本發(fā)明涉及以二環(huán)式含氮芳香族雜環(huán)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物。此外，涉及用于多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)防或治療的、二環(huán)式含氮芳香族雜環(huán)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽與多發(fā)性骨髓瘤的治療劑的聯(lián)合使用、以及聯(lián)合使用療法。
背景技術(shù)：
：多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma)是由b淋巴細(xì)胞分化出的漿細(xì)胞腫瘤，是呈現(xiàn)多樣的臨床癥狀、如產(chǎn)生作為其產(chǎn)物的單克隆性免疫球蛋白以及以貧血為主的造血障礙、易感染性、腎損傷、溶骨性改變等的不治之癥。據(jù)報(bào)道，多發(fā)性骨髓瘤約占全部癌癥的1％，占全部造血器官腫瘤的10％以上(seercancerstatisticsreview,2008_2012)。此外，隨著老年人的增加，其患者數(shù)在不斷增加。近年，由于來(lái)那度胺(lenalidomide)和泊馬度胺(pomalidomide)等免疫調(diào)節(jié)藥、硼替佐米(bortezomib)和卡非佐米(carfilzomib)等蛋白體抑制劑等新藥的引入以及這些藥劑的聯(lián)合使用，5年生存率已經(jīng)由2001-2005年所統(tǒng)計(jì)的30％左右而改善到2006-2010年所統(tǒng)計(jì)的約50％(leukemia,2014,28,1122_1128)。但是，這些藥劑不顯示效果的患者的平均生存期仍然短，強(qiáng)烈要求開發(fā)出對(duì)復(fù)發(fā)、治療抗性的多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)揮效果的新藥。關(guān)于給藥方式，由于多數(shù)患者為老人、此外通常長(zhǎng)期進(jìn)行給藥，因此需要患者負(fù)擔(dān)小的口服制劑。已知在多發(fā)性骨髓瘤中，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase，pi3k)/akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mtor)通路是被活化的，且與其病情密切相關(guān)(clin.cancerres.2007,13:3771-3775)。例如，有報(bào)道指出，il-6通過(guò)pi3k/akt/mtor通路而刺激骨髓瘤細(xì)胞的增殖(oncogene,2001,20:5991-6000)。此外報(bào)道，作為骨髓瘤細(xì)胞的增殖因子而已知的igf-i也刺激pi3k/akt/mtor通路(j.immunol.2004,173:4953-4959)，igf-i的抑制劑則抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖(clin.cancerres.2011,17:4693-4704)。近年有報(bào)道指出，作為2型糖尿病治療藥的首選藥而已知的二甲雙胍(metformin)通過(guò)將一磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosinemonophosphate(amp)-activatedproteinkinase，ampk)活化來(lái)抑制乳腺癌、肺癌的增殖(cancerres.2006,66:10269-10273，expertopin.investig.drugs.2013,22:1401-1409)。ampk是高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在各種細(xì)胞中控制能量代謝，在細(xì)胞內(nèi)監(jiān)測(cè)并響應(yīng)amp/atp比值的改變(annu.rev.biochem.1998,67:821-855)。已知二甲雙胍所引起的ampk活化基于線粒體復(fù)合物i抑制作用(diabetesmetab.2003,29(4pt2):6s88-94)。線粒體復(fù)合物i是指位于線粒體內(nèi)膜的nadh脫氫酶，已知其為線粒體中的氧化磷酸化的“起始酶”。通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物i，從而線粒體的電子傳遞體系中的atp生成反應(yīng)、即氧化磷氧化受到抑制，細(xì)胞內(nèi)atp水平降低時(shí)，amp/atp比值上升，amp結(jié)合于ampk，從而ampk變構(gòu)活化?；罨蟮腶mpk通過(guò)位于pi3k/akt通路下游的結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物2(tuberoussclerosiscomplex2，tsc2)的磷酸化來(lái)抑制mtor的信號(hào)(genescells.2003,8:65-79)。這被認(rèn)為是二甲雙胍抑制癌細(xì)胞的增殖的原因之一(cancerres.2007,67:10804-10812)。作為具有線粒體復(fù)合物i抑制作用的化合物，除了已知魚藤酮(rotenone)、噠螨酮(pyridaben)、泡番荔枝辛(bullatacin)、殺粉蝶菌素a(piericidina)、辣椒素(capsaicin)、喹螨醚(fenazaquin)等天然或非天然的多種化合物以外，例如還報(bào)道了：下述式(a)的化合物具有線粒體復(fù)合物i抑制作用，抑制各種癌細(xì)胞的增殖(專利文獻(xiàn)1)。[化學(xué)式1](式中的符號(hào)的含義參見該公報(bào)。)此外報(bào)道了：作為具有ampk活化作用的化合物，例如，下述式(b)和(c)的化合物具有ampk活化作用，在2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病等代謝性疾病的治療等中有用(分別參見專利文獻(xiàn)2和專利文獻(xiàn)3)。但是，該文獻(xiàn)中并不存在教導(dǎo)對(duì)癌癥治療等的有用性的具體記載。[化學(xué)式2](式中的符號(hào)的含義參見該公報(bào)。)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開第02/20008號(hào)專利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開第2009/132136號(hào)專利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開第2012/016217號(hào)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明所要解決的問(wèn)題提供一種多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物、特別是pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物。用于解決問(wèn)題的方法本發(fā)明人們以多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物的研制為目的進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的二環(huán)式含氮芳香族雜環(huán)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽具有優(yōu)良的線粒體復(fù)合物i抑制作用(作為本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)的專利申請(qǐng)后公開的本申請(qǐng)人的國(guó)際公開第2014/199933號(hào))，這些化合物具有多發(fā)性骨髓瘤的增殖抑制作用，進(jìn)而通過(guò)聯(lián)合使用來(lái)那度胺可實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用的顯著增強(qiáng)，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及一種多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物，其含有以下化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，所述化合物選自：(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(以下有時(shí)稱為“化合物a”)、(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(以下有時(shí)稱為“化合物b”)、4-({4-[(6-{1-[(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(以下有時(shí)稱為“化合物c”)和4-({4-[(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(以下有時(shí)稱為“化合物d”)，作為某一方式，涉及pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物。此外，本發(fā)明為一種多發(fā)性骨髓瘤的治療劑，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，作為某一方式，為pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療劑。