本申請涉及用于醫(yī)療器械和尤其可植入的醫(yī)療器械的抗菌制劑和涂層，以及制備這種制劑和涂層的方法。
背景技術(shù)：
：用于患者治療的可植入的醫(yī)療器械可能是此類患者細(xì)菌感染的來源。例如，醫(yī)療器械插入或植入患者可引入能夠造成感染的細(xì)菌。為了減少或最小化向患者引入細(xì)菌的影響，許多醫(yī)療器械，比如導(dǎo)管，已經(jīng)涂布了抗菌劑。但是，許多用于涂布醫(yī)療器械的抗菌劑不易溶于用于涂布設(shè)備的制劑且容易在醫(yī)療器械的表面上形成聚集顆粒。這些聚集顆粒增加了醫(yī)療器械的表面粗糙度，因此增加了在醫(yī)療器械的表面上形成血栓的機(jī)會，并且更容易從表面脫離落，從而縮短了抗菌劑涂層的長期效力。此外，用于涂布醫(yī)療器械的抗菌制劑中的聚集顆?？蓪?dǎo)致活性材料從制劑中沉淀出來導(dǎo)致不能完成在醫(yī)療器械的涂布，或干擾涂布過程。因此，需要改善可植入醫(yī)療器械上的抗菌劑涂層。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的優(yōu)勢是具有抗菌涂層的可植入醫(yī)療器械，所述涂層包括水可滲透的聚合物(waterpermeablepolymer)和在其中均勻分散的至少一種抗菌劑的顆粒。本申請?zhí)峁┝藥缀鯖]有聚集顆粒的抗菌制劑，其在涂布醫(yī)療器械之前可長時間儲存。而且，一旦涂布在醫(yī)療器械上，涂層在長時間內(nèi)提供始終如一的抗菌劑洗脫(elution)。通過制備用于涂布醫(yī)療器械的抗菌制劑的方法至少部分地滿足了這些和其他優(yōu)勢。該方法包括在液體介質(zhì)中研磨至少一種水可滲透的聚合物和至少一種抗菌劑，以制成抗菌制劑。有利地，研磨造成水可滲透的聚合物封裝(encapsulate)至少一部分抗菌劑。本申請的一個方面包括用于涂布醫(yī)療器械的抗菌制劑。該制劑包括液體媒介中的至少一種水可滲透的聚合物和至少一種抗菌劑的顆粒，其中制劑包括液體介質(zhì)中均勻分散的顆粒，聚集顆粒的尺寸不大于50微米。可通過研磨制劑來制備制劑。實(shí)施方式包括下述的任何一種特征或多種特征的組合。例如，至少一種聚合物可包括下述的至少一種：聚氨基甲酸酯、熱塑性聚氨基甲酸酯彈性體、聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚四亞甲基二醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸2羥乙酯、聚乙烯-亞胺、聚磺酸酯(poly-sulfonate)和其共聚物。在一些實(shí)施方式中，至少一種聚合物的平均重量分子量為約70,000至約120,000道爾頓(dalton)。在各種實(shí)施方式中，至少一種抗菌劑包括銀基抗菌劑和聚雙胍(polybiguanide)或其鹽的組合。在進(jìn)一步實(shí)施方式中，銀基抗菌劑包括下述的一種或多種：銀顆粒、硝酸銀、鹵化銀、銀酸鹽、高錳酸銀、硫酸銀、亞硝酸銀、鉻酸銀、碳酸銀、磷酸銀、氧化銀(i)、硫化銀、疊氮化銀(silverazide)、亞硫酸銀、硫氰酸銀或磺酰胺銀。在各種實(shí)施方式中，聚雙胍或其鹽包括下述的一種或多種：氯已定二鹽酸化合物、氯已定二醋酸鹽或氯已定二葡萄酸鹽。在一些實(shí)施方式中，至少一種抗菌劑包括磺胺嘧啶銀和氯已定二醋酸鹽的組合。在各種實(shí)施方式中，液體介質(zhì)包括下述的一種或多種：醇、醚、酮、有機(jī)酸、有機(jī)酯、酰胺、烴或鹵化溶劑或液體。在進(jìn)一步實(shí)施方式中，液體介質(zhì)包括醚和c1-6伯醇。在各種實(shí)施方式中，至少一種抗菌劑不溶于制劑并且研磨制劑直到不溶解的抗菌劑的平均顆粒尺寸不大于約50微米。