本發(fā)明涉及皮下注射用劑。

背景技術(shù)：

在美容醫(yī)療領(lǐng)域中，作為美容提高的手段，正在進(jìn)行在皮下注射含有羥基磷灰石的填充劑(填料)。羥基磷灰石具備以生物親和性為代表的各種效能，是在皮下注射方面也可期待優(yōu)異的美容提高效果的材料。

例如，專利文獻(xiàn)1公開了一種生物材料用組合物，其使用包含粒徑80～200μm的鈣羥基磷灰石的粒子。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：日本專利第3559565號

技術(shù)實現(xiàn)要素：

發(fā)明所要解決的課題

但是，在如前述專利文獻(xiàn)1所記載的生物材料用組合物、一般的美容用填料中，在直接使用制造物時，有時在安全方面留有問題，例如可能產(chǎn)生炎癥等。

因此，本發(fā)明的課題在于，提供一種不易產(chǎn)生炎癥的皮下注射用劑以及含有皮下注射用劑的注射器。

用于解決課題的手段

本發(fā)明人等為了解決上述課題而反復(fù)進(jìn)行了深入研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過設(shè)為包含特定工序的制造方法，從而能夠抑制炎癥，由此完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明如下所述。

本發(fā)明(1)為一種皮下注射用劑的制造方法，其中，

前述皮下注射用劑是具有含有燒成羥基磷灰石粒子的水凝膠的皮下注射用劑，

前述制造方法具有去除前述皮下注射用劑中所含的空氣的脫泡工序。

本發(fā)明(2)為一種含有皮下注射用劑的注射器的制造方法，其中，

前述皮下注射用劑是具有含有燒成羥基磷灰石粒子的水凝膠的皮下注射用劑，

前述制造方法具有下述工序：

去除前述皮下注射用劑中所含的空氣的脫泡工序，以及

將前述脫泡工序后的前述皮下注射用劑填充于注射器的工序。

本發(fā)明(3)為前述發(fā)明(1)或(2)所述的制造方法，其中，

前述脫泡工序是在減壓下將前述皮下注射用劑放入離心分離機(jī)而進(jìn)行脫泡的工序。

本發(fā)明(4)為前述發(fā)明(1)～(3)中任一項所述的制造方法，其中，前述水凝膠為羧甲基纖維素凝膠。

本發(fā)明(5)為前述發(fā)明(1)～(4)中任一項所述的制造方法，其中，前述皮下注射用劑的粘度為50～15000mpa·s。

本發(fā)明(6)為前述發(fā)明(1)～(5)中任一項所述的制造方法，其中，前述燒成羥基磷灰石粒子的平均粒徑為15μm以下。

本發(fā)明(7)為前述發(fā)明(1)～(6)所述的制造方法，其中，前述燒成羥基磷灰石粒子的90％以上為15μm以下的粒徑。

本發(fā)明(8)為前述發(fā)明(1)～(7)中任一項所述的制造方法，其中，以前述皮下注射用劑的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，前述燒成羥基磷灰石粒子的含有率為1～60質(zhì)量％。

本發(fā)明(9)為前述發(fā)明(1)～(8)中任一項所述的制造方法，其中，前述皮下注射用劑從具有0.20mm以下的內(nèi)徑的中空針中通過。

發(fā)明效果

根據(jù)本發(fā)明，能提供一種不易產(chǎn)生炎癥的皮下注射用劑以及含有皮下注射用劑的注射器。

附圖說明

圖1為示出本實施例所述的脫泡工序前后的填料的圖(照片)。

具體實施方式

關(guān)于本發(fā)明的優(yōu)選實施方式所述的皮下注射用劑，按照以下的順序而進(jìn)行說明。

(1)皮下注射用劑的組成

(2)皮下注射用劑的制造方法

(3)皮下注射用劑的作用

(4)皮下注射用劑的使用方法

(5)皮下注射用劑的物性

《組成》

以下，對本實施方式所述的皮下注射用劑的成分及其配合量進(jìn)行詳述。

<成分>

本實施方式所述的皮下注射用劑包含羥基磷灰石粒子與水凝膠，也可進(jìn)一步包含其它的成分。需要說明的是，羥基磷灰石粒子凝聚體是羥基磷灰石粒子的凝聚體。

(羥基磷灰石粒子)

