干燥30分鐘以除去溶劑，產(chǎn)生干膜。將干膜以所需的尺寸層壓在聚酯/eva背襯上。將干膜的另一層施加在第一層上。該步驟產(chǎn)生兩層的干燥貼劑復(fù)合物?？梢砸灶愃频姆绞酵ㄟ^將多個干膜施加在另一層的上部上來制備多層貼劑。

實施例1

使用franzcell遞送系統(tǒng)評價不同濃度的奧匹哌醇對奧匹哌醇的經(jīng)全厚度豬皮透皮遞送的影響。制備含有奧匹哌醇、油酸、nmp、ipm、80和psa的干貼劑(制劑1-6)。在將貼劑制劑施用于皮膚后22、29和42小時從接收器池(receivercell)收集樣品。使用分光光度計在280nm處測定接收器池液體中奧匹哌醇化合物的量。

圖1和2，以及表1(對應(yīng)于圖1)和表2(對應(yīng)于圖2)列出了不同的奧匹哌醇濃度對奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送的影響。

表1

表2

如圖1和2所示，與包含2.5、5、15或20％的奧匹哌醇的貼劑相比，包含10％的奧匹哌醇的貼劑顯示出改善的奧匹哌醇的透皮遞送。此外，包含80和2％nmp的貼劑相對于包含80和的貼劑具有顯著改善的奧匹哌醇的透皮遞送。

實施例2

使用franzcell遞送系統(tǒng)評價奧匹哌醇的經(jīng)全厚度豬皮的透皮遞送。制備含有奧匹哌醇、油酸、油醇、壬二酸、ipm、80、l100和psa的干貼劑(制劑7-18)。在將制劑施用于皮膚后27、29和41小時從接收器池收集樣品。使用分光光度計在280nm處測定接收器池液體中奧匹哌醇的量。

圖3、4和5，以及表3(對應(yīng)于圖3)、表4(對應(yīng)于圖4)和表5(對應(yīng)于圖5)顯示與含有5％壬二酸或10％油醇的貼劑相比，含有5％油酸的貼劑顯示較高的奧匹哌醇的經(jīng)豬皮的體外透皮遞送。

表3

表4

表5

圖3和4表明，與含有0.2％80的貼劑相比，具有或不具有l100的情況下包含80的貼劑在奧匹哌醇的透皮遞送上沒有顯著差異。與包含和油醇的貼劑或包含和壬二酸的組合的貼劑相比，包含和油酸的組合的貼劑顯示出顯著更好的奧匹哌醇的透皮遞送。當(dāng)貼劑中不存在時，80對奧匹哌醇的透皮遞送沒有影響(圖4)。

實施例3

圖6描述了對奧匹哌醇透皮遞送的影響。使用franzcell遞送系統(tǒng)評價不同濃度的對奧匹哌醇的經(jīng)全厚度豬皮透皮遞送的影響。制備含有奧匹哌醇、油酸、rl100、nmp、ipm、80和psa的干貼劑(制劑19-24)。在將制劑施用于皮膚后19、26和43小時從接收器池收集樣品。使用分光光度計在280nm處測定接收器池液體中奧匹哌醇化合物的量。

表6

含有20％的貼劑顯示出改善的奧匹哌醇的透皮遞送(圖6)。此外，與沒有的貼劑相比，包含和的組合的貼劑具有減少的奧匹哌醇的透皮遞送。

實施例4

圖7和8描述了化合物對奧匹哌醇透皮遞送的影響。使用franzcell遞送系統(tǒng)評價不同濃度的rl100對奧匹哌醇的經(jīng)全厚度豬皮透皮遞送的影響。制備含有奧匹哌醇、油酸、rl100、nmp、ipm、80和psa的干貼劑(制劑25-31)。在將制劑施用于皮膚后19、21、27、29和41小時從接收器池收集樣品。使用分光光度計在280nm處測定接收器池液體中奧匹哌醇化合物的量。

圖7和8，以及表7(對應(yīng)于圖7)和表8(對應(yīng)于圖8)表明，包含rl100的制劑顯示出優(yōu)異的奧匹哌醇的經(jīng)豬皮體外透皮遞送。

