提供通過靜脈內施用藥物組合物在手術后治療疼痛和/或減少對麻醉止痛劑需求和/或不良事件和/或止吐藥的方法，包括共同施用治療有效量的靜脈內布洛芬和對乙酰氨基酚。
發(fā)明背景
2-(4-異丁基苯基)丙酸，其國際非專利藥品名稱是布洛芬，是熟知的抗炎藥，分子量為206.28，化學結構如下：
(merckindex12thed.,n4925,839頁)。布洛芬最初在1960年代申請專利，目前一般性銷售，采用商品名
布洛芬容易以2種對映異構體(r)-布洛芬和(s)-布洛芬的外消旋混合物((rs)-布洛芬)獲得。盡管(s)對映異構體是生物活性形式，大部分制品包含外消旋混合物，因為(r)對映異構體體內轉變成活性(s)形式。為簡單起見，下文的術語“布洛芬”用于指示任何一種(r)對映異構體、(s)對映異構體或外消旋物。
布洛芬目前被批準用作口服治療來自關節(jié)炎、手術、曬傷、月經(jīng)和發(fā)燒的最小到中等疼痛。如同阿司匹林和nsaid家族的其它藥物，布洛芬被認為通過抑制前列腺素形成來減少炎癥反應。數(shù)個研究已證明口服或直腸用布洛芬在減少發(fā)燒和其相關主觀癥狀上的成功。
布洛芬也可作為試驗用靜脈內制品，并已在發(fā)燒和重癥膿毒癥患者的2期及3期安慰劑對照試驗中進行研究。這些研究中，靜脈內布洛芬減少膿毒癥患者的發(fā)燒和脈搏速率并減輕乳酸酸中毒。這些研究還證明靜脈內施用的布洛芬是安全的，如詳細評估腎功能、胃腸道出血、輸血量和其它嚴重不良事件(sae)所測。其它臨床研究評估給予健康的成人志愿者的靜脈內布洛芬制劑的安全性和藥代動力學。
盡管布洛芬相比其它鎮(zhèn)痛藥如阿司匹林和對乙酰氨基酚有許多優(yōu)勢，但其非常難溶于水。因此，某些布洛芬劑型尤其是可注射液體難以開發(fā)。數(shù)個美國專利已處理此問題。
例如，美國專利號4,309,421似乎描述了布洛芬和磷脂的水溶性復合物，適合胃腸外給藥。美國專利號4,859,704和4,861,797似乎描述了合成布洛芬的堿金屬鹽以制備液體布洛芬制劑。
其它美國專利似乎通過制備堿性氨基酸的布洛芬鹽作為活性藥物成分，隨后溶解該鹽產(chǎn)生液體劑型來處理此問題。
例如，美國專利號5,200,558似乎描述了多種劑型(包括作為可注射溶液)的s(+)布洛芬的l和d氨基酸(包括精氨酸)鹽的增強的鎮(zhèn)痛效果。美國專利號4,279,926似乎描述了丙酸的堿性氨基酸鹽在緩解疼痛和治療炎性病癥中的用途。類似地，美國專利號5,463,117似乎描述了制備堿性氨基酸的布洛芬鹽。最后，美國專利號6,005,005似乎描述了口服用液體組合物，包含布洛芬和精氨酸。
美國專利號6,727,286b2，除了別的之外，描述藥物組合物，包括精氨酸和布洛芬的水性溶液，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比小于1:1，以及其制備方法。該專利還提供治療病癥的方法，所述病癥選自疼痛、炎癥、發(fā)燒和/或其它由布洛芬緩解病癥，所述方法包括施用包括精氨酸和布洛芬的水性溶液的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比小于1:1。美國專利號6,727,286b2的完整內容在此通過引用納入本文。
美國食品和藥品管理局近期批準新的布洛芬制劑用于靜脈內給藥，以商品名
醫(yī)師在疼痛和發(fā)燒控制方面可以有選擇，但各自似乎有權衡。非常需要提供在疼痛和發(fā)燒管理方面的新進展，這能改善患者護理。
先前的出版物報道可通過將阿片類物質與nsaid或止痛劑如乙酰水楊酸或對乙酰氨基酚組合而提高鎮(zhèn)痛能力，同時減少不良影響，這種方法獲得協(xié)同鎮(zhèn)痛效果，允許nsaid和止痛劑的總劑量降低。例如，在1986年2月11日發(fā)給baker等的美國專利號4,569,937描述了羥考酮與布洛芬的組合，羥考酮/布洛芬比例是1:6-約1:400。在1987年9月1日發(fā)給voss等的美國專利號4,690,927描述了nsaid雙氯芬酸和可待因的組合，雙氯芬酸與可待因的重量比是約1:1-約3:1。在1993年3月2日發(fā)給riess等的美國專利號5,190,947描述了雙氯芬酸-可待因鹽([2-[2,6-二氯苯基)-氨基]-苯基]-乙酸)。在1989年7月4日發(fā)給elger等的美國專利號4,844,907描述了多相片劑，所述片劑在分開的層中組合麻藥性止痛劑相與nsaid相。在1986年5月6日發(fā)給arnold等的美國專利號4,587,252描述了治療疼痛的方法，使用氫可酮與布洛芬的組合。
