本發(fā)明涉及由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的預(yù)防或改善劑。
背景技術(shù)：
：激素是由內(nèi)分泌腺分泌、借助血液作用于體內(nèi)的靶部位來控制活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)。激素在全身循環(huán)，但大多激素僅作用于特定的臟器或組織。在靶部位存在有接受激素的刺激的受體(receptor)，通過激素結(jié)合傳遞用于引起特定作用的信息。激素對(duì)生長、發(fā)育、生殖等有影響，并且還參與能量代謝、維持血液成分的濃度等體內(nèi)平衡，控制全身器官的功能。激素以極微量引起非常大的反應(yīng)，因此其平衡被打亂時(shí)，各種癥狀、疾病出現(xiàn)(非專利文獻(xiàn)1)。女性的更年期障礙在從生殖期轉(zhuǎn)移至非生殖期的期間卵巢功能降低，雌激素的分泌量減少，從而引起激素平衡的紊亂。作為由更年期障礙引起的癥狀，可以舉出：血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(發(fā)熱、頭暈、發(fā)汗、發(fā)冷、悸動(dòng)、氣喘、浮腫)、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛、眩暈、失眠、不安、焦躁、抑郁狀態(tài)、耳鳴、耳背、頭暈、緊張)、運(yùn)動(dòng)器官系統(tǒng)癥狀(腰痛、肩痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、骨代謝異常)、消化器官系統(tǒng)癥狀(食欲不振、惡心、腹瀉、便秘、咽喉干、胃積食、燒心)、全身癥狀(疲倦感)、泌尿器官系統(tǒng)癥狀(尿頻、殘尿感、排尿痛)、生殖器系統(tǒng)癥狀(月經(jīng)異常、性欲降低)、感覺系統(tǒng)癥狀(麻木、感覺麻痹、感覺過敏、視力降低)、皮膚系統(tǒng)癥狀(皮膚的干燥、發(fā)癢、皺紋、暗淡)。另外，還表明，閉經(jīng)后，高血壓癥、糖尿病、肥胖、骨質(zhì)疏松癥、自律神經(jīng)失調(diào)癥、原因不明的不快感、癡呆癥等容易發(fā)病(非專利文獻(xiàn)2)。另一方面，男性中也報(bào)道有更年期障礙的增加，其大多癥狀的原因在于，參與各種精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的血中的睪丸素濃度降低。男性更年期障礙中，與女性同樣地，已知有血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(發(fā)熱、頭暈、發(fā)汗、發(fā)冷、悸動(dòng))、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛、眩暈、失眠、不安、抑郁狀態(tài)、耳鳴、呼吸困難)、運(yùn)動(dòng)器官系統(tǒng)癥狀(肩痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛)、消化器官系統(tǒng)癥狀(食欲不振、便秘、腹痛、口內(nèi)干燥)、全身癥狀(疲倦感)、泌尿器官系統(tǒng)癥狀(尿頻、殘尿感、尿流降低)、生殖器系統(tǒng)癥狀(性欲降低)、感覺系統(tǒng)癥狀(麻木、感覺麻痹)等多種癥狀(非專利文獻(xiàn)3)。另外，男性中，與睪丸素一起產(chǎn)生雌激素的降低，有報(bào)道稱骨質(zhì)疏松癥發(fā)病(非專利文獻(xiàn)4)。如此，男女均在更年期由于老化所導(dǎo)致的臟器的功能降低的影響而產(chǎn)生性激素平衡的紊亂，但在青年層的女性中，有時(shí)也會(huì)產(chǎn)生性激素平衡的紊亂。作為這樣的、由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀，有經(jīng)前期綜合征(pms；premenstrualsyndrome)。pms中，出現(xiàn)有血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(悸動(dòng)、浮腫)、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛·眩暈·微熱·不安·抑郁狀態(tài)、失眠、困倦、緊張)、運(yùn)動(dòng)器官系統(tǒng)癥狀(腰痛、關(guān)節(jié)痛)、消化器官系統(tǒng)癥狀(便秘、腹瀉、腹痛、食欲亢進(jìn)、咽喉干)、全身癥狀(疲勞感)、皮膚系統(tǒng)癥狀(粉刺)等癥狀。這些癥狀的程度的個(gè)體差異大，但是癥狀重的情況下，對(duì)工作、日常生活產(chǎn)生妨礙的情況也不少。以往，作為對(duì)更年期的各種癥狀的應(yīng)對(duì)，實(shí)施了性類固醇激素的給予(激素補(bǔ)充療法:hrt；hormonereplacementtherapy)(非專利文獻(xiàn)3)。然而，對(duì)女性的更年期障礙給予雌激素的治療中，不僅有報(bào)道稱乳腺癌、靜脈血栓栓塞、腦中風(fēng)、缺血性心疾病等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，而且需要復(fù)雜的給予控制、患者管理，與改善更年期癥狀這樣的有用性相比，各種缺點(diǎn)當(dāng)然成為問題。另外，對(duì)男性的更年期障礙，利用包含睪丸素的雄性激素制劑的激素補(bǔ)充療法也正普及，但作為副作用，前列腺癌的惡化、排尿障礙、肝功能障礙、體液儲(chǔ)留、睡眠呼吸暫停綜合征的惡化等成為問題。在這樣的背景下，還使用了含有更安全且容易使用的雌激素樣作用物質(zhì)的植物、由其得到的提取物、餾分等所謂植物雌激素。作為植物雌激素，例如報(bào)道了，大豆異黃酮類(專利文獻(xiàn)1、專利文獻(xiàn)2)、黑升麻(專利文獻(xiàn)3)、杜仲(專利文獻(xiàn)4)、葛根、菝葜根莖、熟地黃(專利文獻(xiàn)5)等。特別是，對(duì)于異黃酮，作為代謝產(chǎn)物的雌馬酚為有效成分，體內(nèi)的向雌馬酚的轉(zhuǎn)化中，腸內(nèi)細(xì)菌參與，生成中個(gè)體差異大，因此還公開了，黃豆苷元類中添加具有雌馬酚產(chǎn)生能力的微生物而成的、雌馬酚產(chǎn)生組合物(專利文獻(xiàn)6)。據(jù)說這些植物雌激素的效果較穩(wěn)定且也基本沒有副作用，但無法否定乳腺癌、子宮癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的可能性，攝取補(bǔ)充物等時(shí)，進(jìn)行了吸引注意力。另外，還公開了，通過使作為從雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的轉(zhuǎn)化酶的芳香酶活化，從而利用雌激素減少發(fā)揮出現(xiàn)的各癥狀的預(yù)防、改善或治療效果的、芳香酶活化劑(專利文獻(xiàn)7)；抑制芳香酶且對(duì)由男性激素的減少所引起的癥狀、閉經(jīng)后女性的乳腺癌發(fā)揮預(yù)防/治療效果的芳香酶妨礙劑(專利文獻(xiàn)8)。另一方面，作為未示出激素樣作用且減輕更年期的癥狀的原材料，公開了，可可豆提取物含有物(專利文獻(xiàn)9)；翅莢豌豆屬植物和其提取物(專利文獻(xiàn)10)；含有薯蕷皂苷配基作為有效成分的薯蕷科植物的根莖部粉末或提取物(專利文獻(xiàn)11)；葡萄屬植物、虎杖的根莖和提取物(專利文獻(xiàn)12)等。然而，發(fā)現(xiàn)了植物甾醇中，具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物、具有4-甲基-7-烯膽甾烷醇骨架的化合物中，在動(dòng)脈硬化模型動(dòng)物中，有降低血中過氧化脂質(zhì)量的作用、有抑制胸部大動(dòng)脈的斑塊形成數(shù)量的作用，提出了作為抗氧化劑的用途(專利文獻(xiàn)13)。另外，由源自植物的甾醇酯得到的甾醇已知有自律神經(jīng)活化作用、脂質(zhì)降低作用、血小板凝集抑制作用、腦功能活化作用等藥理作用，已經(jīng)公開了包含能夠充分發(fā)揮這些藥理作用的前述甾醇的脂肪乳劑(專利文獻(xiàn)14)。然而，尚沒有任何報(bào)道具有環(huán)羊毛甾烷骨架的化合物、具有4-甲基-7-烯膽甾烷醇骨架的化合物與性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的關(guān)系?