此外，本發(fā)明涉及一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物中的應(yīng)用，作為某一方式，涉及一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物中的應(yīng)用；涉及一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽的、用于治療多發(fā)性骨髓瘤的的用途，作為某一方式，涉及一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽的、用于治療pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的用途；涉及化合物a、化合物b、化合物c和化合物d或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療多發(fā)性骨髓瘤，作為某一方式，涉及化合物a、化合物b、化合物c和化合物d或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤；一種多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟，作為某一方式，涉及一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。需要說(shuō)明的是，“對(duì)象”是指有必要進(jìn)行該治療的人或其它動(dòng)物，作為某一方式，為有必要進(jìn)行該治療的人。此外，本發(fā)明涉及一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)防或治療用藥物組合物中的應(yīng)用，其特征在于，與多發(fā)性骨髓瘤的治療劑聯(lián)合使用，作為某一方式，涉及一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)防或治療用藥物組合物中的應(yīng)用，其特征在于，與多發(fā)性骨髓瘤的治療劑聯(lián)合使用；涉及一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽的、用于預(yù)防或治療多發(fā)性骨髓瘤的用途，其特征在于，與多發(fā)性骨髓瘤的治療劑聯(lián)合使用，作為某一方式，涉及一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽的、用于預(yù)防或治療pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的用途，其特征在于，與多發(fā)性骨髓瘤的治療劑聯(lián)合使用；涉及一種以選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)防或治療用藥物組合物，其特征在于，與多發(fā)性骨髓瘤的治療劑聯(lián)合使用，作為某一方式，涉及一種以選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)防或治療用藥物組合物，其特征在于，與多發(fā)性骨髓瘤的治療劑聯(lián)合使用。發(fā)明效果作為本發(fā)明的藥物組合物的有效成分的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽具有線粒體復(fù)合物i抑制作用，具有多發(fā)性骨髓瘤的增殖抑制作用，有可能可以作為多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物的有效成分使用，作為某一方式，有可能可以作為pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物的有效成分使用。具體實(shí)施方式以下詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。多發(fā)性骨髓瘤的治療劑可以列舉：米爾法蘭、強(qiáng)的松龍、地塞米松、沙利度胺、來(lái)那度胺、泊馬度胺、硼替佐米和卡非佐米等，作為某一方式，可以列舉來(lái)那度胺。來(lái)那度胺為多發(fā)性骨髓瘤的治療劑，來(lái)那度胺可以購(gòu)買市售品并使用，或者通過(guò)自明的方法或它們的改進(jìn)方法而容易地得到。此外，來(lái)那度胺已經(jīng)用于臨床，其給藥途徑、給藥周期、給藥量是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本說(shuō)明書中，“選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的制藥學(xué)上可接受的鹽”是指化合物a、化合物b、化合物c或化合物d的酸加成鹽，具體而言，可以列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽；與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、檸檬酸、甲磺酸(mesylicacid)、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸(tosylicacid)、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸的酸加成鹽。需要說(shuō)明的是，“選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物”中包括化合物a、化合物b、化合物c或化合物d的各種溶劑化物，具體而言，包括水合物、乙醇化物。進(jìn)而，“制藥學(xué)上可接受的鹽”中也包括這些溶劑化物的酸加成鹽。此外，作為“選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽”的某一方式，可以列舉未形成鹽的游離堿，即化合物a、化合物b、化合物c或化合物d，作為某一方式，為化合物a；進(jìn)而，作為某一方式為化合物b；進(jìn)而，作為某一方式為化合物c；此外，進(jìn)而作為某一方式為化合物d。此外，作為某一方式為化合物a、化合物b、化合物c或化合物d的對(duì)甲苯磺酸鹽；進(jìn)而，作為某一方式為化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽；進(jìn)而，作為某一方式為化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽；進(jìn)而，作為某一方式為化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽；此外，進(jìn)而作為某一方式為化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽。此外，以下有時(shí)也將“選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽”稱為“二環(huán)式含氮芳香族雜環(huán)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽”。以下示出本發(fā)明的某一方式。(1－1)一種多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物，其含有化合物a或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物，其含有化合物a或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。進(jìn)而，某一方式為一種多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物，其含有化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。進(jìn)而，某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物，其含有化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。(1－2)化合物a或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。某一方式為一種化合物a或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，某一方式為化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，某一方式為化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物中的應(yīng)用。(1－3)一種化合物a或其制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。某一方式為一種化合物a或其制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為一種化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為一種化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。(1－4)化合物a或其制藥學(xué)上可接受的鹽，用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。某一方式為化合物a或其制藥學(xué)上可接受的鹽，用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽，用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽，用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。(1－5)一種多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物a或其制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物a或其制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，某一方式為一種多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。(2－1)一種多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物，其含有化合物b或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物，其含有化合物b或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。