首先，對于本實施方式所述的羥基磷灰石(氫氧化磷灰石)粒子的組成、機(jī)能以及特性、獲取方法、燒成、粒徑進(jìn)行說明。需要說明的是，此處所示的羥基磷灰石粒子的物性(特別是粒徑)示出的是皮下注射用劑中所含的羥基磷灰石粒子的物性(皮下注射用劑中所含的羥基磷灰石粒子的物性與作為皮下注射用劑的構(gòu)成原料的羥基磷灰石粒子的物性，也有時根據(jù)制造階段而產(chǎn)生形態(tài)變化等，因而并非必須限于相同)。

·組成

羥基磷灰石(hap：hydroxyapatite)是由化學(xué)式ca10(po4)6(oh)2表示的堿性磷酸鈣，天然地作為齒、骨的主要成分而存在，另外作為礦石而存在。

·機(jī)能以及特性

羥基磷灰石粒子顯示高的生物親和性。特別是在用作皮下注射用劑的情況下，以納米粒子的方式存在于填料中的羥基磷灰石粒子通過刺激成纖維細(xì)胞而增進(jìn)膠原蛋白產(chǎn)生。另外，以微粒的方式存在于填料中的羥基磷灰石粒子作為間隔物(spacer)物理性地發(fā)揮功能。

·燒成

作為本實施方式所述的羥基磷灰石粒子，使用燒成羥基磷灰石粒子(以下，只要沒有特別說明，在記作“羥基磷灰石粒子”時表示“燒成羥基磷灰石粒子”。)。通過將羥基磷灰石粒子燒成(例如，800℃下1小時)，從而使得粒子的結(jié)晶性變高，且多個一次粒子的凝聚體在熱的作用下熔接，從而制成更加牢固且穩(wěn)定的粒子。特別是，優(yōu)選利用分散燒成法進(jìn)行燒成，通過使用熔接防止劑進(jìn)行燒成，從而可得到不易凝聚且結(jié)晶性高的磷灰石納米粒子。這樣，只要沒有特別說明，則本發(fā)明中所述的“羥基磷灰石粒子”的概念不但包括一次粒子尺寸的燒成羥基磷灰石粒子，而且也包括多個一次粒子熔接而得到的凝聚體。

通過使用這樣的燒成磷灰石粒子，從而可得到刺激成纖維細(xì)胞、增進(jìn)膠原蛋白產(chǎn)生的效果高的填料。即，通過將羥基磷灰石粒子制成燒成羥基磷灰石，從而與未燒成的羥基磷灰石相比，起到顯著地提高膠原蛋白產(chǎn)生促進(jìn)作用這樣的效果。進(jìn)而，燒成羥基磷灰石與非晶質(zhì)的羥基磷灰石相比，結(jié)晶性高，在生物體中溶解性低。因此，可在生物體內(nèi)長期維持生物活性，因而變得容易長期發(fā)揮膠原蛋白產(chǎn)生促進(jìn)效果。

燒成羥基磷灰石粒子通過將非晶質(zhì)的羥基磷灰石燒成而得到。具體而言，例如，可通過利用分散燒成法燒成而得到燒成羥基磷灰石。另外，優(yōu)選使用羥基磷灰石粒子的結(jié)晶性高的高結(jié)晶性羥基磷灰石粒子。

燒成溫度的下限值更優(yōu)選為500℃以上。燒成溫度低于500℃時，則存在燒成不充分的情況。另一方面，燒成溫度的上限值更優(yōu)選為1800℃以下，進(jìn)一步優(yōu)選為1250℃以下，特別優(yōu)選為1200℃以下。燒成溫度高于1800℃時，則存在羥基磷灰石分解的情況。因此，通過使燒成溫度為上述范圍內(nèi)，從而可制造在生物體內(nèi)不易溶解的(結(jié)晶性高的)羥基磷灰石。另外，燒成時間沒有特別限定，適當(dāng)設(shè)定即可。需要說明的是，也存在因燒成而使得粒子彼此發(fā)生熔接的情況，但是在這樣的情況下，可將燒成后的粒子進(jìn)行粉碎而使用。

關(guān)于羥基磷灰石粒子是否進(jìn)行了燒成，可根據(jù)該粒子的結(jié)晶性的程度來判斷。關(guān)于羥基磷灰石粒子的結(jié)晶性的程度，可通過x射線衍射法(xrd)來測定。可以說，表示各晶面的峰的半值寬度越窄，則結(jié)晶性越高。具體而言，本實施方式中的燒成羥基磷灰石粒子是x射線衍射(cukα射線)中的2θ＝32°附近(300)面的峰的半值寬度優(yōu)選為0.8以下(更優(yōu)選為0.5以下)的高結(jié)晶性羥基磷灰石粒子。