發(fā)明的目的和內容
本發(fā)明的另一目的是提供手術疼痛治療。
本發(fā)明的另一目的是提供治療人患者手術疼痛的方法，所述患者用阿片類鎮(zhèn)痛藥治療，所采用的方式減少阿片類藥物副作用。
本發(fā)明的另一目的是提供治療人患者手術疼痛的方法，所述患者用阿片類鎮(zhèn)痛藥治療，所述方法減少阿片類藥物用量。
根據(jù)上述目的和其它目的，本發(fā)明部分涉及在手術之前、期間或之后，給人患者共同施用靜脈內布洛芬和對乙酰氨基酚。
本發(fā)明進一步涉及在經(jīng)歷手術治療的成人患者中減少疼痛的方法，包括術前給患者靜脈內施用布洛芬，所施用的量對于顯著減少患者術后疼痛是有效的，在不晚于手術傷口閉合的時間施用對乙酰氨基酚，之后在術后約每4-約每6小時共同施用治療有效劑量的靜脈內布洛芬和對乙酰氨基酚，持續(xù)至少約8個劑量，且在某些實施方案中，直至術后約120小時(5天)。在某些實施方案中，以此方式施用布洛芬/對乙酰氨基酚給藥能減少疼痛，而不需要施用阿片類鎮(zhèn)痛藥和/或延遲需要阿片類鎮(zhèn)痛藥的時間和/或降低術后給患者施用的阿片類鎮(zhèn)痛藥的量。
本發(fā)明還部分涉及給患者施用靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚，所述患者用阿片類鎮(zhèn)痛藥治療疼痛，從而提供減少阿片類藥物量的效果，能降低給患者的阿片類物質劑量。進一步，在這類情況下施用靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚減少與施用阿片類鎮(zhèn)痛藥相關的副作用。此外，施用靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚可降低患者的疼痛評分(如vas評分)，所述患者與單獨接受阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者同時施用阿片類鎮(zhèn)痛藥。
在進一步的實施方案中，本發(fā)明部分涉及治療人患者與手術治療相關的疼痛的方法，所述方法包括在手術前施用有效劑量的靜脈內布洛芬和在手術傷口閉合時施用有效劑量的對乙酰氨基酚。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明還包括在術后約每4或約每6小時共同施用治療有效劑量的靜脈內布洛芬和對乙酰氨基酚，持續(xù)至少約8個劑量，且在某些實施方案中，直至術后約120小時(5天)。
本發(fā)明的進一步的實施方案包括在患者手術開始前施用有效劑量的靜脈內布洛芬，之后對患者進行手術，在手術傷口閉合時施用有效劑量的對乙酰氨基酚，然后給患者施用有效劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥，從而緩解患者手術相關疼痛，阿片類鎮(zhèn)痛藥劑量低于不施用靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚時提供相同疼痛緩解水平所需的阿片類鎮(zhèn)痛藥劑量。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明還提供在術后約每4或約每6小時共同施用治療有效劑量的靜脈內布洛芬和對乙酰氨基酚，持續(xù)至少約8個劑量，且在某些實施方案中，直至術后約120小時(5天)。在某些實施方案中，以合適間隔向患者施用額外的阿片類鎮(zhèn)痛藥劑量，其中術后施用的阿片類鎮(zhèn)痛藥含量小于給患者施用的阿片類鎮(zhèn)痛藥含量，該患者根據(jù)本發(fā)明不施用靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚。