進(jìn)而，某一方式為一種多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物，其含有化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。進(jìn)而，某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物，其含有化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。(2－2)化合物b或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。某一方式為化合物b或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，某一方式為化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，某一方式為化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物中的應(yīng)用。(2－3)一種化合物b或其制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。某一方式為一種化合物b或其制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為一種化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為一種化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。(2－4)化合物b或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。某一方式為化合物b或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。(2－5)一種多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物b或其制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物b或其制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，某一方式為一種多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。(3－1)一種多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物，其含有化合物c或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物，其含有化合物c或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。進(jìn)而，某一方式為一種多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物，其含有化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。進(jìn)而，某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物，其含有化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。(3－2)化合物c或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。某一方式為化合物c或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，某一方式為化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，某一方式為化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物中的應(yīng)用。(3－3)一種化合物c或其制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。某一方式為一種化合物c或其制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為一種化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為一種化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。(3－4)化合物c或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。某一方式為化合物c或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。(3－5)一種多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物c或其制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物c或其制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，某一方式為一種多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。(4－1)一種多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物，其含有化合物d或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物，其含有化合物d或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。進(jìn)而，某一方式為一種多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物，其含有化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。進(jìn)而，某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物，其含有化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。(4－2)化合物d或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。某一方式為化合物d或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，某一方式為化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造多發(fā)性骨髓瘤的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，某一方式為化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物中的應(yīng)用。(4－3)一種化合物d或其制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。某一方式為一種化合物d或其制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為一種化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為一種化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。(4－4)化合物d或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。某一方式為化合物d或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。進(jìn)而，某一方式為化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療。(4－5)一種多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物d或其制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物d或其制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，某一方式為一種多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，某一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其包含將有效量的化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。(5－1)一種含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物，其特征在于，與來(lái)那度胺聯(lián)合使用。(5－2)根據(jù)(5－1)所述的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物，其特征在于，與來(lái)那度胺的給藥同時(shí)、連續(xù)或者隔著間隔地給藥。(5－3)選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽在制造多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物中的應(yīng)用，其特征在于，與來(lái)那度胺聯(lián)合使用。(5－4)一種用于多發(fā)性骨髓瘤治療的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，與來(lái)那度胺聯(lián)合使用。(5－5)一種用于多發(fā)性骨髓瘤治療的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其特征在于，與來(lái)那度胺聯(lián)合使用。(5－6)一種多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物，其以選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽、以及來(lái)那度胺為有效成分。