在一些實(shí)施方式中，制劑包括約70wt％至90wt％的聚氨基甲酸酯聚合物，2wt％至約10wt％的磺胺嘧啶銀和至少9wt％的氯已定二醋酸鹽。在本申請的一個方面，所述方法可包括初步制備粘度在約100厘泊(cp)至約1000cp范圍內(nèi)的聚合物溶液，例如，通過將聚合物溶于液體介質(zhì)并且然后將抗菌劑添加至溶液隨后研磨制劑。該方法可進(jìn)一步包括在研磨之后將第二抗菌劑添加至制劑，并且進(jìn)一步研磨制劑和第二抗菌劑，以及在研磨制劑和第二抗菌劑之后，進(jìn)一步包括將c1-6伯醇添加至制劑。在本申請的另一方面，形成用于涂布醫(yī)療器械的抗菌制劑的方法可包括在液體介質(zhì)中研磨至少一種水可滲透的熱塑性聚氨基甲酸酯彈性體和銀基抗菌劑和聚雙胍或其鹽抗菌劑，以形成抗菌制劑。該方法可進(jìn)一步包括：通過將熱塑性聚氨基甲酸酯彈性體溶于液體介質(zhì)來制備粘度為約100厘泊(cp)至約1000cp的溶液；將銀基抗菌劑添加至溶液隨后研磨，以形成制劑；將聚雙胍或其鹽抗菌劑添加至制劑隨后研磨，以形成抗菌制劑；和將c1-6伯醇添加至抗菌制劑。有利地，研磨可產(chǎn)生具有大量均勻分散顆粒的制劑并且?guī)缀鯖]有大于50微米的聚集顆粒。本申請的另一方面包括制備在醫(yī)療器械上的抗菌劑的方法。該方法包括將具有至少一種水可滲透的聚合物和至少一種抗菌劑的抗菌制劑涂布在醫(yī)療器械上，以在所述醫(yī)療器械上形成抗菌涂層，其中通過在液體介質(zhì)中研磨至少一種聚合物和至少一種抗菌劑制成抗菌制劑。實(shí)施方式單獨(dú)或組合包括為制備抗菌制劑和/或制劑的方法描述的任何一種或多種特征，和/或任何一種或多種下述特征。另外，醫(yī)療器械可選自由下述組成的組中：透析導(dǎo)管、泌尿?qū)Ч?、腸內(nèi)喂食管、外科釘、套管針、植入物、縫合線、呼吸管、外科板、外科螺釘、金屬絲和疝氣補(bǔ)片。在一些實(shí)施方式中，涂層厚度范圍在約20微米至約80微米之間。在各種實(shí)施方式中，將制劑涂布在醫(yī)療器械上包括在制劑中浸漬涂布醫(yī)療器械，并隨后通過去除液體介質(zhì)來干燥抗菌制劑，以在醫(yī)療器械上形成抗菌涂層。在實(shí)施方式中，至少一種聚合物包括聚氨基甲酸酯聚合物和包括銀基抗菌劑的至少一種抗菌劑和聚雙胍或其鹽的組合。在各種實(shí)施方式中，至少一種抗菌劑包括磺胺嘧啶銀和氯已定二醋酸鹽的組合。本申請的另一方面包括具有抗菌劑涂層的器械，其中涂層包括聚合物和至少一種抗菌劑的均勻分散顆粒，并且其中抗菌劑的顆粒和任何聚集體的平均尺寸不大于50微米。實(shí)施方式單獨(dú)或組合包括為抗菌制劑和/或制備抗菌制劑的方法和/或在醫(yī)療器械上形成涂層的方法描述的任何一種或多種特征和/或任何一種或多種下述特征。另外，至少一種抗菌劑可以是銀基抗菌劑。在一些實(shí)施方式中，至少一種抗菌劑是磺胺嘧啶銀。在各種實(shí)施方式中，至少一種抗菌劑是磺胺嘧啶銀，并且其中涂層的釋放曲線是在72小時后連續(xù)釋放至少0.50μg/cm的銀。在進(jìn)一步實(shí)施方式中，涂層進(jìn)一步包括氯已定二醋酸鹽和/或涂層進(jìn)一步包括氯已定二醋酸鹽并且在72小時后連續(xù)釋放至少10μg/cm的氯已定二醋酸鹽。在各種實(shí)施方式中，通過在醫(yī)療器械上涂布具有至少一種水可滲透的聚合物和至少一種抗菌劑的抗菌制劑而在設(shè)備上形成抗菌涂層。在實(shí)施方式中，通過在液體介質(zhì)中研磨至少一種聚合物和至少一種抗菌劑而形成抗菌制劑。在一些實(shí)施方式中，抗菌涂層包括約70wt％至90wt％的聚氨基甲酸酯聚合物、2wt％至約10wt％的磺胺嘧啶銀和至少9wt％的氯已定二醋酸鹽。