本發(fā)明涉及一種(r)-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯[z]亞甲基]-2-([z]-丙基亞氨基)-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮(在下文中亦稱作“化合物1”)的給藥方案。
背景技術(shù)：
本發(fā)明提供一種化合物1的給藥方案，藉由該給藥方案，在起始治療期間或在藥物停止之后再起始治療時，個體/患者體內(nèi)不良作用減至最小。
化合物1為選擇性s1p1受體激動劑，且其經(jīng)口投藥導(dǎo)致末梢血液淋巴細胞的數(shù)目恒定、持續(xù)及劑量依賴性減少。已描述化合物1適用于治療及/或預(yù)防與活化的免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥(參看例如wo2005/054215及wo2009/115954)。特定言之，化合物1(inn：硼絲莫德(ponesimod))已在階段ii試驗中在患有中度至重度慢性斑狀牛皮癬的患者體內(nèi)及患有復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥的患者體內(nèi)展示臨床權(quán)利(olssont.等人,oralponesimodinrelapsing-remittingmultiplesclerosis:arandomisedphaseiitrial.jneurolneurosurgpsychiatry.2014；85(11):1198-1208；及vaclavkovaa.等人,oralponesimodinpatientswithchronicplaquepsoriasis:arandomised,double-blind,placebo-controlledphase2trial.lancet.2014；384(9959):2036-2045)?；衔?可根據(jù)如wo2005/054215、wo2008/062376及wo2014/027330中所揭示的任何程序制備。
wo2010/046835揭示不同晶形化合物1；應(yīng)理解本發(fā)明涵蓋呈任何形式的化合物1，包括非晶形以及晶形化合物1。進一步應(yīng)理解，晶形化合物1涵蓋提供的所有類型的晶形化合物1，包括僅分子的多晶型物、溶劑合物及水合物、分子鹽及共晶體(當相同分子可用不同共晶體形成劑共結(jié)晶時)，其適合于醫(yī)藥投藥。在一較佳實施例中，化合物1如wo2010/046835中所述呈晶形a或c。在一最佳實施例中，化合物1呈晶形c。
每日重復(fù)將5mg或5mg以上的化合物1經(jīng)口給藥至人類導(dǎo)致末梢血液淋巴細胞的數(shù)目恒定、持續(xù)及劑量依賴性減少。然而，已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，選擇性s1p1受體激動劑化合物1在投藥1-3小時之后以最大作用暫時降低人類心跳速率。在一些個體中，此在心電圖(ecg)中伴隨pr間隔類似地暫時增加及相關(guān)不規(guī)律心節(jié)律(所謂wenckebach節(jié)律)。偶然疲勞或眩暈亦在給藥后時期發(fā)生。所有此等作用隨著重復(fù)給藥消逝。對例如心跳速率、房室傳導(dǎo)產(chǎn)生的急性作用或疲勞及眩暈為不當?shù)?，且在給藥起始早期階段或在藥物中斷之后在再起始藥物療法下，使此等作用減至最小的方法對于使化合物1的耐受性及安全性最大化及使相關(guān)監(jiān)測要求減至最少應(yīng)為寶貴的。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的主題因此提供一種化合物1的給藥方案，其在起始治療期間或在藥物停止之后再起始治療時使不良作用的發(fā)生率或嚴重性減到最小。wo2009/115954揭示一種選擇性s1p1受體激動劑(諸如，化合物1)的給藥方案。在臨床階段ii研究中，化合物1根據(jù)給藥方案投與，該給藥方案在下文中亦稱作方案b，其由每日以10mg劑量經(jīng)口投藥化合物1一次持續(xù)7天，接著在第8天經(jīng)口投藥20mg組成(olssont.等人,oralponesimodinrelapsing-remittingmultiplesclerosis:arandomisedphaseiitrial.jneurolneurosurgpsychiatry.2014；85(11):1198-1208；及vaclavkovaa.等人,oralponesimodinpatientswithchronicplaquepsoriasis:arandomised,double-blind,placebo-controlledphase2trial.lancet.2014；384(9959):2036-2045)。然而，本發(fā)明的給藥方案與給藥方案b(參看以下實驗部分)相比展現(xiàn)優(yōu)勢。使用根據(jù)本發(fā)明的新穎上滴定方案(up-titrationregimen)，心動力第一劑量及后續(xù)作用以及化合物1的安全性及耐受性與先前上滴定方案相比降低。