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1：激素發(fā)達(dá)之謎～理解環(huán)境激素的近道，江口保暢，醫(yī)齒藥出版株式會(huì)社，p.2-5，2002非專利文獻(xiàn)2：激素與臨床，醫(yī)學(xué)世界社，vol.57，p.949-954，2009非專利文獻(xiàn)3：抗衰老醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)與臨床，日本抗老年醫(yī)學(xué)會(huì)專門醫(yī)生·領(lǐng)導(dǎo)人士認(rèn)定委員會(huì)編，p.214-224，2006非專利文獻(xiàn)4：基礎(chǔ)老化研究，日本基礎(chǔ)老化學(xué)會(huì)，vol.34，p.13-17，2010專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：日本特開2007-186483號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2：日本特開2005-229855號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3：日本專利第4210190號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4：日本特表2012-77012號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5：日本專利第4892856號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6：日本特開2009-232712號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7：日本特開2012-171933號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)8：日本特開2014-189539號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)9：日本特開2001-69946號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)10：日本特開2012-31146號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)11：日本特開2007-16013號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)12：日本專利第4768105號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)13：國際公開第2010/058795號(hào)專利文獻(xiàn)14：日本特開平4-91026號(hào)公報(bào)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的問題前述專利文獻(xiàn)9～12中所公開的原材料中確認(rèn)了，作為對(duì)由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的效果的一例，示出更年期中可能引起的癥狀的改善效果，但該效果僅針對(duì)一部分癥狀，沒有確認(rèn)對(duì)由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的直接的效果。另外，專利文獻(xiàn)14中確認(rèn)到的效果僅為血小板凝集抑制作用，沒有任何關(guān)于其他藥理作用的記載。因此，本發(fā)明的課題在于，提供：日常能夠安全攝取、盡量不會(huì)伴隨苦痛、能夠效率良好地預(yù)防或改善由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的功能性原材料；利用其的藥劑。用于解決問題的方案解決前述課題的第一發(fā)明在于提供一種由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的預(yù)防或改善劑(以下，也稱為“本發(fā)明的藥劑”)，其含有選自由4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物和環(huán)羊毛甾烷化合物組成的組中的化合物作為有效成分。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述預(yù)防或改善劑包含總量為0.00001質(zhì)量％以上的前述化合物。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述化合物選自由4-甲基膽甾-7-烯-3-醇、4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇、4-甲基豆甾-7-烯-3-醇、9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇和24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇組成的組。本發(fā)明的預(yù)防或改善劑對(duì)由女性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的預(yù)防或改善是有效的。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，本發(fā)明的預(yù)防或改善劑為不借助性激素樣作用而預(yù)防或改善前述癥狀的藥劑。作為由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀，可以舉出骨代謝異常、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，前述化合物或包含其的前述組合物對(duì)這些癥狀的預(yù)防或改善是特別有效的。另外，解決前述課題的第二發(fā)明為，選自由4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物和環(huán)羊毛甾烷化合物組成的組中的化合物在制造由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的預(yù)防或改善劑中的應(yīng)用，前述化合物的優(yōu)選方案如前述。另外，第二發(fā)明中包含以下方案。組合物在制造由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的預(yù)防或改善劑中的應(yīng)用，所述組合物含有總量為0.00001質(zhì)量％以上的選自由前述4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物和環(huán)羊毛甾烷化合物組成的組中的化合物。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述預(yù)防或改善劑為由女性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的預(yù)防或改善劑。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述預(yù)防或改善劑為不借助性激素樣作用而預(yù)防或改善前述癥狀的藥劑。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述預(yù)防或改善劑為骨代謝異常、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的預(yù)防或改善劑。另外，解決前述課題的第三發(fā)明為，選自由4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物和環(huán)羊毛甾烷化合物組成的組中的化合物用于由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的預(yù)防或改善，前述化合物的優(yōu)選方案如前述。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀為由女性激素平衡的紊亂所引起的癥狀。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述化合物用于不借助性激素樣作用而預(yù)防或改善前述癥狀。