在通過以下詳細(xì)說明，本發(fā)明對于本領(lǐng)域技術(shù)人員的額外優(yōu)勢將更為明顯，其中簡單地通過闡釋考慮實(shí)施本發(fā)明的最佳模式，僅僅顯示和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。如將認(rèn)識到，本發(fā)明能夠?yàn)槠渌筒煌膶?shí)施方式，并且其數(shù)個細(xì)節(jié)能夠從各種明顯的角度被修飾，所有這些都不背離本發(fā)明。因此，附圖和說明書本質(zhì)上視為是示意性的，而不是限制性的。附圖說明參考附圖，其中遍及附圖具有相同標(biāo)號的元件指代類似的元件，并且其中：圖1是顯示根據(jù)本申請制備的涂布氯已定乙酸酯(cha)的導(dǎo)管對比具有包括cha的抗菌涂層的市售導(dǎo)管的釋放曲線的圖。圖2是顯示來自根據(jù)本申請的抗菌涂層的銀的釋放曲線對比市售的具有銀抗菌涂層的導(dǎo)管的圖。圖3是顯示具有根據(jù)本申請的抗菌涂層的導(dǎo)管樣品的細(xì)菌挑戰(zhàn)測試(bac)結(jié)果對比兩個市售的具有抗菌劑涂層的導(dǎo)管樣品的圖。圖4a和4b是醫(yī)療器械上抗菌劑涂層的sem圖像。圖4a顯示由抗菌制劑制備的抗菌涂層的sem圖像，所述制劑通過研磨制劑的組分制備；圖4b顯示由相同制劑的抗菌涂層的sem圖像，所述制劑通過混合而不是研磨組分而制備。圖5a和5b是醫(yī)療器械上抗菌劑涂層的sem圖像。圖5a顯示根據(jù)本申請制備的抗菌涂層的sem圖像。圖5b顯示市售的具有抗菌劑涂層的導(dǎo)管的sem圖像。圖6a和6b是醫(yī)療器械上抗菌劑涂層的sem圖像。圖6a顯示根據(jù)本申請制備的抗菌涂層的sem圖像。圖6b顯示市售的具有抗菌劑涂層的導(dǎo)管的sem圖像。圖7是根據(jù)本申請制備的抗菌制劑的顆粒尺寸分布圖。具體實(shí)施方式本申請涉及抗菌制劑，其可涂布至醫(yī)療器械，以在其上形成抗菌劑涂層。本申請尤其適用于可植入的醫(yī)療器械，比如導(dǎo)管、腸內(nèi)喂食管、外科釘、呼吸管、外科板、外科螺釘、金屬絲和疝氣補(bǔ)片，并且在其上形成抗菌劑涂層。因?yàn)橛糜谠卺t(yī)療器械上形成抗菌劑涂層的許多聚合物和/或抗菌劑不容易溶解，這種成分容易在用于涂布醫(yī)療器械的制劑中以及在醫(yī)療器械的表面上形成聚集顆粒。即使用于制備制劑的顆粒的初始尺寸小到數(shù)微米時，聚集顆?？尚纬傻某叽绱笾翑?shù)百微米。這些聚集顆粒是由于在涂布過程期間凝聚的許多較小尺寸顆粒的聚集。這些聚集顆粒不利地增加了醫(yī)療器械的表面粗糙度。另外，聚集顆粒的尺寸和形狀對于抗菌劑從涂層的溶解或釋放將造成不利影響。通過研磨各種成分制備本申請的抗菌制劑，從而使不溶解的顆粒的尺寸和它們聚集的傾向性最小化。令人吃驚地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過研磨如下面所列的各種組分，由制劑制備的涂層涂布在醫(yī)療器械上后不僅更光滑，而且抗菌劑的洗脫速度隨著時間的變化保持穩(wěn)定，并且看上去釋放速度在更長的時間段內(nèi)更容易控制。此外，消除了或幾乎消除了不溶解的抗菌劑組分的再聚集。在實(shí)施本申請的實(shí)施方式時，可通過在液體介質(zhì)中研磨至少一種聚合物和至少一種抗菌劑，以制備抗菌制劑來制成用于涂布醫(yī)療器械的抗菌制劑。優(yōu)選地，通過高剪切磨進(jìn)行研磨，以降低顆粒尺寸并且防止制劑中顆粒的聚集。包含一種或多種不溶解成分的制劑尤其用于實(shí)施本申請。這種制劑包含液體介質(zhì)、至少一種聚合物，和不溶于制劑的至少一種抗菌劑。制劑可也包括用于在可植入的醫(yī)療器械上形成抗菌劑涂層的其他成分。