本發(fā)明涉及一種與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的各種癌癥、特別是大腸癌、白血病和/或惡性淋巴瘤的治療用藥物組合物，其以二環(huán)式含氮芳香族雜環(huán)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
背景技術(shù)：
：大腸癌為在世界范圍內(nèi)罹患率和致死率高的癌癥，在日本，罹患率也逐年增加。作為其原因，可以列舉與飲食生活的歐美化相伴隨的肥胖、吸煙、運(yùn)動(dòng)不足等(jpn.j.clin.oncol.2013,43:685-694)。在大腸癌的治療中，最有效的手段為外科手術(shù)，近年化學(xué)療法和放射線療法等的進(jìn)步也很顯著。以歐美為中心進(jìn)行了大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，組合多種抗癌劑的化學(xué)聯(lián)合療法對(duì)于大腸癌而言有效，有助于腫瘤萎縮和預(yù)后延長(zhǎng)(j.clin.oncol.2004,22:229-237)。進(jìn)而，在化學(xué)療法基礎(chǔ)上，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendothelialgrowthfactor，vegf)抗體、抗表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，egfr)抗體之類的分子靶向藥也作為首選藥，用于與化學(xué)療法的聯(lián)合使用中，今后也期待分子靶向藥的開發(fā)。關(guān)于大腸癌，已知在形成以后可確認(rèn)到多個(gè)癌相關(guān)基因的突變，其中約40％中，與磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase，pi3k)通路相關(guān)的分子中產(chǎn)生了基因突變，例如有報(bào)道指出，在作為pi3k的p110α催化單元的pik3ca中發(fā)生了突變(nature.2005,436:792)。當(dāng)pi3k活化時(shí)，稱為akt的絲氨酸/蘇氨酸激酶被磷酸化而活化。存在于akt的下游的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mtor)為絲氨酸/蘇氨酸激酶，已經(jīng)鑒定其為雷帕霉素靶標(biāo)，在細(xì)胞增殖、生存等的調(diào)節(jié)中承擔(dān)著主要作用。pi3k/akt/mtor通路的異常信號(hào)亢進(jìn)在癌細(xì)胞的增殖、生存中起到重要的作用(oncologist.2011,16:404-414)。此外，有報(bào)道指出，約10％的大腸癌存中，鼠科肉瘤病毒癌基因同源物b1(v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologb1，braf)基因存在突變(nature.2002,417:949-954)。該突變使有絲分裂原激活蛋白(mitogen-activatedproteinkinase，mapk)通路活化，誘導(dǎo)mapk靶分子的異常的表達(dá)亢進(jìn)。還已知上述pi3k/mtor通路和raf/mapk通路是交互作用的(クロストーク)(cell.2005,121:179-193)。在日本，被診斷為白血病的患者中，90％以上為20歲以上的成人，2008年，患者人數(shù)全年為約11,000例(公益財(cái)團(tuán)法人癌研究振興財(cái)團(tuán)：癌癥統(tǒng)計(jì)2013)。其中，被診斷為急性髄系白血病(acutemyeloidleukemia；aml)的患者上升到全年約3,800例(cancermpact(注冊(cè)商標(biāo)),japanfebruary2010,v1.1)。aml的青壯年患者中，60％至80％通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)療法而實(shí)現(xiàn)完全緩解(completeremission；cr)，5年無(wú)病生存率為將近30％～40％(hematologyam.soc.hematol.educ.program2005,143)。60歲以上的患者的治療成績(jī)差，cr率為40％至55％，長(zhǎng)期生存率也低。緩解率和總生存率除了依賴于年齡以外，也依賴于細(xì)胞遺傳學(xué)因素、骨髄障礙(骨髄增生異常綜合征等)的既往病史、并發(fā)癥等多種因素。在日本，作為針對(duì)未經(jīng)治療的成人aml患者的標(biāo)準(zhǔn)緩解導(dǎo)入療法，進(jìn)行阿糖胞苷和蒽環(huán)霉素(道諾紅菌素或伊達(dá)比星)的聯(lián)合使用治療(白血病治療手冊(cè)(白血病治療マニュアル)修訂版第3版,南江堂,2009,27)。通過(guò)該治療，約80％的患者得以完全緩解，但其中約70％會(huì)復(fù)發(fā)，維持緩解狀態(tài)、長(zhǎng)期生存的患者不過(guò)為30％左右。此外，還存在約15％的患者對(duì)初次緩解導(dǎo)入療法有抗性。從而，在aml的治療中，現(xiàn)在的治療法依然不能說(shuō)充分，以改善aml患者的預(yù)后為目標(biāo)而開發(fā)新藥劑的意義很大。有報(bào)道指出，在急性白血病中，pi3k/akt/mtor通路持續(xù)且異常地活化(cancerlett.2014,346:188-196)。進(jìn)而，最近公開了如下發(fā)現(xiàn)：在aml細(xì)胞中，線粒體呼吸鏈的活性降低，因此對(duì)于呼吸鏈抑制劑的敏感性高(blood.2015,125:2120-2130)。惡性淋巴瘤(malignantlymphoma)是一種血液癌癥，是由淋巴系統(tǒng)組織產(chǎn)生的惡性腫瘤。大致分為霍奇金淋巴瘤(hodgkin'slymphoma、hl或hodgkin'sdisease、hd)和非霍奇金淋巴瘤(nonhodgkin'slymphoma、nhl)，進(jìn)而，非霍奇金淋巴瘤分為b細(xì)胞癌變的淋巴瘤(b細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤)和t細(xì)胞或nk細(xì)胞癌變的淋巴瘤(t/nk細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤)。作為b細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，已知有彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤(diffuselargebcelllymphoma、dlbcl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma、mcl)、伯基特氏淋巴瘤(burkitt'slymphoma)、濾泡性淋巴瘤(follicularcenterlymphoma、fcl)、malt淋巴瘤(maltlymphoma、hl)、慢性淋巴細(xì)胞白血病/小細(xì)胞淋巴瘤(chroniclymphocyticleukemia/smalllymphocyticlymphomacll/sll)等，作為t/nk細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤，已知有成人t細(xì)胞淋巴瘤(adultt-celllymphoma、atl)、外周t細(xì)胞淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤等。此外，非霍奇金淋巴瘤根據(jù)其進(jìn)展速度還分為低惡性度組(以1年為單位緩慢進(jìn)展，濾泡性淋巴瘤等中較多)、中惡性度組(以1個(gè)月為單位進(jìn)展，dlbcl等中較多)和高惡性度組(以1周為單位迅速進(jìn)展，伯基特氏淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤等中較多)。淋巴系統(tǒng)組織在全身循環(huán)，因此與其它癌癥不同，主要應(yīng)用放射線療法和化學(xué)療法，而不是通過(guò)外科手術(shù)進(jìn)行切除。在經(jīng)治療檢測(cè)不到腫瘤的時(shí)刻，判斷為“完全緩解”，但復(fù)發(fā)的情況也較多，淋巴瘤的臨床課題在于完全緩解率的提高、以及無(wú)進(jìn)展生存期的延長(zhǎng)。dlbcl在非霍奇金淋巴瘤患者中占到約30％至40％，是比例最高的類型的淋巴瘤(blood.1997,89:3909-3918)。由分子生物學(xué)解析獲知，dlbcl的基因異常中存在3個(gè)不同的小團(tuán)簇(clusters)，分別稱為氧化磷酸化(oxphos)型、b細(xì)胞受體(bcr)/增生型、宿主應(yīng)答(hr)型。其中，關(guān)于oxphos型腫瘤已知的是，與線粒體的電子傳遞體系中的atp生成反應(yīng)、即oxphos相關(guān)的基因、與線粒體功能相關(guān)的基因以及與電子傳遞鏈相關(guān)的基因是高表達(dá)的。具體而言，含有線粒體復(fù)合物i的nadh脫氫酶復(fù)合物、細(xì)胞色素c-細(xì)胞色素氧化酶復(fù)合物、atp合成酶等高表達(dá)(blood.2005,105:1851-1861)。近年有報(bào)道指出，作為2型糖尿病治療藥的首選藥而已知的二甲雙胍通過(guò)將一磷酸腺苷活化蛋白激酶(adenosinemonophosphate(amp)-activatedproteinkinase，ampk)活化來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞、大腸癌細(xì)胞或aml細(xì)胞的增殖(cancerres.2006,66:10269-10273、cancerres.2007,15:6745-6752、blood2010,116:4262-4273)。ampk是高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，在各種細(xì)胞中控制能量代謝，在細(xì)胞內(nèi)監(jiān)測(cè)并響應(yīng)amp/atp比值的改變(annu.rev.biochem.1998,67:821-855)。已知二甲雙胍所引起的ampk活化基于線粒體復(fù)合物i抑制作用(diabetesmetab.2003,29(4pt2):6s88-94)。線粒體復(fù)合物i是指位于線粒體內(nèi)膜的nadh脫氫酶，已知其為線粒體中的氧化磷酸化的“起始酶”。通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物i，從而線粒體的電子傳遞體系中的atp生成反應(yīng)、即氧化磷氧化受到抑制，細(xì)胞內(nèi)atp水平降低時(shí)，amp/atp比值上升，amp變構(gòu)結(jié)合于ampk，從而ampk活化。活化后的ampk通過(guò)位于pi3k/akt通路下游的結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物2(tuberoussclerosiscomplex2，tsc2)的磷酸化來(lái)抑制mtor的信號(hào)(genescells.2003,8:65-79)。這被認(rèn)為是二甲雙胍抑制癌細(xì)胞的增殖的原因之一(cancerres.2007,67:10804-10812)。進(jìn)而還有報(bào)道指出，ampk的活化還通過(guò)抑制raf/mapk通路來(lái)抑制具有braf突變的癌細(xì)胞的增殖(molecularcell.2009,33:237-247)。作為具有線粒體復(fù)合物i抑制作用的化合物，已知魚藤酮(rotenone)、噠螨酮(pyridaben)、泡番荔枝辛(bullatacin)、殺粉蝶菌素a(piericidina)、辣椒素(capsaicin)、喹螨醚(fenazaquin)等天然或非天然的多種化合物。