表7

表8

實施例5

圖9和10描述了對奧匹哌醇的透皮遞送的影響。使用franzcell遞送系統(tǒng)評價不同濃度的對奧匹哌醇的經(jīng)全厚度豬皮透皮遞送的影響。制備含有奧匹哌醇、油酸、nmp、ipm、80和psa的干貼劑(制劑32-39)。在將制劑施用于皮膚后22、24、27、29和46小時從接收器池收集樣品。使用分光光度計在280nm處測定接收器池液體中奧匹哌醇化合物的量。

圖9和10，以及表9(對應(yīng)于圖9)和表10(對應(yīng)于圖10)表明，與包含1％或5％的的貼劑相比，包含的貼劑具有更高的經(jīng)豬皮的體外透皮遞送能力。

表9

表10

圖9和10意外地顯示，與表9和表10所述的其它貼劑相比，與80的組合顯著改善了奧匹哌醇的透皮遞送。

實施例6

圖11描述了ipm對奧匹哌醇透皮遞送的影響。使用franzcell遞送系統(tǒng)評價不同濃度的ipm對奧匹哌醇的經(jīng)全厚度豬皮透皮遞送的影響。制備含有奧匹哌醇、油酸、nmp、ipm、80和psa的干貼劑(表11中的制劑40-43)。在將制劑施用于皮膚后22、28和44小時從接收器池收集樣品。使用分光光度計在280nm處測定接收器池液體中奧匹哌醇化合物的量。

表11

圖11顯示包含10％ipm的貼劑具有改善的奧匹哌醇透皮遞送。此外，與沒有ipm的貼劑或不同濃度的的貼劑相比，包括10％ipm和的貼劑具有顯著改善的奧匹哌醇的透皮遞送。

實施例7

圖12描述了plasdone^tms-630對奧匹哌醇的透皮遞送的影響。使用franzcell遞送系統(tǒng)評價不同劑量的plasdone^tms-630對奧匹哌醇的經(jīng)全厚度豬皮透皮遞送的影響。制備含有奧匹哌醇、油酸、nmp、ipm、plasdone^tms-630、80和psa的干貼劑(制劑44-47)。在將制劑施用于皮膚后22、28和44小時從接收器池收集樣品。使用分光光度計在280nm處測定接收器池液體中奧匹哌醇化合物的量。從圖12可以看出，包含1％plasdone^tms-630的貼劑顯示出改善的奧匹哌醇的透皮遞送。

表12

包含1％plasdone^tms-630與和80的組合物顯著地改善了體外奧匹哌醇透皮遞送(圖12)。

實施例8

圖13描述了nmp對奧匹哌醇的透皮遞送的影響。使用franzcell遞送系統(tǒng)評價不同濃度的nmp對奧匹哌醇的經(jīng)全厚度豬皮透皮遞送的影響。制備含有奧匹哌醇、油酸、nmp、ipm、80和psa的干貼劑(制劑48-51)。在將制劑施用于皮膚后22、28和44小時從接收器池收集樣品。使用分光光度計在280nm處測定接收器池液體中奧匹哌醇化合物的量。

表13

從圖13可以看到包含5％nmp的貼劑改善了奧匹哌醇的透皮遞送。

實施例9

在該實驗中，目的是確定豬中奧匹哌醇的透皮遞送。將包含10％奧匹哌醇堿、5％油酸、2％nmp、10％ipm、80和49％psa的測試貼劑施用到雌性豬(85-90kg)的耳朵上48小時。在預(yù)定時間點收集血液樣品，并通過hplc-uv分析奧匹哌醇的血漿水平。

貼劑施用

在施用之前，通過靜脈注射咪達(dá)唑侖/可他敏將每只豬(豬/長白豬×大白豬)麻醉。將奧匹哌醇貼劑直接施用到動物的耳部皮膚6cm×6.5cm的區(qū)域上。在貼劑和膠帶的邊緣處用皮膚夾使貼劑牢固。

將試驗制劑施用約48小時的時間。在暴露期結(jié)束時，用自來水除去殘留的制劑，而不改變存在的反應(yīng)或表皮的完整性。測試位點的邊緣用不刺激且不可擦除的墨水標(biāo)記，以便于隨后的觀察期。