在進一步的實施方案中，相比不施用靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚，根據(jù)本發(fā)明施用靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚在用于術后疼痛時可減少阿片類藥物用量；降低阿片類藥物副作用；減少不良事件，減少對止吐藥的需求，可允許患者更快地能走動；并具有優(yōu)良安全性。
在進一步的實施方案中，所述方法包括在麻醉伊始，于手術開始前向患者靜脈內施用有效劑量的布洛芬。
本發(fā)明的進一步的實施方案涉及在手術開始前治療人患者疼痛的方法，通過在手術開始前施用約800mg靜脈內布洛芬，如麻醉伊始，以及通過在不晚于手術傷口閉合的時間施用約1000mg對乙酰氨基酚。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明還包括在術后約每4或約每6小時共同施用治療有效劑量的靜脈內布洛芬和對乙酰氨基酚，持續(xù)至少約8個劑量，且在某些實施方案中，直至術后約120小時(5天)。
在某些實施方案中，所述患者經(jīng)受矯形外科手術。
在另外的實施方案中，本發(fā)明涉及減少人患者中手術疼痛的方法，所述方法包括在患者手術開始前施用有效劑量(如約800mg)的靜脈內布洛芬，之后對患者進行手術，在不晚于手術傷口閉合完成時施用約1000mg對乙酰氨基酚，然后給患者施用有效劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥，從而緩解患者手術相關疼痛。在優(yōu)選的實施方案中，所述方法還包括術后每6小時給患者靜脈內共同施用800mg劑量的布洛芬和1000mg劑量的對乙酰氨基酚。優(yōu)選地，所述靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚和阿片類藥物療法持續(xù)，直至患者不再受術后疼痛影響。
在某些優(yōu)選實施方案中，接受本文所述的靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚療法的人患者所經(jīng)歷的疼痛顯著減少，如術后期(手術治療完成后6-28小時)運動vas-auc所測。
在某些優(yōu)選實施方案中，接受本文所述的靜脈內劑量的布洛芬/對乙酰氨基酚的人患者所需的阿片類鎮(zhèn)痛藥(如嗎啡)施用小于在不施用靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚情況下提供等同水平疼痛緩解通常所需的阿片類藥物劑量。
在某些優(yōu)選實施方案中，接受本文所述的靜脈內劑量的布洛芬/對乙酰氨基酚的人患者所經(jīng)歷的疼痛顯著減少，如通過靜息時vas曲線下面積和就術后期(手術治療完成后6-28小時)而言的vrs所測。
在某些優(yōu)選實施方案中，相較于經(jīng)受同一手術而未受益于靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚施用的一般患者，施用靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚的人患者經(jīng)歷更少的疼痛。
在優(yōu)選的實施方案中，接受靜脈內劑量的布洛芬/對乙酰氨基酚的人患者使用顯著更少的阿片類鎮(zhèn)痛藥。在某些優(yōu)選實施方案中，接受靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚的人患者經(jīng)歷約30％或更大的平均阿片類藥物(如嗎啡)消耗降低。
本發(fā)明還涉及人患者中管理矯形外科手術治療相關疼痛的安全且有效的方法，所述方法包括在術前給患者靜脈內施用800mg劑量的布洛芬，在不晚于患者手術傷口閉合完成時施用1000mg劑量的對乙酰氨基酚。在優(yōu)選的實施方案中，所述方法還包括術后每6小時給患者靜脈內施用800mg劑量的布洛芬和1000mg劑量的對乙酰氨基酚。在進一步的實施方案中，術后給人患者施用一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛藥，優(yōu)選地，所施用的(阿片類鎮(zhèn)痛藥的)量低于控制人患者疼痛通常所需的量(由于共同施用靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚)。