如前所述，可通過使用熔接防止劑進(jìn)行燒成而得到不易凝聚且結(jié)晶性高的磷灰石納米粒子。關(guān)于熔接防止劑，只要是可防止羥基磷灰石粒子間的熔接的熔接防止劑，就沒有特別限定，優(yōu)選在上述燒成溫度為不揮發(fā)性。但是，只要是在燒成工序結(jié)束后殘存10％以上的程度的不揮發(fā)性即可。另外，熔接防止劑也可以在燒成工序結(jié)束后在熱的作用下發(fā)生化學(xué)分解。進(jìn)而，熔接防止劑優(yōu)選為溶解于溶劑、特別是水系溶劑的物質(zhì)。這是由于，僅通過使混雜有熔接防止劑的羥基磷灰石粒子懸浮于水系溶劑，即可去除熔接防止劑。

作為這樣的熔接防止劑的具體例子，可以列舉：氯化鈣、氧化鈣、硫酸鈣、硝酸鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣、乙酸鈣、檸檬酸鈣等鈣鹽(或絡(luò)合物)，氯化鉀、氧化鉀、硫酸鉀、硝酸鉀、碳酸鉀、氫氧化鉀、磷酸鉀等鉀鹽，氯化鈉、氧化鈉、硫酸鈉、硝酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、磷酸鈉等鈉鹽等。

·獲取方法

作為一般的羥基磷灰石粒子的制造方法，可以列舉例如：溶液法(濕式法)。其是通過在中性或者堿性的水溶液中使鈣離子與磷酸根離子進(jìn)行反應(yīng)而合成的方法，有基于中和反應(yīng)而得到的羥基磷灰石、通過使鈣鹽與磷酸鹽進(jìn)行反應(yīng)而得到的羥基磷灰石。如前所述，通過在熔接防止劑共存下燒成而得到凝聚少的結(jié)晶性磷灰石粒子。

·粒徑

本實施方式的羥基磷灰石粒子的粒徑(平均粒徑)為15μm以下，優(yōu)選為5μm以下，更優(yōu)選為1μm以下，進(jìn)一步優(yōu)選為100nm以下。通過將羥基磷灰石粒子的粒徑設(shè)為這樣的范圍，從而顯示出刺激成纖維細(xì)胞的膠原蛋白產(chǎn)生增進(jìn)作用。另外，通過設(shè)為這樣的范圍，從而為在生物體內(nèi)不易被識別為異物的尺寸，因此表現(xiàn)出不易成為巨噬細(xì)胞的誘因的作用。羥基磷灰石粒子的粒徑(平均粒徑)的下限值沒有特別限制，例如為10nm以上。需要說明的是，關(guān)于此處所示的填料中的羥基磷灰石粒子(包含凝聚體)的平均粒徑，通過測量由顯微鏡拍攝的圖像中的各粒子(例如，50個粒子)的粒徑，根據(jù)其平均直徑來確定。另外，也可通過使填料在水等中溶脹而使水凝膠溶解，測定所取出的羥基磷灰石的各粒子(例如，50個粒子)的粒徑，根據(jù)其平均直徑來確定。

關(guān)于本實施方式所述的皮下注射用劑中的羥基磷灰石粒子的粒徑，作為實用上的問題，大部分的粒子處于所需的范圍內(nèi)即可，在不妨礙發(fā)明的效果的范圍內(nèi)，一部分粒子可以偏離所需的范圍。更具體而言，優(yōu)選為粒子的90％以上處于所需的范圍(15μm以下，優(yōu)選為10μm以下，更優(yōu)選為5μm以下，特別優(yōu)選為1μm以下)，更優(yōu)選為粒子的95％以上處于所需的范圍內(nèi)，進(jìn)一步優(yōu)選為粒子的97％以上處于所需的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選為粒子的99％以上處于所需的范圍即可。通過制成這樣的皮下注射用劑，從而在內(nèi)徑0.20mm以下的細(xì)注射針中也可穩(wěn)定地使用。需要說明的是，此處所示的粒子的范圍基于由顯微鏡拍攝的圖像中的各粒子(例如，100個粒子)的粒徑的長度測量結(jié)果。

此處，在羥基磷灰石粒子的粒徑為納米級的情況下，存在使皮下注射用劑的粘度升高的情況。關(guān)于這樣的粘度升高，從使皮下注射用劑停留于皮下這樣的觀點考慮是有利的，但是粘度過度變高時，則存在變得難以從注射針推出的情況。從這樣的觀點考慮，羥基磷灰石粒子的粒徑優(yōu)選為15nm以上，更優(yōu)選為20nm以上，特別優(yōu)選為100nm以上。