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀為骨代謝異常、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。另外，解決前述課題的第四發(fā)明為，含有總量為0.00001質(zhì)量％以上的選自由4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物和環(huán)羊毛甾烷化合物組成的組中的化合物的組合物用于由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的預(yù)防或改善，前述化合物的優(yōu)選方案如前述。第四發(fā)明中，前述組合物優(yōu)選為飲食品。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀為由女性激素平衡的紊亂所引起的癥狀。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述組合物用于不借助性激素樣作用而預(yù)防或改善前述癥狀。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀為骨代謝異常、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。另外，解決前述課題的第五發(fā)明為一種預(yù)防或改善由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的方法，其包括：將選自由4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物和環(huán)羊毛甾烷化合物組成的組中的化合物給予至具有由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的對(duì)象，前述化合物的優(yōu)選方案如前述。另外，第五發(fā)明以以下作為優(yōu)選方案。將含有總量為0.00001質(zhì)量％以上的選自由前述4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物和環(huán)羊毛甾烷化合物組成的組中的化合物的組合物給予至前述對(duì)象。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀為由女性激素平衡的紊亂所引起的癥狀。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述預(yù)防或改善是不借助性激素樣作用而進(jìn)行的。本發(fā)明的優(yōu)選方案中，前述由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀為骨代謝異常、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。發(fā)明的效果本發(fā)明的藥劑能夠安全服用，有效地預(yù)防或改善由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀。本發(fā)明的藥劑對(duì)由女性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的預(yù)防或改善是特別有效的。另外，本發(fā)明的藥劑對(duì)作為由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的骨代謝異常、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的預(yù)防或改善是特別有效的。具體實(shí)施方式接著，對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方案進(jìn)行詳細(xì)說明。但是，本發(fā)明不限定于以下的優(yōu)選方案，可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)自由變更。需要說明的是，本說明書中，百分率只要沒有特別說明，是基于質(zhì)量的表示。另外，本發(fā)明的“預(yù)防或改善劑”(本說明書中，有時(shí)簡(jiǎn)單記作“本發(fā)明的藥劑”)與本發(fā)明的“預(yù)防或治療劑”為相同含義，在任何情況下，均包含于本發(fā)明的藥劑的定義。另外，本說明書中，“改善”為包含“治療”的概念。本發(fā)明的藥劑含有選自由4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物(化合物1)和環(huán)羊毛甾烷化合物(化合物2)組成的組中的化合物作為有效成分?；衔?和化合物2分別用以下的通式(1)和通式(2)表示?；衔?通式(1)中，r1為碳數(shù)5～16的直鏈狀或支鏈狀的烷基、或包含1個(gè)或2個(gè)雙鍵的烯基。另外，前述烷基或烯基可以為1個(gè)或2個(gè)氫原子被羥基和/或羰基所取代的取代烷基或取代烯基。另外，r2、r3分別獨(dú)立地為氫原子或碳數(shù)1～3的烷基。此處，作為前述碳數(shù)1～3的烷基，優(yōu)選甲基、乙基等，特別優(yōu)選甲基。另外，前述烷基可以為至少1個(gè)氫原子被羥基和/或羰基所取代的取代烷基。-ch2-oh-ch2-cooh-ch2-ch2-ch-ch2-ch2-cooh-ch(oh)-ch3-ch(cooh)-ch3另外，r4與構(gòu)成環(huán)的碳原子一起形成c＝o、或?yàn)?oh、-ococh3中的任一者。前述通式(1)中，r1優(yōu)選為下述式所示的基團(tuán)中的任一者。-ch2-ch2-ch(ch2-ch3)-ch(ch3)2，-ch2-ch2-ch=c(ch3)2-ch2-ch＝c(ch3)-ch(ch3)2-ch2-ch2-c(＝ch-ch3)-ch(ch3)2-ch2-ch2-ch(ra)=c(ch3)rb(其中，ra、rb為氫原子、羥基或甲基中的任一者。)-ch2-ch2-ch(rc)-ch(ch3)rd(其中，rc、rd為氫原子、羥基或甲基中的任一者)另外，前述通式(1)中，優(yōu)選r2和r3中的一者為氫原子、另一者為甲基，優(yōu)選r4為羥基。作為化合物1，優(yōu)選可以舉出：4-甲基膽甾-7-烯-3-醇、4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。各化合物分別具有以下式所示的結(jié)構(gòu)。4-甲基膽甾-7-烯-3-醇4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇4-甲基豆甾-7-烯-3-醇化合物1可以依據(jù)公知的制造方法以化學(xué)的方式制造。例如，可以依據(jù)vitalimatyashetal.,plosbiology,volume2,issue10,e280,2004中記載的補(bǔ)充數(shù)據(jù)，進(jìn)行合成。另外，公知的是，化合物1包含于植物，可以依據(jù)公知的4-甲基-7-烯膽甾烷醇的制造方法而制造化合物1(生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)法24、脂肪脂質(zhì)代謝實(shí)驗(yàn)法、山田晃弘著、學(xué)會(huì)出版中心、第174頁、1989年)。例如，化合物1可以由已知包含化合物1的植物，利用熱水提取法、有機(jī)溶劑提取法、超臨界提取法或亞臨界提取法等方法而進(jìn)行提取(例如參照日本專利第3905913號(hào)公報(bào))?；衔?例如可以從百合科、豆科、禾本科、茄科和芭蕉科的植物中提取。前述那樣制造的化合物1例如可以通過質(zhì)譜(ms)法、和核磁共振光譜(nmr)法等而對(duì)其分子量、結(jié)構(gòu)等進(jìn)行鑒定或確認(rèn)。另外，化合物1可以為藥物上允許的鹽。作為藥物上允許的鹽，包括金屬鹽(無機(jī)鹽)和有機(jī)鹽這兩者，它們的名單可以舉出：記載于“雷明頓藥學(xué)大全(remington'spharmaceuticalsciences)、第17版、1985年、第1418頁”中的物質(zhì)。具體而言，非限定性地包括：鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽和氫溴酸鹽等無機(jī)酸鹽；蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、水楊酸鹽和硬脂酸鹽等有機(jī)酸鹽。另外，也可以為鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等金屬的鹽、與賴氨酸等氨基酸的鹽。