用于實(shí)施本申請的聚合物包括水可滲透的并且用于涂布醫(yī)療器械的那些，比如，例如，聚氨基甲酸酯，比如熱塑性聚氨基甲酸酯彈性體、聚酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚四亞甲基二醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸2羥乙酯)、聚乙烯-亞胺、聚磺酸酯和其共聚物比如聚(乳酸-共聚-乙醇酸)(pla/pga)、聚丙烯酸-共聚-羥基化的-丙烯酸酯、聚(丙烯酸-共聚-2-羥基乙基甲基丙烯酸酯)。在本申請的一個方面中，聚合物是熱塑性聚氨基甲酸酯彈性體，比如pellethane，其可從lubrizoladvancedmaterials,usa獲得。優(yōu)選地，聚合物的分子量足夠高，以在醫(yī)療器械上形成有用的涂層，且其分子量不會太高，而阻止制劑在醫(yī)療器械上流動并且形成涂層。這種聚合物的重均分子量為例如約20,000至約500,000道爾頓，例如在約50,000至約200,000道爾頓之間，約70,000至約120,000道爾頓之間。可通過使用具有折射率檢測器的gpc分析測定重均分子量，所述檢測器連接用于重均分子量(mw)的絕對分子量測量的光散射檢測器。用于本申請的抗菌劑包括，例如，銀基抗菌劑、聚雙胍和其鹽；氯已定和其鹽，比如氯已定的二鹽酸鹽、二醋酸鹽和二葡萄酸鹽；六氯酚；環(huán)己定；氯芳族化合物，比如三氯生、對氯間二甲苯酚。銀基抗菌劑包括，例如，銀顆粒、硝酸銀、鹵化銀，例如，氟化銀、氯化銀、溴化銀、碘酸銀；銀酸鹽，例如，乙酸銀、水楊酸銀、檸檬酸銀、硬脂酸銀、苯甲酸銀、草酸銀、高錳酸銀、硫酸銀、亞硝酸銀、重鉻酸銀、鉻酸銀、碳酸銀、磷酸銀、氧化銀(i)、硫化銀、疊氮化銀、亞硫酸銀、硫氰酸銀和磺酰胺銀，比如磺胺嘧啶銀。不容易溶于制劑的抗菌劑在本申請中是尤其有利的。在本申請的一個實(shí)施方式中，抗菌劑包括銀基鹽和聚雙胍鹽的組合，即，磺胺嘧啶銀和氯已定二醋酸鹽的組合。本申請的液體介質(zhì)包括用于涂布醫(yī)療器械并且溶解或懸浮聚合物和/或抗菌劑的一種或多種液體。這種液體包括，例如，下述的一種或多種：醇和低級醇，例如，c1-12醇，比如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、糠基醇；多元醇，比如乙二醇、丁二醇、丙二醇；醚，比如直鏈、支鏈或環(huán)狀低級醚、二甲醚、乙醚、甲乙醚、四氫呋喃；酮，比如直鏈、支鏈或環(huán)狀低級酮，比如丙酮、甲乙酮、環(huán)己酮；有機(jī)酸，比如甲酸、乙酸、丁酸、苯甲酸；有機(jī)酯，比如甲酸酯、乙酸乙酯或乙酸甲酯、丙酸酯；酰胺，比如直鏈、支鏈或環(huán)狀低級酰胺，比如二甲基乙酰胺(dmac)、吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)，烴，比如直鏈、支鏈或環(huán)狀烷烴，比如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、環(huán)己烷；直鏈、支鏈或環(huán)狀烯烴、芳族溶劑或液體；和鹵化溶劑或液體，比如氯化的溶劑或液體。在本申請的一個方面中，制劑中的液體介質(zhì)包括伯醇，例如，c1-6伯醇，比如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇。發(fā)現(xiàn)使用c1-6伯醇，比如正丙醇，便于醫(yī)療器械的涂布。發(fā)現(xiàn)正丙醇有益于脂族鏈的長度和羥基之間的平衡。而且，當(dāng)與thf一起使用時，正丙醇的期望沸點(diǎn)為99℃，這讓它比thf保持在涂層表面的時間更長，接著改善醫(yī)療器械表面上涂層的流動和校平。在液體介質(zhì)中研磨一種或多種聚合物和抗菌劑提供了形成均勻的、可用于涂布醫(yī)療器械的抗菌制劑的優(yōu)勢。