優(yōu)先權要求

根據(jù)35usc§119(e)，本申請要求2015年4月22日提交的序列號為62/151,384的美國專利申請和2014年10月24日提交的序列號為62/068,357的美國專利申請的優(yōu)先權，其全部內容通過引用并入本文。

本公開的原理和實施方案一般涉及治療患1型肝腎綜合征的患者的方法。

背景

1型肝腎綜合征(1型hrs或hrs-1)是不存在任何其他誘因的晚期肝硬化患者發(fā)生急性腎衰竭。其特征是腎衰竭迅速發(fā)作，在三個月內的高死亡率超過80％。腎衰竭是肝硬化的確定并發(fā)癥；已知急性腎衰竭對于肝硬化患者而言預后差。在各種情況下，腎衰竭可能由血容量不足、沒有持續(xù)感染的肝腎綜合征或具有持續(xù)感染的肝腎綜合征引起。遺憾的是，1型hrs患者在等待肝移植的同時可能會死于腎衰竭。目前，沒有辦法確定哪些患者可以最大限度地受益于特利加壓素治療來逆轉1型hrs。

肝腎綜合征(hrs)由于腎血管收縮、內臟和外周動脈血管舒張產(chǎn)生血管阻力降低以及門靜脈高壓引起的低腎小球濾過率表示。hrs由以下表示：腹水肝硬化、血清肌酐水平>133μmol/l(1.5mg/dl)、在取出利尿劑并用白蛋白體積膨脹至少2天后血清肌酐水平無明顯改善(降至≤133μmol/l的水平)、不存在休克和肝細胞性腎疾病。1型hrs通過在<2周內將肌酐的初始血清水平加倍至>226μmol/l(2.56mg/dl)來表示。

男性正常肌酐水平為0.7至1.3mg/dl，女性為0.6至1.1mg/dl。1mg/dl的肌酐等于88.4μmol/l。

然而，工作以維持有效動脈血容量和肝硬化患者的相對正常的動脈壓力的某些機制影響腎功能，例如無鈉和溶質的保水性，其可引起腹水和水腫，并通過致使腎內血管收縮和灌注不足引起腎衰竭。腹水可以由門靜脈高壓和內臟動脈血管舒張的組合導致，其改變腸毛細血管壓力和滲透性，這有助于保留的流體在腹腔中的積聚。

導致腹水形成的一個因素是內臟血管舒張，導致有效動脈血容量的降低。門靜脈高壓也是肝硬化肝門靜脈血流阻力升高的結果，并且可能誘導內臟血管舒張。無溶質腎水排泄和腎血管收縮可能有明顯的損害，導致hrs。

在各種情況下，可能出現(xiàn)肝代償失調的跡象，包括inr>1.5、腹水和腦病。低鈉血癥也是與發(fā)病率增加相關的肝硬化和腹水患者的常見并發(fā)癥。

全身性炎性反應綜合征(sirs)是一種炎性反應，其不一定與感染相關，而可能是由于最初產(chǎn)生局部細胞因子的非特異性損傷(nonspecificinsults)。sirs通常以四個標準為特征，包括(1)核心體溫低于36℃(96.8)或高于38℃(100.4)，(2)心率大于90次/分鐘，(3)呼吸急促(高呼吸頻率)，呼吸次數(shù)/分鐘超過20次；或者二氧化碳(co2)的動脈分壓小于4.3kpa(32mmhg)，和(4)白細胞計數(shù)小于4000個細胞/mm³(4×109個細胞/l)或大于12,000個細胞/mm³(12×109個細胞/l)；或將存在大于10％的不成熟嗜中性粒細胞(帶狀)帶狀大于3％稱為貧血或“左移”。當存在這些標準中的兩個或多個時，可以診斷sirs。

將敗血癥定義為對感染的全身性炎性響應，膿毒性休克是由對于流體復蘇而言難治的低血壓或高乳酸癥復雜化的敗血癥。

患hrs和sirs的患者的死亡率可能相當高，接近70％。

已經(jīng)對患晚期肝病和全身炎性反應的患者進行了許多研究。thabut等人描述的這樣一項研究，公開于hepatology，第46卷，第6期，2007題為“modelforend-stageliverdiseasescoreandsystemicinflammatoryresponsearemajorprognosticfactorsinpatientswithcirrhosisandacutefunctionalrenalfailure”中，其全部內容通過引用并入本文，所述研究得出結論：sirs標準(有或沒有感染)的存在是肝硬化和急性功能性腎衰竭患者的主要獨立預后因素。

hrs和sirs的存在通常表明如果在短壽命時間內沒有用適當?shù)乃幬镉行У刂委煟瑒t壽命短。因此，至關重要的是對具有特定癥狀的患者進行最有效的治療，并盡可能快地開始適當?shù)闹委煼桨浮?/p>

特利加壓素是具有延長作用的加壓素的合成類似物，其作為肽加壓素via受體激動劑起作用。特利加壓素是通過將n-末端延伸三個氨基酸殘基制備的催產(chǎn)加壓素的衍生物，并用作血管活性藥物來管理低血壓。可以通過用肽合成儀將氨基酸在液相或固相中彼此逐步偶聯(lián)來合成特利加壓素。特利加壓素是一種前藥，其緩慢代謝為賴氨酸加壓素，以此方式提供延長的生物效應。特利加壓素的半衰期為6小時(作用持續(xù)時間為2至10小時)，相比之下，加壓素的半衰期短，只有6分鐘(作用時間為30至60分鐘)。

可注射制劑中特利加壓素的化學結構如下所示。

分子式：c52h74n16o15s2

分子量：1227.4道爾頓

外觀：均勻的凍干白色至灰白色固體

溶解性：澄清、無色的鹽溶液

小瓶：無色玻璃小瓶，含有11mg白色至灰白色固體，1mg活性成分和10mg甘露醇。

活性成分n-[n-(n-甘氨酰基甘氨?；?甘氨?；鵠-8-l-賴氨酸加壓素是合成制造的8-賴氨酸加壓素的激素原，由12個氨基酸構成，具有環(huán)狀九肽的特征環(huán)結構，其具有第四和第九氨基酸之間的二硫鍵。三個甘氨?；?氨基酸在8-賴氨酸-加壓素的1位(半胱氨酸)被取代。通過8-賴氨酸-加壓素的n-末端延伸，活性成分的代謝降解速率顯著降低，因為甘氨酰基分子抑制快速n-末端酶促降解。