i)特定言之，本發(fā)明涉及化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療與活化的免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病或病癥，其中在起始治療期間或在藥物停止之后再起始治療時，將化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽向人類個體每日一次如下經(jīng)口投與：在第1天及第2天2mg化合物1；在第3天及第4天3mg化合物1；在第5天及第6天4mg化合物1；在第7天5mg化合物1；在第8天6mg化合物1；在第9天7mg化合物1；在第10天8mg化合物1；及在第11天9mg化合物1；接著
(a)自第12天起每日一次經(jīng)口投與10mg化合物1的維持劑量；或
(b)每日一次經(jīng)口投與10mg化合物1持續(xù)2、3或4天(亦即在第12天及第13天；第12天、第13天及第14天；或第12天、第13天、第14天及第15天)，尤其持續(xù)3天(亦即在第12天、第13天及第14天)，接著每日一次經(jīng)口投與20mg化合物1的維持劑量(亦即在10mg劑量的最后投藥那天之后起)。
為了清楚起見，應(yīng)注意參考以上實施例i)的每日一次口服劑量指以其自由形式的化合物1的量。倘若例如使用化合物1的醫(yī)藥上可接受鹽，因此將需要調(diào)適以上給定量。在本發(fā)明的一較佳實施例中，化合物1以其自由形式投與。
以上子實施例i)(b)，亦即每日一次口服上滴定的化合物1為20mg的維持劑量較佳，尤其倘若化合物1作為單一療法且尤其在單一療法用于治療多發(fā)性硬化癥情況下投與。然而，應(yīng)理解，若例如末梢血液淋巴細胞的數(shù)目降低至臨界極限以下，則根據(jù)子實施例i)(b)的給藥方案出于例如安全性原因不排除每日一次口服20mg的維持劑量隨后減少至每日一次口服例如10mg。
化合物1的口服醫(yī)藥組合物的制備可以任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟悉的方式(參看例如remington,thescienceandpracticeofpharmacy,第21版(2005),第5部分,“pharmaceuticalmanufacturing”[publishedbylippincottwilliams&wilkins])藉由將化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與適合、無毒、惰性、醫(yī)藥學(xué)上可接受的固體或液體載劑材料及必要時常見醫(yī)藥佐劑一起引入至蓋倫投藥劑型中進行。
ii)本發(fā)明的另一實施例涉及化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其根據(jù)實施例i)的用途，其中將化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽向人類個體每日一次如下經(jīng)口投與：在第1天及第2天2mg化合物1；在第3天及第4天3mg化合物1；在第5天及第6天4mg化合物1；在第7天5mg化合物1；在第8天6mg化合物1；在第9天7mg化合物1；在第10天8mg化合物1；及在第11天9mg化合物1；接著每日一次經(jīng)口投與10mg化合物1持續(xù)2、3或4天，尤其持續(xù)3天；接著每日一次經(jīng)口投與20mg化合物1的維持劑量。
iii)本發(fā)明的另一實施例涉及化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其根據(jù)實施例i)的用途，其中化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽向人類個體每日一次如下經(jīng)口投與：在第1天及第2天2mg化合物1；在第3天及第4天3mg化合物1；在第5天及第6天4mg化合物1；在第7天5mg化合物1；在第8天6mg化合物1；在第9天7mg化合物1；在第10天8mg化合物1；及在第11天9mg化合物1；接著在第12天、第13天及第14天每日一次經(jīng)口投與10mg化合物1；接著自第15天起每日一次經(jīng)口投與20mg化合物1的維持劑量。