在優(yōu)選的實施方案中，如術后前24小時、從6到24小時和從12到24小時的運動和靜息時vas曲線下面積所測，同時靜脈內接受布洛芬和對乙酰氨基酚的患者所經(jīng)歷的疼痛顯著減少，以及如前24小時、從6到24小時和從12到24小時的靜息時vas曲線下面積所測，所述患者所經(jīng)歷的疼痛減少。
發(fā)明詳述
nsaid是用于中度至重度疼痛的阿片類鎮(zhèn)痛藥的有效補充，導致疼痛緩解和減少阿片類藥物劑量。當預期輕度至中度疼痛時，單獨nsaid能提供有效的術后鎮(zhèn)痛。還有證據(jù)顯示通過避免或減少阿片類藥物使用，nsaid能降低阿片類藥物相關不良事件的發(fā)生率。
在本發(fā)明的一些實施方案中，給患者施用治療有效劑量的靜脈內布洛芬以治療術后疼痛。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，在臨手術開始前、麻醉誘導時、手術過程中或手術傷口閉合時，靜脈內施用布洛芬和對乙酰氨基酚。在某些優(yōu)選實施方案中，布洛芬劑量在麻醉誘導時施用。在某些優(yōu)選實施方案中，對乙酰氨基酚劑量大致在麻醉誘導時施用。靜脈內布洛芬劑量被認為有效，如術后對麻藥性(阿片類)止痛劑(如嗎啡)需求減少所測。
可根據(jù)本發(fā)明施用靜脈內布洛芬的患者包括安排用于選擇性單一位點手術，預期需要術后i.v.嗎啡鎮(zhèn)痛，預計使用>24小時，具有適當?shù)膇v通路(access)的那些患者。手術類型示例包括矯形外科(膝蓋、臀部或肩關節(jié)置換或重建)，包括子宮切除的婦科手術，包括膽囊、腸的上腹部手術或下腹部一般檢查性(investigative)手術(雙位點骨移植矯形外科手術符合納入資格)。靜脈內布洛芬的劑量可以是約400mg-約800mg，在某些實施方案中，給藥在每6小時的30分鐘間隔時間中發(fā)生。靜脈內布洛芬的術后劑量能施用直至8個劑量，直至術后約120小時(5天)，或能在每6小時或需要的基礎上進一步繼續(xù)。
本文所述的某些方法包括手術后給患者施用含布洛芬的靜脈內藥物組合物。布洛芬的靜脈內藥物組合物包括適合經(jīng)任何靜脈內方法給患者施用的任意制劑，包括丸劑。在一些實施方案中，輸注速度是在約30分鐘的時期施用該劑量。在一些實施方案中，輸注速度是在小于30分鐘的時期施用該劑量。在一些實施方案中，輸注速度是在大于30分鐘的時期施用該劑量。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明方法施用的布洛芬藥物制劑是適合經(jīng)注射給(例如人)患者施用的制劑。除了靜脈內注射，合適的注射方法還包括動脈內輸注、肌肉內注射、經(jīng)皮注射和皮下注射。
本發(fā)明中，進一步考慮與布洛芬一起給患者施用治療有效劑量的對乙酰氨基酚。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，在臨手術開始前、麻醉誘導時、手術過程中或手術傷口閉合時，靜脈內施用布洛芬和對乙酰氨基酚。在某些優(yōu)選實施方案中，布洛芬在麻醉誘導時靜脈內施用。
在某些優(yōu)選實施方案中，對乙酰氨基酚的劑量在手術傷口閉合時施用。指示對乙酰氨基酚注射用于管理輕度至中度的疼痛；與輔助的阿片類鎮(zhèn)痛藥一起用于管理中度至重度的疼痛管理；和用于減少發(fā)燒。對乙酰氨基酚注射可以作為例如15分鐘輸注或30分鐘輸注施用，且可每4-6小時施用。成人每天的對乙酰氨基酚最大推薦劑量是4000mg。因此，如果對乙酰氨基酚給藥每4小時進行，則在優(yōu)選實施方案中，對乙酰氨基酚劑量是約650mg。
在某些優(yōu)選實施方案中，布洛芬和對乙酰氨基酚在手術后同時靜脈內施用，給藥間隔為每4-約每6小時。
靜脈內施用的合適載體包括生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)，以及含增溶劑，如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇和其混合物的溶液。