血液收集

經(jīng)由靜脈套管從頸外靜脈各自約9-10ml的血液樣品收集至容納edta的小瓶中。在以下時間點收集樣品：第0天：施用貼劑之前，以及施用后7-8小時。第1天：施用貼劑后23-24、27-28和31-32小時。第2天：施用貼劑后47-48小時，貼劑移除之前，貼劑移除后2-3和7-8小時。第3天：貼劑移除后24小時。

收集后立即將全血樣品放置在冰上，并在4℃，3500rpm下離心7分鐘。將總共約5ml的血漿轉(zhuǎn)移至三個預(yù)先標(biāo)記的管(1.6ml/管)中。將所有樣品儲存在-20℃下直到進(jìn)一步分析。

血漿濃度

測量血漿中奧匹哌醇的濃度。在雌性豬中透皮給藥(貼劑)48小時后可以檢測新開發(fā)的奧匹哌醇的試驗制劑的血漿水平。奧匹哌醇的水平以時間相關(guān)的方式升高。在貼劑移除數(shù)小時后，發(fā)生了血漿中水平的降低(圖14)。

實施例10

進(jìn)行該實驗以確定奧匹哌醇貼劑連續(xù)透皮給藥72小時后奧匹哌醇的血漿水平。將包含10％奧匹哌醇堿、5％油酸、2％nmp、10％ipm、80和49％psa的試驗貼劑施用于雌性豬耳朵48小時。在預(yù)定時間點收集血液樣品，并通過hplc-uv分析奧匹哌醇的血漿水平。

頸靜脈導(dǎo)管插入

在第一次給藥期之前，將動物在全身麻醉下進(jìn)行靜脈內(nèi)頸靜脈導(dǎo)管插入，留置的導(dǎo)管隨后取出并貼附在皮膚上。

預(yù)試驗準(zhǔn)備

在研究開始之前，小心剃光動物的耳朵避免擦傷皮膚，并且用septiscrub和70％乙醇徹底清潔皮膚。

貼劑施用

在貼劑粘合之前，將動物麻醉。用0.5ml可他敏和1.5ml咪達(dá)唑侖麻醉小型動物(約32kg的豬)，并用1ml可他敏和3ml咪達(dá)唑侖麻醉大型動物(約80kg的豬)。將奧匹哌醇貼劑直接施用到耳部皮膚約25cm²至35cm²的區(qū)域上。用膠帶使貼劑牢固。測試點的邊緣用無刺激且不可擦除的墨水標(biāo)記，以便于隨后的觀察期。

將試驗制劑施用72小時(三天)或168小時(一周)的時間。在暴露期結(jié)束時，用自來水除去殘留的制劑，而不改變存在的反應(yīng)或表皮的完整性。測試位點的邊緣用不刺激且不可擦除的墨水標(biāo)記，以便于隨后的觀察期。

血液收集

經(jīng)由靜脈套管從頸外靜脈將各約6-7ml血液樣品收集至容納edta的小瓶中。

收集后立即將全血樣品在4℃，3500rpm下離心7分鐘。將總共約3.5ml的血漿轉(zhuǎn)移至兩個預(yù)先標(biāo)記的管(1.7ml/管)中。將所有樣品儲存在-20℃下直到進(jìn)一步分析。奧匹哌醇血漿水平的濃度隨時間升高，并在施用貼劑后約26-29小時達(dá)到峰值(5-6ng/ml)(圖15a和b)。貼劑更換后(3天后)未注意到濃度的重大變化，水平保持在3.85-10.54ng/ml之間，具有輕微波動直到貼劑移除(從施用起10天)。第二片貼劑移除后(施用1周)，血漿奧匹哌醇的濃度下降。

在施用貼劑后，在血漿中檢測奧匹哌醇至少7天。未注意到小型豬與大型豬的奧匹哌醇血漿水平之間的顯著差異。

實施例11

還檢驗了包括多層的貼劑的透皮遞送。圖16顯示通過包括各種略微改變成分濃度以及層數(shù)不同的不同類型的層(下表14中的f1-f3)的貼劑，奧匹哌醇的遞送速率。