iv)本發(fā)明的另一實施例涉及化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其根據(jù)實施例i)的用途，其中化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽向人類個體每日一次如下經(jīng)口投與：在第1天及第2天2mg化合物1；在第3天及第4天3mg化合物1；在第5天及第6天4mg化合物1；在第7天5mg化合物1；在第8天6mg化合物1；在第9天7mg化合物1；在第10天8mg化合物1；及在第11天9mg化合物1；接著自第12天起每日一次經(jīng)口投與10mg化合物1的維持劑量。
v)本發(fā)明的另一實施例涉及化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其根據(jù)實施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治療的疾病或病癥系選自由以下組成的群：諸如腎臟、肝臟、心、肺、胰臟、角膜及皮膚的移植器官的排斥；移植物抗宿主疾??；自體免疫癥候群，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、諸如克羅恩氏(crohn's)病及潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)炎性腸道疾病、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、諸如橋本氏(hashimoto's)甲狀腺炎的甲狀腺炎及色素層-視網(wǎng)膜炎；異位性疾病，諸如鼻炎、結(jié)膜炎及皮膚炎；哮喘；i型糖尿?。桓腥竞笞泽w免疫疾病，包括風濕熱及感染后腎小球腎炎；實體癌癥；及腫瘤轉(zhuǎn)移。
vi)本發(fā)明的另一實施例涉及化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其根據(jù)實施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治療的疾病或病癥系選自由以下組成的群：選自腎臟、肝臟、心及肺的移植器官的排斥；移植物抗宿主疾??；自體免疫癥候群，其選自類風濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病及橋本氏甲狀腺炎；及異位性皮膚炎。
vii)本發(fā)明的另一實施例涉及化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其根據(jù)實施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治療的疾病或病癥為移植物抗宿主疾病。
viii)本發(fā)明的另一實施例涉及化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其根據(jù)實施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治療的疾病或病癥為慢性移植物抗宿主疾病。
ix)本發(fā)明的另一實施例涉及化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其根據(jù)實施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治療的疾病或病癥為多發(fā)性硬化癥。
x)本發(fā)明的另一實施例涉及化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其根據(jù)實施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治療的疾病或病癥為復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥。
xi)本發(fā)明的另一實施例涉及化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，其根據(jù)實施例i)至iv)中任一例的用途，其中待治療的疾病或病癥為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。