此外，例如還報(bào)道了：下述式(a)的化合物具有線粒體復(fù)合物i抑制作用，抑制各種癌細(xì)胞的增殖(專利文獻(xiàn)1)。[化學(xué)式1](式中的符號(hào)的含義參見該公報(bào)。)此外報(bào)道了：作為具有ampk活化作用的化合物，例如，下述式(b)和(c)的化合物具有ampk活化作用，在2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病等代謝性疾病的治療等中有用(分別參見專利文獻(xiàn)2和專利文獻(xiàn)3)。但是，該文獻(xiàn)中并不存在教導(dǎo)對(duì)癌癥治療等的有用性的具體記載。[化學(xué)式2](式中的符號(hào)的含義參見該公報(bào)。)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開第02/20008號(hào)專利文獻(xiàn)2：國(guó)際公開第2009/132136號(hào)專利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開第2012/016217號(hào)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明所要解決的問(wèn)題提供一種與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的各種癌癥、特別是大腸癌、白血病和/或惡性淋巴瘤的治療用藥物組合物。用于解決問(wèn)題的方法本發(fā)明人以研制各種癌癥的治療用藥物組合物為目的進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)行，特定的二環(huán)式含氮芳香族雜環(huán)酰胺化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽有優(yōu)良的線粒體復(fù)合物i抑制作用和ampk活化作用，以在本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)日之后公開的國(guó)際公開第2014/199933號(hào)中公開的這些化合物為有效成分的藥物組合物可以期待作為選自大腸癌、白血病和惡性淋巴瘤中的癌癥的治療用藥物組合物來(lái)使用；作為某一方式，可以期待作為選自pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌治療用藥物組合物、aml治療用藥物組合物和dlbcl中的癌癥的治療用藥物組合物來(lái)使用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及一種選自大腸癌、白血病和惡性淋巴瘤中的癌癥的治療用藥物組合物，其含有以下化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分，所述化合物選自：(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(以下有時(shí)稱為“化合物a”)、(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(以下有時(shí)稱為“化合物b”)、4-({4-[(6-{1-[(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(以下有時(shí)稱為“化合物c”)，以及4-({4-[(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(以下稱為“化合物d”)。此外，本發(fā)明包含一種選自大腸癌、白血病和惡性淋巴瘤中的癌癥的治療劑，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。此外，本發(fā)明涉及：選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽在制造選自大腸癌、白血病和惡性淋巴瘤中的癌癥的治療用藥物組合物中的應(yīng)用；一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于選自大腸癌、白血病和惡性淋巴瘤中的癌癥的治療；選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于大腸癌、白血病和/或惡性淋巴瘤的治療；以及，一種選自大腸癌、白血病和惡性淋巴瘤中的癌癥的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。需要說(shuō)明的是，“對(duì)象”是指有必要進(jìn)行該治療的人或其它動(dòng)物，作為某一方式，為有必要進(jìn)行該治療的人。發(fā)明效果作為本發(fā)明的藥物組合物的有效成分的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽具有線粒體復(fù)合物i抑制和ampk活化作用，可以作為選自大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療用藥物組合物的有效成分來(lái)使用，作為某一方式，可以作為選自pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療用藥物組合物的有效成分來(lái)使用，作為另一方式，可以作為選自pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療用藥物組合物的有效成分來(lái)使用。具體實(shí)施方式以下詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的大腸癌是指由于線粒體的電子傳遞體系活化、從而氧化磷酸化亢進(jìn)的大腸癌，作為某一方式，可以列舉pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌，作為另一方式，可以列舉pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌。與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病是指由于線粒體的電子傳遞體系活化、從而氧化磷酸化亢進(jìn)的白血病，作為某一方式，可以列舉aml，作為作為另一方式，可以列舉pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的aml。與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤是指由于線粒體的電子傳遞體系活化、從而氧化磷酸化亢進(jìn)的惡性淋巴瘤，作為某一方式，可以列舉dlbcl，作為另一方式，可以列舉氧化磷酸化型dlbcl。本說(shuō)明書中，“選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的制藥學(xué)上可接受的鹽”是指化合物a、化合物b、化合物c或化合物d的酸加成鹽，具體而言，可以列舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽；與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、檸檬酸、甲磺酸(mesylicacid)、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸(tosylicacid)、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸的酸加成鹽。需要說(shuō)明的是，“選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物”中包括化合物a、化合物b、化合物c或化合物d的各種溶劑化物，具體而言，包括水合物、乙醇化物。進(jìn)而，“制藥學(xué)上可接受的鹽”中也包括這些溶劑化物的酸加成鹽。此外，作為“選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽”的某一方式，可以列舉未形成鹽的游離堿，即化合物a、化合物b、化合物c或化合物d，作為另一方式，為化合物a，作為又一方式，為化合物b，作為又一方式，為化合物c，此外，作為又一方式，為化合物d。此外，作為另一方式，為化合物a、化合物b、化合物c或化合物d的對(duì)甲苯磺酸鹽，作為又一方式，為化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽，作為又一方式，為化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽，作為又一方式，為化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽，此外，作為又一方式，為化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽。以下示出本發(fā)明的方式。(1-1)一種選自大腸癌、與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病和與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤中的癌癥的治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。另一方式為一種選自大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。另一方式為一種選自大腸癌、與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病和與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤中的癌癥的治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。另一方式為一種選自大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。(1-2)選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽在制造選自大腸癌、與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病和與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤中的癌癥的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽在制造選自大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造選自大腸癌、與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病和與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤中的癌癥的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造選自大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。(1-3)一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于選自大腸癌、與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病和與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤中的癌癥的治療。另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于選自大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療。