(5－7)一種多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其特征在于，將治療有效用量的來(lái)那度胺以及治療有效用量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽組合給藥于對(duì)象。(5－8)根據(jù)(5－7)所述的多發(fā)性骨髓瘤的治療方法，其特征在于，與給藥來(lái)那度胺同時(shí)、連續(xù)或隔著間隔地給藥于對(duì)象。(5－9)一種多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物，其用于治療通過(guò)來(lái)那度胺進(jìn)行的多發(fā)性骨髓瘤治療的對(duì)象，含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。(5－10)根據(jù)(5－1)、(5－2)、(5－6)、(5－9)所述的藥物組合物，其用于治療pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤。(5－11)一種來(lái)那度胺的抗多發(fā)性骨髓瘤作用增強(qiáng)劑，含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。(5－12)一種試劑盒，其組合包含：含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物組合物、以及含有來(lái)那度胺作為有效成分的藥物組合物。(5－13)一種多發(fā)性骨髓瘤治療用藥品，其含有顯示了如下內(nèi)容的說(shuō)明書：將含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物組合物、以及含有來(lái)那度胺作為有效成分的藥物組合物聯(lián)合使用進(jìn)行給藥。本發(fā)明的藥物組合物的藥理效果通過(guò)以下的試驗(yàn)例得到了確認(rèn)。在以下的試驗(yàn)例中，使用化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽(以下稱為化合物a1)、化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽(以下稱為化合物b1)、化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽(以下稱為化合物c1)和化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽(以下稱為化合物d1)作為受試化合物。需要說(shuō)明的是，各試驗(yàn)例中，化合物a1、b1、c1和d1的濃度換算成各自的游離堿的濃度而進(jìn)行記載。試驗(yàn)例1人線粒體復(fù)合物i抑制作用的評(píng)價(jià)從作為人pik3ca突變陽(yáng)性乳腺癌的mda-mb-453腫瘤中提取線粒體，來(lái)評(píng)價(jià)化合物a1、b1、c1和d1的復(fù)合物i抑制活性。需要說(shuō)明的是，pik3ca突變陽(yáng)性乳腺癌是指：在磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)通路的基因突變中，在作為pi3k的催化單元的p110α的基因名pik3ca中具有突變的乳腺癌。此外，本試驗(yàn)例和此后的試驗(yàn)例2中使用的mda-mb-453細(xì)胞由美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(americantypeculturecollection)(以下有時(shí)記作atcc)獲得。在4周齡的雄性裸小鼠(日本查爾斯河公司)的皮下荷瘤來(lái)自人pik3ca突變陽(yáng)性乳腺癌的mda-mb-453細(xì)胞，在達(dá)到一定的大小后，摘出mda-mb-453腫瘤，加入為腫瘤重量的9倍量的線粒體提取用液(0.275m蔗糖,2.2mmedta,11mmtris/hclph7.5,complete-edta-free(羅氏診斷產(chǎn)品公司))，破碎。在600×g、4℃下離心10分鐘而得到上清后，在14000×g、4℃下離心10分鐘而得到沉淀物。將沉淀物懸浮在為所摘出的腫瘤重量的5倍量的10mmtris/hclph7.5中，得到人線粒體懸浮液。然后，相對(duì)于復(fù)合物i活性測(cè)定用液(25mm磷酸鉀ph7.6，0.35％牛血清白蛋白(bsa)，60μm2,6-二氯苯酚靛酚，70μm癸基泛醌，1μm抗霉素)1ml加入人線粒體懸浮液25或50μl。分配到96孔板或384孔板中后，以終濃度10000nm至終濃度0.3nm間的任意范圍添加受試化合物。作為陰性對(duì)照，添加受試化合物的溶劑、即二甲基亞砜(dmso)至終濃度達(dá)到1％，作為陽(yáng)性對(duì)照，添加作為復(fù)合物i抑制劑的魚藤酮至終濃度達(dá)到1μm。進(jìn)而，在各孔中添加nadh至終濃度達(dá)到0.2或0.5mm，用預(yù)先設(shè)為37℃的spectramax(moleculardevice公司)測(cè)定波長(zhǎng)600nm處的吸光度的變化。將用dmso處理的信號(hào)值作為top、將用魚藤酮1μm處理的信號(hào)值作為bottom，在反應(yīng)為線性的范圍內(nèi)算出信號(hào)的變動(dòng)，通過(guò)sigmoid-emax模型非線性回歸分析法算出50％抑制值(ic50)。將受試化合物a1、b1、c1和d1的結(jié)果示于表1。需要說(shuō)明的是，化合物a1～d1通過(guò)后述的實(shí)施例1～4中記載的方法來(lái)制造(以下同樣)。[表1]受試化合物ic50（nm)a141b175c122d1120試驗(yàn)例2ampk活化作用的評(píng)價(jià)通過(guò)cellelisa來(lái)測(cè)定作為ampk的底物的乙酰輔酶a羧化酶(acc)的第79位的絲氨酸(ser79)的磷酸化，從而評(píng)價(jià)化合物a1、b1、c1和d1的ampk活化作用。將mda-mb-453細(xì)胞按照每孔中達(dá)到15000細(xì)胞的方式用含有10％胎牛血清的leibovitz'sl-15培養(yǎng)基(lifetechnologies公司)以各孔36μl接種到384孔板中，在不存在co2的條件下在37℃培養(yǎng)一晚。第二天將受試化合物a1、b1、c1、d1和作為陰性對(duì)照的受試化合物的溶劑dmso用新鮮的培養(yǎng)基稀釋到終濃度的10倍濃度，在各孔中添加4μl(受試化合物為終濃度10000nm到終濃度0.3nm的10個(gè)梯度，dmso的終濃度為0.1％)。然后，在不存在co2的條件下在37℃培養(yǎng)2小時(shí)。培養(yǎng)后，在各孔中添加40％乙二醛溶液(nacalaitesque公司)20μl，在室溫下靜置30分鐘，從而將細(xì)胞固定。然后，對(duì)板進(jìn)行離心(ecospin；c.a.n.公司，800rpm，8秒，以下只要沒(méi)有特別聲明則離心均以同一條件來(lái)進(jìn)行)，從而除去上清，在各孔中添加含有0.1％tritonx-100的磷酸鹽緩沖液(pbs)20μl，在室溫下靜置10分鐘。通過(guò)離心除去含有0.1％tritonx-100的pbs，在各孔中添加封閉溶液(odysseyblockingbuffer；li-corbiosciences公司)20μl，在室溫下靜置1小時(shí)。通過(guò)離心除去封閉溶液，在各孔中添加含有相對(duì)于原液為1/500量的作為第一抗體的accser79的磷酸化抗體(cellsignaling公司)的封閉溶液10μl，在4℃下靜置一晚。第二天對(duì)板進(jìn)行離心而除去反應(yīng)液，在各孔中添加含有0.05％tween-20的tris緩沖液(tbs)(thermoscientific公司；將20×tbstween-20用離子交換水稀釋，以1×來(lái)使用)25μl，通過(guò)離心而除去，從而洗滌各孔。洗滌共進(jìn)行3次。洗滌后，在各孔中添加含有相對(duì)于原液為1/1000量的作為第二抗體的irdye(注冊(cè)商標(biāo))800cw山羊抗兔igg(li-corbiosciences公司)的封閉溶液10μl，在室溫下靜置1小時(shí)。對(duì)板進(jìn)行離心而除去反應(yīng)液，用含有0.05％tween-20的tbs與第一抗體反應(yīng)后同樣地將各孔洗滌3次。除去洗滌液后，直接將板在室溫下風(fēng)干3小時(shí)以上，用aerius(li-corbiosciences公司)測(cè)定信號(hào)。將用dmso處理的信號(hào)值作為bottom、將達(dá)到平臺(tái)時(shí)的信號(hào)值作為top，通過(guò)sigmoid-emax模型非線性回歸分析法算出50％活化值(ec50)。將受試化合物a1、b1、c1和d1的結(jié)果示于表2。[表2]受試化合物ec50(nm)a124b18.3c11.8d13.3試驗(yàn)例3人骨髓瘤細(xì)胞荷瘤小鼠中的抗腫瘤試驗(yàn)1對(duì)于cann.cg-foxn1nu/crlcrlj小鼠(nude小鼠、4周齡、雌性、日本查爾斯河公司)，將來(lái)自人骨髓瘤的kms-12-bm細(xì)胞(購(gòu)入品)或opm-2細(xì)胞(購(gòu)入品)用使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1:1的比例混合而成的溶液制備成5×107細(xì)胞/ml，將0.1ml皮下移植到小鼠的背部側(cè)面(5×106細(xì)胞/只)。在腫瘤細(xì)胞植活、平均腫瘤體積超過(guò)約300mm3的時(shí)刻按照腫瘤體積進(jìn)行分組(每組5只)，將溶解于6％環(huán)糊精水溶液(sigma-aldrich公司)的受試化合物以8mg/kg的用量，在使用kms-12-bm細(xì)胞的試驗(yàn)中1天1次地連續(xù)經(jīng)口給藥21天，在使用opm-2細(xì)胞的試驗(yàn)中，1天1次地連續(xù)經(jīng)口給藥7天。對(duì)于溶劑組(對(duì)照組)，1天1次地經(jīng)口給藥6％環(huán)糊精水溶液。