這樣，關(guān)于本實施方式的皮下注射用劑中的羥基磷灰石粒子，作為具有膠原蛋白產(chǎn)生增進(jìn)作用的成分、粘度的提高成分等而發(fā)揮功能，進(jìn)一步可成為巨噬細(xì)胞的誘因成分。從使這些功能全部適當(dāng)?shù)挠^點考慮，羥基磷灰石粒子的粒徑優(yōu)選為10nm～8μm。

(水凝膠)

關(guān)于水凝膠，只要是可用于皮下注射用劑的水凝膠，就沒有特別限制，例如，可以列舉：羧甲基纖維素凝膠(cmc)、聚乙烯醇凝膠、聚丙烯酸鈉凝膠{例如，carbopol(注冊商標(biāo))等}。從成為原料的纖維素的安全性、廉價等方面出發(fā)，優(yōu)選羧甲基纖維素凝膠。

·羧甲基纖維素凝膠

羧甲基纖維素(cmc)是通過將羧甲基引入到纖維素的羥基而得到的纖維素醚。在本實施方式中，只要是cmc，就沒有特別限制，優(yōu)選為作為cmc的鈉鹽的羧甲基纖維素鈉(na-cmc)。

市售的cmc的醚化度為約0.5～1.0的范圍，但是也可制造將每個纖維素單元的3個羥基全部進(jìn)行醚化而得到的醚化度3的cmc，醚化度1.0以上的cmc也有銷售。cmc的醚化度利用cmc工業(yè)會發(fā)行的灰分堿法而得到。在本實施方式中，醚化度優(yōu)選為0.5以上，更優(yōu)選為0.8以上，進(jìn)一步優(yōu)選為1.o以上。需要說明的是，醚化度通常表示的是，構(gòu)成纖維素的葡萄糖殘基中的羥基之中，被羧甲基或其鹽取代的羥基的平均個數(shù)。

cmc的分子量優(yōu)選為50,000～500,000。該分子量小于50,000時，則變?yōu)榈驼扯?，觸變性劣化。另一方面，分子量超過500,000時，則過度高粘度化，可注射的磷灰石的配合量不足。需要說明的是，此處所示的分子量表示重均分子量，可通過凝膠滲透色譜法來測定。

羧甲基纖維素凝膠的制造方法沒有特別限制，例如，可通過將羧甲基纖維素、甘油以及水進(jìn)行配合而制造。配合的重量比沒有特別限制，但是因為如后所述那樣存在優(yōu)選范圍的粘度，所以優(yōu)選為羧甲基纖維素∶甘油∶水＝1∶5～20∶30～60，進(jìn)一步優(yōu)選為1∶7～15∶40～55。

羧甲基纖維素(cmc)凝膠是顯示出觸變性的物理凝膠，剪切應(yīng)力為零或者接近于零的情況下，表現(xiàn)出彈性體的行為，隨著剪切速度的增加，表現(xiàn)出流體的行為。這可以說：在從注射器的針注射之時，在小的力下變?yōu)榱黧w，容易注入，即，容易施術(shù)，并且基于施術(shù)而對患者施加的負(fù)荷非常小。但是，在注入于皮下后，作為彈性體而維持形狀，從而停留于皮下的特定部位，具有拉伸褶皺的效果。

水凝膠的粘度優(yōu)選為50～15000mpa·s，更優(yōu)選為55～10000mpa·s，進(jìn)一步優(yōu)選為60～1000mpa·s，進(jìn)一步優(yōu)選為65～500mpa·s，特別優(yōu)選為70～300mpa·s。水凝膠的粘度低時，則注入于皮下后無法維持形狀，不停留于皮下的特定部位。在水凝膠的粘度高的情況下，難以將充分量的羥基磷灰石粒子(本實施方式的直徑小的羥基磷灰石粒子)分散，另外，無法從具有0.20mm以下的內(nèi)徑的中空針中通過。關(guān)于粘度的測定，例如，可按照jisz8803使用振動式粘度計來測定，具體是利用viscomatemodelvm-10a測定而得到的值。

本實施方式的粒徑范圍的羥基磷灰石粒子與粒徑超過本實施方式的范圍的粒子相比，與水凝膠的骨架的相互作用更強(qiáng)，因而具有抑制填料在皮下溶解的作用。

(其它的成分)