概述

本發(fā)明避免了對危重病患者的不必要的藥物施用，這是因為出乎意料地發(fā)現(xiàn)特利加壓素在表現(xiàn)出某些標準的患者中非常有效，但在不滿足所述標準的患者中無效。與大多數(shù)藥物一樣，副作用和并發(fā)癥可能是一個問題。與特利加壓素相關的可能的警告和預防措施包括缺血。缺血事件(心臟、胃腸道和皮膚)可能在施用特利加壓素后發(fā)生，并且可能需要暫時中斷、減少劑量或永久停藥。表現(xiàn)可包括心絞痛、ecg變化、伴隨gi出血的嚴重腹痛、周圍性發(fā)紺和肢端疼痛。此外，由于其對平滑肌的收縮作用，嚴重哮喘或慢性阻塞性肺疾病(copd)患者應謹慎使用特利加壓素。應密切監(jiān)測接受特利加壓素的患這些病癥的患者，任何支氣管痙攣均應進行對癥治療。此外，當施用于孕婦時，特利加壓素可能引起胎兒的危害，因為它會引起子宮活動的顯著增加和子宮內膜血流的減少。由于hrs-1患者病情危重，特利加壓素可能具有副作用，因此確定患者是否有可能響應于特利加壓素和只治療那些患者可非常有益甚至挽救生命，因為已知特利加壓素在33-60％的hrs-1患者中有效。(參見krag等人advther.2008；25(11)：1105-1140)。超過10％患者的不良反應包括嘔吐、腹痛、惡心、腹瀉、腸缺血、呼吸困難、打噴嚏、肺水腫和液體超負荷。所有這些病況都可能嚴重損害已經(jīng)脆弱的hrs-1患者。

本公開的原理和實施方案一般涉及通過向患者施用特利加壓素以獲得hrs-1的逆轉來治療患hrs-1的患者的方法。在一個或多個實施方案中，響應標準提供了新的和有用的功能，指示患者對特利加壓素的施用的響應改善的可能性。

本公開的一些方面涉及治療hrs-1的方法，其中所述方法包括鑒定多個患hrs-1的患者；確定多個中的第一患者表現(xiàn)出以下三個標準中的至少兩個：

(i)白細胞計數(shù)(wbc)小于4,000個細胞/mm³或大于12,000個細胞/mm³，

(ii)大于90次/分鐘(bpm)的心率，和

(iii)血液中二氧化碳的分壓(paco2)<32mmhg或血液碳酸氫鹽(hco3)水平<23mmol/l；

確定由于第一患者表現(xiàn)出所述三個標準中的至少兩個，所述第一患者的hrs-1可能響應于用特利加壓素治療；向所述第一患者施用在所述第一患者中有效治療hrs-1的量的特利加壓素；確定所述多個中的第二患者表現(xiàn)出所述三個標準中的僅一個或者零個；確定由于所述第二患者未表現(xiàn)出所述三個標準中的至少兩個，所述第二患者的hrs-1不太可能響應于用特利加壓素治療；和將所述第二患者排除用特利加壓素治療。

在各種實施方案中，向所述第二患者施用除了特利加壓素之外的治療。

在各種實施方案中，標準(iii)是hco3水平<23mmol/l；或者其可以是hco3水平<21mmol/l。

在各種實施方案中，在第1至28天特利加壓素的劑量在2.0mg/天至12.0mg/天范圍內；所述方法還可包括確定所述第一患者在特利加壓素施用的第1至28天期間是否具有血清肌酐(scr)水平降低。

在各種實施方案中，施用于所述第一患者的特利加壓素的量在每4至6小時約0.5mg至約2.0mg范圍內。在一些實施方案中，特利加壓素每4至6小時作為單一劑量施用。

在各種實施方案中，在患者中治療hrs-1的方法還包括確定所述第一患者在施用特利加壓素的開始1至4天期間是否具有血清肌酐(scr)水平降低。

在各種實施方案中，所述在患者中治療hrs-1的方法還包括如果所述第一患者未示出在施用特利加壓素的開始1至4天期間scr水平降低，則停止向所述第一患者施用特利加壓素。

在各種實施方案中，所述在患者中治療hrs-1的方法還包括如果所述第一患者示出在施用特利加壓素的開始1至4天期間scr水平降低，則繼續(xù)再向所述第一患者施用特利加壓素3至12天。

在各種實施方案中，向所述第一患者施用特利加壓素產(chǎn)生hrs-1的逆轉，定義為scr水平≤1.5mg/dl的降低。

在各種實施方案中，所述在患者中治療rs-1的方法還包括在向所述患者施用特利加壓素的時間段中的每一天用多至最大100g白蛋白/天治療所限定的患者。

在各種實施方案中，可以用一種或多種其它藥理學試劑例如去甲腎上腺素、加壓素或米多君和奧曲肽的組合來治療被排除在用特利加壓素治療之外或停用了特利加壓素治療的hrs-1患者。許多實驗藥劑對改善hrs患者的腎功能示出一些效果。這些包括n-乙酰半胱氨酸、米索前列醇(前列腺素e1的合成類似物和腎血管擴張劑)和(et)內皮素受體拮抗劑bq123，其是由以下序列的五個氨基酸組成的環(huán)肽：d-色胺-d-天冬氨酸-l-脯氨酸-d-纈氨酸-l-亮氨酸。另一種選擇是經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(tips)，一種插入肝血管以轉移血流從而降低門靜脈壓的自擴張金屬支架。透析形式的腎臟支持通常用于管理hrs-1患者的急性液體超負荷，特別是在藥物治療失敗的情況下。晚期肝硬化和hrs的唯一有效和永久性治療是肝移植。

本公開的一些方面涉及一種增加特利加壓素對于治療與肝疾病相關的腎功能受損的有效性的方法，所述方法包括：鑒定多個具有晚期肝疾病和腎功能受損的患者；對所述多個患者進行測試以確定每個患者是否滿足以下三個標準(i)-(iii)中的每一個：

(i)白細胞計數(shù)小于4,000個細胞/mm³或大于12,000個細胞/mm³，

(ii)大于90次/分鐘的心率，和

(iii)(a)paco2<32mmhg或(b)hco3水平<23mmol/l或(c)多于20次呼吸/分鐘的呼吸急促；

確定所述多個中的第一患者滿足所述三個標準中的至少兩個；確定由于所述第一患者滿足所述三個標準中的至少兩個，所述第一患者的腎功能與表現(xiàn)出所述三個標準中的僅一個或零個的所述第一患者相比更可能在用特利加壓素治療后改善；向所述第一患者施用有效改善所述第一患者的腎功能的量的特利加壓素；確定所述多個中的第二患者滿足所述三個標準中的僅一個或者零個；確定由于所述第二患者不滿足所述三個標準中的至少兩個，所述第二患者的腎功能與表現(xiàn)出所述三個標準中的至少兩個的所述第二患者相比不那么可能響應于用特利加壓素治療；和將所述第二患者排除用特利加壓素治療。

在各種實施方案中，將多個患者鑒定為患肝硬化；在那些實施方案中的一些中，還將所述患者鑒定為具有b或cchild-pugh評分。

在各種實施方案中，在用特利加壓素治療期間，對所述第一患者進行測試以確定與用特利加壓素治療之前相比所述第一患者的腎功能是否得到改善。

在各種實施方案中，標準(iii)是hco3水平<23mmol/l；或者其可以是hco3水平<21mmol/l。

在各種實施方案中，提高特利加壓素有效性的方法包括確定所述多個中的第三患者患顯性敗血癥、膿毒性休克或不受控制的感染，并且由于存在顯性敗血癥、膿毒性休克或不受控制的感染而排除對所述第三患者施用特利加壓素。