所述制劑可包括水性載劑。水性載劑包括例如但不限于：氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、右旋糖和乳酸林格氏注射液。非水性胃腸外載劑包括例如但不限于：植物源固定油、棉花籽油、玉米油、芝麻油和花生油。抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑必須加入包裝于多劑量容器的胃腸外制品，其包括苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨和芐索氯銨。等滲劑包括例如但不限于：氯化鈉和右旋糖。緩沖劑包括磷酸鹽和檸檬酸鹽?？寡趸瘎┌蛩釟溻c。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80(
通常，治療有效劑量配制成包含濃度至少約0.1％w/w到多至約90％w/w或更高，如大于1％w/w布洛芬。
本文所用的“給藥方案”指用于給患者施用靜脈內藥物制劑的操作，所述制劑包括布洛芬。在一些實施方案中，所述給藥方案包括給藥量和給藥間隔。在一些實施方案中，所述給藥方案還包括給藥持續(xù)時間。本文所用的“給藥持續(xù)時間”指施用劑量的時間段。例如，若含400mg布洛芬的藥物組合物體積在30分鐘的給藥持續(xù)時間中施用且劑量施用每6小時開始，則劑量方案是400mg，每6小時，在30分鐘中施用。在一些實施方案中，所述劑量持續(xù)時間僅定義為400mg，每6小時。
在本文所述的一些實施方案中，術后患者的劑量方案定義為引起麻藥性止痛劑使用減少和/或疼痛感覺降低和使用麻藥性止痛劑所導致副作用減輕的方案。
表示本說明書和權利要求所用成分量、反應條件等的全部數(shù)字應理解為在所有情況下由術語“約”修飾。因此，除非有表示矛盾的地方，本說明書和所附權利要求所示數(shù)值參數(shù)是近似值，其可根據(jù)試圖通過本發(fā)明獲得的所需性質而變化。至少且不想將等同原則的應用限于權利要求范圍，各數(shù)值參數(shù)應根據(jù)有效位數(shù)和常用四舍五入方法來構建。
本發(fā)明還涉及治療需要緩解疼痛的術后患者的方法，所述方法包括給患者施用含布洛芬的靜脈內藥物組合物，劑量為(i)400mg布洛芬或(ii)800mg布洛芬。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，所述布洛芬劑量引起對麻藥性止痛劑的需求減少，使用麻藥性止痛劑導致的副作用減輕和/或疼痛感覺降低。
數(shù)種布洛芬的處方和非處方藥品牌被批準用于治療發(fā)燒、疼痛和其它適應癥。推薦的用于治療成人輕度至中度疼痛的非處方、單劑口服布洛芬是每4-6小時400mg。對于慢性適應癥如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎，可施用多至3200mg/天(300mgqid或400/600/800mgtid或qid)。
本發(fā)明的靜脈內布洛芬制劑是第一個并且唯一的靜脈內布洛芬制劑，可用于治療成人輕度至重度疼痛和減少兒童及成人發(fā)燒?？诜悸宸乙汛嬖诔^30年且有優(yōu)良的功效和安全記錄。靜脈內制劑目前在美國市售可得，4-ml和8-ml小瓶(各100mg/ml)用于稀釋于鹽水或葡萄糖溶液。
根據(jù)本發(fā)明的適當iv布洛芬治療示例包括以下：用于就疼痛而言的簡單成人給藥：每6小時800mg。用于就發(fā)燒而言的簡單成人給藥：每4-6小時400mg。垂危患者可能需要更高劑量用于發(fā)燒管理。另外，甚至在垂?；颊咧?，劑量可調整多至800mg，不超過3200mg總日劑量。直觀小兒發(fā)燒(intuitivepediatricfever)給藥：每4小時10-15mg/kg到多至400mg/單一劑量，與小兒口服給藥一致。例如，能經(jīng)5-15分鐘iv輸注施用該劑量。
如本文所述，臨床試驗中，在給人患者施用靜脈內布洛芬時顯著減少術后在靜息和移動時測量的疼痛，且具有臨床顯著的減少阿片類藥物用量的效果。iv布洛芬治療組中有至少一種嗎啡副作用的患者顯著少于安慰劑患者。靜脈內布洛芬還對減少住院患者發(fā)燒高度有效。用靜脈內布洛芬的臨床研究中沒有報告出血或腎毒性。