另外，也可以使用前述化合物或其藥物上允許的鹽的水合物等溶劑化物?；瘜W(xué)物2通式(2)中，r5為碳數(shù)6～8的直鏈狀或支鏈狀的烷基、包含1個(gè)或2個(gè)雙鍵的烯基。另外，前述烷基或烯基可以為1個(gè)或2個(gè)氫原子被羥基和/或羰基所取代的取代烷基或取代烯基。另外，r6、r7分別獨(dú)立地為氫原子或甲基。另外，r8與構(gòu)成環(huán)的碳原子一起形成c＝o、或?yàn)橄率鍪街械娜我徽摺o-前述通式(2)中，r5優(yōu)選為下述式所示的基團(tuán)中的任一者。-ch2-ch2-ch2-ch(ch3)2-ch2-ch2-chre-c(ch3)2rfre為氫原子、羥基或甲基，rf為氫原子或羥基。-ch2-ch2-ch(ch2-ch3)-ch(ch3)2-ch2-ch2-chrg-c(ch3)=ch2rg為氫原子、羥基或甲基。-ch2-ch2-c(=o)-ch(ch3)=ch2-ch2-ch2-c(=ch2)-ch(ch3)2-ch2-ch2-ch=c(ch3)2-ch2-ch2=c(ch3)-ch(ch3)2-ch2-ch2-c(=ch-ch3)-ch(ch3)2另外，前述通式(2)中，優(yōu)選r6和r7中的一者為氫原子、另一者為甲基，優(yōu)選r8為羥基。作為化合物2，優(yōu)選可以舉出：9，19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇和24-亞甲基-9，19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇。各化合物分別具有以下式所示的結(jié)構(gòu)。9，19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇化合物2可以依據(jù)公知的制造方法以化學(xué)的方式制造。例如，24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇(慣用名：24-亞甲基環(huán)木菠蘿烷醇)可以利用日本特開昭57-018617號(hào)公報(bào)、國際公開第2012/023599號(hào)(由γ-谷維素合成的方法)中公開的方法而制造。另外，化合物2可以利用日本特開2003-277269號(hào)公報(bào)中公開的方法，以環(huán)木菠蘿烯醇阿魏酸酯的水解物為起始物質(zhì)而制造。另外，已知化合物2也包含于百合科、豆科、禾本科、茄科和芭蕉科等植物(參照〔植物化學(xué)(phytochemistry)、美國、1977年、第16卷、第140～141頁〕、〔handbookofphytochemicalconstituentsofgrasherbsandothereconomicplants、1992年、美國、crcpress〕、或〔hager'shandbuchderpharmazeutischenpraxis、第2～6卷、1969～1979年、deutschland,springerverlag,berlin〕)。由此，化合物2可以由這些植物利用有機(jī)溶劑提取法或熱水提取法等公知的方法而提取(例如參照日本專利第3924310號(hào)公報(bào))?；衔?例如優(yōu)選由百合科蘆薈屬的植物提取。前述那樣制造的化合物例如可以通過質(zhì)譜(ms)法和核磁共振光譜(nmr)法等而對(duì)其分子量、結(jié)構(gòu)等進(jìn)行鑒定或確認(rèn)。另外，化合物2可以為藥物上允許的鹽。這樣的鹽如對(duì)于化合物1所示例。本發(fā)明的藥劑含有選自由化合物1和化合物2組成的組中的化合物作為有效成分。該化合物可以為單獨(dú)1種、即化合物1或化合物2中的任一者，也可以為化合物1和化合物2的混合物。作為單獨(dú)使用化合物1或化合物2的情況，優(yōu)選為化合物1(主要為4-甲基膽甾-7-烯-3-醇、4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇、或4-甲基豆甾-7-烯-3-醇)、或化合物2(主要為9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇或24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇)中的任一者。其中，從作為藥劑的有效成分使用的情況下考慮的溶解性等物性的方面出發(fā)，作為化合物1，特別優(yōu)選4-甲基膽甾-7-烯-3-醇，作為化合物2，特別優(yōu)選9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇。另外，將化合物1與化合物2對(duì)比時(shí)，更優(yōu)選為化合物1(主要為4-甲基膽甾-7-烯-3-醇、4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇或4-甲基豆甾-7-烯-3-醇)。另外，化合物1或化合物2各自中，可以使用1種化合物，也可以將多種化合物混合而使用。本發(fā)明的藥劑優(yōu)選含有選自由4-甲基膽甾-7-烯-3-醇、4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇、4-甲基豆甾-7-烯-3-醇、9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇和24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇組成的組中的化合物作為有效成分。本發(fā)明的藥劑中的前述化合物的含量可以根據(jù)癥狀等而適當(dāng)選擇，總量優(yōu)選為至少0.00001質(zhì)量％、更優(yōu)選為至少0.0001質(zhì)量％、進(jìn)一步優(yōu)選為至少0.0005質(zhì)量％、特別優(yōu)選為至少0.001質(zhì)量％。另外，本發(fā)明的藥劑中的該量的上限沒有特別限制，可以舉出：總量為90質(zhì)量％以下、優(yōu)選為70質(zhì)量％以下、更優(yōu)選為50質(zhì)量％以下。將化合物1和化合物2這兩者組合時(shí)(化合物1與化合物2的混合物)中，化合物1和化合物2的質(zhì)量比的范圍例如可以舉出以下。化合物1：化合物2優(yōu)選為5：1～1：5、進(jìn)一步優(yōu)選為3：1～1：3、特別優(yōu)選為2：1～1：2。例如，作為包含于天然植物的例子，已知蘆薈中包含化合物1(主要為4-甲基膽甾-7-烯-3-醇、4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇)、和化合物2(主要為9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇和24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇)。因此，可以以蘆薈為原料，將4-甲基膽甾-7-烯-3-醇、4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇或4-甲基豆甾-7-烯-3-醇(化合物1)中的任一者、或9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇或24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇(化合物2)中的任一者分別純化，得到以5：1～1：5、優(yōu)選以3：1～1：3、特別優(yōu)選以2：1～1：2包含化合物1：化合物2的混合物。如此得到的混合物適合作為本發(fā)明的藥劑的有效成分。本發(fā)明的藥劑可以以藥物的形式使用。本發(fā)明的藥劑可以以口服的、或非口服的形式給予至包括人的哺乳動(dòng)物。本發(fā)明中，作為由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀，除骨代謝異常、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等之外，還可以舉出：由更年期障礙、閉經(jīng)后障礙、青年性更年期障礙、月經(jīng)異常、月經(jīng)困難癥、睡眠障礙等引起的癥狀。