關(guān)于來(lái)自人骨髓瘤的rpmi8226細(xì)胞(購(gòu)入品)，對(duì)于cb17/icr-prkdcscid/crlcrlj小鼠(scid小鼠、5周齡、雌性、日本查爾斯河公司)，用使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1:1的比例混合而成的溶液制備成5×107細(xì)胞/ml，將0.1ml皮下移植到小鼠的背部側(cè)面(5×106細(xì)胞/只)。在腫瘤細(xì)胞植活、平均腫瘤體積超過(guò)約150mm3的時(shí)刻按照腫瘤體積進(jìn)行分組(每組5只)，將溶解于6％環(huán)糊精水溶液的受試化合物以8mg/kg的用量1天1次地連續(xù)經(jīng)口給藥21天。對(duì)于溶劑組(對(duì)照組)，1天1次地經(jīng)口給藥6％環(huán)糊精水溶液。以1周2次的頻率測(cè)定腫瘤直徑和體重，研究抗腫瘤效果和對(duì)體重的作用。在算出腫瘤體積時(shí)使用以下式子。[腫瘤體積(mm3)]＝[腫瘤的長(zhǎng)徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5按照下述式子由腫瘤體積的平均值算出腫瘤增殖抑制率和腫瘤萎縮率。對(duì)于腫瘤增殖抑制率＞100％的組，算出腫瘤萎縮率。腫瘤增殖抑制率(％)＝(1-各組的平均腫瘤體積增加÷對(duì)照組的平均腫瘤體積增加)×100腫瘤萎縮率(％)＝(1-各組的測(cè)定日的平均腫瘤體積÷各組的分組時(shí)的平均腫瘤體積)×100將化合物a1的末次給藥次日的抗腫瘤效果示于表3。需要說(shuō)明的是，作為來(lái)自人骨髓瘤的kms-12-bm細(xì)胞、opm-2細(xì)胞和rpmi8226細(xì)胞可以從例如atcc、leibnizinstitutedsmz-germancollectionofmicroorganismsandcellcultures、國(guó)立研究開發(fā)法人藥物基礎(chǔ)、健康、營(yíng)養(yǎng)研究所jcrb細(xì)胞庫(kù)等購(gòu)入。[表3]細(xì)胞用量(mg/kg)給藥期抑制或萎縮率kms-12-bm821天100％萎縮opm-287天17％萎縮rpmi8226821天97％抑制試驗(yàn)例4人骨髓瘤細(xì)胞荷瘤小鼠中的抗腫瘤試驗(yàn)2分別從jcrb(國(guó)立研究開發(fā)法人藥物基礎(chǔ)、健康、營(yíng)養(yǎng)研究所)細(xì)胞庫(kù)和atcc購(gòu)入作為人骨髓瘤的kms-12-bm細(xì)胞和rpmi8226細(xì)胞。將kms-12-bm細(xì)胞移植到cann.cg-foxn1nu/crlcrlj小鼠(nude小鼠、4-5周齡、雌性、日本查爾斯河公司)中，將rpmi8226細(xì)胞移植到cb17/icr-prkdcscid/crlcrlj小鼠(scid小鼠、4-5周齡、雌性、日本查爾斯河公司)中。各腫瘤細(xì)胞用使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1:1的比例混合而成的溶液制備成5×107細(xì)胞/ml并將0.1ml皮下移植到小鼠的背部側(cè)面(5×106細(xì)胞/只)。在腫瘤細(xì)胞在皮下植活、平均腫瘤體積達(dá)到約150mm3的時(shí)刻以腫瘤體積進(jìn)行分組(每組5只)。受試化合物溶解于6％環(huán)糊精水溶液(sigma-aldrich公司)中以8mg/kg或1mg/kg的用量1天1次地經(jīng)口給藥。對(duì)于溶劑組(對(duì)照組)，將6％環(huán)糊精水溶液1天1次地同樣經(jīng)口給藥。關(guān)于kms-12-bm細(xì)胞，連續(xù)經(jīng)口給藥17天，關(guān)于rpmi8226細(xì)胞，連續(xù)經(jīng)口給藥18天，通過(guò)以下式子算出末次給藥次日的腫瘤增殖抑制率或腫瘤萎縮率。[腫瘤體積(mm3)]＝[腫瘤的長(zhǎng)徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5腫瘤增殖抑制率(％)＝(1-各組的平均腫瘤體積增加÷對(duì)照組的平均腫瘤體積增加)×100對(duì)于腫瘤增殖抑制率＞100％的組，算出腫瘤萎縮率。腫瘤萎縮率(％)＝(1-各組的測(cè)定日的平均腫瘤體積÷各組的給藥開始時(shí)的平均腫瘤體積)×100將化合物a1、b1、c1和d1的末次給藥次日的抗腫瘤效果示于表4。[表4]試驗(yàn)例5與來(lái)那度胺的聯(lián)合使用效果試驗(yàn)1對(duì)于cann.cg-foxn1nu/crlcrlj小鼠(nude小鼠、4周齡、雌性、日本查爾斯河公司)，將來(lái)自人骨髓瘤的kms-12-bm細(xì)胞用使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1:1的比例混合而成的溶液制備成2.8×107細(xì)胞/ml，將0.1ml皮下移植到小鼠的背部側(cè)面(2.8×106細(xì)胞/只)。在腫瘤細(xì)胞植活、平均腫瘤體積超過(guò)約200mm3的時(shí)刻以腫瘤體積進(jìn)行分組，每組5只。受試化合物溶解于6％環(huán)糊精水溶液，以2mg/kg的用量1天1次地經(jīng)口給藥27天。來(lái)那度胺(medchemexpress公司)懸浮于6％環(huán)糊精水溶液，以100mg/kg的用量1天1次地經(jīng)口給藥27天。在聯(lián)合使用給藥組中，以受試化合物2mg/kg和來(lái)那度胺100mg/kg的用量分別1天1次地經(jīng)口給藥。對(duì)于溶劑組(對(duì)照組)，將6％環(huán)糊精水溶液1天1次地經(jīng)口給藥。以1周2次的頻率測(cè)定腫瘤直徑和體重，研究抗腫瘤效果和對(duì)體重的作用。在算出腫瘤體積時(shí)，使用以下式子。[腫瘤體積(mm3)]＝[腫瘤的長(zhǎng)徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5按照下述式子由平均腫瘤體積的平均值算出腫瘤增殖抑制率和腫瘤萎縮率。對(duì)于腫瘤增殖抑制率＞100％的組，算出腫瘤萎縮率。腫瘤增殖抑制率(％)＝(1-各組的平均腫瘤體積增加÷對(duì)照組的平均腫瘤體積增加)×100腫瘤萎縮率(％)＝(1-各組的測(cè)定日的平均腫瘤體積÷各組的分組時(shí)的平均腫瘤體積)×100將末次給藥次日的化合物a1和來(lái)那度胺的聯(lián)合使用效果示于表5。[表5]試驗(yàn)例6與來(lái)那度胺的聯(lián)合使用效果試驗(yàn)2對(duì)于cann.cg-foxn1nu/crlcrlj小鼠(nude小鼠、4-5周齡、雌性、日本查爾斯河公司)，將來(lái)自人骨髓瘤的kms-12-bm細(xì)胞用使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1:1的比例混合而成的溶液制備成5×107細(xì)胞/ml，將0.1ml皮下移植到小鼠的背部側(cè)面(5×106細(xì)胞/只)。在腫瘤細(xì)胞在皮下植活、平均腫瘤體積超過(guò)約200mm3的時(shí)刻以腫瘤體積進(jìn)行分組。作為試驗(yàn)組，設(shè)置溶劑+溶劑(對(duì)照組)、化合物a1+溶劑、化合物b1+溶劑、化合物c1+溶劑、化合物d1+溶劑、溶劑+來(lái)那度胺、化合物a1+來(lái)那度胺、化合物b1+來(lái)那度胺、化合物c1+來(lái)那度胺和化合物d1+來(lái)那度胺給藥組總計(jì)10組，每組5只。受試化合物溶解于6％環(huán)糊精水溶液，以8mg/kg或1mg/kg的用量1天1次地連續(xù)經(jīng)口給藥14天。來(lái)那度胺(medchemexpress公司)懸浮于6％環(huán)糊精水溶液，以100mg/kg的用量1天1次地連續(xù)經(jīng)口給藥14天。通過(guò)以下的式子算出末次給藥第二天的各組的腫瘤增殖抑制率或腫瘤萎縮率。[腫瘤體積(mm3)]＝[腫瘤的長(zhǎng)徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5腫瘤增殖抑制率(％)＝(1-各組的平均腫瘤體積增加÷對(duì)照組的平均腫瘤體積增加)×100對(duì)于腫瘤增殖抑制率＞100％的組，算出腫瘤萎縮率。腫瘤萎縮率(％)＝(1-各組的測(cè)定日的平均腫瘤體積÷各組的給藥開始時(shí)的平均腫瘤體積)×100將末次給藥第二天的各組的腫瘤增殖抑制率或腫瘤萎縮率示于表6。[表6]由以上的結(jié)果可確認(rèn)，作為本發(fā)明的藥物組合物的有效成分的化合物a、化合物b、化合物c和化合物d抑制線粒體復(fù)合物i，進(jìn)而具有ampk活化作用。此外可確認(rèn)，對(duì)人骨髓瘤荷瘤小鼠具有抗腫瘤作用。此外可確認(rèn)，通過(guò)將來(lái)那度胺與化合物a、化合物b、化合物c和化合物d聯(lián)合使用，顯示出比各自單劑給藥時(shí)更強(qiáng)的抗腫瘤效果。因此，選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽可以用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物組合物還可以含有作為任選添加劑的賦形劑，此外可以使用本領(lǐng)域中通常使用的賦形劑、即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行制備。關(guān)于給藥，可以是利用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液體制劑等的經(jīng)口給藥，或者利用關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等的注射劑、栓劑、經(jīng)皮用液體制劑、軟膏劑、經(jīng)皮用貼劑、經(jīng)粘膜液體制劑、經(jīng)粘膜貼劑等非經(jīng)口給藥中的任一種方式。作為用于經(jīng)口給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。在這樣的固體組合物中，將1種或2種以上的有效成分與至少一種惰性賦形劑混合。組合物可以根據(jù)常規(guī)方法而含有惰性的添加劑，例如潤(rùn)滑劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、助溶劑。片劑或丸劑可以根據(jù)需要而用糖衣、或者胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜進(jìn)行包衣。