基于如上文所揭示的不同實施例的相依性，以下實施例因此為可能且吾人所需的，且在此特定地以個別化形式揭示：i)、ii)+i)、iii)+i)、iv)+i)、v)+i)、v)+ii)+i)、v)+iii)+i)、v)+iv)+i)、vi)+i)、vi)+ii)+i)、vi)+iii)+i)、vi)+iv)+i)、vii)+i)、vii)+ii)+i)、vii)+iii)+i)、vii)+iv)+i)、viii)+i)、viii)+ii)+i)、viii)+iii)+i)、viii)+iv)+i)、ix)+i)、ix)+ii)+i)、ix)+iii)+i)、ix)+iv)+i)、x)+i)、x)+ii)+i)、x)+iii)+i)、x)+iv)+i)、xi)+i)、xi)+ii)+i)、xi)+iii)+i)及xi)+iv)+i)。
在以上列表中，數(shù)字系指根據(jù)上文所提供的實施例編號而定的實施例，而“+”指示與另一實施例的相依性。不同個別化實施例藉由逗號分離。換言之，“viii)+iii)+i)”例如系指視實施例iii)而定的實施例viii)，該實施例iii)視實施例i)而定，亦即實施例“viii)+iii)+i)”對應(yīng)于進一步藉由實施例iii)及viii)的特征限制的實施例i)的給藥方案。
本發(fā)明亦關(guān)于一種減少有需要的人類個體體內(nèi)末梢血液淋巴細胞的數(shù)目的方法，其中在起始治療期間或在藥物停止之后再起始治療時，將化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽向人類個體如以上實施例i)至iv)中任一例所述每日一次經(jīng)口投與。
在上文中及/或在下文中所用一般術(shù)語及表述在本發(fā)明內(nèi)較佳具有以下含義：
術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”系指保持本發(fā)明化合物的所需生物活性且展現(xiàn)最低非所需毒理學(xué)作用的鹽。視本發(fā)明化合物中堿基及/或酸基的存在而定，所述鹽包括無機酸或有機酸及/或堿加成鹽。關(guān)于參考文獻，參看例如‘handbookofpharmaceuticalsalts.properties,selectionanduse.’,p.heinrichstahl,camilleg.wermuth(編),wiley-vch,2008及‘pharmaceuticalsaltsandco-crystals’,johanwouters及l(fā)ucquéré(編),rscpublishing,2012。
表述“在藥物停止之后再起始治療時”意謂在再起始治療之前至少一天、至少兩天或較佳至少3天化合物1或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的投藥中斷。
術(shù)語“經(jīng)口(p.o.)”意謂經(jīng)口投藥。
為清楚起見，復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥意謂多發(fā)性硬化癥的復(fù)發(fā)形式，其包括多發(fā)性硬化癥復(fù)發(fā)的形式。復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥的實例為復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥、復(fù)發(fā)的繼發(fā)性進行性多發(fā)性硬化癥及進行性復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥。
具體實施方式
實驗部分
在單一中心、雙盲、安慰劑對照、隨機、雙向交叉研究中，32名健康個體(15名男性)在第1天接受安慰劑，接著多劑量投藥硼絲莫德或安慰劑(比率3:1)。使用方案a(自2至20mg遞增劑量增加)或b(10mg持續(xù)7天接著單一劑量投藥20mg)交替地投與硼絲莫德。評定心動力(holter及12導(dǎo)聯(lián)ecg)、藥物動力學(xué)、藥力學(xué)(總淋巴細胞數(shù)量)及安全性變量。
個體