例如，作為由更年期障礙引起的癥狀，可以舉出：血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(發(fā)熱、頭暈、發(fā)汗、發(fā)冷、悸動(dòng)、氣喘、浮腫)、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛、眩暈、失眠、不安、焦躁、抑郁狀態(tài)、耳鳴、耳背、頭暈、緊張、呼吸困難)、運(yùn)動(dòng)器官系統(tǒng)癥狀(腰痛、肩痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、骨代謝異常)、消化器官系統(tǒng)癥狀(食欲不振、惡心、腹瀉、便秘、咽喉干、胃積食、燒心)、全身癥狀(疲倦感)、泌尿器官系統(tǒng)癥狀(尿頻、殘尿感、排尿痛、尿流降低)、生殖器系統(tǒng)癥狀(月經(jīng)異常、性欲降低)、感覺系統(tǒng)癥狀(麻木、感覺麻痹、感覺過敏、視力降低)、皮膚系統(tǒng)癥狀(皮膚干燥、發(fā)癢、皺紋、暗淡)、睡眠障礙(睡眠呼吸暫停綜合征等)。此外，還可以舉出：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺腫等。這些癥狀是在男性中和女性中更年期中均可見的癥狀。另外，作為由閉經(jīng)后障礙引起的癥狀，可以舉出：高血壓癥、糖尿病、肥胖、骨質(zhì)疏松癥、原因不明的不快感、癡呆癥等。另外，作為經(jīng)前期綜合征的癥狀，可以舉出：血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(悸動(dòng)、浮腫)、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛·眩暈·微熱·不安·抑郁狀態(tài)、失眠、困倦、緊張)、運(yùn)動(dòng)器官系統(tǒng)癥狀(腰痛、關(guān)節(jié)痛)、消化器官系統(tǒng)癥狀(便秘、腹瀉、腹痛、食欲亢進(jìn)、咽喉干)、全身癥狀(疲勞感)、皮膚系統(tǒng)癥狀(粉刺)。其中，本發(fā)明的藥劑對(duì)由女性激素平衡的紊亂所引起的癥狀是有效的。作為女性激素，已知有包含雌酮(estrone)、雌二醇、雌三醇的雌激素(卵胞激素)、黃體酮(黃體激素)。其中，雌激素在各種組織中具有受體，對(duì)生殖功能、心血管、骨骼、皮膚等發(fā)揮作用。因此，本發(fā)明的藥劑對(duì)由以雌激素的缺乏為因素的女性激素平衡的紊亂引起的癥狀是特別有效的。作為這樣的癥狀，可以舉出骨代謝異常、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，另外，還可以舉出：由更年期障礙、閉經(jīng)后障礙、青年性更年期障礙、月經(jīng)異常、月經(jīng)困難癥、經(jīng)前期綜合征等引起的癥狀。需要說明的是，作為由女性的更年期障礙引起的癥狀，可以舉出：血管運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(發(fā)熱、頭暈、發(fā)汗、發(fā)冷、悸動(dòng)、氣喘、浮腫)、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛、眩暈、失眠、不安、焦躁、抑郁狀態(tài)、耳鳴、耳背、頭暈、緊張)、運(yùn)動(dòng)器官系統(tǒng)癥狀(腰痛、肩痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、骨代謝異常)、消化器官系統(tǒng)癥狀(食欲不振、惡心、腹瀉、便秘、咽喉干、胃積食、燒心)、全身癥狀(疲倦感)、泌尿器官系統(tǒng)癥狀(尿頻、殘尿感、排尿痛)、生殖器系統(tǒng)癥狀(月經(jīng)異常、性欲降低)、感覺系統(tǒng)癥狀(麻木、感覺麻痹、感覺過敏、視力降低)、皮膚系統(tǒng)癥狀(皮膚干燥、發(fā)癢、皺紋、暗淡)。另外，還可以舉出：閉經(jīng)后發(fā)病的、高血壓癥、糖尿病、肥胖、骨質(zhì)疏松癥、自律神經(jīng)失調(diào)癥、原因不明的不快感、癡呆癥等。由閉經(jīng)后障礙、經(jīng)前期綜合征引起的癥狀如上述。本發(fā)明的藥劑具有不借助性激素樣作用而預(yù)防或改善前述癥狀的效果。即，本發(fā)明的藥劑對(duì)由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀有影響，對(duì)該癥狀發(fā)揮預(yù)防或改善的作用。因此，本發(fā)明例如從由對(duì)象者的性別的差異而對(duì)癥狀的預(yù)防或改善的效果的差異基本沒有影響的方面、安全性的方面出發(fā)，可以提供優(yōu)異的藥劑。本發(fā)明的藥劑對(duì)預(yù)防或改善前述癥狀中的一個(gè)或多個(gè)癥狀是有效的。另外，如后述的實(shí)施例所示那樣，本發(fā)明的藥劑在具有預(yù)防或改善這些癥狀中的多個(gè)癥狀的效果的方面是特別有用的。本發(fā)明的藥劑的效果可以使用作為引起性激素平衡的紊亂的模型動(dòng)物的、摘除了卵巢小鼠(ovx小鼠)來確認(rèn)。ovx小鼠由于缺乏性激素而引起性激素平衡的紊亂，因此，由其引起各種癥狀發(fā)病。ovx小鼠中，觀察到由性激素平衡的紊亂所引起的、例如骨代謝異常(血中骨特異性堿性磷酸酶濃度的降低)、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(血中皮質(zhì)酮濃度的增加)(experimentalandtherapeuticmedicine、v.8、p.957-967、2014、metabbraindis、(2013)、v.28、p.77-84)。即，對(duì)ovx小鼠給予藥劑時(shí)，如果確認(rèn)到血中骨特異性堿性磷酸酶濃度的增加、血中皮質(zhì)酮濃度的降低，則證明了，可以得到給予了的藥劑帶來的預(yù)防或改善包括骨代謝異常、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的效果。本發(fā)明的藥劑對(duì)于由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀中的、骨代謝異常等運(yùn)動(dòng)器官系統(tǒng)癥狀、和精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的預(yù)防或改善顯示出顯著的效果。作為骨代謝異常的預(yù)防或改善的效果，可以舉出骨生成促進(jìn)效果。另外，作為精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的預(yù)防或改善的效果，可以舉出由紫外線脅迫所引起的癥狀的預(yù)防或改善的效果。本發(fā)明的藥劑對(duì)由骨代謝異常所引起的骨密度降低、骨質(zhì)疏松癥、或精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主因素的原因不明的不快感的預(yù)防或改善也是有效的。另外，本發(fā)明的藥劑對(duì)這些多個(gè)癥狀的預(yù)防或改善也是有效的。本發(fā)明的藥劑的形態(tài)沒有特別限定，可以根據(jù)用法而適當(dāng)選擇。具體而言，可以舉出：片劑、丸劑、散劑、溶液劑、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、貼劑、滴眼劑、滴鼻劑等。本發(fā)明的藥劑的給予時(shí)期沒有特別限定，可以根據(jù)對(duì)象疾病而適當(dāng)選擇。另外，給予量優(yōu)選根據(jù)制劑形態(tài)、用法、患者的年齡、性別、其他條件、癥狀的程度等而確定。本發(fā)明的藥劑的給予量根據(jù)用法、患者的年齡、性別、疾病的程度、其他條件等而適當(dāng)選擇。通常，換算為有效成分的量，以優(yōu)選0.0001～100mg/天、更優(yōu)選0.001～50mg/天、特別優(yōu)選0.01～10mg/天的范圍為目標(biāo)。本發(fā)明的藥劑可以含有藥物中通用的添加劑。作為添加劑，可以舉出：賦型劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑、表面活性劑、注射劑用溶劑等。本發(fā)明的藥劑可以通過以前述化合物為有效成分配合于藥物用載體而制造。本發(fā)明的藥劑例如可以通過將前述化合物與前述添加劑一起進(jìn)行制劑化而制造。另外，本發(fā)明的藥劑也可以如下制造：以包含前述化合物的公知的植物等為原料，將通過利用熱水、各種溶劑的提取、超臨界提取、亞臨界提取而得到的化合物與前述添加劑一起進(jìn)行制劑化，從而制造。特別是，以前述特定的質(zhì)量比的范圍包含化合物1和化合物2的本發(fā)明的藥劑可以通過以前述質(zhì)量比的范圍混合各化合物而制造。另外，這樣的藥物也可以如下制造：以包含化合物1和化合物2的混合物所含的公知的植物等為原料，利用使用各種溶劑的提取、超臨界提取、亞臨界提取等方法而制造。