用于經(jīng)口給藥的液體組合物包括藥劑上允許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，包含通常使用的惰性的稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組合物中除了惰性的稀釋劑以外，還可以含有增溶劑、潤(rùn)濕劑、助懸劑之類的助劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑、防腐劑。用于非經(jīng)口給藥的注射劑含有無(wú)菌的水性或非水性的溶液制劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性的溶劑，包括例如注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水性的溶劑，有例如乙醇之類的醇類。這樣的組合物還可以含有等滲劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、或助溶劑。這些制劑例如可以通過(guò)過(guò)濾、配合殺菌劑或輻射來(lái)進(jìn)行無(wú)菌化，所述過(guò)濾是指使其通過(guò)截留細(xì)菌的過(guò)濾器。此外，這些制劑也可以通過(guò)制造無(wú)菌的固體組合物、在使用前溶解或懸浮于無(wú)菌水或無(wú)菌的注射用溶劑中來(lái)使用。作為外用劑，包括軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、巴布劑、噴霧劑、洗劑等。含有通常使用的軟膏基質(zhì)劑、洗液基質(zhì)劑、水性或非水性的液體制劑、助懸劑、乳劑等。經(jīng)鼻劑等經(jīng)粘膜劑可以使用固體、液體或半固體狀的物質(zhì)，通過(guò)現(xiàn)有公知的方法來(lái)制造。還可以適當(dāng)添加例如公知的賦形劑、以及ph調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、增稠劑等。給藥可以使用適當(dāng)?shù)挠糜谖牖虼邓偷难b置。例如，可以使用定量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，從而將化合物單獨(dú)或以配方后的混合物的粉末的形式、或者與藥學(xué)上可允許的載體進(jìn)行組合而以溶液或懸浮液的方式給藥。干粉吸入器等可以單次或多次給藥，可以使用干粉或含有粉末的膠囊。或者，也可以為使用適當(dāng)?shù)膰娚鋭?、例如氯氟烷或二氧化碳等適當(dāng)氣體的加壓氣霧噴霧劑等方式。通常在經(jīng)口給藥的情況下，1天的給藥量相對(duì)于體重為約0.001～100mg/kg、優(yōu)選為0.1～30mg/kg、進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～10mg/kg是合適的，將該給藥量1次給藥或分為2次～4次給藥。在靜脈內(nèi)給藥的情況下，1天的給藥量相對(duì)于體重為約0.0001～10mg/kg是合適的，1天1次～分成多次給藥。此外，作為經(jīng)粘膜劑，將相對(duì)于體重為約0.001～100mg/kg以1天1次～分成數(shù)次來(lái)給藥。給藥量可以考慮癥狀、年齡、性別等根據(jù)各自的情況來(lái)適當(dāng)確定。雖然根據(jù)給藥途徑、劑形、給藥部位、賦形劑和添加劑的種類而不同，但本發(fā)明的藥物組合物含有0.01～100重量％的作為有效成分的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽，作為某一方式，本發(fā)明的藥物組合物含有0.01～50重量％的作為有效成分的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽。除了來(lái)那度胺以外，本發(fā)明的藥物組合物還可能可以與認(rèn)為對(duì)多發(fā)性骨髓瘤顯示有效性的各種治療劑聯(lián)合使用。該聯(lián)合使用可以為同時(shí)給藥、或者分開連續(xù)地給藥或隔著期望的時(shí)間間隔給藥。在同時(shí)給藥的情況下，可以是配合劑，也可以各自制劑化。實(shí)施例以下基于實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明化合物a、化合物b、化合物c和化合物d的制造方法。此外，在制造例中示出它們的原料化合物的制造方法。此外，化合物a、化合物b、化合物c和化合物d的制造方法并非僅限于以下示出的具體實(shí)施例的制造方法，也可以通過(guò)這些制造方法的其它組合、或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的方法來(lái)制造。本說(shuō)明書中，化合物的命名有時(shí)使用acd/name(注冊(cè)商標(biāo)、advancedchemistrydevelopment,inc.)等命名軟件。此外，為了方便，將濃度mol/l表示為m。例如，1m氫氧化鈉水溶液是指1mol/l的氫氧化鈉水溶液。粉末x射線衍射使用rint-ttrii(rigaku公司)，在真空管：cu、管電流：300ma、管電壓：50kv、采樣寬度：0.020°、掃描速度：4°/分鐘、波長(zhǎng)：測(cè)定衍射角范圍(2θ)：2.5～40°的條件下來(lái)測(cè)定，包括數(shù)據(jù)處理在內(nèi)的裝置操作按照各裝置所指示的方法和步驟來(lái)進(jìn)行。各晶體通過(guò)各自的粉末x射線衍射圖來(lái)表征，但就粉末x射線衍射而言，從數(shù)據(jù)的性質(zhì)上來(lái)看，在晶體的同一性認(rèn)定中晶格間距、整體的圖案是重要的，衍射角和衍射強(qiáng)度可能根據(jù)晶體生長(zhǎng)方向、晶粒大小、測(cè)定條件而稍有改變，因此不應(yīng)被嚴(yán)格地解釋。對(duì)于粉末x射線衍射圖中的衍射角(2θ(°))而言，考慮該測(cè)定方法中通常允許的誤差范圍進(jìn)行解釋，作為某一方式，可取±0.2°的誤差范圍。制造例1在5-溴-1h-苯并咪唑-2-甲酸(1.0g)、1-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪(1.0g)、1-羥基苯并三唑(840mg)和n,n-二甲基甲酰胺(10ml，以下簡(jiǎn)記為dmf)的混合物中加入n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g)，在室溫下攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)，濾取所生成的固體后，在減壓下干燥。在加熱回流下將所得到的固體溶解于氯仿(100ml)和乙醇(1ml)的混合物。將混合物冷卻到室溫后，加入己烷(100ml)。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以固體形式得到(5-溴-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(1.4g)。制造例2將(5-溴-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(1.2g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.6g)、四(三苯基膦)鈀(590mg)、碳酸鈉(2.2g)、二烷(40ml)和水(10ml)的混合物在氬氣氛、95℃下攪拌24小時(shí)后，自然冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以油狀物形式得到4-[2-({4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.2g)。制造例3在4-[2-({4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.4g)的乙醇(40ml)溶液中加入10％鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、500mg)，在氫氣氛、室溫下攪拌6小時(shí)。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)囊掖?40ml)溶液中加入10％鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、500mg)，在3.0kgf/cm2的氫氣氛、室溫下攪拌4小時(shí)。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)募状?41ml)溶液中加入20％氫氧化鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、800mg)，在3.0kgf/cm2的氫氣氛、室溫下攪拌24小時(shí)。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以油狀物形式得到4-[2-({4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g)。制造例4在4-[2-({4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g)的乙酸乙酯(30ml)溶液中加入4m氯化氫/乙酸乙酯溶液(5ml)，在室溫下攪拌6小時(shí)，靜置過(guò)夜。在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ图和?。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以固體形式得到[5-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮的鹽酸鹽(740mg，但與氯化氫的摩爾比未確定)。制造例5在4-[2-({4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)氨基硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以非晶形形式得到[5-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(150mg)。