關(guān)于其它的成分，也可在不妨礙本實施方式的效果的范圍內(nèi)，適宜包含粘度調(diào)整劑(例如，甘油等)、分散劑(例如，聚丙烯酸等)等公知的添加劑。

<配合量>

在本實施方式的皮下注射用劑方面，關(guān)于羥基磷灰石粒子的含有率，以皮下注射用劑的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，為1質(zhì)量％以上，優(yōu)選為15質(zhì)量％以上，更優(yōu)選為20質(zhì)量％以上，進(jìn)一步優(yōu)選為30質(zhì)量％以上。通過使羥基磷灰石粒子的含有率為這樣的范圍，從而顯示高的彈力，并且可防止由配合于填料的磷灰石粒子的沉降導(dǎo)致的分離。另外，羥基磷灰石粒子的含有率小于1質(zhì)量％(特別是，小于15質(zhì)量％)時，由長期保管導(dǎo)致的磷灰石粒子與凝膠的分離可變得顯著。

羥基磷灰石粒子的含有率的上限值沒有特別限制，但是以皮下注射用劑的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，為60質(zhì)量％以下，優(yōu)選為50質(zhì)量％以下，優(yōu)選為45質(zhì)量％以下，特別優(yōu)選為40質(zhì)量％以下。超過該上限值時，不易從內(nèi)徑0.20mm以下(進(jìn)而，內(nèi)徑0.18以下)這樣的微細(xì)的針進(jìn)行注射，因而施術(shù)時對患者施加的負(fù)荷變高。

此處，如前所述，在本實施方式的皮下注射用劑中，在使用粒徑小的羥基磷灰石粒子的情況下，存在皮下注射用劑的粘度變高的情況。但是，例如，即使在使用膠原蛋白產(chǎn)生增進(jìn)作用以及不引起巨噬細(xì)胞的誘因這樣的作用特別優(yōu)異的100nm以下(下限值沒有特別限制，例如20nm)的粒徑的羥基磷灰石粒子的情況下，通過將羥基磷灰石粒子的配合量設(shè)為40質(zhì)量％以下(更優(yōu)選為35質(zhì)量％以下)，從而也容易使皮下注射用劑的粘度達(dá)到最優(yōu)(其結(jié)果，在更細(xì)的注射針中也可使用)。

另外，水凝膠(特別是羧甲基纖維素凝膠)的含有率沒有特別限定，但是以皮下注射用劑的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，按照固態(tài)物換算計，優(yōu)選為0.5質(zhì)量％～2.0質(zhì)量％，更優(yōu)選為0.6質(zhì)量％～1.5質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為0.7質(zhì)量％～1.0質(zhì)量％。

需要說明的是，其它的成分的含有率沒有特別限定，但是以皮下注射用劑的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，優(yōu)選為5.0量％～10質(zhì)量％，更優(yōu)選為6.0質(zhì)量％～9.0質(zhì)量％，進(jìn)一步優(yōu)選為6.5質(zhì)量％～8.8質(zhì)量％。

《制造方法》

接著，說明本實施方式的皮下注射用劑的制造方法。

本實施方式的皮下注射用劑也可通過適當(dāng)配合、混合(攪拌)前述的原料而制備，其制造方法沒有特別限制。

《作用》

將本實施方式的皮下注射用劑進(jìn)行皮下注入后，首先，水凝膠被吸收分解。本實施方式的燒成羥基磷灰石粒子的粒徑小，因而燒成羥基磷灰石粒子被釋放。而且，通過基于燒成羥基磷灰石粒子的成纖維細(xì)胞刺激而增進(jìn)膠原蛋白產(chǎn)生。如前所述，由于是在生物體內(nèi)不易被識別為異物的尺寸，因而顯示出不易引起巨噬細(xì)胞的誘因這樣的作用，由于結(jié)晶性高，因而可在生物體內(nèi)長期維持生物活性。其結(jié)果，富含膠原蛋白的組織殘存于皮下。

另一方面，在羥基磷灰石粒子的平均粒徑大于本實施方式的情況下，磷灰石被動地起作用。機(jī)理如下：由于生物親和性，在皮下，磷灰石粒子的表面緩慢地被膠原蛋白覆蓋，并且由于是也被識別為異物的尺寸，因而磷灰石被巨噬細(xì)胞吞噬，而覆蓋表面的膠原蛋白層則殘留，由此使得祛皺效果持續(xù)。