進(jìn)而，另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于選自大腸癌、與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病和與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤中的癌癥的治療。進(jìn)而，另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于選自大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療。(1-4)選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于選自大腸癌、與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病和與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤中的癌癥的治療。另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于選自大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療。另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于選自大腸癌、與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病和與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤中的癌癥的治療。另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于選自大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療。(1-5)一種選自大腸癌、與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病和與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤中的癌癥的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。另一方式為一種選自大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，另一方式為一種選自大腸癌、與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病和與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤中的癌癥的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，另一方式為一種選自大腸癌、aml和dlbcl中的癌癥的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。(2-1)一種大腸癌的治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。另一方式為一種pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。進(jìn)而，另一方式為一種pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。進(jìn)而，另一方式為一種大腸癌的治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。進(jìn)而，另一方式為一種pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。此外，作為又一方式，為一種pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。(2-2)選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽在制造大腸癌的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽在制造pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌治療用藥物組合物用途。另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽在制造pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造大腸癌的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌治療用藥物組合物中的應(yīng)用。此外，作為又一方式，為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌治療用藥物組合物中的應(yīng)用。(2-3)一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于大腸癌的治療。另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌的治療。進(jìn)而，另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌的治療。進(jìn)而，另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于大腸癌的治療。進(jìn)而，另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌的治療。此外，作為又一方式，為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌的治療。(2-4)選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于大腸癌的治療。另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌的治療。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌的治療。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于大腸癌的治療。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌的治療。此外，作為又一方式，為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌的治療。(2-5)一種大腸癌的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。另一方式為一種pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，另一方式為一種pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，另一方式為一種大腸癌的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，另一方式為一種pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。此外，作為又一方式，為一種pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。(3-1)一種與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病的治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。另一方式為一種aml治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。進(jìn)而，另一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的aml治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。進(jìn)而，另一方式為一種與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病的治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。進(jìn)而，另一方式為一種aml治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。此外，作為又一方式，為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的aml的治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。(3-2)選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽在制造與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽在制造aml治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽在制造pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的aml治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造aml治療用藥物組合物中的應(yīng)用。此外，作為又一方式，為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的aml治療用藥物組合物中的應(yīng)用。(3-3)一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病的治療。另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于aml的治療。進(jìn)而，另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的aml的治療。進(jìn)而，另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病的治療。進(jìn)而，另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于aml的治療。此外，作為又一方式，為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的aml的治療。(3-4)選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病的治療。另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于aml的治療。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的aml的治療。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病的治療。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于aml的治療。此外，作為又一方式，為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的aml的治療。(3-5)一種與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。