制造例6將6-溴-1h-吲哚-2-甲酸(1.0g)、n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.1g)、1-羥基苯并三唑(770mg)和二氯甲烷(15ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中加入4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲腈二鹽酸鹽(1.2g)和n,n-二異丙基乙基胺(1.6ml)，在室溫下攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取后，用氯仿-甲醇萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以固體形式得到4-({4-[(6-溴-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(1.1g)。制造例7將4-({4-[(6-溴-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(1.1g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.6g)、四(三苯基膦)鈀(480mg)、碳酸鈉(790mg)、二烷(18ml)和水(1.8ml)的混合物在氬氣氛、100℃下攪拌過(guò)夜后，自然冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇、然后己烷-乙酸乙酯)純化，將得到的固體用二異丙基醚洗滌，以固體形式得到4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1h-吲哚-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(470mg)。制造例8在4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1h-吲哚-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(470mg)、四氫呋喃(以下簡(jiǎn)記為thf)(14ml)和乙醇(3ml)的混合物中加入10％鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、230mg)，在氫氣氛、室溫下攪拌2小時(shí)。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)hf(14ml)和乙醇(3ml)的混合物中加入10％鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、230mg)，在氫氣氛、室溫下攪拌過(guò)夜。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)?、thf(14ml)和乙醇(3ml)的混合物中加入20％氫氧化鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、230mg)，在3.0kgf/cm2的氫氣氛、室溫下攪拌4小時(shí)后，靜置3天。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)氨基硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以油狀物形式得到4-[2-(哌嗪-1-基羰基)-1h-吲哚-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(360mg)。制造例9在4-[2-(哌嗪-1-基羰基)-1h-吲哚-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg)、4-甲?；郊纂?140mg)和二氯甲烷(3ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(360mg)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和甲醇，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以油狀物形式得到4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg)。制造例10在4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg)的dmf(4ml)溶液中，在冰冷卻下加入氫化鈉(含有約45％液體石蠟、40mg)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在室溫下，在反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(58μl)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液和水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以油狀物形式得到4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)。制造例11在4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中，在室溫下加入三氟乙酸(500μl)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液和水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)氨基硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以固體形式得到4-[(4-{[1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(120mg)。制造例12在5-乙氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(4.5g)的甲醇(100ml)溶液中，在冰冷卻下將硼氫化鈉(2.6g)分?jǐn)?shù)次加入，在室溫下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入1m鹽酸使ph達(dá)到4后，在室溫下攪拌15分鐘。在混合物中加入1m氫氧化鈉水溶液使ph達(dá)到9后，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化，以油狀物形式得到(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲醇(2.6g)。制造例13在(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲醇(150mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，在冰冷卻下加入亞硫酰氯(200μl)，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮，以油狀物形式得到2-(氯甲基)-5-乙氧基吡嗪(160mg)。制造例14將5-溴-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.2g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(13g)、四(三苯基膦)鈀(5.3g)、2m碳酸鈉水溶液(28ml)和二烷(110ml)的混合物在氬氣氛、95℃下攪拌17小時(shí)后，自然冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯、然后氯仿-甲醇)和氨基硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化，在得到的固體(6.5g)中加入己烷-二異丙基醚而粉末化。濾取固體后，在減壓下干燥，以固體形式得到5-[1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.0g)。制造例15在5-[1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.0g)、乙醇(55ml)和thf(55ml)的混合物中加入20％氫氧化鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、1.0g)，在氫氣氛、室溫下攪拌3小時(shí)。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)氨基硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化，以固體形式得到5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(4.8g)。制造例16在5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(4.8g)、碳酸銫(7.0g)和乙腈(70ml)的混合物中加入硫酸二甲酯(1.8ml)，在75℃下攪拌2小時(shí)后，自然冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中乙酸乙酯后，用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑，以油狀物形式得到5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.7g)。制造例17在5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.7g)、二烷(23ml)和乙醇(23ml)的混合物中加入1m氫氧化鈉水溶液(23ml)，在60℃下攪拌過(guò)夜后，自然冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中，在冰冷卻下加入1m鹽酸(23ml)，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑，以非晶形形式得到5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(4.8g)。