在此試驗中，年齡在18至57歲(34±12.7歲)之間的32名健康男性及女性個體(分別為15名及17名；平均值±標準偏差[sd]體重為73.4±11.5kg)經(jīng)登記且接受硼絲莫德或其匹配安慰劑(3:1比率活性:安慰劑)。個體的健康在篩選訪問時評定，其包括記錄病史、在篩選訪問之前3個月期間所服用藥物、身體檢查、體重及高度的量測、臨床實驗室測試、記錄生命征象及標準ecg。在篩選時且在第一次給藥之前，個體必須具有pr間隔<200ms、心跳速率(hr)>50次跳動/分鐘(bpm)、收縮血壓(sbp)及舒張血壓(dbp)分別90-145及50-90mmhg、在無臨床上相關(guān)異常的情況下24-hholterecg、在1秒內(nèi)用力呼氣量(fev1)及用力肺活量(fvc)>80％預(yù)測值及fev1/fvc>70％及正?？偭馨图毎麛?shù)量(>1000總淋巴細胞數(shù)量/μl)。具有生育潛力的女性必須使用兩種可靠避孕方法且不應(yīng)懷孕或哺乳。
研究設(shè)計
登記個體在各治療時期在第-2天到達研究中心，且在第-1天參與適應(yīng)過程(所有研究程序在無研究藥物投藥的情況下進行)。在第1天，個體隨機分入兩種上滴定方案a及b(比率1:1)的兩種可能順序中之一者。在第1天，所有個體接受安慰劑；第一次研究藥物投藥(或其匹配安慰劑)在第2天出現(xiàn)。方案a由以下新穎上滴定方案組成：硼絲莫德以以下劑量每日一次(o.d.)經(jīng)口投與，在第2天及第3天2mg、在第4天及第5天3mg、在第6天及第7天4mg、在第8天5mg、在第9天6mg、在第10天7mg、在第11天8mg、在第12天9mg、在第13天及第14天10mg及在第15天20mg。參考文獻方案(方案b)基于先前研究(olssont.等人,oralponesimodinrelapsing-remittingmultiplesclerosis:arandomisedphaseiitrial.jneurolneurosurgpsychiatry.2014；85(11):1198-1208；及vaclavkovaa.等人,oralponesimodinpatientswithchronicplaquepsoriasis:arandomised,double-blind,placebo-controlledphase2trial.lancet.2014；384(9959):2036-2045)且由以10mg的劑量每日一次經(jīng)口投藥硼絲莫德持續(xù)7天(亦即自第2天至第8天)且在第9天經(jīng)口投藥20mg組成。自第10天至第15天，個體每日一次接受匹配安慰劑。在安慰劑組(1:1性別比率)中，個體自第1天至第15天接受安慰劑。同時在早晨(空腹條件)以約240ml的水投與所有治療。
個體留在診所直至各治療時期的至少第16天早晨。若在無任何臨床上相關(guān)ecg異常的情況下在基線下hr>45bpm及>70％hr，則釋放個體。在第一次治療時期的最后研究藥物投藥(亦即，第15天)與第二次治療時期的首次研究藥物投藥之間存在12至14天的清除期。在各治療時期結(jié)束時在最后研究藥物投藥之后5-7天個體返回診所以供第一次結(jié)束時期(eofp)訪問及研究結(jié)束(eos)訪問。
心動力評定
心動力終點使用holter及12導(dǎo)聯(lián)ecg評定。24-hholter記錄在第-1天、第1天、第2天、第9天、第13天及第15天進行。12-hholter記錄在其他天進行。另外，holter數(shù)據(jù)用于估計在作用曲線下的面積(auec)用于hr。12導(dǎo)聯(lián)ecg在給藥前第-1天至第16天及在研究藥物投藥之后的1、2、3、4、5、6、8、10及12h進行。其他12導(dǎo)聯(lián)ecg記錄在eofp及eos時進行。用12導(dǎo)聯(lián)ecg獲得心跳速率最低點、emax(自基線起平均每小時hr的最大減少量，其定義為在給藥前第-1天及第1天量測的匹配時間評定的平均值)及所關(guān)注的值出現(xiàn)(hr<45bpm，自基線>20bpm的hr減少量及自基線>20ms的pr間隔增加量)及av-阻滯(亦即pr間隔>210ms)。
安全性及耐受性
安全性及耐受性藉由監(jiān)測不良事件(ae)、生命征象量測(仰臥血壓)、肺功能測試(pft；亦即fev1及fvc)、臨床實驗室、生理及神經(jīng)檢查評估。血壓的記錄按照12導(dǎo)聯(lián)ecg在相同時間點進行。
藥物動力學(xué)及藥力學(xué)評定
在各治療時期中自第1天至第15天在給藥前及在研究藥物投藥之后3h，將約3ml血液樣品收集入乙二胺四乙酸管中。在離心之后，電漿轉(zhuǎn)移至聚丙烯管中，且在-21℃(±5℃)下儲存待分析。硼絲莫德的血漿濃度使用連接至聯(lián)合質(zhì)譜分析法的證實液相層析以1ng/ml的定量下限測定(brossardp.等人,pharmacokineticsandpharmacodynamicsofponesimod,aselectives1p1receptormodulator,inthefirst-in-humanstudy.britishjournalofclinicalpharmacology.2013；76(6):888-896)。