本發(fā)明的藥劑中，前述化合物作為有效成分發(fā)揮功能，具有由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的預(yù)防或改善作用。對(duì)由女性激素平衡的紊亂所引起的癥狀是特別有效的。另外，其中，對(duì)骨代謝異常、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)揮顯著的預(yù)防或改善效果。本發(fā)明的藥劑通過與飲食品中能夠使用的原料混合，從而也可以加工為飲食品。本發(fā)明中，“飲食品”中，除了人攝取的飲食品之外，還包括除人之外的動(dòng)物攝取的飼料。制造飲食品時(shí)，這些中的前述化合物的量以總量計(jì)優(yōu)選為至少0.00001質(zhì)量％、更優(yōu)選為至少0.0001質(zhì)量％、進(jìn)一步優(yōu)選為至少0.0005質(zhì)量％、特別優(yōu)選為至少0.001質(zhì)量％。另外，本發(fā)明的飲食品中的該量的上限沒有特別限制，可以舉出：以總量計(jì)為90質(zhì)量％以下、優(yōu)選為70質(zhì)量％以下、更優(yōu)選為50質(zhì)量％以下。另外，飲食品中的前述化合物的量可以根據(jù)其形態(tài)，設(shè)為適于以總量計(jì)優(yōu)選為0.0001～100mg/天、更優(yōu)選為0.001～50mg/天、特別優(yōu)選為0.01～10mg/天的范圍攝取前述化合物的量。因此，本發(fā)明的飲食品的優(yōu)選方案之一為，以總量優(yōu)選0.0001～100mg/天、更優(yōu)選0.001～50mg/天、特別優(yōu)選0.01～10mg/天攝取前述化合物的方式使用的飲食品。前述飲食品優(yōu)選為保健功能食品?！氨＝」δ苁称贰笔侵?，直接或間接表示疾病的預(yù)防效果、或疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低效果的食品；和，作為以企業(yè)家的責(zé)任基于科學(xué)根據(jù)在商品包裝上表示功能性的產(chǎn)品，向消費(fèi)者事務(wù)機(jī)構(gòu)(consumeraffairsagency)申報(bào)的食品。例如，目前日本，可以舉出：以特定保健用食品、功能性表示食品、健康輔助食品等的形式銷售的食品。作為前述飲食品的形態(tài)，沒有特別限制，從效率良好地?cái)z取前述化合物的觀點(diǎn)出發(fā)，特別優(yōu)選清涼飲料、碳酸飲料、營養(yǎng)飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料等飲料(包括這些飲料的濃縮原液和調(diào)制用粉末)。另外，作為功能性飲食品的形態(tài)，從攝取者容易把握有效成分的攝取量的方面出發(fā)，優(yōu)選顆粒狀、片狀或液態(tài)的補(bǔ)充物。另外，這些功能性飲食品中，還優(yōu)選帶有“用于預(yù)防或改善由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀”、“用于調(diào)整性激素平衡”、“用于預(yù)防或改善骨代謝異?！?、“用于預(yù)防或改善精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀”的用途的表示的形態(tài)。即，本發(fā)明的飲食品例如優(yōu)選以帶有“用于預(yù)防或改善由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀”的用途的、含有選自由化合物1和化合物2組成的組中的化合物作為有效成分的、用于預(yù)防或改善由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的飲食品的形式被銷售。前述“表示”包括：具有使需要者已知前述用途的功能的全部表示。即，只要為能夠想起·類推前述用途的表示即可，不限定于表示的目的、表示的內(nèi)容、表示的對(duì)象物·介質(zhì)等如何，全部屬于前述“表示”。另外，前述“帶有表示”是指，存在前述表示、和想要使飲食品(制品)建立相關(guān)性而認(rèn)識(shí)的表示行為。表示行為優(yōu)選需要者能夠直接認(rèn)識(shí)前述用途。具體而言，可以舉出：本發(fā)明的飲食品的商品或商品的包裝上的前述用途的記載行為、關(guān)于商品的廣告、價(jià)格表或交易文件(包括利用電磁方法而提供的交易文件)上的前述用途的記載行為。另一方面，作為所表示的內(nèi)容(表示內(nèi)容)，優(yōu)選為由行政等認(rèn)可的表示(例如，基于行政規(guī)定的各種制度受到認(rèn)可、以基于這樣的認(rèn)可的形式進(jìn)行的表示)。例如可以舉出：健康食品、功能性飲食品、經(jīng)腸營養(yǎng)食品、特別用途食品、保健功能食品、特定保健用食品、營養(yǎng)功能食品、功能性表示食品、藥物用部外品等的表示。特別是，由消費(fèi)者事務(wù)機(jī)構(gòu)認(rèn)可的表示，例如可以舉出：特定保健用食品制度、與其類似的制度中認(rèn)可的表示。作為后者的例子，可以舉出：作為特定保健用食品的表示、作為帶條件的特定保健用食品的表示、對(duì)身體的結(jié)構(gòu)、功能有影響的意思的表示、疾病風(fēng)險(xiǎn)降低表示等，詳細(xì)而言，可以舉出：作為健康增進(jìn)法施行規(guī)則(平成15年4月30日日本國厚生勞動(dòng)省令第86號(hào))中規(guī)定的特定保健用食品的表示(特別是保健的用途的表示)、和與其類似的表示作為典型的例子。表示前述用途的語句不限定于“用于預(yù)防或改善由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀”、“用于調(diào)整性激素平衡”、“用于預(yù)防或改善骨代謝異?！薄ⅰ坝糜陬A(yù)防或改善精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀”的語句，即使為除此之外的語句，只要為表現(xiàn)緩和、改善由性激素平衡的紊亂所引起的各癥狀的作用或效果的語句，就當(dāng)然包含于本發(fā)明的范圍。另外，本發(fā)明的飲食品在前述用途的表示的基礎(chǔ)上，還優(yōu)選包含前述有效成分的表示、進(jìn)而表示前述用途與前述有效成分的相關(guān)性的表示。前述飲食品可以通過配合選自化合物1和化合物2中的化合物作為有效成分而制造。本發(fā)明的飲食品例如可以通過將前述化合物混合至飲食品原料并加工而制造。另外，前述飲食品也可以如下制造：以包含前述化合物的公知的植物等為原料，將利用熱水、各種溶劑的提取、超臨界提取、亞臨界提取而得到的提取物與飲食品原料一起進(jìn)行加工，從而制造。另外，使前述飲食品的形態(tài)為顆粒狀、片狀或液態(tài)的補(bǔ)充物時(shí)，還優(yōu)選的是，將作為有效成分的前述化合物與例如乳果糖、麥芽糖醇、和乳糖醇等糖類、和除此之外的糖類、例如糊精、淀粉等；明膠、大豆蛋白、玉米蛋白等蛋白質(zhì)；丙氨酸、谷氨酰胺、異亮氨酸等氨基酸類；纖維素、阿拉伯膠等多糖類；大豆油、中鏈脂肪酸三甘油酯等油脂類等一起進(jìn)行制劑化。實(shí)施例接著，示出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明不限定于以下的實(shí)施例。[制造例1](4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物(化合物1)的制造)使用均化器，將蘆薈的葉肉(透明凝膠部分)100kg進(jìn)行液態(tài)化，向其中添加100l的乙酸乙酯/丁醇(3：1)混合液并攪拌。放置一晩后，分液為乙酸乙酯/丁醇混合液與水層，將乙酸乙酯/丁醇混合液回收。將該乙酸乙酯/丁醇混合液在減壓下濃縮?；厥盏囊宜嵋阴?丁醇混合液提取物的質(zhì)量為13.5g。在填充有硅膠60(merck&co.,inc.制)400g的柱中，使1ml的氯仿/甲醇(1：1)混合液中溶解有該提取物13g的溶液通液，吸附于柱后，使用氯仿/甲醇混合液(氯仿：甲醇＝100：1、25：1、10：1、5：1和1：1的各混合比)，通過使甲醇濃度階段性上升的逐步梯度法(stepwisegradientmethod)進(jìn)行洗脫，根據(jù)每個(gè)前述混合液的混合比分級(jí)洗脫液。這些餾分中，用正相和反相薄層色譜法(merck&co.,inc.制、硅膠60f254和rp-18f2543)確認(rèn)了用氯仿：甲醇＝25：1洗脫的餾分中存在本發(fā)明的4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物。