制造例18在5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(4.8g)、1-羥基苯并三唑(1.9g)、n,n-二異丙基乙基胺(6.8ml)和二氯甲烷(55ml)的混合物中加入4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲腈二鹽酸鹽(4.0g)和n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.1g)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化，以非晶形形式得到4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.8g)。制造例19在4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.8g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在室溫下加入三氟乙酸(5ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑，以非晶形形式得到4-[(4-{[1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(7.1g)。實(shí)施例1將[5-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮的鹽酸鹽(200mg)、6-甲氧基煙醛(100mg)、三乙胺(140μl)、乙酸(100μl)和二氯甲烷(4ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中，在室溫下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(580mg)，在室溫下攪拌2小時(shí)后，在室溫下靜置過(guò)夜。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)氨基硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，在得到的油狀物(化合物a；110mg)的丙酮溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(69mg)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在得到的殘?jiān)屑尤胍掖?3ml)和二異丙醚(20ml)，在室溫下攪拌。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以非晶形形式得到(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物a)的二對(duì)甲苯磺酸鹽(180mg)。此外，將與上述同樣地制造的化合物a(200mg)與乙腈(10ml)的混合物在95℃下攪拌30分鐘后，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(130mg)。將混合物在攪拌下自然冷卻至室溫后，在室溫下攪拌7天。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以晶體形式得到(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物a)的二對(duì)甲苯磺酸鹽(300mg)。將該晶體的粉末x射線衍射數(shù)據(jù)示于后述表12。實(shí)施例2在[5-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(47mg)、n,n-二異丙基乙基胺(68μl)、乙腈(1ml)和dmf(1ml)的混合物中加入2-(氯甲基)-5-甲氧基吡嗪(16mg)，在室溫下攪拌5天。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，在所得到的油狀物(化合物b；38mg)的丙酮(2ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(24mg)和乙酸乙酯(3ml)，在室溫下攪拌過(guò)夜。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以固體形式得到(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物b)的二對(duì)甲苯磺酸鹽(53mg)。此外，將與上述同樣制造的化合物b(200mg)、丙酮(18ml)和乙腈(3ml)的混合物在80℃下攪拌后，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(130mg)。將混合物在攪拌下自然冷卻到室溫后，在室溫下攪拌72小時(shí)。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以晶體形式得到(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物b)的二對(duì)甲苯磺酸鹽(300mg)。將該晶體的粉末x射線衍射數(shù)據(jù)示于后述表12。實(shí)施例3在4-[(4-{[1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(120mg)、n,n-二異丙基乙基胺(160μl)、乙腈(1ml)的混合物中加入2-(氯甲基)-5-乙氧基吡嗪(53mg)的乙腈(500μl)溶液，在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓下將反應(yīng)混合物的溶劑蒸餾除去后，將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)和diol硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化。將得到的固體(110mg)和丙酮(3ml)的混合物在80℃下攪拌后，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(68mg)。將混合物在攪拌下自然冷卻到室溫后，在室溫下攪拌過(guò)夜。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以晶體形式得到4-({4-[(6-{1-[(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(化合物c)的二對(duì)甲苯磺酸鹽(130mg)。將該晶體的粉末x射線衍射數(shù)據(jù)示于后述表12。實(shí)施例4在4-[(4-{[1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(2.0g)、n,n-二異丙基乙基胺(2.7ml)、乙腈(10ml)的混合物中加入2-(氯甲基)-5-甲氧基吡嗪(760mg)的二氯甲烷(5ml)溶液，在室溫下攪拌5天。在減壓下將反應(yīng)混合物的溶劑蒸餾除去，將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)和氨基硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯、然后氯仿-甲醇)純化，得到非晶形物(1.4g)。將得到的非晶形物(1.2g)通過(guò)硅膠柱色譜(氯仿-乙酸乙酯)純化，將得到的固體(760mg)和丙酮(100ml)的混合物在80℃下加熱攪拌30分鐘后，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(510mg)。將混合物在攪拌下自然冷卻到室溫后，在室溫下攪拌4小時(shí)。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以晶體形式得到4-({4-[(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(化合物d)的二對(duì)甲苯磺酸鹽(1.1g)。將該晶體的粉末x射線衍射數(shù)據(jù)示于后述表12。將制造例化合物和實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)、以及物理化學(xué)數(shù)據(jù)示于后述表7～表12。需要說(shuō)明的是，在后述表7～表12中，使用了以下的縮寫。pre：制造例編號(hào)，ex：實(shí)施例編號(hào)，str：化學(xué)結(jié)構(gòu)式，dat：物理化學(xué)數(shù)據(jù)，esi+：質(zhì)譜中的m/z值(離子化法esi，無(wú)特別聲明時(shí)為[m+h]+)，esi-：質(zhì)譜中的m/z值(離子化法esi，無(wú)特別聲明時(shí)為[m-h]-)，apci/esi：apci/esi-ms(大氣壓化學(xué)離子化法apci，apci/esi是指同時(shí)測(cè)定apci和esi，apci/esi+為[m+h]+)，nmr1：cd3od中的1h-nmr中的峰的δ(ppm)，nmr2：dmso-d6中的1h-nmr中的峰的δ(ppm)，me：甲基，et：乙基，boc：叔丁氧羰基，以及，2θ(°)：粉末x射線衍射中的衍射角。進(jìn)而，化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的xhcl表示該化合物為鹽酸鹽、但與氯化氫的摩爾比未確定，2tsoh表示該化合物為二對(duì)甲苯磺酸鹽。[表7][表8][表9][表10][表11][表12]產(chǎn)業(yè)上的可利用性作為本發(fā)明的藥物組合物的有效成分的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽具有線粒體復(fù)合物i抑制作用，具有多發(fā)性骨髓瘤的增殖抑制作用，有可能可以作為多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物的有效成分使用，作為某一方式，有可能可以作為pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的多發(fā)性骨髓瘤治療用藥物組合物的有效成分使用。當(dāng)前第1頁(yè)12