相信是研磨，而不是混合，比如用高剪切混合器的混合，包括至少一種水可滲透的聚合物和至少一種抗菌劑的液體介質(zhì)，確?？咕鷦┚鶆蚍稚⒃谝后w介質(zhì)中和/或封裝在聚合物中，使得抗菌劑在涂布醫(yī)療器械之前和期間不能再聚集。認(rèn)為制劑中的封裝劑提供更一致的洗脫速度，并且防止顆粒隨著時間的推移再聚集?？墒褂酶呒羟心ィ热鐗很垯C(jī)進(jìn)行研磨制劑。用于本申請的研磨介質(zhì)包括氧化釔穩(wěn)定的氧化鋯粉碎介質(zhì)，3/8英寸圓柱狀，來自inframatadvancedmaterials。在本申請的一個方面中，至少一種抗菌劑不溶于制劑，并且研磨制劑直到不溶的抗菌劑的平均顆粒尺寸不大于約50微米，比如不大于40微米、30微米、20微米、10微米、5微米以及它們之間的數(shù)值。在一個實(shí)施方式中，平均顆粒尺寸是約5微米?？赏ㄟ^激光器衍射顆粒尺寸分析儀，比如帶有的microtracs3500進(jìn)行確定平均顆粒尺寸，以在分析期間使樣品懸浮。在本申請的實(shí)施方式中，研磨過程可包括初步制備聚合物溶液。這種聚合物溶液具有優(yōu)選的粘度和濕潤特性使得制劑在設(shè)備的表面上平滑流動，以利于在醫(yī)療器械上形成均勻涂層。制劑中提供適當(dāng)粘度的聚合物的量將取決于聚合物、液體介質(zhì)和聚合物的分子量。適于制劑的粘度的范圍是約100厘泊(cp)至約10,000cp，例如約100cp至約1,000cp，優(yōu)選地約500cp至約1000cp。通常約5wt％至30wt％的聚合物可與液體介質(zhì)混合，以形成適當(dāng)粘度的溶液。在本申請的實(shí)施方式中，制備抗菌制劑包括通過將聚合物溶于液體介質(zhì)，并隨后將抗菌劑添加至溶液，然后研磨制劑來初步制備粘度為約100厘泊(cp)至約1,000cp的聚合物溶液。另外的抗菌劑可添加至這種制劑。這種另外的抗菌劑可單獨(dú)添加或添加在具有液體介質(zhì)的溶液中，比如c1-6伯醇中。在添加另外抗菌劑之后，制劑可被研磨，以形成或多或少均勻的混合物，顆粒的平均顆粒尺寸不大于約50微米，比如不大于40微米、30微米、20微米、10微米、5微米以及它們之間的數(shù)值?？捎杀旧暾埖闹苿┲苽渚哂锌咕鷦┩繉拥尼t(yī)療器械。在本申請的某些實(shí)踐實(shí)施方式中，涂布在醫(yī)療器械上的抗菌劑可通過將具有至少一種聚合物和至少一種抗菌劑抗菌劑的制劑涂布在醫(yī)療器械上制備。將制劑涂布至設(shè)備可以通過例如浸漬涂布法或噴霧法。如上所述，包括至少一種不溶解成分的制劑尤其有利于實(shí)施本申請。通過在液體介質(zhì)中研磨至少一種聚合物和至少一種抗菌劑制成制劑?？赏ㄟ^本申請中描述的方法涂布的醫(yī)療器械包括，例如，旨在植入患者的任何醫(yī)療器械，比如透析導(dǎo)管、泌尿?qū)Ч?、腸內(nèi)喂食管、釘、套管針、植入物、鈦植入物、呼吸管、外科板、外科螺釘、金屬絲、疝氣補(bǔ)片和縫合線。該制劑可以以任何方式涂布至醫(yī)療器械，使得制劑在設(shè)備上流動和涂布。例如，可通過浸漬涂布法涂布制劑，其中醫(yī)療器械浸漬在容納制劑的容器中并且然后從容器中取出。接著，使制劑在設(shè)備上干燥。干燥可包括加熱涂布醫(yī)療器械或允許醫(yī)療器械在室溫下干燥。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，制劑包括聚氨基甲酸酯聚合物和抗菌劑，其包括銀基抗菌劑和聚雙胍或其鹽的組合，即磺胺嘧啶銀和氯已定二醋酸鹽的組合。醫(yī)療器械上抗菌涂層的厚度將取決于醫(yī)療器械的應(yīng)用。例如，當(dāng)涂布透析導(dǎo)管時，涂層的厚度在約20微米至約80微米之間(例如，約65至約45微米之間，比如約55微米)。