《使用方法》

本實施方式的皮下注射用劑的使用方法不受任何限定，可在填充于一般的注射器的針筒之后，應(yīng)用于皮下用的注射。特別是，可制成具備具有0.20mm以下的內(nèi)徑的中空針的注射器用的注射用劑。此處，作為本實施方式的皮下注射用劑的具體使用方法，對含有本實施方式的皮下注射用劑的注射器的適合的制造方法以及本實施方式的皮下注射用劑的適用方法進(jìn)行說明。需要說明的是，它們只是一個例子，本實施方式的皮下注射用劑的使用方法不受它們的任何限定。

<注射器的制造方法>

含有本實施方式的皮下注射用劑的注射器的制造方法的特征在于，包含脫泡工序。以下對各個工序進(jìn)行說明。

(脫泡工序)

首先，關(guān)于本實施方式的皮下注射用劑，利用脫泡工序，將皮下注射用劑中所含的空氣去除。考慮到本實施方式的皮下注射用劑的特性，放入離心分離機(jī)的方法適合作為皮下注射用劑的脫泡工序，在減壓下放入離心分離機(jī)的方法是最適合的。更具體而言，在使用以羧甲基纖維素(cmc)凝膠為主要成分的填料等、具有觸變性的填料的情況下，通過離心分離從而可對填料施加剪切力，由此可使得填料進(jìn)行低粘度化，提高脫泡效率。進(jìn)一步通過在減壓下進(jìn)行離心分離，從而可與該脫泡原理一并地進(jìn)一步提高脫泡效率。

脫泡條件沒有特別限定，可以列舉例如下述配方例。

·配方01高粘度標(biāo)準(zhǔn)脫泡

1.3kpa9/390sec(壓力公轉(zhuǎn)/自轉(zhuǎn)比時間)

·配方02金屬系填料脫泡

1.3kpa3/9120sec

1.3kpa7/590sec

1.3kpa9/260sec

·配方03陶瓷系填料脫泡

1.3kpa2/560sec

1.3kpa5/560sec

通過包含這樣的脫泡工序，從而可去除具有包含燒成羥基磷灰石粒子的水凝膠的皮下注射用劑中所含的空氣，由此可抑制皮下注射時的炎癥。

(填充工序)

接著，將脫泡工序后的皮下注射用劑填充于注射器，制成本實施方式的注射器。

(滅菌工序)

進(jìn)而，本實施方式的皮下注射用劑也可根據(jù)需要而進(jìn)行殺菌、滅菌。作為殺菌、滅菌方法，例如列舉高壓蒸氣滅菌。

<適用方法>

關(guān)于本實施方式的皮下注射用劑以及含有皮下注射用劑的注射器的適用方法，與以往的皮下注射用劑以及含有皮下注射用劑的注射器等同樣，沒有特別限定。

《物性》

根據(jù)本實施方式的皮下注射用劑，通過將羧甲基纖維素凝膠設(shè)為主要成分，使用平均粒徑為15μm以下的燒成羥基磷灰石粒子，從而以前述皮下注射用劑的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，即使配合1～60質(zhì)量％以上的燒成羥基磷灰石粒子，也可在內(nèi)徑0.20mm以下的細(xì)注射針中使用。內(nèi)徑0.20mm相當(dāng)于內(nèi)徑大的注射針30g。關(guān)于本實施方式的皮下注射用劑，也可在內(nèi)徑大的注射針32g(內(nèi)徑0.18mm)以下的細(xì)的注射針、通常的注射針30g(內(nèi)徑0.14mm)以下的細(xì)的注射針中使用，也可在通常的注射針32g(內(nèi)徑0.12mm)以下的細(xì)的注射針中使用。

<觸變性>

關(guān)于本實施方式的皮下注射用劑，為了進(jìn)一步提高發(fā)明的效果，36-37℃(體溫)時的觸變指數(shù)優(yōu)選為0.1～0.5，更優(yōu)選為0.1～0.3。關(guān)于觸變指數(shù)，為利用下述注射特性來測定出的數(shù)值。

<注射特性>

描述對填充于注射器的填料從針中注射的注射特性進(jìn)行評價方法。注射特性的評價方法中，使用本實施方式的流動性定量評價裝置。利用該流動性定量評價裝置，可簡易地評價注射特性。

具體而言，是一種粘性液體的流動性定量評價裝置，其特征在于，其是對填充于注射筒的粘性液體從與該注射筒結(jié)合了的注射針注射之時的注射特性進(jìn)行評價的粘性液體的流動性定量評價裝置，其具有下述單元：對填充了前述粘性液體的注射筒的推子(押子)施加一定的負(fù)荷的負(fù)荷賦予單元，在利用前述負(fù)荷賦予單元而從前述注射針注射前述粘性液體之時，計量前述負(fù)荷的時間依存性的計量單元，以及由基于前述計量單元而得到的計量結(jié)果，取得前述粘性液體從前述注射針注射之時的流動曲線的單元。以下描述該流動性定量評價裝置的詳細(xì)情況。