如通過例如所附實施例中所詳述的臨床研究所證明的，共同施用根據(jù)本發(fā)明使用的布洛芬和對乙酰氨基酚使用靜脈內施用途徑治療疼痛和/或發(fā)燒，且對治療輕度至重度疼痛和減少成人及12歲以下兒童的發(fā)燒有用。共同施用根據(jù)本發(fā)明的方法使用的靜脈內布洛芬和對乙酰氨基酚控制疼痛，例如腹部和矯形外科手術治療的疼痛；有效減少發(fā)燒，甚至在垂危患者中；當用于術后疼痛時減少阿片類藥物用量；降低阿片類藥物副作用，減少不良事件，減少對止吐藥的需求，可允許患者更快地能走動；并具有優(yōu)良安全性。
根據(jù)本發(fā)明共同施用靜脈內布洛芬和對乙酰氨基酚提供例如以下益處：更快緩解疼痛和/或發(fā)燒以加快出院或離開醫(yī)院類機構；iv布洛芬加速緩解以加快出院，如輕度至重度疼痛以及成人發(fā)燒和12歲以下兒童發(fā)燒的快速減少所證明；靜息和移動時的疼痛減輕，如腹部和矯形外科手術后的視覺模擬評分(vas)所測；阿片類藥物副作用(惡心、嘔吐、便秘)減少；不導致臨床試驗中觀察到的出血或腎關注點(renalconcern)；且可改善恢復走動的時間，這能使機構在門診設置中安排額外程序。
術后安置(setting)中的疼痛控制和急救護理中的發(fā)燒可能是主要關注問題。住院/門診護理中心想要使患者恢復健康并更快離開，但一些疼痛控制選項具有可能延長住院時間的副作用和安全問題。疼痛控制是一項挑戰(zhàn)。醫(yī)師充分了解jcaho指南并關心如何更多地控制疼痛。一些藥劑的劑量限制使得任務更加艱巨，阿片類藥物副作用使得患者感覺不像自己(feellesslikethemselves)。醫(yī)師了解并信任布洛芬來控制疼痛和發(fā)燒。然而，在引入
研究顯示多模式鎮(zhèn)痛技術能提高門診程序后的復原和患者結果，改善醫(yī)院處理能力。出于本發(fā)明目的，多模式指“平衡”鎮(zhèn)痛。換言之，一種以上疼痛控制模式能用于獲得有益鎮(zhèn)痛效果，同時減少阿片類相關副作用。nsaid(包括布洛芬)的元分析顯示對鎮(zhèn)痛和/或減少阿片類藥物劑量的穩(wěn)健效果，阿片類藥物副作用相應減少。
本發(fā)明部分涉及在經(jīng)受施用阿片類鎮(zhèn)痛藥的手術治療的人患者中減少疼痛的方法，所述方法包括在手術前給患者靜脈內施用有效劑量的布洛芬以顯著減輕患者的術后疼痛，如前24小時的移動和靜息時vas曲線下面積所測。在某些實施方案中，所述方法還包括在術后每6小時給患者靜脈內施用布洛芬和對乙酰氨基酚劑量的步驟，持續(xù)至少術后24小時。在某些實施方案中，所述方法包括在傷口閉合大致完成時靜脈內施用有效劑量的布洛芬和對乙酰氨基酚。布洛芬的劑量優(yōu)選是約800mg且對乙酰氨基酚的劑量優(yōu)選是約1000mg。
本發(fā)明的另一方面包括術后給人患者施用一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛藥。優(yōu)選地，所述一種或多種阿片類鎮(zhèn)痛藥的量小于通常在經(jīng)受同一手術治療的人患者中控制疼痛所需的量。換言之，給患者靜脈內施用足夠劑量的靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚提供減少阿片類藥物用量的效果，能降低給患者的阿片類藥物劑量。在這類實施方案中，所述布洛芬的劑量是約800mg。優(yōu)選地，接受靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚的人患者經(jīng)歷的平均嗎啡消耗降低至少約20％或25％或至少30％或至少40％。
在進一步的實施方案中，所述方法還包括靜脈內施用足夠劑量的靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚以減少與阿片類鎮(zhèn)痛藥施用相關的副作用。