在各治療時期的第-1天、第3天、第6天、第9天、第12天及第15天以及在eofp及eos時服用最低樣品(troughsample)以藉由血細胞計數(shù)法評定總淋巴細胞數(shù)量。
統(tǒng)計分析
心動力及藥力學(xué)數(shù)據(jù)表示為平均值±sd。重復(fù)量測單向anova接著為圖基氏(tukey's)多比較測試用于進行組間(亦即，安慰劑相對于方案a相對于方案b)比較。史都登氏(student's)t-試驗法用于進行組內(nèi)(基線相對于治療)比較。在p<0.05時差異視為統(tǒng)計學(xué)上顯著的。
結(jié)果：
心動力終點
在第-1天(適應(yīng)期)與第1天(所有個體用安慰劑治療)之間平均每小時hr(holterecg)不存在相關(guān)差異。在第1天，對平均每小時hr的安慰劑作用在各治療時期之間類似。硼絲莫德的第一次給藥(第2天)觸發(fā)平均每小時hr自基線減少。此作用在用安慰劑治療的個體體內(nèi)受限，因為觀測到其平均最大減少量(±sd)為給藥后2h(0±5.2bpm，p>0.05相對于基線[基線定義為在第-1天及第1天給藥前評定的平均值])。平均每小時hr降低在硼絲莫德投藥之后更明顯，且觀測到在方案a及方案b中在硼絲莫德投藥之后最低點分別為2h(-6±7.4bpm，p<0.05相對于基線)及3h(-12±6.9bpm，p<0.05相對于基線)。平均每小時hr在投藥之后返回至給藥前值4-5h。在安慰劑(-2±4.9bpm，p>0.05相對于基線)、方案a(-8±5.3bpm，p<0.05相對于基線)及方案b(-9±5.7bpm，p<0.05相對于基線)情況下在第3天(給藥后2h)再次觀測到此作用。自第4天至治療最后一天，在硼絲莫德投藥之后沒有觀測到平均每小時hr有進一步顯著減少。在第2天及第3天的評定展示，在硼絲莫德投藥之后方案b中的hr最低點值比方案a(p<0.05)及安慰劑(p<0.05)更低。
在第1天，當所有個體接受安慰劑時，在給藥之后自0至12h的類似平均auec(auec0-12)值在不同治療組中計算(安慰劑：-33.3±32.7、治療方案a：-11.8±34.4及治療方案b：-26.4±37.0bpm·h)。在第2天，硼絲莫德的第一次投藥導(dǎo)致hr減少，其藉由在治療方案a(-70.7±38.7bpm·h)及治療方案b(-128.6±63.3bpm·h)中的平均auec0-12比安慰劑組(-5.3±36.8bpm·h，p<0.05安慰劑相對于硼絲莫德)更低來反映。在第一次投藥之后，在上滴定方案a與治療方案b(p<0.05)相比之后，auec顯著較大(亦即，較小作用)。在第3天，平均auec0-12在治療方案a(-105.5±49.0bpm·h)之后比在硼絲莫德10mg(-146.6±59.8bpm·h，p<0.05)之后仍更大。
此等holter數(shù)據(jù)藉由12導(dǎo)聯(lián)ecg資料支持。在第1天，多比較揭示，hr概況在每天為類似的：在投藥之后在第一個2h期間稍微減少(約-2.7bpm)，接著為增加(約12bpm，在安慰劑投藥之后5h)。在第2天，在硼絲莫德以2mg(方案a)及10mg(方案b)的劑量之后，觀測到給藥后2h顯著減少，及自基線(基線定義為在第-1天及第1天給藥前評定的平均值)的平均最大值改變分別為-9±5.3bpm(p<0.05)及-13±6.2bpm(p<0.05)。在方案b與安慰劑(-4±7.6bpm，給藥后2h，p<0.05相對于基線)或方案a(p<0.05)相比之后，對hr降低的第一次劑量作用較大。在治療方案a及方案b之后，hr分別在給藥后3及4h內(nèi)返回至基線值。在第3天，在以2mg(-9±5.2bpm相對于基線)或10mg(-10±5.1bpm相對于基線)第二次劑量的硼絲莫德的投藥之后，觀測到hr減少。當與安慰劑(最低點：-4±4.7bpm，p<0.05相對于基線)相比時，此減少更明顯。此等差異藉由emax值支持。自硼絲莫德投藥第4天至最后一天(亦即，方案a第15天及方案b第9天)，與接受安慰劑(范圍：60-64bpm)的個體相比，給藥前hr值在經(jīng)硼絲莫德治療的個體體內(nèi)稍微較低(范圍：56-60bpm)，但hr時間概況類似。
hr<45bpm的出現(xiàn)(來自12導(dǎo)聯(lián)ecg在方案期間任何時間)在方案b(在4名個體中58個事件)中與方案a(在3名個體中20個事件)相比更明顯。在安慰劑組中無個體經(jīng)歷hr<45bpm。