在各種實施方案中，所述方法包括確定所述多個患者患具有b或cchild-pugh評分的肝硬化。

在各種實施方案中，經(jīng)4小時至6小時的時間施用于所述第一患者的特利加壓素的劑量在約0.5mg至約2.0mg范圍內。

在各種實施方案中，以連續(xù)性iv滴注向所述第一患者施用特利加壓素。

在各種實施方案中，施用于所述第一患者的特利加壓素的劑量經(jīng)每24小時施用時間后不超過4.0mg。

在各種實施方案中，所述提高特利加壓素效力的方法還包括在開始向所述第一患者施用特利加壓素之前2天內測定所述第一患者的基線血清肌酐水平，并在開始施用特利加壓素四天內對所述患者測試至少一次以確定所述第一患者的血漿肌酐水平是否與基線水平相比有所下降。

在各種實施方案中，如果在開始施用特利加壓素后測試所述第一患者的血清肌酐水平示出所述第一患者的血清肌酐水平與基線水平相比降低則繼續(xù)向所述第一患者施用特利加壓素，并且如果所述第一患者的血清肌酐水平與基線水平相比未降低，則停止施用。

在各種實施方案中，所述第一患者的血清肌酐水平示出與基線水平相比降低，則再繼續(xù)向所述患者施用特利加壓素3天至12天(例如，3至8天)。在各種實施方案中，測試血清肌酐水平，示出降低至＜1.5mg/dl。在各種實施方案中，可以繼續(xù)向所述患者施用特利加壓素直到獲得至少一個scr值<1.5mg/dl。在各種實施方案中，如果分別在第13天或第14天首次實現(xiàn)hrs逆轉，則治療的持續(xù)時間可以延長至最多15天或16天。

本公開的一些方面涉及一種用于治療hrs-1的方法，所述方法包括：診斷多個患者為患hrs-1；確定所述多個中的第一患者和第二患者未患顯性敗血癥、膿毒性休克或不受控制的感染；測試所述第一患者和所述第二患者以確定每個患者是否滿足以下三個標準(i)-(iii)中的每一個：

(i)白細胞計數(shù)小于4,000個細胞/mm³或大于12,000個細胞/mm³，

(ii)大于90次/分鐘的心率，和

(iii)(a)血液中二氧化碳的分壓(paco2)<32mmhg或(b)血液碳酸氫鹽(hco3)水平<23mmol/l或(c)多于20次呼吸/分鐘的呼吸急促；

確定所述第一患者是否滿足所述三個標準中的至少兩個；確定由于所述第一患者滿足所述三個標準中的至少兩個，所述第一患者的腎功能與表現(xiàn)出所述三個標準中的僅一個或零個的所述第一患者相比更可能在用特利加壓素治療后改善；在確定所述第一患者滿足所述三個標準中的至少兩個之后的兩天內開始向所述第一患者施用特利加壓素，其中通過iv以將所述第一患者的血清肌酐水平有效降低至少1.0mg/dl的量施用特利加壓素；確定所述第二患者滿足所述三個標準中的僅一個或者零個；確定由于所述第二患者不滿足所述三個標準中的至少兩個，所述第二患者的腎功能與表現(xiàn)出所述三個標準中的至少兩個的所述第二患者相比不那么可能響應于用特利加壓素治療；和將所述第二患者排除用特利加壓素治療。

在各種實施方案中，向所述第二患者施用除了特利加壓素之外的治療。所述第二患者可以用例如去甲腎上腺素、加壓素或米多君和奧曲肽的組合中的一種或多種治療，和/或可以給予經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術?？蛇x地或另外地，在一些實施方案中腎透析治療所述第二患者。

在各種實施方案中，標準(iii)是hco3水平<23mmol/l；或者其可以是hco3水平<21mmol/l。

在各種實施方案中，每4至6小時以iv向所述第一患者施用特利加壓素，持續(xù)16天。

在各種實施方案中，施用特利加壓素可以是推注或緩慢iv注射。在一個實施方案中，所公開發(fā)明的治療患有1型hrs的患者的方法可以重復一次或多次或根據(jù)需要。在一個方面，如果在停止初次治療后1型hrs復發(fā)，則可以使用相同的給藥方案再次施用特利加壓素多至另外1天、2天、3天、4天、5天、6天、一周、兩周或三周。另一方面，在hrs-1逆轉后2天或當血清肌酐水平首次達到≤1.5mg/dl時，可以停用特利加壓素。

本公開的一些方面涉及一種鑒定與其他hrs-1患者相比具有增加的響應于用特利加壓素治療的可能性的hrs-1患者子集的方法，所述方法包括：鑒定多個患hrs-1型肝腎綜合征并且未患顯性敗血癥、膿毒性休克或不受控制的感染的患者；對于多個中的每個患者，測量以下三個變量(a)-(c)中的至少兩個：

變量(a)：白細胞計數(shù)；

變量(b)：心跳次數(shù)/分鐘；

變量(c)：血液hco3水平或paco2水平或呼吸/分鐘；

在所述多個患者內，鑒定包括一個或多個患者的子集，所有患者都滿足以下三個標準(i)-(iii)中的至少兩個：

(i)白細胞計數(shù)小于4,000個細胞/mm³或大于12,000個細胞/mm³，

(ii)大于90次/分鐘的心率，和

(iii)hco3水平<23mmol/l或paco2<32mmhg或>20次呼吸/分鐘，

其中所述多個其他患者滿足所述三個標準中的僅一個或都不滿足，因此不在所述子集中；和確定所述子集中的一個或多個患者與不在所述子集中的所述多個其它患者相比具有增加的響應于用特利加壓素治療的可能性。

在各種實施方案中，所述鑒定具有增加的響應于于特利加壓素的可能性的hrs-1患者的方法還包括用特利加壓素治療所述子集的至少一個患者；測量治療開始后所述至少一個患者的血清肌酐水平；觀察所述至少一個患者的血液中的血清肌酐水平在用特利加壓素治療后降低。

在各種實施方案中，滿足所述三個標準中的僅一個或都不滿足的多個患者不在所述子集中并且從特利加壓素治療中排除。

在各種實施方案中，標準(iii)是hco3水平<23mmol/l；或者其可以是hco3水平<21mmol/l。

本公開的另一方面還涉及特利加壓素在滿足以下三個標準(i)-(iii)中的兩個或多個患者中治療hrs-1的用途：

(i)白細胞計數(shù)小于4,000個細胞/mm³或大于12,000個細胞/mm³，

(ii)大于90次/分鐘的心率，和

(iii)hco3水平<23mmol/l或paco2<32mmhg或>20次呼吸/分鐘，其中所用特利加壓素的量有效產(chǎn)生血清肌酐相對于基線降低至少25％、逆轉hrs和/或確認的hrs逆轉。