首先，在注射器上裝載例如內(nèi)徑0.159mm的30g長度0.5英寸的針，然后固定注射器，對柱塞(plunger)部例如瞬間地施加3kg的載荷。作為施加該載荷的單元、即、對填充了粘性液體的注射筒的推子施加一定的負(fù)荷的負(fù)荷賦予單元，沒有特別限定，例如使用注射泵。

此時，填料從針排出，施加于柱塞的載荷隨著填料的排出而經(jīng)時地減少，對這樣的重量計的指示值進(jìn)行計量。這是計量利用負(fù)荷賦予單元從注射針注射粘性液體之時負(fù)荷的時間依存性的計量單元。

然后，根據(jù)重量計的指示值、即、基于計量單元而得到的計量結(jié)果的時間微分，求出剪切速度。將重量計的指示值、即、剪切應(yīng)力相對于該剪切速度進(jìn)行繪圖時，可求出通?？衫昧髯儍x進(jìn)行評價的流動曲線。也就是說，由基于計量單元而得到的計量結(jié)果，可取得粘性液體從注射針注射之時的流動曲線。根據(jù)所取得的流動曲線，可評價粘性液體的流動性。

作為流動性的評價，根據(jù)剪切應(yīng)力的對數(shù)與剪切速度的對數(shù)的雙對數(shù)圖的斜率與截距而求出凝膠的觸變性與凝膠網(wǎng)絡(luò)的形成的平衡常數(shù)。前述雙對數(shù)圖的斜率接近于1時，該流體是牛頓流體(阻抗根據(jù)施加的力而增加的通常的液體)，在小于1的情況下顯示觸變性(在不施加力時顯示固體行為，但是施加力時則顯示流體性行為的性質(zhì))，在大于1時顯示剪脹性(不施加力時顯示流體性的行為，但是根據(jù)力而固體性增強(qiáng)的性質(zhì))。

本實施方式的填料顯示觸變性，在注射器內(nèi)是固體的，但是對柱塞施加力時則容易從針排出，注入于皮下之后，固體化而停留于注入部位，從而立即發(fā)揮弄平褶皺的效果。

此處，本發(fā)明也可以是以下的實施方式(a)～(j)。

本實施方式(a)為一種皮下注射用劑，其具有含有燒成羥基磷灰石粒子的水凝膠，

以前述皮下注射用劑的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，前述燒成羥基磷灰石粒子的含有率為1～60質(zhì)量％，