去除該餾分的溶劑后，溶解于1ml的氯仿/甲醇(1：1)混合液，向填充有100g硅膠60的柱中通液，吸附于柱后，用己烷/乙酸乙酯(4：1)混合液1100ml洗脫。將洗脫餾分依次分取各300ml(餾分a)、300ml(餾分b)、500ml(餾分c)。用正相和反相薄層色譜法確認(rèn)到本發(fā)明的化合物1即4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物濃縮于餾分a，進(jìn)而，使用安裝有cosmosilc18(nacalaitesque,inc.制)的hplc，用氯仿/己烷(85：15)混合液分離，分別得到1.3mg、1.2mg、1mg的4-甲基膽甾-7-烯-3-醇、4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇。各化合物的結(jié)構(gòu)用質(zhì)譜(ms)分析和nmr確認(rèn)。[制造例2](環(huán)羊毛甾烷化合物(化合物2)的制造)向γ-谷維素(oryzaoil&fatchemicalco.,ltd.制)8.0g中加入蒸餾水250ml、氫氧化鈉50g、異丙醇150ml、乙醇150ml、甲醇150ml，使用夾套式電阻加熱器進(jìn)行2小時(shí)加熱回流。反應(yīng)后，向1300ml的水中添加反應(yīng)液，將生成的白色析出物抽濾，得到固體物。為了清洗殘留的堿，使所得殘?jiān)鼞腋∮?000ml的水中后，再次進(jìn)行抽濾。重復(fù)該操作2次，使最終殘?jiān)鋬鰷p壓干燥，從而得到谷維素水解物5.91g。對(duì)該水解物利用hplc進(jìn)行純化，得到2435mg的環(huán)阿屯醇、和1543mg的24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇(化合物2)。接著，使用所得環(huán)阿屯醇，進(jìn)行9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇(化合物2)的合成。投入環(huán)阿屯醇302mg、異丙醇150ml、和粉末狀的5％鈀負(fù)載碳催化劑1.0g，將其在高壓釜內(nèi)密閉，用氮?dú)庵脫Q后，邊施加3kg/cm2的壓力邊導(dǎo)入氫氣。邊攪拌邊加熱，在達(dá)到50℃時(shí)，使氫氣的壓力為5kg/cm2，補(bǔ)充吸收的氫氣，從而邊保持壓力邊使其反應(yīng)6小時(shí)。對(duì)于反應(yīng)液，通過過濾去除催化劑，濃縮后，通過硅膠柱色譜法(展開溶劑：氯仿100％)進(jìn)行純化，得到9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇275mg。[制造例3](添加有4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物和環(huán)羊毛甾烷化合物的混合物的試樣的調(diào)制)使用由上述制造例1得到的、4-甲基膽甾-7-烯-3-醇、4-甲基麥角甾-7-烯-3-醇和4-甲基豆甾-7-烯-3-醇、以及由制造例2得到的、9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇和24-亞甲基-9,19-環(huán)羊毛甾烷-3-醇，得到4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物和環(huán)羊毛甾烷化合物的質(zhì)量比成為4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物(化合物1)：環(huán)羊毛甾烷化合物(化合物2)＝1：1的混合物。使用羧甲基纖維素(cmc：第一工業(yè)制藥株式會(huì)社制)，使4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物和環(huán)羊毛甾烷化合物的混合物分散，制作10000倍稀釋以及100000倍稀釋的粉末。將這些粉末2％添加至ain93g飼料，調(diào)制試驗(yàn)試樣1和試驗(yàn)試樣2。即，制造含有總量為0.00002質(zhì)量％的化合物1(4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物)和化合物2(環(huán)羊毛甾烷化合物)的試驗(yàn)試樣1、和含有以總量計(jì)為0.000002質(zhì)量％的這些化合物的試驗(yàn)試樣2。[實(shí)施例1]本實(shí)施例中，使用作為引起性激素平衡的紊亂的模型的進(jìn)行了卵巢摘除(ovx)處置的無毛小鼠，對(duì)含有化合物1和化合物2的組合物的骨生成促進(jìn)作用進(jìn)行了研究。(1)試樣的調(diào)制使用前述制造例3中得到的試驗(yàn)試樣1和試驗(yàn)試樣2、以及單獨(dú)含有0.00002質(zhì)量％的化合物1(4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物)的試樣(試驗(yàn)試樣3)和單獨(dú)含有0.00002質(zhì)量％的化合物2(環(huán)羊毛甾烷化合物)的試樣(試驗(yàn)試樣4)。另外，還制成了單獨(dú)含有0.00001質(zhì)量％的化合物1(4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物)的試樣(試驗(yàn)試樣5)和單獨(dú)含有0.00001質(zhì)量％的化合物2(環(huán)羊毛甾烷化合物)的試樣(試驗(yàn)試樣6)。需要說明的是，作為對(duì)照試樣，使用動(dòng)物用飼料ain93g。(2)試驗(yàn)方法自japanslc在9周齡購入8周齡時(shí)實(shí)施了卵巢摘除手術(shù)(ovx)的雌性hos：hr-1小鼠(ovx小鼠)、8周齡時(shí)實(shí)施了假手術(shù)(sham)的雌性hos：hr-1小鼠(sham小鼠)。對(duì)于ovx小鼠、sham小鼠均用動(dòng)物用飼料ain93g進(jìn)行2周預(yù)飼養(yǎng)，然后對(duì)sham小鼠(6只)給予對(duì)照試樣(ain93g)(sham組(陰性對(duì)照))，ovx小鼠每6只1組總計(jì)分為5組，對(duì)1組給予對(duì)照試樣(ovx組(陽性對(duì)照))，對(duì)剩余的4組分別給予試驗(yàn)試樣1、試驗(yàn)試樣2、試驗(yàn)試樣3、或試驗(yàn)試樣4(ovx+試驗(yàn)試樣組)，飼養(yǎng)8周。飼養(yǎng)期間結(jié)束時(shí)，從各小鼠采集血液得到血清，使用companycusabio的elisakit測(cè)定血中骨特異性堿性磷酸酶(balp)值，針對(duì)環(huán)羊毛甾烷化合物、4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物對(duì)骨形成的作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。(3)試驗(yàn)結(jié)果將自給予開始起第8周的血中骨特異性堿性磷酸酶濃度示于表1。表中，數(shù)值用1組6只的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示，表中的p值表示基于studentt-檢驗(yàn)的顯著性概率。如表1所示那樣，與作為陰性對(duì)照的sham組相比，作為陽性對(duì)照的ovx組中，血中骨特異性堿性磷酸酶濃度顯示出低值。由此判定，由于卵巢摘除而激素缺乏，激素平衡被打亂，引起血中骨特異性堿性磷酸酶濃度的降低。另一方面，給予了試驗(yàn)試樣1的ovx組中，血中骨特異性堿性磷酸酶濃度與作為陽性對(duì)照的ovx組相比，顯示出顯著高值。由此判定，在由于卵巢摘除而血中骨特異性堿性磷酸酶濃度降低了的狀態(tài)下，通過攝取包含環(huán)羊毛甾烷化合物、4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物的組合物，血中骨特異性堿性磷酸酶濃度上升。需要說明的是，盡管表1中沒有包括，但給予試驗(yàn)試樣2的ovx組中，也確認(rèn)到與給予試驗(yàn)試樣1的ovx組同樣的效果。進(jìn)而，對(duì)于給予試驗(yàn)試樣3和試驗(yàn)試樣4的ovx組中的血中骨特異性堿性磷酸酶濃度，也均確認(rèn)到與試驗(yàn)試樣1和試驗(yàn)試樣2同等程度的效果(未記載數(shù)據(jù))。