本公開的另一方面涉及一種分配藥物產(chǎn)品的方法，所述方法包括：向負責治療患1型肝腎綜合征的患者的醫(yī)藥提供者供應特利加壓素；為所述醫(yī)藥提供者提供建議以治療(a)患有1型肝腎綜合征的患者，(b)未患顯性敗血癥、膿毒性休克或不受控制的感染的患者，和(c)滿足以下三個標準(i)-(iii)中的兩個或多個的患者：

(i)白細胞計數(shù)小于4,000個細胞/mm³或大于12,000個細胞/mm³，

(ii)大于90次/分鐘的心率，和

(iii)hco3水平<23mmol/l或paco2<32mmhg或>20次呼吸/分鐘，其中特利加壓素的量有效降低所述患者的血清肌酐水平。

附圖簡述

結合附圖考慮以下詳細描述，本公開的實施方案的其他特征及其性質和各種優(yōu)點將變得更加顯而易見，這些附圖也是申請人考慮的最佳模式的說明，其中通篇相同的附圖標記是指相同的部分，在附圖中：

圖1示出了特利加壓素治療方案的示例性實施方案；

圖2示出了特利加壓素治療方案的示例性實施方案；

圖3示出了來自特利加壓素治療方案的示例性實施方案的一組出乎意料的結果。

詳述

本公開的原理和實施方案涉及改善患者腎臟狀況的方法，所述方法涉及包含特利加壓素的治療方案。因此，本公開的各種實施方案提供了用特利加壓素或特利加壓素和白蛋白治療患者的方法。

在本公開的一些實施方案中，評估患者以確定他或她可能患有的特定疾病和/或綜合征，并且對將受益于施用特利加壓素的患者開始治療方案。

在各種實施方案中，患者患與急性腎衰竭(例如hrs)并發(fā)的晚期肝臟疾病，并且用特利加壓素治療。

在各種實施方案中，晚期肝疾病可能是肝硬化或暴發(fā)性肝衰竭。在各種實施方案中，晚期肝疾病并發(fā)腎功能受損。

本公開的一個方面涉及一種診斷患者的方法，所述方法示出對特利加壓素治療改善的響應，如hrs逆轉的可能性增加所示。

在一個或多個實施方案中，鑒定具有增加的響應于特利加壓素治療方案的可能性的hrs-1患者的方法包括將患者鑒定為患有晚期肝疾病和腎功能受損，確定患者是否還表現(xiàn)出sirs的三個標準中的至少兩個，其中所述三個響應標準包括(1)白細胞計數(shù)(wbc)小于4,000個細胞/mm³或大于12,000個細胞/mm³，(2)大于90次/分鐘(bpm)的心率，和(3)hco3水平<21mmol/l，其中認為hco3是近似二氧化碳的動脈分壓(paco2)<32mmhg的反應標準的替代測量。在各種實施方案中，可應用心率>85bpm和/或hco3<23mmol/l作為響應標準。

本公開的一個方面涉及用于治療受試者的hrs-1的特利加壓素，其還表現(xiàn)出以下三個響應標準中的至少兩個：

(a)白細胞計數(shù)(wbc)小于4,000個細胞/mm³或大于12,000個細胞/mm³，

(b)大于90次/分鐘(bpm)的心率，和

(c)hco3水平<21mmol/l，其中認為hco3是近似二氧化碳的動脈分壓(paco2)<32mmhg的反應標準的替代測量。在各種實施方案中，將一種或多種單劑量的特利加壓素施用于受試者，從而治療hrs-1。

在各種實施方案中，作為一系列單次劑量，將特利加壓素的劑量以每4至6小時約0.5mg至約2.0mg的范圍施用于患者，使得患者接受約0.5mg至約2.0mg特利加壓素隨后4至6小時后再次單一劑量的特利加壓素。在各種實施方案中，患者可以在24小時內接受4至6個劑量，其中每個劑量在約0.5mg至約2.0mg范圍內。在各種實施方案中，總劑量在24小時內不超過4.0mg。

如圖1所示，通過特利加壓素治療方案的實施方案治療患者的方法的示例性實施方案。

在各種實施方案中，測試最初被鑒定為患晚期肝疾病的患者，其用血管擴張劑治療可提供腎功能的改善，以確定患者的肝硬化和腎衰竭程度。

在110，患者最初被鑒定為患晚期肝疾病和腎功能受損。在各種實施方案中，患者可能患肝硬化或暴發(fā)性肝衰竭，其中鑒定為肝硬化的患者可具有a、b或c的child-pugh評分。在各種實施方案中，認為鑒定為患child-pugh評分為b或c的肝硬化的患者是特利加壓素治療的可行候選者。在各種實施方案中，認為鑒定為患child-pugh評分為c的肝硬化的患者是特利加壓素治療的可行候選者。晚期肝疾病，特別是肝硬化的各種并發(fā)癥被認識到并且具有顯著差的預后。

在一個或多個實施方案中，包含特里加壓素劑量的治療方案出乎意料地提供一種或多種復雜因素的逆轉，例如血管舒張，并在從治療開始的90天窗口內降低相關并發(fā)癥的死亡率。

在一個或多個實施方案中，特利加壓素治療方案包括鑒定具有晚期肝疾病和腎功能受損的患者，其中所鑒定的患者可受益于包括施用特利加壓素的治療，確定患者是否還表現(xiàn)出三個響應標準中的至少兩個，并且通過以有效產(chǎn)生腎功能改善的量向患者施用日劑量的特利加壓素來開始特利加壓素治療，其中腎功能的改善由scr相對于基線降低至少25％、hrs逆轉(定義為scr水平降低至≤1.5mg/dl)和/或確認的hrs逆轉(定義為兩個血清肌酐值≤1.5mg/dl，間隔至少48小時)來表示。

在一個或多個實施方案中，特利加壓素每單次施用的劑量可以在約mg至約10mg，或0.5mg至約5.0mg，或0.5mg至約2.0mg，或0.5mg至約mg，或約1.0mg至約2.0mg范圍內。在各種實施方案中，可以經(jīng)2分鐘緩慢推注靜脈內施用注射，其中劑量可以每四至六小時重復一次。如果在治療的第4天(至少10次劑量后)，scr已降低，但相對于基線值降低小于30％，則可以每6小時(±30分鐘)將劑量增加至2mg(8mg/天)。如果受試者患有冠狀動脈疾病，劑量可能不會增加，或者在循環(huán)過載、肺水腫或治療難治性支氣管痙攣的臨床情形下。在各種實施方案中，如果由于非缺血性不良事件而中斷給藥，則可以以相同或較低劑量(即，0.5至1mgq6h)重新開始特利加壓素。