在更進一步的實施方案中，所述方法還包括靜脈內施用足夠劑量的靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚以相較于單獨接受阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者，降低同時施用阿片類鎮(zhèn)痛藥的患者中的疼痛評分。
在某些優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明包括靜脈內施用足夠劑量的布洛芬/對乙酰氨基酚，從而與不施用靜脈內布洛芬相比，患者在術后更早的時間點能走動。
在某些實施方案中，患者經(jīng)歷顯著疼痛減少，如術后前24小時內的時間點的移動vas和/或靜息時vas曲線下面積所測。在某些優(yōu)選實施方案中，所述時間點是從術后0到24小時，從6到24小時和從12到24小時。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，術后每6小時靜脈內施用布洛芬和對乙酰氨基酚(開始于麻醉伊始，或傷口閉合)。
本發(fā)明還涉及減少人患者手術疼痛的方法，所述方法包括在患者手術開始前給患者靜脈內施用約800mg布洛芬，在傷口閉合大致完成時施用約1000mg對乙酰氨基酚，施用有效劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥，從而患者經(jīng)歷的與手術相關疼痛緩解，有效劑量是小于通常在經(jīng)受同一手術程序的人患者中控制疼痛所需的量；術后每4-6小時靜脈內施用更多有效劑量的布洛芬和對乙酰氨基酚，至少直至術后24小時。在某些優(yōu)選實施方案中，各布洛芬劑量是約800mg且各對乙酰氨基酚劑量是約1000mg。在某些優(yōu)選實施方案中，術后每6小時向患者施用布洛芬和對乙酰氨基酚劑量，直至術后約120小時(5天)。
在優(yōu)選的實施方案中，靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚組合提供減少阿片類藥物用量的效果，能降低患者的阿片類藥物劑量。優(yōu)選地，接受靜脈內布洛芬/對乙酰氨基酚組合的人患者經(jīng)歷的平均嗎啡消耗降低至少20％或25％或至少30％或至少40％。
本發(fā)明還涉及在經(jīng)受矯形外科手術的人患者中改善恢復走動時間的方法，所述方法包括術后每6小時靜脈內施用布洛芬和對乙酰氨基酚，至少直至術后24小時，且在某些實施方案中，直至術后約120小時(5天)。優(yōu)選地，此實施方案還包括術后給人患者施用至少一種阿片類鎮(zhèn)痛藥，所施用的量小于通常在經(jīng)受同一手術程序的人患者中控制疼痛所需的量。
阿片類藥物是天然和合成的藥物組，主要用作中樞作用性鎮(zhèn)痛藥并且性質類似鴉片或嗎啡。阿片類藥物包括嗎啡和嗎啡樣同源物，包括例如半合成衍生物可待因(甲基嗎啡)和氫可酮(二氫可待因酮)等許多這類衍生物。嗎啡和相關阿片類藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)或cns(指腦和脊髓)μ阿片受體顯示激動活性以及對δ和κ受體顯示親和性，以產(chǎn)生一定范圍的效果，包括鎮(zhèn)痛、倦睡、情緒變化和精神朦朧。除了有效的鎮(zhèn)痛效果，嗎啡相關的阿片類藥物還可能導致一些不良效果，包括例如呼吸抑制、惡心、嘔吐、頭暈、精神朦朧、煩躁不安、瘙癢、便秘、膽道壓力增加、尿潴留和低血壓。
盡管嗎啡通常用作手術期間和/或之后的阿片類鎮(zhèn)痛藥，本領域技術人員意識到其它阿片類鎮(zhèn)痛藥能用于取代部分或所有嗎啡?？筛鶕?jù)本發(fā)明使用的阿片類鎮(zhèn)痛藥包括但不限于：阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、環(huán)唑辛、二氫脫氧嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰嗎啡(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎福林二苯丁酸乙酯(dioxaphetylbutyrate)、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左洛啡烷、羥甲左嗎南、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾嗎烷、非那唑辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、丙氧芬、舒芬太尼、痛立定、曲馬多，其鹽、其復合物；上述任何的混合物、混合的μ-激動劑/拮抗劑、μ-拮抗劑組合鹽或其復合物等。