另外，對(duì)于給予試驗(yàn)試樣5、6的ovx組中的血中骨特異性堿性磷酸酶濃度，也均確認(rèn)到與試驗(yàn)試樣1和試驗(yàn)試樣2同等程度的效果(未記載數(shù)據(jù))。[表1]表1血中骨特異性堿性磷酸酶濃度試驗(yàn)組balp(ng/ml)p值sham2967.24±262.64ovx2591.07±352.170.07362882vsshamovx+試驗(yàn)試樣13308.01±529.430.02274307vsovx[實(shí)施例2]本實(shí)施例中，對(duì)進(jìn)行了卵巢摘除(ovx)處置的無毛小鼠實(shí)施紫外線照射這樣的緊張負(fù)荷，對(duì)含有化合物1和化合物2的組合物的抗精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀作用進(jìn)行了研究。(1)試樣的調(diào)制使用前述實(shí)施例1中使用的對(duì)照試樣、制造例3中制造的試驗(yàn)試樣1和試驗(yàn)試樣2、以及試驗(yàn)試樣3和試驗(yàn)試樣4。(2)試驗(yàn)方法將ovx小鼠和sham小鼠自9周齡時(shí)起用動(dòng)物用飼料ain93g進(jìn)行2周預(yù)飼養(yǎng)后，對(duì)sham小鼠(6只)給予對(duì)照試樣(ain93g)(sham組(陰性對(duì)照))，ovx小鼠每6只1組總計(jì)分為5組，對(duì)1組給予對(duì)照試樣(ovx組(陽性對(duì)照))，對(duì)剩余的4組分別給予試驗(yàn)試樣1、試驗(yàn)試樣2、試驗(yàn)試樣3或試驗(yàn)試樣4(ovx+試驗(yàn)試樣組)，飼養(yǎng)8周。另外，以ovx小鼠6只為1組，進(jìn)一步制成2組，分別給予試驗(yàn)試樣5、試驗(yàn)試樣6(ovx+試驗(yàn)試樣組)，飼養(yǎng)8周。對(duì)于各組，預(yù)飼養(yǎng)完成后，對(duì)照試樣或試驗(yàn)試樣中自飼養(yǎng)開始第3周起6周，每周3次進(jìn)行緊張負(fù)荷(紫外線照射)。紫外線照射自線量50mj/cm2開始，階段性地增加至125mj/cm2，最終的總照射量設(shè)為1.7j/cm2。自最終照射起24小時(shí)后，采集血液得到血清，使用companyenzo的elisakit測(cè)定血中皮質(zhì)酮值。(3)試驗(yàn)結(jié)果將自最終照射起24小時(shí)后的血中皮質(zhì)酮濃度示于表2。表中，數(shù)值用1組6只的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差表示，表中的p值表示基于studentt-檢驗(yàn)的顯著性概率。如表2所示那樣，與作為陰性對(duì)照的sham組相比，作為陽性對(duì)照的ovx組中，血中皮質(zhì)酮濃度顯示出顯著高值。由此判定，由于卵巢摘除而激素缺乏，激素平衡被打亂，引起血中皮質(zhì)酮濃度的上升。另一方面，給予試驗(yàn)試樣1和試驗(yàn)試樣2的ovx組中，血中皮質(zhì)酮濃度與作為陽性對(duì)照的ovx組相比，顯示出顯著低值。由此判定，在由于卵巢摘除而血中皮質(zhì)酮濃度上升的狀態(tài)下，通過攝取包含環(huán)羊毛甾烷化合物、4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物的組合物，可以降低血中皮質(zhì)酮濃度。進(jìn)而，對(duì)于給予試驗(yàn)試樣3和試驗(yàn)試樣4的ovx組中的血中皮質(zhì)酮濃度，均確認(rèn)到與試驗(yàn)試樣1和試驗(yàn)試樣2同等程度的降低效果(未記載數(shù)據(jù))。進(jìn)而，對(duì)于給予試驗(yàn)試樣5、試驗(yàn)試樣6的ovx組中的血中皮質(zhì)酮濃度，均確認(rèn)到與試驗(yàn)試樣1和試驗(yàn)試樣2同等程度的降低效果(未記載數(shù)據(jù))。[表2]表2血中皮質(zhì)酮濃度[實(shí)施例3]本實(shí)施例中，對(duì)于進(jìn)行了卵巢摘除(ovx)處置的無毛小鼠的、含有選自環(huán)羊毛甾烷化合物和4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物中的化合物作為有效成分的組合物的雌激素樣作用的有無進(jìn)行了研究。(1)試樣的調(diào)制使用前述實(shí)施例1或2中使用的對(duì)照試樣、試驗(yàn)試樣1、試驗(yàn)試樣2、試驗(yàn)試樣3和試驗(yàn)試樣4。(2)試驗(yàn)方法將在與前述實(shí)施例2的各試驗(yàn)組相同的條件下結(jié)束飼養(yǎng)的小鼠進(jìn)行解剖，解剖時(shí)摘除子宮，測(cè)定重量。(3)試驗(yàn)結(jié)果將解剖時(shí)的子宮重量示于表3。與作為陰性對(duì)照的sham組相比，作為陽性對(duì)照的ovx組中，確認(rèn)到子宮重量的顯著降低，但通過給予試驗(yàn)試樣1、試驗(yàn)試樣2、試驗(yàn)試樣3、或試驗(yàn)試樣4，均沒有確認(rèn)到子宮重量的變動(dòng)(增加的傾向)。另外，該現(xiàn)像也沒有受到基于緊張負(fù)荷的影響。由以上的結(jié)果暗示了，4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物和/或環(huán)羊毛甾烷化合物中沒有雌激素樣作用。[表3]表3子宮重量試驗(yàn)組子宮重量(mg)mg/g體重sham195.9±55.77.18ovx35.2±9.81.09ovx+試驗(yàn)試樣37.5±12.41.21sham緊張負(fù)荷174.2±55.66.58ovx緊張負(fù)荷32.3±11.40.96ovx+試驗(yàn)試樣1緊張負(fù)荷35.8±5.71.13ovx+試驗(yàn)試樣2緊張負(fù)荷35.4±9.01.12由以上的實(shí)施例判定，本發(fā)明的藥劑對(duì)由性激素平衡的紊亂而引起的癥狀的改善是有效的?？梢哉J(rèn)定，對(duì)由性激素平衡的紊亂引起的骨代謝異常、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的改善是特別有效的。另外還暗示了，本發(fā)明的藥劑中沒有性激素樣作用。即，可以判定，本發(fā)明的藥劑對(duì)骨代謝異常、精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起作用，對(duì)該癥狀發(fā)揮預(yù)防或改善的作用。因此判定，本發(fā)明的藥劑不僅對(duì)于雌激素等女性激素的缺乏所引起的癥狀而且對(duì)于由其他原因所引起的同樣的癥狀也可以期待預(yù)防或改善的作用。另外，本發(fā)明的藥劑中沒有性激素樣作用，因此還判定，具有高的安全性。[實(shí)施例4]通過以下方法制造具有由如下組成構(gòu)成的由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的預(yù)防和改善效果的藥物。向以4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物：環(huán)羊毛甾烷化合物＝1：1的比例含有制造例1中制造的4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物、和制造例2中制造的環(huán)羊毛甾烷化合物的混合物中，添加羧甲基纖維素(cmc：第一工業(yè)制藥株式會(huì)社制)并使其分散，制成混合物；添加含有0.001質(zhì)量％的前述混合物的組合物2質(zhì)量％、中鏈脂肪酸(mct：rikenvitaminco.,ltd.)2質(zhì)量％、甘油脂肪酸酯(rikenvitaminco.,ltd.制)4質(zhì)量％、皂苷(丸善制藥株式會(huì)社制)0.5質(zhì)量％、乙醇(japanalcoholcorporation制)0.2％、麥芽糖醇(hayashibaraco.,ltd.制)1.3質(zhì)量％、甘油(nofcorporation制)78％、進(jìn)而添加水，以使總量成為100質(zhì)量％的方式進(jìn)行混合，制造含有4-甲基-7-烯膽甾烷醇化合物(化合物1)和環(huán)羊毛甾烷化合物(化合物2)的混合物的最終濃度為0.00002質(zhì)量％的糖漿狀的制劑。本實(shí)施例的藥劑對(duì)由性激素平衡的紊亂引起的癥狀的改善是有效的。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明可以用于由性激素平衡的紊亂所引起的癥狀的預(yù)防或改善。當(dāng)前第1頁12