在180，未被診斷患有晚期肝臟疾病和腎功能受損的患者被排除在特利加壓素治療之外。

在一個或多個實施方案中，測試患者的三個特定響應標準，其中所述標準包括確定(1)白細胞計數(shù)(wbc)是否小于4,000個細胞/mm³或大于12,000個細胞/mm³，(2)患者的心率是否大于90次/分鐘(bpm)，和/或(3)患者是否具有大于20次呼吸/分鐘或hco3水平<21mmol/l的呼吸急促，其中認為hco3是近似二氧化碳的動脈分壓(paco2)<32mmhg的反應標準的替代測量。在各種實施方案中，在確定患者是否具有兩個或更多個響應標準時，不測量或考慮患者的核心體溫低于36℃(96.8)或高于38℃(100.4)的響應標準。在各種實施方案中，可以以任何順序測試標準。

在120，測試患者以確定患者的wbc是否<4,000或>12,000個細胞/mm3。在各種實施方案中，測試具體涉及確定患者的白細胞是否小于4000個細胞/mm³(4×109細胞/l)或大于12,000個細胞/mm³(12×109個細胞/l)。在各種實施方案中，如果患者的wbc<5,000或>12,000個細胞/mm3，則將認為患者滿足響應標準。在各種實施方案中，不測試患者是否存在大于10％的未成熟嗜中性粒細胞(帶狀)。在各種實施方案中，用于確定wbc的測試方法可以是本領域已知的任何方法。

如果發(fā)現(xiàn)患者的wbc在4,000至12,000個細胞/mm3的范圍之外，如果患者滿足兩個其他響應標準的話，患者仍可能被診斷為患sirs。

在各種實施方案中，認為wbc<4000或>12,000個細胞/mm3的患者符合所述響應標準。

在130，測試不具有4,000至12,000個細胞/mm3范圍之外的wbc的患者，以確定患者的心率是否>90bpm。如果患者的心率>90bpm，則認為患者滿足所述響應標準。在各種實施方案中，認為心率>85bpm的患者滿足所述響應標準。用于確定患者心率的測試方法可以是本領域已知的任何方法。

在各種實施方案中，測試具有在5,000至12,000個細胞/mm3范圍之外的wbc的患者，以確定患者的心率是否>90bpm。如果患者的心率>90bpm，則認為患者滿足所述響應標準。在各種實施方案中，認為心率>85bpm的患者滿足所述響應標準。

在185，認為未表現(xiàn)出wbc<4000或>12,000個細胞/mm3和心率>90bpm的患者不符合所述三個響應標準中的兩個，因此不滿足用特利加壓素治療的要求。不滿足三個響應標準中至少兩個的患者排除在特利加壓素治療之外?？梢杂靡环N或多種其它藥理學試劑例如去甲腎上腺素、加壓素或米多君和奧曲肽的組合來治療這樣的患者。可選地或另外地，可以使用以下中的任何一種：n-乙酰半胱氨酸、米索前列醇和/或bq123。另一種選擇是經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術(tips)。透析形式的腎臟支持通常用于管理hrs-1患者的急性液體超負荷，特別是在藥物治療失敗的情況下。晚期肝硬化和hrs的唯一有效和永久性治療是肝移植。

在140，測試具有在4,000至12,000個細胞/mm3范圍之外的wbc或>90bpm的心率的wbc的患者，以確定患者是否具有>20次呼吸/分鐘或hco3<21mmol/l。如果患者>20次呼吸/分鐘或hco3<21mmol/l，則將認為該患者滿足響應標準。在各種實施方案中，將考慮hco3<23mmol/l的患者滿足所述響應標準。用于確定患者呼吸頻率或hco3的測試方法可以是本領域已知的任何方法。

在各種實施方案中，測試具有在5,000至12,000個細胞/mm3范圍之外的wbc的患者，以確定患者是否具有>20呼吸/分鐘的呼吸頻率或hco3<21mmol/l。如果患者的呼吸頻率>20次/分鐘或hco3<21mmol/l，則將認為患者滿足所述響應標準。在各種實施方案中，將考慮hco3<23mmol/l的患者滿足所述響應標準。

在一個或多個實施方案中，如果患者具有在4,000至12,000個細胞/mm3范圍之外的wbc，并且患者具有>20次呼吸/分鐘或hco3<21mmol/l，則認為該患者符合三個響應標準中的兩個，因此除非另有排除，否則滿足用特利加壓素治療的要求。

在一個或多個實施方案中，如果患者的心率>90bpm并且患者的呼吸頻率>20次/分鐘或hco3<21mmol/l，則認為該患者符合三個響應標準中的兩個，因此，除非另有排除，否則滿足用特利加壓素治療的要求。

在135，測試具有在4,000至12,000個細胞/mm3范圍之外但不具有20次/分鐘或hco3<21mmol/l的wbc的患者，以確定患者的心率是否>90bpm。如果患者的心率>90bpm，則認為患者滿足所述響應標準。在各種實施方案中，認為心率>85bpm的患者滿足所述響應標準。

在一個或多個實施方案中，其中患者具有在5,000至12,000個細胞/mm3范圍之外的wbc，但患者沒有>20次呼吸/分鐘或hco3<21mmol/l，測試患者以確定患者的心率是否>90bpm。如果患者的心率>90bpm，則認為患者滿足所述響應標準。在各種實施方案中，認為心率>85bpm的患者滿足所述響應標準。

在一個或多個實施方案中，如果患者的呼吸頻率>20次呼吸/分鐘或hco3<21mmol/l，心率>90bpm且患者的呼吸頻率>20次呼吸/分鐘或hco3<21mmol/l，則該認為所述患者符合三個響應標準中的兩個，因此，除非另有排除，否則滿足用特利加壓素治療的要求。

在186，認為未表現(xiàn)出(1)>20次呼吸/分鐘的呼吸頻率或hco3<21mmol/l并且未表現(xiàn)出(2)認為>90bpm的心率不符合對于三個響應標準中的至少兩個，因此不滿足用特利加壓素治療的要求。不滿足三個響應標準中至少兩個的患者排除在特利加壓素治療之外。對于這樣的患者而言可選替代治療如上所述。

雖然對于示例性實施方案已經(jīng)以特定順序討論響應標準的測試，但是可以以任何特定順序來進行測試。

在一個或多個實施方案中，溫度不是響應標準，因為患者溫度可能不提供患者對特利加壓素的響應的準確指示。在各種實施方案中，患者溫度被排除在響應標準組之外。

在150，患晚期肝疾病的具有腎功能受損的末期肝疾病并且符合三個響應標準中的至少兩個的患者在特利加壓素上開始。在各種實施方案中，將特利加壓素施用于患者一至四天。在各種實施方案中，除非患者經(jīng)歷不良事件，否則向患者施用特利加壓素四天。在各種實施方案中，將特利加壓素作為iv滴注施用于患者。