不同的可植入醫(yī)療器械可具有相同的涂層厚度，這取決于期望的用途。在實(shí)施本申請的實(shí)施方式時，可制備具有抗菌涂層的醫(yī)療器械，實(shí)施涂層包括聚合物和至少一種抗菌劑的顆粒，其中初始制劑中抗菌劑的顆粒的平均尺寸不大于抗菌劑的平均顆粒尺寸。即，涂層上面或涂層里面的抗菌劑的平均顆粒尺寸不大于約50微米、40微米、30微米、20微米、10微米、5微米和它們之間的數(shù)值。有利地，研磨之后制劑中形成的顆粒抵抗散裝制劑和當(dāng)在醫(yī)療器械上制備為涂層時的聚集。涂層可包含平均顆粒尺寸和平均聚集尺寸不大于約50微米、40微米、30微米、20微米、10微米、5微米和它們之間數(shù)值的顆粒?？咕鷦┑娜芙舛群途酆衔锏耐杆詫⒂绊懣咕鷦耐繉拥尼尫潘俣?。例如更多的可溶性抗菌劑，比如氯已定葡萄糖酸酯將具有更高的釋放速度，而相對水不溶解的鹽酸鹽釋放緩慢。在本申請的一個實(shí)施方式中，醫(yī)療器械上的涂層的額定成分包括約70wt％至90wt％的聚氨基甲酸酯聚合物、2wt％至約10wt％，例如約3.5wt％至約7wt％的磺胺嘧啶銀和最小量的約9wt％、10wt％或約11wt％的cha。制成的涂層具有的釋放曲線，其中在75小時后，例如，在約100小時、150小時后持續(xù)釋放至少0.50μg/cm或更多的銀，并且其中在75小時例如，約100小時、150小時后持續(xù)釋放至少10μg/cm或更多的氯已定二醋酸鹽。實(shí)施例下述實(shí)施例旨在進(jìn)一步闡釋本發(fā)明的某些優(yōu)選的實(shí)施方式并且本質(zhì)上不是限制性的。本領(lǐng)域技術(shù)人員僅通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)，將認(rèn)識到或能夠確定本文所述的具體物質(zhì)和程序的許多等同物質(zhì)和程序。通過初步制備約12wt％的聚合物溶液來制備一系列抗菌制劑。這通過在聚合物反應(yīng)器中，將熱塑性聚氨基甲酸酯彈性體聚合物(pellethane2363-80a熱塑性聚氨基甲酸酯聚合物可從lubrizol獲得)與四氫呋喃(thf)混合而實(shí)現(xiàn)。使用四種不同的熱塑性聚氨基甲酸酯彈性體聚合物，其重均分子量約為82,400、89,700、90,400和105,900道爾頓，這是通過配備折射率檢測器的gpc測定的，該折射率檢測器與光散射檢測器連接，用于絕對分子量測量(mw)。這些聚合物溶液的brookfield粘度值為1167、1686、1533和3965cp，分別由brookfield粘度計在具有約12.5wt％固體的thf中測定的。聚合物反應(yīng)器配備逆流冷凝器、攪拌機(jī)械和氮?dú)馊肟?，以在反?yīng)器中提供恒定的氮覆蓋。將thf添加至反應(yīng)器并且將聚氨基甲酸酯聚合物添加至12.3重量百分?jǐn)?shù)固體的水平，并且在45-55℃下攪拌加熱混合物16小時，然后冷卻至環(huán)境溫度，以形成包含聚合物的溶液。通過將樣品在110℃下放置在干燥爐的鋁稱重盤上60分鐘，重量分析測量聚氨基甲酸酯聚合物溶液的固體百分?jǐn)?shù)。利用分子量為89,700道爾頓的聚氨基甲酸酯和銀基抗菌劑，接著制備包含聚合物溶液的混合物：在一(1)夸脫密封玻璃罐研磨容器中與研磨介質(zhì)，即，氧化鋯研磨介質(zhì)一起，將181.22克的聚氨基甲酸酯聚合物/thf溶液混合91.78克的thf和2.81克的磺胺嘧啶銀(agsd)。接著，在研磨機(jī)上用555克(114介質(zhì)片)的氧化釔穩(wěn)定的氧化鋯研磨介質(zhì)3/8英寸圓柱形狀(可從inframatadvanced材料獲得)在密封玻璃罐研磨容器中研磨該混合物24小時。為此，研磨速度設(shè)置為約50rpm并且隨后研磨。