在某些優(yōu)選實施方案中，所述阿片類鎮(zhèn)痛藥是μ或κ阿片類激動劑。在某些優(yōu)選實施方案中，所述阿片類鎮(zhèn)痛藥是嗎啡、二氫可待因、二氫嗎啡酮、氫可酮、芬太尼、羥考酮、羥嗎啡酮、其鹽和上述任何的混合物。
優(yōu)選實施方案的詳細描述
以下實施例代表上述發(fā)現(xiàn)的特定實施方案，而不代表全部發(fā)明范圍。
實施例1
實施例1是隨機、單中心、開放標簽的試驗，在78個18-65歲成人患者的全膝關節(jié)或髖關節(jié)置換手術中比較單獨使用靜脈內布洛芬(
兩組39名患者隨機化，在麻醉誘導時接受800mgcaldolor，然后是每6小時800mgcaldolor，直至出院，共持續(xù)直至120小時(5天)(第1組)。第2組患者在麻醉誘導時接受800mgcaldolor并手術傷口閉合時接受1000mgofirmev，然后是每6小時800mgcaldolor加1000mgofirmev，直至出院，共持續(xù)直至120小時(5天)。
通過測量患者自我評估疼痛強度來證明單獨caldolor和將caldolor與ofirmev組合相比的效力，使用視覺模擬評分(vas；在靜息和移動時完成評估)。次要終點是基于阿片類藥物需求、患者的恢復質量評等級(qor)、住院長度、pacu停留長度、ponv藥物需求、阿片類相關副作用發(fā)生率以及安全性，由治療期間出現(xiàn)的不良事件的發(fā)生率測定。
在術后緊接著的時期，兩組間沒有觀察到差異。第3天，相較于僅接受800mgcaldolor的第1組患者，接受800mgcaldolor加1000mgofirmev的第2組患者顯示更低的vas評分(p<0.002)。qor評分沒有顯著差異；第1組(n＝35)的平均qor(sd)是177而第2組(n＝39)是179.5。離開pacu的平均時間就第1組而言是85.6分鐘(sd＝78.50)，而第2組的離開時間是71.1分鐘(sd＝78.97)。研究組在離開pacu時間方面的比較在統(tǒng)計上不顯著。相反，相較于第1組，第2組的不良事件發(fā)生率(p<0.001)、對止吐藥的需求(p<0.001)和阿片類藥物消耗(p<0.001)顯著下降。表1提供根據(jù)這些研究組的疼痛評分比較：
表1
隨機分入第2組的對象中的疼痛評分略低。第3天，兩組之間的疼痛評分在統(tǒng)計上顯著(第1組的6.7相比第2組的4.9)。第2組的恢復質量評分略高，表明第2組的恢復更好且離開pacu的時間更短，這些差異在統(tǒng)計上不顯著。另外，兩組之間的不良事件發(fā)生率、對止吐藥的需求和阿片類藥物消耗在統(tǒng)計上顯著。這證明第2組的阿片類藥物消耗、不良事件和對止吐藥的需求顯著下降，這可能指示明顯的臨床相關性。
表2是研究組之間在恢復質量評分和離開pacu時間的比較：
表2
表3是研究組之間在住院持續(xù)時間的比較：
表3
表4是研究組之間在pacu中對阿片類藥物需求的比較：
表4
表5是研究組之間在住院期間報告的不良事件發(fā)生率的比較：
表5
表6是研究組之間在pacu恢復時間中對止吐藥需求的比較：
表6
結論是當共同施用caldolor加ofirmev時，顯示不良事件、阿片類藥物消耗和對止吐藥的需求相較單獨施用caldolor有顯著減少。此外，注意到術后第3天共同施用(組合施用)caldolor和ofirmev可提供相較于單獨caldolor改善的疼痛評分，表明潛在的協(xié)同益處。
結論
相關領域普通技術人員清楚了解，本文所述方法和應用的其它合適修改和改良是適當?shù)那铱稍诓黄x本發(fā)明或其任何實施方案范圍的情況下進行。盡管本發(fā)明結合某些實施方案描述，但不意在將本發(fā)明限于所示特定形式，相反，旨在涵蓋這類替代形式、修改和等價物，其可納入本發(fā)明精神和范圍內，如下列權利要求所定義。