表14：tdd-440不同層-梯度

通過包含4層f1的貼劑實現(xiàn)了奧匹哌醇的最快遞送。與包含10％奧匹哌醇的貼劑相比，具有奧匹哌醇梯度的貼劑在奧匹哌醇的透皮遞送方面表現(xiàn)類似。

圖17顯示了通過包括各種略微改變成分濃度以及層數(shù)不同的不同類型的層(下表15中的f1-f4)的貼劑，奧匹哌醇遞送速率。使用包含三層(f2，f3和f4)的貼劑實現(xiàn)了最快速的遞送。包含油酸梯度的貼劑比包含均勻濃度的油酸的貼劑顯示出改善的奧匹哌醇的透皮遞送。

表15：tdd-42層的效果

圖18顯示了通過包括各自略微改變成分濃度以及層數(shù)不同的不同類型的層(下表16中的f1-f4)的貼劑，奧匹哌醇遞送速率。使用0.4mm厚包括三層(f2，f3和f4)的貼劑實現(xiàn)了最快速的遞送。與包含單一濃度的油酸的貼劑相比，包括3層具有奧匹哌醇梯度和油酸梯度的貼劑顯示出改善的透皮遞送(貼劑6比貼劑8)。此外，與不具有梯度的貼劑相比，包括膜厚度梯度的貼劑顯示出更高的奧匹哌醇的透皮遞送。

表16：tdd-444層的效果和厚度的效果

圖19顯示了通過包括各自略微改變成分以及層數(shù)不同的不同類型的層(下表17中的f1-f3)的貼劑，奧匹哌醇的遞送速率。使用包含兩層(f2和f3)的貼劑實現(xiàn)了最快速的遞送。對于所有的記錄，奧匹哌醇的濃度在前幾個小時內(nèi)呈線性增加，隨后增長速率逐漸緩慢。與沒有ipm梯度的貼劑相比，包括ipm梯度的貼劑顯示出改善的奧匹哌醇的透皮遞送(貼劑6比貼劑7)。此外，包括厚度膜梯度的貼劑顯示出改善的奧匹哌醇的透皮遞送(貼劑6對貼劑5)。

表17：tdd-445層的效果

圖20顯示了通過包括各自略微改變成分濃度以及層數(shù)不同的不同類型的層(下表18中的f1-f3)的貼劑，奧匹哌醇的遞送速率。貼劑表現(xiàn)類似，給出奧匹哌醇濃度快速、線性的增加，隨后從實驗開始20小時后濃度非常漸進(jìn)的增加。

表18：tdd-446層的效果和厚度效果

圖21顯示了通過包括各自略微改變成分濃度以及層數(shù)不同的不同類型的層(下表19中的f1-f4)的貼劑，奧匹哌醇遞送速率。通過包括0.2mm的f2層和0.4的f2層的貼劑，提供了奧匹哌醇濃度的最快速增長。包含的貼劑比其它貼劑具有改善的奧匹哌醇的透皮遞送。

表19：tdd-477層和厚度效果

圖22顯示了通過包括各自略微改變成分濃度以及層數(shù)不同的不同類型的層(下表20中的f1-f4)的貼劑，奧匹哌醇的遞送速率。含有包含5％油酸的兩個0.4mm的層的貼劑提供了奧匹哌醇濃度的最快速的增加。與80℃下干燥15分鐘的貼劑相比，在70℃下干燥40分鐘的貼劑顯示出改善的奧匹哌醇的透皮遞送(貼劑6對貼劑8，貼劑1對貼劑3)。此外，包括厚度梯度的貼劑與沒有厚度梯度的貼劑相比顯示出改善的奧匹哌醇的透皮遞送(貼劑1對貼劑5)。

表20：tdd-448層和厚度

等同方式

本領(lǐng)域技術(shù)人員使用不多于常規(guī)試驗將認(rèn)識到或能夠確定本文所述的本公開的具體實施方式的許多等同方式。此類等同方式旨在被所附的權(quán)利要求涵蓋。

通過參考的引入

本文引用的所有專利、公開的專利申請、網(wǎng)站和其它參考文獻(xiàn)的全部內(nèi)容在此通過引用以其全部內(nèi)容明確地引入本文。