通過將4.64克氯已定乙酸酯(cha)與9.30克甲醇混合攪拌，直到實(shí)現(xiàn)完全溶解，分別制備cha(可獲得自medichem，s.a.，barcelonaspain)的混合物。接著，將12.4克的thf緩慢添加至cha/甲醇溶液并攪拌。接著，以約每1小時的間隔，總共6小時時間段，以等體積的增量，將cha/甲醇/thf溶液添加至包含聚氨基甲酸酯/thf/agsd混合物的研磨容器并攪拌。接著，將該混合物研磨24小時?？商砑恿硗獾募庸ぶ鷦┖腿軇┲裂心セ旌衔?。對于該實(shí)施例，以等體積的增量，在2小時內(nèi)，添加約98.6克的正丙醇，同時研磨，并且再研磨混合物3小時，以提供抗菌制劑。在添加正丙醇的同時進(jìn)行研磨。以2個等體積的增量添加正丙醇，接著再研磨3個小時。對于該實(shí)施例，正丙醇是用于稀釋制劑的回收(let-back)溶劑，以減少thf的總體用量，并且提供干燥時涂層改善的流動/校平。該制劑具有下述重量百分?jǐn)?shù)：表1示例性抗菌制劑成分大概重量％聚氨基甲酸酯聚合物8.41agsd0.70cha1.16thf62.81甲醇2.32正丙醇24.60總計100通過將樣品放置在110℃的干燥爐的鋁稱重盤上60分鐘，重量分析來測量制劑的固體百分?jǐn)?shù)。使用brookfield粘度計測量制劑的粘度。研磨之后，agsd的顆粒尺寸顯示在圖7中。研磨之后，agsd的顆粒尺寸的分布中，50百分比值是約5.4微米并且90％的顆粒是30微米或更小。平均顆粒尺寸是5.4微米。通過激光器衍射顆粒尺寸分析儀microtracs3500測定前述顆粒尺寸，其具有一循環(huán)回路，以在分析期間使樣品懸浮。具體而言，用攪拌棒以600rpm在實(shí)驗(yàn)室攪拌板上攪拌制劑2小時。用四氫呋喃(thf)溶劑稀釋制劑，以將粘度調(diào)整至適合于儀器的范圍，并且在顆粒尺寸測量期間，保持樣品的自動混合，以產(chǎn)生圖7中顯示的顆粒尺寸分布圖。盡管顆粒尺寸分布顯示了超過100微米的數(shù)個顆粒，但是基于涂層的sem圖像，相信數(shù)個顆粒實(shí)際上超過50微米，并且在分布圖高末端的群體可實(shí)際上是分析期間混合稀釋樣品時，激光器檢測的彼此靠近的多個顆粒?？咕苿┯糜谥苽渫肝鰧?dǎo)管外表面上的抗菌涂層。其實(shí)現(xiàn)方式是將制劑放置在自動浸漬涂布裝置(適當(dāng)通風(fēng))內(nèi)側(cè)適當(dāng)?shù)娜萜鞑⑶覍?dǎo)管軸浸漬在制劑中。接著，將導(dǎo)管在60℃的通風(fēng)爐中干燥5天去除溶劑。在該實(shí)施例中制備的涂層由約81.88wt％的聚氨基甲酸酯聚合物、11.30wt％的cha和6.82％的agsd組成。通過獲得導(dǎo)管各種間隔的橫截面并且通過在掃描電鏡上測量獲得涂層厚度而測量涂層的厚度。測定的厚度是約55微米。測試根據(jù)該實(shí)施例制備的導(dǎo)管的抗菌劑在磷酸鹽緩沖(pbs)溶液中的釋放速度。通過從容納每個導(dǎo)管的涂層的切割樣品的容器對pbs溶液取樣測定釋放速度。對于每個導(dǎo)管，通過將涂布導(dǎo)管切割成特定的尺寸來制備涂層的數(shù)個樣品。接著，將切割樣品在樣品容器中與pbs溶液混合，該樣品容器安裝在設(shè)置為37℃和120rpm的振動器上。接著，從容器中移除切割涂層樣品并且放置在含有pbs溶液的新的樣品容器中，首先在4小時標(biāo)記，其后每24小時標(biāo)記一次。然后，分析pbs溶液的抗菌劑含量。通過fiplc分析氯已定并且通過icp-ms分析銀濃度。如上述測量抗菌劑的釋放速度并且將結(jié)果繪制在圖1和2中所顯示的圖中。圖1和2也繪制了市售導(dǎo)管，arrowgardbluetm血液透析導(dǎo)管的釋放速度，所述導(dǎo)管可獲得自teleflexmedical(researchtrianglepark，nc)，具有包括agsd和cha的抗菌涂層。