在一個或多個實施方案中，特利加壓素治療方案包括經(jīng)約4小時至約6小時以iv滴注向所述患者施用約0.1mg至約10mg，或0.5mg至約5.0mg，或0.5mg至約2.0mg，或約0.5mg至約1.0mg，或約1.0mg至約2.0mg范圍內的劑量的特利加壓素。

在一個或多個實施方案中，約每4至6小時向患者iv施用特利加壓素約1至4天。在各種實施方案中，可以施用特利加壓素至少4天。

在一個或多個實施方案中，約每4至6小時向患者經(jīng)約2分鐘緩慢推注施用特利加壓素1至4天。在各種實施方案中，可以施用特利加壓素至少4天。

在160，在施用一至四天的時間段期間測試正在施用特利加壓素的患者至少一次，以確定患者是否響應于特利加壓素。在各種實施方案中，可以在開始施用特利加壓素之前測試患者一次以建立基線，并且在施用特利加壓素的一至四天期間一次，或在開始施用特利加壓素之前一次以建立基線和在施用特利加壓素四天結束時一次。在各種實施方案中，測量患者的肌酐水平以確定患者血清肌酐是否下降，其中血清肌酐水平降低約1.0mg/dl或更大，或在約1.0mg/dl至約2.0mg/dl范圍內，或相對于患者的初始基線值降低約1.7mg/dl表示腎功能的改善，并且患者響應于特利加壓素。

在各種實施方案中，在接受特利加壓素的患者中，通過血清肌酐水平約25％的降低來指示腎功能的改善。

在一個或多個實施方案中，對于已經(jīng)開始施用特利加壓素四天周期的每一個而言，患者可以每天測量一次或每隔一天測量他或她的血清肌酐水平，其中可以記錄在施用特利加壓素的第一天進行的測量，并將其用作基線肌酐水平。

在各種實施方案中，該方法可以包括在施用特利加壓素的1至4天期間測試患者的scr水平，并確定患者在施用特利加壓素的1至4天結束時是否具有scr水平的降低。

可以通過本領域已知的任何方法測量血清肌酐水平，例如使用堿性苦味酸的jaffe反應。

gfr可以直接通過外源性標志物例如菊糖、碘海醇、伊洛沙坦和cr51-edta的清除研究或使用肌酐測試方法評估腎小球濾過率(egfr)來進行測量，所述方法可追溯到基于同位素稀釋-質譜(idms)的參考方法。

在170，對患者血清肌酐水平降低證實的對特利加壓素施用呈陽性響應的患者在約0.1mg至約10mg，或0.5mg至約5.0mg，或0.5mg至約2.0mg，或約0.5mg至約1.0mg，或約1.0mg至約2.0mg范圍內的劑量下繼續(xù)特利加壓素。在各種實施方案中，施用于患者的劑量可以基于測量的血清肌酐水平進行調整。在各種實施方案中，施用特利加壓素的患者可以在患者接受特利加壓素的整個時間段內監(jiān)測其血清肌酐水平。在一個或多個實施方案中，可以每天或每隔一天，或每三天或每四天測試患者的血清肌酐水平，以確認患者仍然對特利加壓素治療有積極響應。

在各種實施方案中，如果在治療的前2至3天期間scr降低<1.5mg/dl，則在向患者施用特利加壓素2至3天后，患者的特利加壓素劑量可以從約0.5mg增加至約1.0mg至約1.0mg至約2.0mg。

在各種實施方案中，劑量可以每四到六個小時重復一天或多天的時間，直到患者顯示恢復，或直到患者不再顯示改善。特利加壓素可以在約2天至約16天范圍的時間段內或在約4天至約8天范圍的時間段內施用于患者。在各種實施方案中，時間段在約7天的范圍內。在各種實施方案中，特利加壓素治療可以繼續(xù)進行直到有完全的響應。在各種實施方案中，用特利加壓素治療患者的治療持續(xù)時間可為1至28天。

在190，在四天結束時沒有顯示任何改善的患者可能會停用特利加壓素，其中改善通過施用特利加壓素一至四天的血清肌酐水平降低來指示。在各種實施方案中，可以在用特利加壓素開始治療后的第三天或第四天測試患者，以確定血清肌酐水平是否下降，表明對治療的響應。

在一個或多個實施方案中，如果疑似感染，則在開始施用特利加壓素之前，向患者提供2天的針對確認或疑似感染的抗感染治療。在各種實施方案中，患者可以在患者施用抗感染治療之后，以特利加壓素治療方案開始。

圖2示出了特利加壓素治療方案的示例性實施方案。

本公開的原理和實施方案還涉及向鑒定為患hrs-1的患者和三個特定響應標準中的兩個或更多個的患者每四至六小時以提供iv提供特利加壓素。

在一個或多個實施方案中，測試患者(1)白細胞計數(shù)(wbc)<4或>12個細胞/μl；(2)心率(hr)>90次/分鐘(bpm)，和(3)hco3<21mmol/l。

將非sirs患者定義為上述響應標準<2的受試者。

在各種實施方案中，溫度不用作響應標準。

在本公開的一個或多個實施方案中，將特利加壓素施用于呈現(xiàn)特定癥狀集合的患者以減輕腎臟中的血管收縮，并改善腎功能，如相對于初始基線約1.7mg/dl血清肌酐水平降低所示。

在210，測試可能呈現(xiàn)晚期肝疾病的一個或多個患者以確定他們是否患有腹水肝硬化，血清肌酐水平>133μmol/l。進一步測試確定為患hrs的患者和/或檢查其病史以確定肌酐的初始血清水平是否在不足2周的時間內翻倍至大于226μmol/l，表明1型hrs。

患有hrs-1且具有三個響應標準中的至少兩個的患者出乎意料地示出與非sirshrs-1患者相比，改善的對特利加壓素治療的響應，如hrs適應癥逆轉所示。hrs適應癥可包括血清肌酐水平。

在220，一旦患者被鑒定為患hrs-1，則測試患者以確定是否相同的患者表現(xiàn)出指示sirs的三個標準中的至少兩個，其中所述三個標準包括(1)wbc<4或>12個細胞/μl；(2)hr>90bpm，(3)hco3<21mmol/l。

在各種實施方案中，未被鑒定為表現(xiàn)出除hrs-1以外的三個響應標準中的至少兩個的患者被排除在特利加壓素治療方案之外?；加衕rs-1并且表現(xiàn)出三個響應標準中的至少兩個的患者出乎意料地示出與非sirshrs-1患者相比改善的對特利加壓素治療的響應，如hrs適應癥反轉所示，如圖3所示。

在230，對已被鑒定為患有hrs-1并且表現(xiàn)出至少兩個響應標準的患者進行測試以確定他們是否也可具有不受控制的感染、敗血癥或膿毒性休克，其中鑒定為表現(xiàn)出不受控制的感染、敗血癥，或膿毒性休克的患者排除在特利加壓素治療方案之外。