另一方式為一種aml的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，另一方式為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的aml的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，另一方式為一種與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，另一方式為一種aml的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。此外，作為又一方式，為一種pi3k/akt/mtor通路亢進(jìn)的aml的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。(4-1)一種與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤的治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。另一方式為一種dlbcl治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。進(jìn)而，另一方式為一種oxphos型dlbcl治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。進(jìn)而，另一方式為一種與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤的治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。此外，作為又一方式，為一種dlbcl的治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。進(jìn)而，另一方式為一種oxphos型dlbcl治療用藥物組合物，其含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽作為有效成分。(4-2)選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽在制造與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽在制造dlbcl治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽在制造oxphos型dlbcl治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤的治療用藥物組合物中的應(yīng)用。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造dlbcl治療用藥物組合物中的應(yīng)用。此外，作為又一方式，為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽在制造oxphos型dlbcl治療用藥物組合物中的應(yīng)用。(4-3)一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤的治療。另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于dlbcl的治療。進(jìn)而，另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于oxphos型dlbcl的治療。進(jìn)而，另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤的治療。進(jìn)而，另一方式為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于dlbcl的治療。此外，作為又一方式，為一種選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽的用途，其用于oxphos型dlbcl的治療。(4-4)選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤的治療。另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于dlbcl的治療。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽，其用于oxphos型dlbcl治療。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤的治療。進(jìn)而，另一方式為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于dlbcl的治療。此外，作為又一方式，為選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽，其用于oxphos型dlbcl的治療。(4-5)一種與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。另一方式為一種dlbcl的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，另一方式為一種oxphos型dlbcl的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，另一方式為一種與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。進(jìn)而，另一方式為一種dlbcl的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。此外，作為又一方式，為一種oxphos型dlbcl的治療方法，其包含將有效量的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物的二對(duì)甲苯磺酸鹽給藥于對(duì)象的步驟。本發(fā)明的藥物組合物的藥理效果通過(guò)以下的試驗(yàn)例來(lái)確認(rèn)。在以下的試驗(yàn)例中，使用化合物a的二對(duì)甲苯磺酸鹽(以下有時(shí)稱為化合物a1。后述表15中記載的實(shí)施例編號(hào)1(ex.1))、化合物b的二對(duì)甲苯磺酸鹽(以下有時(shí)稱為化合物b1。后述表15中記載的實(shí)施例編號(hào)2(ex.2))、化合物c的二對(duì)甲苯磺酸鹽(以下有時(shí)稱為化合物c1。后述表15中記載的實(shí)施例編號(hào)3(ex.3))和化合物d的二對(duì)甲苯磺酸鹽(以下有時(shí)稱為化合物d1。后述表15中記載的實(shí)施例編號(hào)4(ex.4))作為受試化合物。需要說(shuō)明的是，各試驗(yàn)例中，化合物a1、b1、c1和d1的濃度換算成各自的游離堿的濃度而進(jìn)行記載。試驗(yàn)例1人線粒體復(fù)合物i抑制作用的評(píng)價(jià)從作為人pik3ca突變陽(yáng)性乳腺癌的mda-mb-453腫瘤中提取線粒體，來(lái)評(píng)價(jià)化合物a1、b1、c1和d1的復(fù)合物i抑制活性。需要說(shuō)明的是，pik3ca突變陽(yáng)性乳腺癌是指：在磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)通路的基因突變中，在作為pi3k的催化單元的p110α的基因名pik3ca中具有突變的乳腺癌。此外，本試驗(yàn)例和此后的試驗(yàn)例2中使用的mda-mb-453細(xì)胞由美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(americantypeculturecollection)(以下有時(shí)記作atcc)獲得。在4周齡的雄性裸小鼠(日本查爾斯河公司)的皮下荷瘤來(lái)自人pik3ca突變陽(yáng)性乳腺癌的mda-mb-453細(xì)胞，在達(dá)到一定的大小后，摘出mda-mb-453腫瘤，加入為腫瘤重量的9倍量的線粒體提取用液(0.275m蔗糖,2.2mmedta,11mmtris/hclph7.5,complete-edta-free(羅氏診斷產(chǎn)品公司))，破碎。在600xg、4℃下離心10分鐘而得到上清后，在14000xg、4℃下離心10分鐘而得到沉淀物。將沉淀物懸浮在為所摘出的腫瘤重量的5倍量的10mmtris/hclph7.5中，得到人線粒體懸浮液。然后，相對(duì)于復(fù)合物i活性測(cè)定用液(25mm磷酸鉀ph7.6，0.35％牛血清白蛋白(bsa)，60μm2,6-二氯苯酚靛酚，70μm癸基泛醌，1μm抗霉素)1ml加入人線粒體懸浮液25或50μl。分配到96孔板或384孔板中后，以終濃度10000nm至終濃度0.3nm間的任意范圍添加受試化合物。作為陰性對(duì)照，添加受試化合物的溶劑、即二甲基亞砜(dmso)至終濃度達(dá)到1％，作為陽(yáng)性對(duì)照，添加作為復(fù)合物i抑制劑的魚藤酮至終濃度達(dá)到1μm。進(jìn)而，在各孔中添加nadh至終濃度達(dá)到0.2或0.5mm，用預(yù)先設(shè)為37℃的spectramax(moleculardevice公司)測(cè)定波長(zhǎng)600nm處的吸光度的變化。將用dmso處理的信號(hào)值作為top、將用魚藤酮1μm處理的信號(hào)值作為bottom，在反應(yīng)為線性的范圍內(nèi)算出信號(hào)的變動(dòng)，通過(guò)sigmoid-emax模型非線性回歸分析法算出50％抑制值(ic50)。將受試化合物a1、b1、c1和d1的結(jié)果示于表1。需要說(shuō)明的是，化合物a1～d1在后述的實(shí)施例1～4中制造(以下同樣)。[表1]受試化合物ic50(nm)a141b175c122d1120試驗(yàn)例2ampk活化作用的評(píng)價(jià)通過(guò)cellelisa來(lái)測(cè)定作為ampk的底物的乙酰輔酶a羧化酶(acc)的第79位的絲氨酸(ser79)的磷酸化，從而評(píng)價(jià)化合物a1、b1、c1和d1的ampk活化作用。將mda-mb-453細(xì)胞按照每孔中達(dá)到15000細(xì)胞的方式用含有10％胎牛血清的leibovitz′sl-15培養(yǎng)基(lifetechnologies公司)以各孔36μl接種到384孔板中，在不存在co2的條件下在37℃培養(yǎng)一晚。第二天將受試化合物a1、b1、c1、d1和作為陰性對(duì)照的受試化合物的溶劑dmso用新鮮的培養(yǎng)基稀釋到終濃度的10倍濃度，在各孔中添加4μl(受試化合物為終濃度10000nm到終濃度0.3nm的10個(gè)梯度，dmso的終濃度為0.1％)。然后，在不存在co2的條件下在37℃培養(yǎng)2小時(shí)。培養(yǎng)后，在各孔中添加40％乙二醛溶液(nacalaitesque公司)20μl，在室溫下靜置30分鐘，從而將細(xì)胞固定。然后，對(duì)板進(jìn)行離心(ecospin；c.a.n.公司，800rpm，8秒，以下只要沒有特別聲明則離心均以同一條件來(lái)進(jìn)行)，從而除去上清，在各孔中添加含有0.1％tritonx-100的磷酸鹽緩沖液(pbs)20μl，在室溫下靜置10分鐘。通過(guò)離心除去含有0.1％tritonx-100的pbs，在各孔中添加封閉溶液(odysseyblockingbuffer；li-corbiosciences公司)20μl，在室溫下靜置1小時(shí)。通過(guò)離心除去封閉溶液，在各孔中添加含有相對(duì)于原液為1/500量的作為第一抗體的accser79的磷酸化抗體(cellsignaling公司)的封閉溶液10μl，在4℃下靜置一晚。第二天對(duì)板進(jìn)行離心而除去反應(yīng)液，在各孔中添加含有0.05％tween-20的tris緩沖液(tbs)(thermoscientific公司；將20xtbstween-20用離子交換水稀釋，以1x來(lái)使用)25μl，通過(guò)離心而除去，從而洗滌各孔。