前述燒成羥基磷灰石粒子的平均粒徑為15μm以下。

本實施方式(b)為前述實施方式(a)所述的皮下注射用劑，其中，前述燒成羥基磷灰石粒子的90％以上為15μm以下的粒徑。

本實施方式(c)為前述實施方式(a)或(b)所述的皮下注射用劑，其中，前述水凝膠是羧甲基纖維素凝膠。

本實施方式(d)為前述實施方式(a)～(c)中任一項所述的皮下注射用劑，其中，前述水凝膠的粘度為50～15000mpa·s。

本實施方式(e)為前述實施方式(a)～(d)中任一項所述的皮下注射用劑，其中，前述皮下注射用劑從具有0.20mm以下的內(nèi)徑的中空針中通過。

本實施方式(f)為一種皮下注射用劑的制造方法，其具有將燒成羥基磷灰石粒子與水凝膠進(jìn)行混合的工序，

以前述皮下注射用劑的總質(zhì)量為基準(zhǔn)，前述燒成羥基磷灰石粒子的含有率為1～60質(zhì)量％，

前述皮下注射用劑中的燒成羥基磷灰石粒子的平均粒徑為15μm以下。

本實施方式(g)為前述實施方式(f)所述的制造方法，其中，前述皮下注射用劑中的燒成羥基磷灰石粒子的90％以上為15μm以下的粒徑。

本實施方式(h)為前述實施方式(f)或(g)所述的制造方法，其中，前述水凝膠是羧甲基纖維素凝膠。

本實施方式(i)為前述實施方式(f)～(h)中任一項所述的制造方法，其中，前述水凝膠的粘度為50～15000mpa·s。

本實施方式(j)為前述實施方式(f)～(i)中任一項所述的制造方法，其中，前述皮下注射用劑從具有0.20mm以下的內(nèi)徑的中空針中通過。

一般的注射用劑的流動特性未必良好。其結(jié)果，作為注射針，需要選擇針徑粗的針(內(nèi)徑0.21mm以上)，存在在注射時伴隨有疼痛等問題。另外，在慣常使用的鈣羥基磷灰石粒子的粒徑方面，由于巨噬細(xì)胞識別為異物，因而存在產(chǎn)生炎癥等問題。但是，根據(jù)上述實施方式(a)～(j)，可提供下述的皮下注射用劑，其流動特性優(yōu)異，特別是也可在內(nèi)徑0.20mm以下的細(xì)注射針中使用，并且不易產(chǎn)生注射時的疼痛、炎癥。

實施例

《皮下注射用劑的制造》

<原料>

·cmc-na

·甘油

·燒成羥基磷灰石凝聚體

·滅菌水

<工序>

對所使用的器具進(jìn)行了滅菌。

接著，利用帶有螺旋槳軸(propellershaft)的電動機(jī)以300rpm攪拌甘油50g。一邊攪拌超過2分鐘，一邊在甘油中配合cmc-na5g，攪拌15分鐘而得到溶液。

將得到的溶液攪拌超過10分鐘，將得到的cmc-na糊劑切割為1.5cm見方，配合于204ml的滅菌水中。將該滅菌水?dāng)嚢?20分鐘，得到cmc-na水凝膠(粘度208mpa·s)。

將燒成羥基磷灰石凝聚體12.0g分3次配合于所得到的cmc-na水凝膠28.0g中，攪拌10分鐘，得到原料填料。

將得到的原料填料30.0g進(jìn)行螺旋槳攪拌，得到皮下注射用劑(hap配合率30質(zhì)量％)。

進(jìn)而，從粒徑為40nm、200nm、3μm、7μm、25μm的燒成羥基磷灰石凝聚體中選擇所使用的燒成羥基磷灰石凝聚體，從粘度為67.3mpa·s、208mpa·s、514mpa·s的羧甲基纖維素凝膠中選擇羧甲基纖維素凝膠，改變了hap配合率，除此以外，與上述同樣地操作，制備出皮下注射用劑。

《評價》

接著，對于上述皮下注射用劑是否可通過30g的針進(jìn)行了評價。具體而言，將皮下注射用劑進(jìn)行了脫泡，然后填充于注射器。接著，將所得到的注射器進(jìn)行擠出，確認(rèn)出注射器中的皮下注射用劑的30g針通過性。將平滑地通過的情況設(shè)為◎，將擠出中存在少許阻力的情況設(shè)為○，將需要大力氣才能擠出的情況設(shè)為△，將無法擠出的情況或無法制成填料自身的情況設(shè)為×。將結(jié)果示于表1。

[表1]

在上述表中對標(biāo)記了※的樣品進(jìn)一步進(jìn)行了評價，結(jié)果確認(rèn)出：評價為◎的皮下注射用劑可從內(nèi)徑0.12mm的注射針中通過。

另外，通過前述的方法而測量了各實施例所述的皮下注射用劑的觸變指數(shù)，結(jié)果確認(rèn)為0.1～0.3。即，可知：實施例所述的皮下注射用劑可通過細(xì)的針，并且能夠以充分的時間停留于皮下。需要說明的是，在考慮停留于皮下的性質(zhì)之時，與凝膠的粘度為67.3mpa·s的情況相比，為208mpa·s的情況是良好的。

進(jìn)而，測定各實施例所述的皮下注射用劑中所含的100個燒成羥基磷灰石粒子(由顯微鏡拍攝的圖像中的粒子。)的粒徑，確認(rèn)出任一者的粒徑均為15μm以下。

同時，確認(rèn)出：特別是在小于100nm的粒子中，越是粒徑小的磷灰石，則以少量而達(dá)到高的觸變性、即、小的觸變指數(shù)的傾向越強(qiáng)。

此處，將上述皮下注射用劑以(壓力、公轉(zhuǎn)/自轉(zhuǎn)比、時間)＝(1.3kpa、9/3、90sec)進(jìn)行了離心分離脫泡，結(jié)果確認(rèn)到從皮下注射用劑中脫泡。需要說明的是，在30g針通過性的評價中，按照◎、○、△、×的順序，脫泡性從高到低。需要說明的是，圖1為羥基磷灰石1、cmc-nal、hap配合率為30％的情況下的脫泡工序前后的照片{(a)是脫泡前，(b)是脫泡后。}，圓線包圍的范圍是殘存的空氣。