在研究過程期間，pr間隔>210ms的出現(xiàn)在安慰劑(在4名個體中33個事件)之后比方案a(在6名個體中79個事件)及方案b(在8名個體中143個事件)更低。
在第2天第一個12小時期間，hr<45bpm、自基線(基線定義為在第-1天及第1天給藥前評定的平均值)的hr減少量>20bpm、pr間隔≥200ms或自基線(基線定義為在第-1天及第1天給藥前評定的平均值)的pr間隔增加量>20ms及經(jīng)歷此等事件中的至少一者的個體百分比的出現(xiàn)在安慰劑(在5名個體中15個事件，亦即31.3％的個體)與方案a(在6名個體中14個事件，亦即25％的個體)之間類似。事件的數(shù)目及顯示至少一個事件的個體在方案b(在12名個體中43個事件，亦即50％的個體)中較高。
12導(dǎo)聯(lián)ecg異常的分析揭示，竇性心動過緩在方案b之后相比于方案a更經(jīng)常發(fā)生(表1)。av-阻滯一度、av-阻滯二度及延長的qt的事件僅在安慰劑及方案b之后報導(dǎo)(表1)。
表1：12導(dǎo)聯(lián)ecg異常的總體發(fā)生
*嚴重不良事件
#自第2天至eofp或eos訪問
數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為個體(百分比)的數(shù)目/事件的數(shù)目。
安全性及耐受性
ae的總數(shù)目及此等ae的強度在不同治療組中類似。所有ae具有輕度至中度強度。對硼絲莫德的最常報導(dǎo)的ae為頭痛、眩暈及程序位點反應(yīng)，且此等ae在安慰劑組中個體亦最常報導(dǎo)。關(guān)于心臟功能(諸如，竇性心動過緩及心悸)的特別受關(guān)注的ae在方案b期間相比于方案a更時常報導(dǎo)。一個心房微顫的嚴重ae在投藥20mg硼絲莫德(方案b)之后6h報導(dǎo)。此事件在24h內(nèi)在無后遺癥的情況下解決。
生命征象、pft及臨床實驗室評估
任何治療方案在第-1天與第1天(安慰劑)之間在血壓(bp)中沒有觀測到差異。在用方案a(sbp：-4±4.4及dbp：-7±5.3mmhg)及方案b(sbp：-5±7.7及dbp：-10±4.4mmhg)第一次投藥硼絲莫德之后觀測到sbp及dbp減少。sbp及dbp的減少與在安慰劑(sbp：-7±12.5及dbp：-6±5.7mmhg)之后的彼等sbp及dbp類似。在第1天(安慰劑)、第2天(第一次投藥硼絲莫德)及沿著研究過程，個體的類似數(shù)目報導(dǎo)至少一個sbp<90mmhg的事件。sbp自基線減少量>20mmhg在用治療方案a投與硼絲莫德之后相比于治療方案b及安慰劑較不經(jīng)常發(fā)生。事件的數(shù)目及經(jīng)歷dbp<50mmhg的個體或dbp自基線減少量>15mmhg在經(jīng)硼絲莫德治療的組中相比于安慰劑更加明顯。
在pft變量及血液學(xué)變量(血紅素、血容比、紅血球數(shù)量、嗜堿性粒細胞、嗜伊紅血球、嗜中性白血球、單核細胞及血小板數(shù)量)上沒有觀測到治療作用，盡管大多數(shù)個體的一些超出范圍值經(jīng)報導(dǎo)，但無一值視為臨床上顯著的。
藥物動力學(xué)及藥力學(xué)終點
使用上滴定方案a，最低及給藥后3h血漿濃度不斷地增加。類似濃度在方案a中在10mg硼絲莫德的第二次劑量之后3h時達到(亦即，第14天)且在方案b中10mg硼絲莫德的第五次劑量(第6天)達到。目視檢查揭示，在第6天獲得方案b的10mg穩(wěn)態(tài)條件。在20mg硼絲莫德之后3h血漿濃度類似于方案a(第15天：144.0±36.9ng/ml)及方案b(第9天：144.0±41.9ng/ml)。
正如其作用模式所預(yù)期，觀測到循環(huán)總淋巴細胞數(shù)量的減少在硼絲莫德起始之后。在方案a中，減少量當相比于方案b時為較漸進的。在第3天，在方案b(-28.9±12.2％)情況下自基線的平均百分比改變(±sd)比方案a(-11.6±10.2％，p<0.05)及安慰劑(-0.3±22.2％，p<0.05)更大。在第6天，在方案a(-15.0±14.4％)或方案b(-46.5±12.3％)情況下總計淋巴細胞數(shù)量自基線的減少比安慰劑(-0.2±11.3％)更明顯。在10mg硼絲莫德的最后劑量之后，在方案a(第15天[在投藥20mg劑量之前]，-50.8±12.1％)及方案b(第9天[在投藥20mg劑量之前]，-52.3±11.0％)情況下觀測到總計淋巴細胞數(shù)量的類似減少。各個別總淋巴細胞數(shù)量在eofp及eos時返回至正常范圍內(nèi)(亦即，80％基線)。