洗滌共進(jìn)行3次。洗滌后，在各孔中添加含有相對(duì)于原液為1/1000量的作為第二抗體的irdye(注冊(cè)商標(biāo))800cw山羊抗兔igg(li-corbiosciences公司)的封閉溶液10μl，在室溫下靜置1小時(shí)。對(duì)板進(jìn)行離心而除去反應(yīng)液，用含有0.05％tween-20的tbs與第一抗體反應(yīng)后同樣地將各孔洗滌3次。除去洗滌液后，直接將板在室溫下風(fēng)干3小時(shí)以上，用aerius(li-corbiosciences公司)測(cè)定信號(hào)。將用dmso處理的信號(hào)值作為bottom、將達(dá)到平臺(tái)時(shí)的信號(hào)值作為top，通過(guò)sigmoid-emax模型非線性回歸分析法算出50％活化值(ec50)。將受試化合物a1、b1、c1和d1的結(jié)果示于表2。[表2]受試化合物ec50(nm)a124b18.3c11.8d13.3試驗(yàn)例3人大腸癌來(lái)源細(xì)胞荷瘤小鼠中的抗腫瘤試驗(yàn)1將懸浮于pbs溶液的或者懸浮于使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1∶1混合而成的溶液的、來(lái)自人大腸癌的pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性的rko細(xì)胞1.5×106個(gè)或pik3ca突變陽(yáng)性的colo201細(xì)胞3×106個(gè)注射到5-6周齡的雄性balb/c裸小鼠(日本查爾斯河公司)的背部皮下，從而進(jìn)行移植。在腫瘤體積達(dá)到100～300mm3時(shí)進(jìn)行分組，開始進(jìn)行受試化合物的給藥。試驗(yàn)以溶劑組和化合物給藥組各5只來(lái)進(jìn)行，溶劑組經(jīng)口給藥6％環(huán)糊精水溶液，化合物給藥組則以成為8mg/kg的方式在6％環(huán)糊精水溶液中混合受試化合物后經(jīng)口給藥。給藥進(jìn)行10天(rko)或14天(colo201)，且1天進(jìn)行1次，1周內(nèi)測(cè)定2次體重和腫瘤直徑。在算出腫瘤體積時(shí)使用以下的式子。[腫瘤體積(mm3)]＝[腫瘤的長(zhǎng)徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5按照下述式子由腫瘤體積的平均值算出腫瘤增殖抑制率。腫瘤增殖抑制率(％)＝(1-各組的平均腫瘤體積增加÷溶劑組的平均腫瘤體積增加)×100將化合物a1的測(cè)定最終日的抗腫瘤效果示于表3。需要說(shuō)明的是，來(lái)自人大腸癌細(xì)胞的rko細(xì)胞和colo201細(xì)胞例如可以從atcc等購(gòu)買。[表3]細(xì)胞抑制率rko67％colo20160％試驗(yàn)例4人大腸癌來(lái)源細(xì)胞荷瘤小鼠中的抗腫瘤試驗(yàn)2將懸浮于使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1∶1混合而成的溶液的來(lái)自人大腸癌的pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性的rko細(xì)胞或pik3ca突變陽(yáng)性的colo201細(xì)胞各3×106個(gè)注射到4-5周齡的雄性balb/c裸小鼠(日本查爾斯河公司)的背部皮下，從而進(jìn)行移植。在腫瘤體積達(dá)到100～250mm3時(shí)進(jìn)行分組，開始進(jìn)行受試化合物的給藥。試驗(yàn)以溶劑組和化合物給藥組各5只來(lái)進(jìn)行，溶劑組經(jīng)口給藥6％環(huán)糊精水溶液，化合物給藥組則在6％環(huán)糊精水溶液中按照表4的用量混合受試化合物后經(jīng)口給藥。給藥進(jìn)行11天(rko)或21天(colo201)，且1天進(jìn)行1次，1周內(nèi)測(cè)定2次體重和腫瘤直徑。在算出腫瘤體積時(shí)使用以下的式子。[腫瘤體積(mm3)]＝[腫瘤的長(zhǎng)徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5按照下述式子由腫瘤體積的平均值算出腫瘤增殖抑制率。腫瘤增殖抑制率(％)＝(1-各組的平均腫瘤體積增加÷溶劑組的平均腫瘤體積增加)×100將受試化合物a1、b1、c1和d1的測(cè)定最終日的抗腫瘤效果示于表4。需要說(shuō)明的是，rko細(xì)胞和colo201細(xì)胞是由atcc得到的。[表4]試驗(yàn)例5移植了來(lái)自人aml的kg-1細(xì)胞的荷瘤小鼠中的抗腫瘤試驗(yàn)1將懸浮于使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1:1混合而成的溶液中的kg-1細(xì)胞3×106個(gè)注射到4周齡的雄性balb/c裸小鼠(日本查爾斯河公司)的背部皮下，從而進(jìn)行移植。移植16天后，開始進(jìn)行受試化合物的給藥。試驗(yàn)以溶劑組(6％環(huán)糊精水溶液)和受試化合物給藥組(在溶劑組中混合受試化合物a1并設(shè)為2、4或8mg/kg的用量)各5只來(lái)進(jìn)行。給藥進(jìn)行14天且1天進(jìn)行1次經(jīng)口給藥，1周內(nèi)測(cè)定2次體重和腫瘤直徑。在算出腫瘤體積時(shí)使用以下的式子。[腫瘤體積(mm3)]＝[腫瘤的長(zhǎng)徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5按照下述式子由腫瘤體積的平均值算出腫瘤增殖抑制率和腫瘤萎縮率。對(duì)于腫瘤增殖抑制率＞100％的組，算出腫瘤萎縮率。腫瘤增殖抑制率(％)＝(1-各組的平均腫瘤體積增加÷溶劑組的平均腫瘤體積增加)×100腫瘤萎縮率(％)＝(1-各組的測(cè)定日的平均腫瘤體積÷各組的分組時(shí)的平均腫瘤體積)×100將受試化合物a1的測(cè)定最終日的抗腫瘤效果示于表5。需要說(shuō)明的是，來(lái)自人aml的kg-1細(xì)胞例如可以從atcc等購(gòu)買。[表5]給藥最抑制或萎縮率2mg/kg54％抑制4mg/kg70％抑制8mg/kg8％萎縮試驗(yàn)例6移植了來(lái)自人aml的kg-1細(xì)胞的荷瘤小鼠中的抗腫瘤試驗(yàn)2將懸浮于使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1∶1混合而成的溶液的kg-1細(xì)胞3×106個(gè)注射到4-5周齡的雄性balb/c裸小鼠(日本查爾斯河公司)的背部皮下，從而進(jìn)行移植。在腫瘤體積達(dá)到100～200mm3時(shí)進(jìn)行分組，開始進(jìn)行受試化合物的給藥。試驗(yàn)以溶劑組和化合物給藥組各5只來(lái)進(jìn)行，溶劑組經(jīng)口給藥6％環(huán)糊精水溶液，化合物給藥組則在6％環(huán)糊精水溶液中按照表6的用量混合受試化合物后經(jīng)口給藥。給藥進(jìn)行21天，且1天進(jìn)行1次，1周內(nèi)測(cè)定2次體重和腫瘤直徑。在算出腫瘤體積時(shí)使用以下的式子。[腫瘤體積(mm3)]＝[腫瘤的長(zhǎng)徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5按照下述式子由腫瘤體積的平均值算出腫瘤增殖抑制率和腫瘤萎縮率。對(duì)于腫瘤增殖抑制率＞100％的組，算出腫瘤萎縮率。腫瘤增殖抑制率(％)＝(1-各組的平均腫瘤體積增加÷溶劑組的平均腫瘤體積增加)×100腫瘤萎縮率(％)＝(1-各組的測(cè)定日的平均腫瘤體積÷各組的分組時(shí)的平均腫瘤體積)×100將受試化合物a1、b1、c1和d1的測(cè)定最終日的抗腫瘤效果示于表6。需要說(shuō)明的是，kg-1細(xì)胞是由atcc得到的。[表6]試驗(yàn)例7移植了來(lái)自人aml的mv-4-11細(xì)胞的荷瘤小鼠中的抗腫瘤試驗(yàn)1將懸浮于使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1:1混合而成的溶液的mv-4-11細(xì)胞5×106個(gè)注射到4-5周齡的雄性nod/scid小鼠(日本查爾斯河公司)的背部皮下，從而進(jìn)行移植。移植7天后，開始進(jìn)行受試化合物的給藥。試驗(yàn)以溶劑組(6％環(huán)糊精水溶液)和受試化合物給藥組(在溶劑組中混合受試化合物a1且設(shè)為8mg/kg的用量)各5只來(lái)進(jìn)行。給藥進(jìn)行19天，且1天進(jìn)行1次經(jīng)口給藥，1周內(nèi)測(cè)定2次體重和腫瘤直徑。在算出腫瘤體積時(shí)使用以下的式子。[腫瘤體積(mm3)]＝[腫瘤的長(zhǎng)徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5按照下述式子由腫瘤體積的平均值算出腫瘤增殖抑制率。腫瘤增殖抑制率(％)＝(1-各組的平均腫瘤體積增加÷溶劑組的平均腫瘤體積增加)×100將受試化合物a1的測(cè)定最終日的抗腫瘤效果示于表7。需要說(shuō)明的是，來(lái)自人aml的mv-4-11細(xì)胞是由atcc得到的。[表7]給藥量抑制率8mg/kg96％試驗(yàn)例8移植了來(lái)自人aml的mv-4-11細(xì)胞的荷瘤小鼠中的抗腫瘤試驗(yàn)2將懸浮于使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1∶1混合而成的溶液的mv-4-11細(xì)胞5×106個(gè)注射到4-5周齡的雄性nod/scid小鼠(日本查爾斯河公司)的背部皮下，從而進(jìn)行移植。在腫瘤體積達(dá)到100～250mm3時(shí)，開始進(jìn)行受試化合物的給藥。試驗(yàn)以溶劑組和化合物給藥組各5只來(lái)進(jìn)行，溶劑組經(jīng)口給藥6％環(huán)糊精水溶液，化合物給藥組則在6％環(huán)糊精水溶液中按照表8的用量混合受試化合物后進(jìn)行經(jīng)口給藥。給藥以1天1次來(lái)進(jìn)行經(jīng)口給藥，1周內(nèi)測(cè)定2次體重和腫瘤直徑。在算出腫瘤體積時(shí)使用以下的式子。[腫瘤體積(mm3)]＝[腫瘤的長(zhǎng)徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5按照下述式子由腫瘤體積的平均值算出腫瘤增殖抑制率和腫瘤萎縮率。對(duì)于腫瘤增殖抑制率＞100％的組，算出腫瘤萎縮率。腫瘤增殖抑制率(％)＝(1-各組的平均腫瘤體積增加÷溶劑組的平均腫瘤體積增加)×100腫瘤萎縮率(％)＝(1-各組的測(cè)定日的平均腫瘤體積÷各組的分組時(shí)的平均腫瘤體積)×100將受試化合物a1、b1、c1和d1的測(cè)定最終日(給藥開始起14天后)的抗腫瘤效果示于表8。需要說(shuō)明的是，來(lái)自人aml的mv-4-11細(xì)胞是由atcc得到的。[表8]試驗(yàn)例9dlbcl來(lái)源細(xì)胞荷瘤小鼠中的抗腫瘤試驗(yàn)1將懸浮于使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1:1混合而成的溶液的來(lái)自dlbcl的db細(xì)胞或wsu-dlcl-2細(xì)胞各3×106個(gè)注射到4-5周齡的雄性balb/c裸小鼠(日本查爾斯河公司)的背部皮下，從而進(jìn)行移植。在平均腫瘤體積達(dá)到400～500mm3時(shí)進(jìn)行分組，開始進(jìn)行受試化合物的給藥。試驗(yàn)以溶劑組(6％環(huán)糊精水溶液)和化合物給藥組(在溶劑中混合受試化合物a1且設(shè)為8mg/kg的用量)各5只來(lái)進(jìn)行。給藥進(jìn)行16天(db)、17天(wsu-dlcl-2)，并且以1天1次的經(jīng)口給藥來(lái)進(jìn)行，1周內(nèi)測(cè)定2次體重和腫瘤直徑。