在240，患有hrs-1、具有三個響應標準中的至少兩個并且沒有不受控的感染、敗血癥或膿毒性休克的患者開始特利加壓素治療。在一個或多個實施方案中，特利加壓素治療在初始診斷的48小時內開始，患者患有hrs-1且具有三個響應標準中的至少兩個。在各種實施方案中，其中在hrs-1和響應標準兩者的初始診斷48小時后，確定患者具有或不具有不受控制的感染、敗血癥或膿毒性休克，治療方案在初步診斷的48小時內開始，一旦不受控制的感染、敗血癥或膿毒性休克表現(xiàn)或確定，治療可以終止。

在各種實施方案中，可以在開始向患者施用特利加壓素之前為患者確定基線血清肌酐水平；并且在確定基線血清肌酐水平后的2天或3天內或4天內開始施用特利加壓素。在各種實施方案中，可以在開始施用特利加壓素后的四天內每天對患者進行至少一次測試以確定與此前確定的基線血清肌酐水平相比患者是否表現(xiàn)出血清肌酐水平降低。

在250，患者的特利加壓素治療開始并且患者接受特利加壓素劑量。在一個或多個實施方案中，特利加壓素可以經(jīng)24小時以緩慢輸注施用于患者，其中經(jīng)24小時時間的劑量可以在約2.0mg至約12mg范圍內。在各種實施方案中，經(jīng)24小時時間的劑量可以在約2.0mg至約4.0mg范圍內。在各種實施方案中，以連續(xù)靜脈內(iv)滴注施用特利加壓素，持續(xù)約4小時至約6小時，并且包含約0.5mg至約2.0mg的劑量。

在一個或多個實施方案中，特利加壓素的劑量可以是每4至6小時以推注經(jīng)2分鐘靜脈內施用約0.5mg至約2.0mg的劑量。

在一個或多個實施方案中，使用特利加壓素來治療表現(xiàn)出hrs-1和三個響應標準中的至少兩個的患者。在各種實施方案中，還測試患者以確定患者在使用特利加壓素治療hrs-1患者之前不具有不受控制的感染、敗血癥或膿毒性休克。

在各種實施方案中，特利加壓素劑量以連續(xù)iv進料給予。

在一個或多個實施方案中，特利加壓素的劑量為1mg，每6小時經(jīng)2分鐘緩慢推注靜脈內施用。

在各種實施方案中，特利加壓素劑量不是以推注給予。

特利加壓素可以施用于患者長達4天，其中可以在四天的每一天測試患者以確定患者是否響應于特利加壓素治療。在各種實施方案中，響應于特利加壓素治療可以通過患者血清肌酐水平的變化來指示，其中指示可以是相對于基線至少25％的scr降低。在各種實施方案中，可以施用特利加壓素至少4天。

在260，用特利加壓素治療4天后測定血清肌酐變化量，如果血清肌酐水平提高的話，則繼續(xù)用特利加壓素治療。在各種實施方案中，治療4天后血清肌酐水平的充分提高通過血清肌酐水平降低至少1.0mg/dl，或血清肌酐水平降低約1.7mg/dl來表示。

在各種實施方案中，如果在以前的1至4天內表現(xiàn)出改善，則患者再接受特利加壓素3天至8天。在各種實施方案中，如果在以前的1至4天內表現(xiàn)出改善，則患者再接受特利加壓素3天至4天。

在各種實施方案中，如果患者表現(xiàn)出血清肌酐水平降低，則再向患者施用特利加壓素持續(xù)3天至12天，超過初始的4天。在各種實施方案中，可以繼續(xù)向患者施用特利加壓素直到獲得至少一個scr值<1.5mg/dl。在各種實施方案中，如果分別在第13天或第14天首次實現(xiàn)hrs逆轉，則治療的持續(xù)時間可以延長至最多15天或16天。在各種實施方案中，用特利加壓素治療患者的治療持續(xù)時間可為1至28天。在各種實施方案中，血清肌酐水平的降低可以由scr相對于基線降低至少1％或至少5％或至少10％或至少15％或至少20％或至少25％來表示。在一個或多個實施方案中，患者可能在開始特利加壓素治療方案之前和/或在確定患者患有hrs-1、具有三個響應標準中的至少兩個之前已施用白蛋白。在各種實施方案中，可以在開始向患者施用特利加壓素之前7天至2天向患者施用白蛋白。在各種實施方案中，白蛋白處理包括每1kg患者體重每天向患者施用1g白蛋白最多100g。在各種實施方案中，可以施用約20g/天至約50g/天范圍內的白蛋白，其中可以在患者施用特利加壓素的時間段內施用白蛋白。

用特利加壓素治療表現(xiàn)出三個響應標準中的至少兩個的hrs-1患者的方法的非限制性實施方案包括向此治療需要的患者施用劑量在2.0mg至12.0mg/天范圍內的特利加壓素1至28天，或2.0mg/天至4.0mg/天持續(xù)1至7天，其中所述劑量可以連續(xù)iv給藥或緩慢推注施用。

本公開的實施方案還涉及治療患有hrs-1的患者并且每6小時用一劑量的特利加壓素滿足兩次或更多次響應標準，其中劑量在約0.5mg至2.0mg范圍內，持續(xù)3至8天以實現(xiàn)hrs-1逆轉。

本公開的實施方案還涉及在確定患者呈現(xiàn)hrs-1和三個響應標準中的至少兩個但沒有敗血癥、膿毒性休克或不受控制的感染的48小時內啟動特利加壓素治療。

本公開的另一方面涉及一種分配藥物產(chǎn)品的方法。

在一個或多個實施方案中，分配方法包括向醫(yī)療提供者提供特利加壓素，其中醫(yī)療提供者可負責治療患有1型肝腎綜合征的患者。在各種實施方案中，患者不具有顯性敗血癥、膿毒性休克或不受控制的感染。在各種實施方案中，該方法包括向醫(yī)療提供者提供建議以治療患有不具有顯性敗血癥、膿毒性休克或不受控制的感染的1型肝腎綜合征并且具有以下中的至少兩個的患者：(1)白細胞計數(shù)(wbc)小于4,000個細胞/mm³或大于12,000個細胞/mm³，(2)心率大于90次/分鐘(bpm)，或(3)hco3<21mmol/l，特利加壓素的量有效降低scr。在一個或多個實施方案中，醫(yī)療提供者遵循所述建議并向患hrs-1但未患顯性敗血癥、膿毒性休克或不受控制的感染并且具有以下中的至少兩者的患者實施治療：(1)白細胞計數(shù)(wbc)小于4,000個細胞/mm³或大于12,000個細胞/mm³，(2)心率大于90次/分鐘(bpm)，或(3)hco3<21mmol/l，特利加壓素的量有效降低scr。