自1990年左右，arrowgardbluetm導(dǎo)管進(jìn)入市場，并且基于食品和藥品管理局文檔，認(rèn)為自其商業(yè)投放以來，抗菌涂層唯一的改變是增加了抗菌材料的含量。如上述在pbs中制備和分析arrowgardbluetm導(dǎo)管樣品。如圖1和2中所顯示，在72小時后，涂布本申請制劑的導(dǎo)管釋放至少10μg/cm的氯已定二醋酸鹽并且釋放曲線中在72小時后釋放至少0.50μg/cm的銀。對于該具體的實(shí)施例，150小時后釋放10μg/cm的氯已定二醋酸鹽并且釋放曲線中150小時后釋放至少0.50μg/cm的銀。比較根據(jù)該實(shí)施例制備的導(dǎo)管與市售的arrowgardbluetm導(dǎo)管的抗菌效力。圖3顯示了導(dǎo)管的細(xì)菌挑戰(zhàn)(bac)測試。數(shù)據(jù)顯示與市售的導(dǎo)管相比，涂布本申請的制劑的導(dǎo)管對于所有3種微生物具有卓越的抗菌活性。為了表明研磨抗菌制劑組分的好處，進(jìn)行了比較實(shí)施例。用相同的聚合物、抗菌劑和液體介質(zhì)制備兩個分開的抗菌制劑。通過研磨組分制備一種制劑，同時通過混合組分而制備另一制劑。接著，由兩種組分制劑制備涂層并且通過sem分析涂層。sem圖像顯示在圖4a和4b中。圖4a顯示了由制劑研磨制備的抗菌涂層的sem圖像并且圖4b顯示了通過混合而不是研磨組分而制備的制劑的sem圖像。如圖4a和4b中所顯示，通過包括研磨組分制備的抗菌制劑產(chǎn)生具有均勻分散顆粒的涂層，具有均勻尺寸的顆粒并且沒有大于20微米的聚集顆粒。從圖4b可見，沒有研磨而制備的抗菌制劑產(chǎn)生了具有非均勻分布的顆粒和大于50微米的聚集顆粒的涂層。在圖4b中可見到53微米和322微米聚集顆粒。類似地，進(jìn)行了由本申請的制劑制備的抗菌涂層的sem成像(顯示在圖5a中)，以及市售的arrowgardbluetm導(dǎo)管的sem成像(顯示在圖5b中)。如圖5a中顯示，通過如上述包括研磨組分的方法制備的抗菌制劑產(chǎn)生具有均勻分散顆粒的涂層，具有均勻尺寸的顆粒并且沒有大于20微米的聚集顆粒。從圖5b可見，市售的arrowgardbluetm導(dǎo)管上的抗菌涂層具有非均勻分布的顆粒和大于20微米的聚集顆粒的涂層。進(jìn)行了由本申請的制劑制備的抗菌涂層的sem成像(顯示在圖6a中)，以及市售的arrowgardbluetm導(dǎo)管的sem成像(顯示在圖6b中)，以顯示表面質(zhì)地。如圖6a中顯示，通過如上述包括研磨組分的方法制備的抗菌制劑產(chǎn)生的涂層具有光滑的外表面。從圖6b可見，市售的arrowgardbluetm導(dǎo)管上的抗菌涂層與本申請的涂層相比具有較不光滑的表面質(zhì)地。在本申請中僅僅顯示和描述了本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式和其各種實(shí)施例。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明能夠以各種其他組合和環(huán)境中使用并且能夠在本文表達(dá)的發(fā)明概念的范圍內(nèi)改變或修飾。因此，例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員使用不過度的實(shí)驗(yàn)將認(rèn)識到或能夠確定具體物質(zhì)、程序和布置的許多等同物質(zhì)、程序和布置。這些等同視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且被下述權(quán)利要求所覆蓋。當(dāng)前第1頁12