在算出腫瘤體積時(shí)使用以下的式子。[腫瘤體積(mm3)]＝[腫瘤的長(zhǎng)徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5按照下述式子由腫瘤體積的平均值算出腫瘤萎縮率。腫瘤萎縮率(％)＝(1-各組的測(cè)定日的平均腫瘤體積÷各組的分組時(shí)的平均腫瘤體積)×100將化合物a1的測(cè)定最終日的抗腫瘤效果示于表9。需要說(shuō)明的是，來(lái)自dlbcl的db細(xì)胞和wsu-dlcl-2細(xì)胞可以從atcc、德國(guó)微生物菌種保藏中心(germancollectionofmicroorganismsandcultures)等購(gòu)買。[表9]dlbcl細(xì)胞株萎縮率db67％wsu-dlcl-272％試驗(yàn)例10dlbcl來(lái)源細(xì)胞荷瘤小鼠中的抗腫瘤試驗(yàn)2將懸浮于使pbs和matrigel(注冊(cè)商標(biāo))以1∶1混合而成的溶液的來(lái)自dlbcl的db細(xì)胞或su-dhl-4細(xì)胞各3×106個(gè)注射到4-5周齡的雄性balb/c裸小鼠(日本查爾斯河公司)的背部皮下，從而進(jìn)行移植。在腫瘤體積達(dá)到100～250mm3時(shí)進(jìn)行分組，開始進(jìn)行受試化合物的給藥。試驗(yàn)以溶劑組和化合物給藥組各5只來(lái)進(jìn)行，溶劑組經(jīng)口給藥6％環(huán)糊精水溶液，化合物給藥組則在6％環(huán)糊精水溶液中按照表10的用量混合受試化合物后進(jìn)行經(jīng)口給藥。給藥進(jìn)行21天，并且1天1次的經(jīng)口給藥來(lái)進(jìn)行，1周內(nèi)測(cè)定2次體重和腫瘤直徑。在算出腫瘤體積時(shí)使用以下的式子。[腫瘤體積(mm3)]＝[腫瘤的長(zhǎng)徑(mm)]×[腫瘤的短徑(mm)]2×0.5按照下述式子由腫瘤體積的平均值算出腫瘤增殖抑制率和腫瘤萎縮率。對(duì)于腫瘤增殖抑制率＞100％的組，算出腫瘤萎縮率。腫瘤增殖抑制率(％)＝(1-各組的平均腫瘤體積增加÷溶劑組的平均腫瘤體積增加)×100腫瘤萎縮率(％)＝(1-各組的測(cè)定日的平均腫瘤體積÷各組的分組時(shí)的平均腫瘤體積)×100將受試化合物a1、b1、c1和d1的測(cè)定最終日的抗腫瘤效果示于表10。需要說(shuō)明的是，來(lái)自dlbcl的db細(xì)胞和su-dhl-4是由atcc得到的。[表10]由以上的結(jié)果確認(rèn)了，作為本發(fā)明的藥物組合物的有效成分的化合物a、化合物b、化合物c和化合物d抑制復(fù)合物i，而且還具有ampk活化作用。此外確認(rèn)了，對(duì)移植了大腸癌細(xì)胞的荷瘤小鼠、移植了來(lái)自dlbcl的細(xì)胞的荷瘤小鼠和移植了來(lái)自aml細(xì)胞的荷瘤小鼠具有抗腫瘤作用。因此，選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽可以用于大腸癌、特別是pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌、進(jìn)而是pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌的治療，可以用于與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的白血病、特別是aml的治療，以及可以用于與線粒體復(fù)合物i相關(guān)的惡性淋巴瘤、特別是dlbcl的治療。含有選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分的藥物組合物還可以含有作為任選添加劑的賦形劑，此外可以使用本領(lǐng)域中通常使用的賦形劑、即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行制備。關(guān)于給藥，可以是利用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液體制劑等的經(jīng)口給藥，或者利用關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等的注射劑、栓劑、經(jīng)皮用液體制劑、軟膏劑、經(jīng)皮用貼劑、經(jīng)粘膜液體制劑、經(jīng)粘膜貼劑等非經(jīng)口給藥中的任一種方式。作為用于經(jīng)口給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。在這樣的固體組合物中，將1種或2種以上的有效成分與至少一種惰性賦形劑混合。組合物可以根據(jù)常規(guī)方法而含有惰性的添加劑，例如潤(rùn)滑劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、助溶劑。片劑或丸劑可以根據(jù)需要而用糖衣、或者胃溶性或腸溶性物質(zhì)的膜進(jìn)行包衣。用于經(jīng)口給藥的液體組合物包括藥劑上允許的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑或酏劑等，包含通常使用的惰性的稀釋劑，例如純化水或乙醇。該液體組合物中除了惰性的稀釋劑以外，還可以含有增溶劑、潤(rùn)濕劑、助懸劑之類的助劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑、防腐劑。用于非經(jīng)口給藥的注射劑含有無(wú)菌的水性或非水性的溶液制劑、懸浮劑或乳濁劑。作為水性的溶劑，包括例如注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水性的溶劑，有例如乙醇之類的醇類。這樣的組合物還可以含有等滲劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、或助溶劑。這些制劑例如可以通過(guò)過(guò)濾、配合殺菌劑或輻射來(lái)進(jìn)行無(wú)菌化，所述過(guò)濾是指使其通過(guò)截留細(xì)菌的過(guò)濾器。此外，這些制劑也可以通過(guò)制造無(wú)菌的固體組合物、在使用前溶解或懸浮于無(wú)菌水或無(wú)菌的注射用溶劑中來(lái)使用。作為外用劑，包括軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)⒛z劑、巴布劑、噴霧劑、洗劑等。含有通常使用的軟膏基質(zhì)劑、洗液基質(zhì)劑、水性或非水性的液體制劑、助懸劑、乳劑等。經(jīng)鼻劑等經(jīng)粘膜劑可以使用固體、液體或半固體狀的物質(zhì)，通過(guò)現(xiàn)有公知的方法來(lái)制造。還可以適當(dāng)添加例如公知的賦形劑、以及ph調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、穩(wěn)定劑、增稠劑等。給藥可以使用適當(dāng)?shù)挠糜谖牖虼邓偷难b置。例如，可以使用定量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，從而將化合物單獨(dú)或以配方后的混合物的粉末的形式、或者與藥學(xué)上可允許的載體進(jìn)行組合而以溶液或懸浮液的方式給藥。干粉吸入器等可以單次或多次給藥，可以使用干粉或含有粉末的膠囊?；蛘撸部梢詾槭褂眠m當(dāng)?shù)膰娚鋭?、例如氯氟烷或二氧化碳等適當(dāng)氣體的加壓氣霧噴霧劑等方式。通常在經(jīng)口給藥的情況下，1天的給藥量相對(duì)于體重為約0.001～100mg/kg、優(yōu)選為0.1～30mg/kg、進(jìn)一步優(yōu)選為0.1～10mg/kg是合適的，將該給藥量1次給藥或分為2次～4次給藥。在靜脈內(nèi)給藥的情況下，1天的給藥量相對(duì)于體重為約0.0001～10mg/kg是合適的，1天1次～分成多次給藥。此外，作為經(jīng)粘膜劑，將相對(duì)于體重為約0.001～100mg/kg以1天1次～分成數(shù)次來(lái)給藥。給藥量可以考慮癥狀、年齡、性別等根據(jù)各自的情況來(lái)適當(dāng)確定。雖然根據(jù)給藥途徑、劑形、給藥部位、賦形劑和添加劑的種類而不同，但本發(fā)明的藥物組合物含有0.01～100重量％的作為有效成分的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽；作為某一方式，本發(fā)明的藥物組合物含有0.01～50重量％的作為有效成分的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的藥物組合物可以與認(rèn)為對(duì)大腸癌、白血病或惡性淋巴瘤顯示出有效性的各種治療劑聯(lián)合使用。該聯(lián)合使用可以同時(shí)給藥、或者分開連續(xù)地給藥或間隔期望的時(shí)間間隔來(lái)給藥。在同時(shí)給藥的情況下，可以為配合劑，也可以各自制劑化。實(shí)施例以下基于實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明化合物a、化合物b、化合物c和化合物d的制造方法。此外，在制造例中示出它們的原料化合物的制造方法。此外，化合物a、化合物b、化合物c和化合物d的制造方法并非僅限于以下示出的具體實(shí)施例的制造方法，也可以通過(guò)這些制造方法的其它組合、或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的方法來(lái)制造。本說(shuō)明書中，化合物的命名有時(shí)使用acd/name(注冊(cè)商標(biāo)、advancedchemistrydevelopment,inc.)等命名軟件。此外，為了方便，將濃度mol/l表示為m。例如，1m氫氧化鈉水溶液是指1mol/l的氫氧化鈉水溶液。粉末x射線衍射使用rint-ttrii(rigaku公司)，在真空管：cu、管電流：300ma、管電壓：50kv、采樣寬度：0.020°、掃描速度：4°/分鐘、波長(zhǎng)：測(cè)定衍射角范圍(2θ)：2.5～40°的條件下來(lái)測(cè)定，包括數(shù)據(jù)處理在內(nèi)的裝置操作按照各裝置所指示的方法和步驟來(lái)進(jìn)行。各晶體通過(guò)各自的粉末x射線衍射圖來(lái)表征，但就粉末x射線衍射而言，從數(shù)據(jù)的性質(zhì)上來(lái)看，在晶體的同一性認(rèn)定中晶格間距、整體的圖案是重要的，衍射角和衍射強(qiáng)度可能根據(jù)晶體生長(zhǎng)方向、晶粒大小、測(cè)定條件而稍有改變，因此不應(yīng)被嚴(yán)格地解釋。對(duì)于粉末x射線衍射中的衍射角(2θ(°))而言，考慮該測(cè)定方法中通常允許的誤差范圍進(jìn)行解釋，作為某一方式，可取±0.2°的誤差范圍。制造例1在5-溴-1h-苯并咪唑-2-甲酸(1.0g)、1-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪(1.0g)、1-羥基苯并三唑(840mg)和n,n-二甲基甲酰胺(10ml，以下簡(jiǎn)記為dmf)的混合物中加入n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g)，在室溫下攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)，濾取所生成的固體后，在減壓下干燥。在加熱回流下將所得到的固體溶解于氯仿(100ml)和乙醇(1ml)的混合物。將混合物冷卻到室溫后，加入己烷(100ml)。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以固體形式得到(5-溴-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(1.4g)。