圖3示出由示例性治療方案產(chǎn)生的意想不到的結果。

進行隨機、安慰劑對照、雙盲研究以評估特利加壓素在1型hrs中的效力。本研究的目的是確定與安慰劑相比靜脈內特利加壓素在治療接受靜脈內白蛋白的成人1型hrs患者的效力和安全性。基于2007年國際腹水協(xié)會(iac)診斷標準(salernof，gerbesa，ginesp，wongf，arroyov.，diagnosis，preventionandtreatmentofhepatorenalsyndromeincirrhosis，gut.2007；56：1310-1318)年齡在18歲以上的患有肝硬化、腹水和1型hrs診斷的男性和女性有資格參與。招募了scr水平>2.5mg/dl的患者、scr在2周內加倍，或scr水平隨時間的變化(表明斜率等于或大于2周內加倍的軌跡)的患者。

排除標準是為了產(chǎn)生限于具有繼發(fā)于肝硬化和腹水的功能性腎損傷的個體的患者樣品，其可以安全地施用特利加壓素，并且通過主動研究期可以預期其存活。原始的排除標準是全身炎癥反應綜合征(sirs)患者的排除標準，定義為存在2個或更多個以下發(fā)現(xiàn)：(1)溫度>38℃或<36℃；(2)心率>90/min；(3)呼吸頻率>20/min或paco2<32mmhg；(4)白細胞計數(shù)>12,000個細胞/μl或<4,000/μl。這是基于關注招募具有不受控制的感染的患者。然而，還認識到，在沒有不受控制的感染或敗血癥的情況下，失代償性肝病患者經(jīng)常具有sirs標準，并且存在2個或更多sirs標準與不良預后相關(thabut等人，“modelforend-stageliverdiseasescoreandsystemicinflammatoryresponsearemajorprognosticfactorsinpatientswithcirrhosisandacutefunctionalrenalfailure，“hepatology”，第46卷，第6期，2007年12月，第1872-1882頁)。此外，用于定義1型hrs的iac標準允許持續(xù)細菌感染但不是敗血癥或不受控制的感染的患者被認為患1型hrs(與感染相關的腎功能障礙相反)(salernof，gerbesa，ginesp，wongf，arroyov.，diagnosis，preventionandtreatmentofhepatorenalsyndromeincirrhosis，gut.2007；56：1310-1318)。試驗方案需要針對記載的或可疑的感染進行2天的抗感染治療染，允許登記，其中感覺任何sirs標準最有可能通過潛在的肝代償失調或其他非感染臨床情況來解釋。感覺到這種方法盡量減少嚴重感染高風險患者的機會，同時不要過分限制1型hrs患者的受試者登記。

選擇用于臨床治療的患者滿足1型hrs標準，其中1型hrs的iac標準允許具有持續(xù)細菌感染但不是敗血癥的患者被認為患1型hrs，而不是與感染相關的腎功能障礙。盡管采用抗生素治療，在患者仍然存在不受控制的感染的明顯表現(xiàn)的情況下，未進行hrs的診斷。

在積極研究期間，用盲法研究藥物治療持續(xù)直至至少兩個scr值<1.5mg/dl，間隔至少48小時，或長達14天。如果在第13天或14天首次實現(xiàn)hrs逆轉，則允許治療時間延長至最多15或16天。積極治療組患者每6小時靜脈內接受特利加壓素1mg，緩慢推注2分鐘。為主動研究期間提供劑量增加標準、研究停止、治療恢復和治療完成。安慰劑(6ml凍干甘露醇溶液)組患者的給藥方案與特利加壓素方案相同。隨訪期在研究治療結束后開始，研究治療開始后90天結束。評估存活、腎臟替代治療和移植。

本研究中sirs亞組患者被定義為具有可從研究數(shù)據(jù)庫獲得的3項標準中≥2項的任何受試者，其中包括：(1)wbc<4或>12個細胞/μl；(2)hr>90bpm和(3)hco3<21mmol/l。后一標準表示sirs標準paco2<32mmhg的近似值。該近似值來自觀察到的患有hrs的受試者的hco3，其中paco2值可用，并且在失代償性肝病和paco2<32mmhg的受試者中計算的hco3。非sirs亞組被定義為具有上述<2標準的受試者。在sirs和非sirs亞組中分析了特利加壓素反應，以確定sirs狀態(tài)是否對特利加壓素效力有任何影響。

總計196名患者參加了研究。在196名入選患者中，58例最初被確定為具有≥2sirs標準，包括wbc<4或>12個細胞/μl、hr>90bpm和hco3<21mmol/l，其中該群體被鑒定為sirs亞組?；诙xsirs亞組的標準，與非sirs和總體研究人群相比，sirs亞組的基線wbc和心率略高，碳酸氫鹽稍低。分析結果如圖3所示。

還認識到，失代償性肝病患者在不存在不受控制的感染或敗血癥的情況下通常具有sirs標準，并且兩個或更多sirs標準的存在與不良預后相關。

在一個或多個實施方案中，hrs的逆轉由scr水平降低至≤1.5mg/dl，并且定義確認的hrs的逆轉為相隔至少48小時的兩個scr值≤1.5mg/dl。

如圖3所示，與安慰劑相比，被鑒定為患有hrs-1且具有在特利加壓素治療方案中的三個sirs標準中的至少兩個的患者表現(xiàn)出確認的hrs逆轉的統(tǒng)計學顯著性增加(32.1％相比3.3％，p<0.005)、hrs逆轉(42.9％相比6.7％，p<0.002)和腎功能(scr基線變化，mg/dl，-1.7相比-0.5，p<0.0001)。相比之下，在患有hrs-1且具有不足兩個sirs標準的患者組中，確認的hrs逆轉比率為14.5％相比17.4％，hrs逆轉相比安慰劑為15.9％相比18.8％；腎功能改變與安慰劑相比為-0.8相比-0.7mg/dl。這些結果表明，存在兩個或更多個sirs標準表明患者更可能對用特利加壓素治療具有陽性反應。

此外，在治療組中，患有hrs-1且具有兩個或更多sirs標準的患者總體存活率與患有hrs-1的患者相當，但sirs的三個標準中沒有至少兩個(57.1％相比58％)。

雖然已經(jīng)參考特定實施方案描述了本文的公開內容，但是應當理解，這些實施方案僅僅是本公開的原理和應用的說明。對于本領域技術人員顯而易見的是，在不脫離本公開的精神和范圍的情況下，可以對本公開的裝置，系統(tǒng)和方法進行所種修改和變化。因此，意圖是本公開包括在所附權利要求及其等同形式的范圍內的修改和變化。

在本說明書通篇中，“一個實施方案”、“某些實施方案”、“一個或多個實施方案”或“實施方案”是指結合該實施方案描述的特定特征、結構、材料或特性包括本公開的至少一個實施方案。因此，在整個說明書中的各個地方，例如“在一個或多個實施方案中”，“在某些實施方案中”，“在一個實施例”或“在一個實施方案中”)的短語的出現(xiàn)不一定指代本公開的相同的實施方案，在一個或多個實施方案中，特定特征、結構、材料或特性可以以任何合適的方式組合。