制造例2將(5-溴-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(1.2g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.6g)、四(三苯基膦)鈀(590mg)、碳酸鈉(2.2g)、二噁烷(40ml)和水(10ml)的混合物在氬氣氛、95℃下攪拌24小時(shí)后，自然冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以油狀物形式得到4-[2-({4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.2g)。制造例3在4-[2-({4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.4g)的乙醇(40ml)溶液中加入10％鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、500mg)，在氫氣氛、室溫下攪拌6小時(shí)。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)囊掖?40ml)溶液中加入10％鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、500mg)，在3.0kgf/cm2的氫氣氛、室溫下攪拌4小時(shí)。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)募状?41ml)溶液中加入20％氫氧化鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、800mg)，在3.0kgf/cm2的氫氣氛、室溫下攪拌24小時(shí)。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以油狀物形式得到4-[2-({4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g)。制造例4在4-[2-({4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g)的乙酸乙酯(30ml)溶液中加入4m氯化氫/乙酸乙酯溶液(5ml)，在室溫下攪拌6小時(shí)，靜置過(guò)夜。在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ图和椤V取所生成的固體后，在減壓下干燥，以固體形式得到[5-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮的鹽酸鹽(740mg，但與氯化氫的摩爾比未確定)。制造例5在4-[2-({4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}羰基)-1h-苯并咪唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)氨基硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以非晶形形式得到[5-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(150mg)。制造例6將6-溴-1h-吲哚-2-甲酸(1.0g)、n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.1g)、1-羥基苯并三唑(770mg)和二氯甲烷(15ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中加入4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲腈二鹽酸鹽(1.2g)和n,n-二異丙基乙基胺(1.6ml)，在室溫下攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取后，用氯仿-甲醇萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以固體形式得到4-({4-[(6-溴-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(1.1g)。制造例7將4-({4-[(6-溴-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(1.1g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(1.6g)、四(三苯基膦)鈀(480mg)、碳酸鈉(790mg)、二噁烷(18ml)和水(1.8ml)的混合物在氬氣氛、100℃下攪拌過(guò)夜后，自然冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇、然后己烷-乙酸乙酯)純化，將得到的固體用二異丙基醚洗滌，以固體形式得到4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1h-吲哚-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(470mg)。制造例8在4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1h-吲哚-6-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(470mg)、四氫呋喃(以下簡(jiǎn)記為thf)(14ml)和乙醇(3ml)的混合物中加入10％鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、230mg)，在氫氣氛、室溫下攪拌2小時(shí)。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)?、thf(14ml)和乙醇(3ml)的混合物中加入10％鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、230mg)，在氫氣氛、室溫下攪拌過(guò)夜。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)?、thf(14ml)和乙醇(3ml)的混合物中加入20％氫氧化鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、230mg)，在3.0kgf/cm2的氫氣氛、室溫下攪拌4小時(shí)后，靜置3天。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)氨基硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以油狀物形式得到4-[2-(哌嗪-1-基羰基)-1h-吲哚-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(360mg)。制造例9在4-[2-(哌嗪-1-基羰基)-1h-吲哚-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg)、4-甲?；郊纂?140mg)和二氯甲烷(3ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(360mg)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和甲醇，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以油狀物形式得到4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg)。制造例10在4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg)的dmf(4ml)溶液中，在冰冷卻下加入氫化鈉(含有約45％液體石蠟、40mg)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在室溫下，在反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(58μl)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液和水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以油狀物形式得到4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)。制造例11在4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)的二氯甲烷(1ml)溶液中，在室溫下加入三氟乙酸(500μl)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液和水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)氨基硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，以固體形式得到4-[(4-{[1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(120mg)。制造例12在5-乙氧基吡嗪-2-甲酸乙酯(4.5g)的甲醇(100ml)溶液中，在冰冷卻下將硼氫化鈉(2.6g)分?jǐn)?shù)次加入，在室溫下攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入1m鹽酸使ph達(dá)到4后，在室溫下攪拌15分鐘。在混合物中加入1m氫氧化鈉水溶液使ph達(dá)到9后，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化，以油狀物形式得到(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲醇(2.6g)。制造例13在(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲醇(150mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中，在冰冷卻下加入亞硫酰氯(200μl)，在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮，以油狀物形式得到2-(氯甲基)-5-乙氧基吡嗪(160mg)。制造例14將5-溴-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.2g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2h)-甲酸叔丁酯(13g)、四(三苯基膦)鈀(5.3g)、2m碳酸鈉水溶液(28ml)和二噁烷(110ml)的混合物在氬氣氛、95℃下攪拌17小時(shí)后，自然冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯、然后氯仿-甲醇)和氨基硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化，在得到的固體(6.5g)中加入己烷-二異丙基醚而粉末化。濾取固體后，在減壓下干燥，以固體形式得到5-[1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.0g)。制造例15在5-[1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.0g)、乙醇(55ml)和thf(55ml)的混合物中加入20％氫氧化鈀-活性炭(含水約50％的產(chǎn)品、1.0g)，在氫氣氛、室溫下攪拌3小時(shí)。除去不溶物后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)氨基硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化，以固體形式得到5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(4.8g)。制造例16在5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(4.8g)、碳酸銫(7.0g)和乙腈(70ml)的混合物中加入硫酸二甲酯(1.8ml)，在75℃下攪拌2小時(shí)后，自然冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中乙酸乙酯后，用水、飽和氯化鈉水溶液依次洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑，以油狀物形式得到5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.7g)。制造例17在5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(5.7g)、二噁烷(23ml)和乙醇(23ml)的混合物中加入1m氫氧化鈉水溶液(23ml)，在60℃下攪拌過(guò)夜后，自然冷卻到室溫。在反應(yīng)混合物中，在冰冷卻下加入1m鹽酸(23ml)，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑，以非晶形形式得到5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(4.8g)。制造例18在5-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(4.8g)、1-羥基苯并三唑(1.9g)、n,n-二異丙基乙基胺(6.8ml)和二氯甲烷(55ml)的混合物中加入4-(哌嗪-1-基甲基)苯甲腈二鹽酸鹽(4.0g)和n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.1g)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化，以非晶形形式得到4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.8g)。制造例19在4-(2-{[4-(4-氰基芐基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.8g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在室溫下加入三氟乙酸(5ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下蒸餾除去溶劑，在得到的殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑，以非晶形形式得到4-[(4-{[1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(7.1g)。實(shí)施例1將[5-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮的鹽酸鹽(200mg)、6-甲氧基煙醛(100mg)、三乙胺(140μl)、乙酸(100μl)和二氯甲烷(4ml)的混合物在室溫下攪拌10分鐘。在反應(yīng)混合物中，在室溫下加入三乙酰氧基硼氫化鈉(580mg)，在室溫下攪拌2小時(shí)后，在室溫下靜置過(guò)夜。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)氨基硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，在得到的油狀物(化合物a；110mg)的丙酮溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(69mg)，在減壓下蒸餾除去溶劑。在得到的殘?jiān)屑尤胍掖?3ml)和二異丙醚(20ml)，在室溫下攪拌。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以非晶形形式得到(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物a)的二對(duì)甲苯磺酸鹽(180mg)。此外，將與上述同樣地制造的化合物a(200mg)與乙腈(10ml)的混合物在95℃下攪拌30分鐘后，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(130mg)。將混合物在攪拌下自然冷卻至室溫后，在室溫下攪拌7天。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以晶體形式得到(5-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物a)的二對(duì)甲苯磺酸鹽(300mg)。將該晶體的粉末x射線衍射數(shù)據(jù)示于后述表16。實(shí)施例2在[5-(哌啶-4-基)-1h-苯并咪唑-2-基]{4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(47mg)、n,n-二異丙基乙基胺(68μl)、乙腈(1ml)和dmf(1ml)的混合物中加入2-(氯甲基)-5-甲氧基吡嗪(16mg)，在室溫下攪拌5天。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，除去干燥劑后，在減壓下蒸餾除去溶劑。將得到的粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)純化，在所得到的油狀物(化合物b；38mg)的丙酮(2ml)溶液中加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(24mg)和乙酸乙酯(3ml)，在室溫下攪拌過(guò)夜。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以固體形式得到(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物b)的二對(duì)甲苯磺酸鹽(53mg)。此外，將與上述同樣制造的化合物b(200mg)、丙酮(18ml)和乙腈(3ml)的混合物在80℃下攪拌后，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(130mg)。將混合物在攪拌下自然冷卻到室溫后，在室溫下攪拌72小時(shí)。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以晶體形式得到(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1h-苯并咪唑-2-基){4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-1-基}甲酮(化合物b)的二對(duì)甲苯磺酸鹽(300mg)。將該晶體的粉末x射線衍射數(shù)據(jù)示于后述表16。實(shí)施例3在4-[(4-{[1-甲基-6-(哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(120mg)、n,n-二異丙基乙基胺(160μl)、乙腈(1ml)的混合物中加入2-(氯甲基)-5-乙氧基吡嗪(53mg)的乙腈(500μl)溶液，在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓下將反應(yīng)混合物的溶劑蒸餾除去后，將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)和diol硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯)純化。將得到的固體(110mg)和丙酮(3ml)的混合物在80℃下攪拌后，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(68mg)。將混合物在攪拌下自然冷卻到室溫后，在室溫下攪拌過(guò)夜。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以晶體形式得到4-({4-[(6-{1-[(5-乙氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(化合物c)的二對(duì)甲苯磺酸鹽(130mg)。將該晶體的粉末x射線衍射數(shù)據(jù)示于后述表16。實(shí)施例4在4-[(4-{[1-甲基-5-(哌啶-4-基)-1h-吲哚-2-基]羰基}哌嗪-1-基)甲基]苯甲腈(2.0g)、n,n-二異丙基乙基胺(2.7ml)、乙腈(10ml)的混合物中加入2-(氯甲基)-5-甲氧基吡嗪(760mg)的二氯甲烷(5ml)溶液，在室溫下攪拌5天。在減壓下將反應(yīng)混合物的溶劑蒸餾除去，將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(氯仿-甲醇)和氨基硅膠柱色譜(己烷-乙酸乙酯、然后氯仿-甲醇)純化，得到非晶形物(1.4g)。將得到的非晶形物(1.2g)通過(guò)硅膠柱色譜(氯仿-乙酸乙酯)純化，將得到的固體(760mg)和丙酮(100ml)的混合物在80℃下加熱攪拌30分鐘后，加入對(duì)甲苯磺酸一水合物(510mg)。將混合物在攪拌下自然冷卻到室溫后，在室溫下攪拌4小時(shí)。濾取所生成的固體后，在減壓下干燥，以晶體形式得到4-({4-[(5-{1-[(5-甲氧基吡嗪-2-基)甲基]哌啶-4-基}-1-甲基-1h-吲哚-2-基)羰基]哌嗪-1-基}甲基)苯甲腈(化合物d)的二對(duì)甲苯磺酸鹽(1.1g)。將該晶體的粉末x射線衍射數(shù)據(jù)示于后述表16。將制造例化合物和實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)、以及物理化學(xué)數(shù)據(jù)示于后述表11～表16。需要說(shuō)明的是，在后述表11～表16中，有時(shí)使用以下的縮寫。pre：制造例編號(hào)，ex：實(shí)施例編號(hào)，str：化學(xué)結(jié)構(gòu)式，dat：物理化學(xué)數(shù)據(jù)，esi+：質(zhì)譜中的m/z值(離子化法esi，無(wú)特別聲明時(shí)為[m+h]+)，esi-：質(zhì)譜中的m/z值(離子化法esi，無(wú)特別聲明時(shí)為[m-h]-)，apci/esi：apci/esi-ms(大氣壓化學(xué)離子化法apci，apci/esi是指同時(shí)測(cè)定apci和esi，apci/esi+為[m+h]+)，nmr1：cd3od中的1h-nmr中的峰的δ(ppm)，nmr2：dmso-d6中的1h-nmr中的峰的δ(ppm)，me：甲基，et：乙基，boc：叔丁氧羰基，以及，2θ(°)：粉末x射線衍射中的衍射角。進(jìn)而，化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的xhcl表示該化合物為鹽酸鹽、但與氯化氫的摩爾比未確定，2tsoh表示該化合物為二對(duì)甲苯磺酸鹽。[表11][表12][表13][表14][表15][表16]產(chǎn)業(yè)上的利用可能性作為本發(fā)明的藥物組合物的有效成分的選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物d中的化合物或它們的制藥學(xué)上可接受的鹽具有線粒體復(fù)合物i抑制作用和ampk活化作用，期待作為大腸癌、特別是pik3ca突變陽(yáng)性大腸癌、進(jìn)而是pik3ca突變陽(yáng)性且braf突變陽(yáng)性大腸癌、白血病、特別是aml、和/或惡性淋巴瘤、特別是dlbcl的治療用藥物組合物的有效成分來(lái)使用。當(dāng)前第1頁(yè)12