相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2014年10月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/064,310的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容出于全部目的通過(guò)引用全部納入本文。對(duì)作為ascii文件提交的“序列表”、表格或計(jì)算機(jī)程序列表附件的引用創(chuàng)建于2015年10月14日、編寫(xiě)在文件48440-551001wo_st25.txt中的序列表(1,067字節(jié)，機(jī)器格式為ibm-pc，ms-windows操作系統(tǒng))，在此通過(guò)引用引入本文。發(fā)明背景轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(tfr)是細(xì)胞表面上表達(dá)的膜糖蛋白，并介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)來(lái)自血漿糖蛋白轉(zhuǎn)鐵蛋白的鐵的攝取。從轉(zhuǎn)鐵蛋白攝取鐵涉及轉(zhuǎn)鐵蛋白與tfr的結(jié)合。然后，結(jié)合的轉(zhuǎn)鐵蛋白通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被內(nèi)吞入內(nèi)吞囊泡中。內(nèi)吞囊泡中ph的降低，導(dǎo)致轉(zhuǎn)鐵蛋白從tfr上被釋放出。tfr在廣泛不同的細(xì)胞中以不同的水平表達(dá)。例如，tfr在未成熟的紅細(xì)胞、胎盤(pán)組織和快速分裂的細(xì)胞(包括正常和惡性)中高表達(dá)。因此，某些化合物能與表達(dá)tfr的細(xì)胞表面的tfr結(jié)合并內(nèi)化入細(xì)胞，對(duì)于這些化合物的靶向輸送是非常有用的。本發(fā)明提供了針對(duì)本領(lǐng)域的這些和其他需求的組合物和方法。發(fā)明概述本發(fā)明提供了能夠結(jié)合細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體并內(nèi)化入細(xì)胞的新型核酸組合物。本發(fā)明提供的核酸組合物，例如可用于將治療劑和成像劑遞送入表達(dá)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的細(xì)胞。一方面，提供了一能夠結(jié)合細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體并內(nèi)化入細(xì)胞的核糖核酸化合物。一方面，提供了一核糖核酸化合物，其包含與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性的rna序列，并且所述rna序列的長(zhǎng)度至少為50個(gè)核苷酸。一方面，提供了一核糖核酸化合物，其包含與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性的rna序列，并且所述rna序列的長(zhǎng)度至少為40個(gè)核苷酸。在另一方面，提供了一藥物制劑，所述藥物制劑包含本發(fā)明所提供的所述核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另一方面，提供了一藥物制劑，所述藥物制劑包含本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)和治療劑。在另一方面，提供了將化合物部分(moiety)遞送入細(xì)胞的方法，所述方法包括：(i)使細(xì)胞與本發(fā)明所提供的核糖核酸(包括其具體實(shí)例)接觸，和(ii)使所述核糖核酸化合物與細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞，從而將所述化合物部分遞送入細(xì)胞。在另一方面，提供了將化合物遞送入細(xì)胞的方法，所述方法包括：(i)使細(xì)胞與一化合物和本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)接觸，和(ii)使所述核糖核酸化合物與細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合，并使所述化合物進(jìn)入細(xì)胞，從而將所述化合物遞送入細(xì)胞。在另一方面，提供了治療癌癥的方法。所述方法包括：向有需要的受試者施用有效量的本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)，其中所述核糖核酸化合物還包括抗癌治療部分。在另一方面，提供了治療癌癥的方法。所述方法包括：向有需要的受試者施用有效量的抗癌劑和本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)。在另一方面，提供了檢測(cè)細(xì)胞的方法。所述方法包括：(i)使細(xì)胞與本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)接觸，其中所述核糖核酸化合物還包含成像部分，(ii)使得所述核糖核酸化合物與細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞，和(iii)檢測(cè)所述成像部分，從而檢測(cè)細(xì)胞。在另一方面，提供了檢測(cè)細(xì)胞的方法。所述方法包括：(i)使細(xì)胞與成像劑和本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)接觸，(ii)使得所述核糖核酸化合物與該細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合，并使該成像劑進(jìn)入該細(xì)胞，和(iii)檢測(cè)所述成像劑，從而檢測(cè)所述細(xì)胞。附圖簡(jiǎn)述圖1：適體tr14(seqidno：1)(左圖)和適體tr18(seqidno：2)(右圖)的mfold結(jié)構(gòu)。圖2：適體tr14的動(dòng)力學(xué)特征。圖3：在肝細(xì)胞(hepg2)中，熒光(cy3)標(biāo)記的對(duì)照rna(左圖)，cy3標(biāo)記的適體tr14(中圖)和cy3標(biāo)記的適體tr18(右圖)的細(xì)胞內(nèi)化。使用hoechst進(jìn)行核染色。圖4：在肝細(xì)胞(hepg2)(左圖)和胰腺細(xì)胞(miapaca-2)(右圖)中，熒光(cy3)標(biāo)記的適體tr14的細(xì)胞內(nèi)化。使用hoechst進(jìn)行核染色。圖5：在乳腺癌細(xì)胞(mcf7)(左圖)和前列腺癌細(xì)胞(pc3)(右圖)中，熒光(cy3)標(biāo)記的適體tr14的細(xì)胞內(nèi)化。使用hoechst進(jìn)行核染色。圖6：截短的tfr適體(43-聚體)的動(dòng)力學(xué)特征。圖7：在panc-1細(xì)胞中，熒光標(biāo)記的截短的tfr適體的細(xì)胞內(nèi)化。左上圖：明場(chǎng)；右上圖：hoechst核染色；左下圖：cy5標(biāo)記的截短tfr適體的定位；右下方圖：hoechst和cy5的共定位。圖8：在hegg2細(xì)胞中，熒光標(biāo)記的截短tfr適體的細(xì)胞內(nèi)化。左上圖：明場(chǎng)；右上圖：hoechst核染色；左下圖：cy5標(biāo)記的截短tfr適體的定位；右下方圖：hoechst和cy5的共定位。發(fā)明詳述定義盡管在本發(fā)明中顯示和描述了本發(fā)明的各種不同的具體實(shí)例和方面，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的是，這些具體實(shí)例和方面僅以示例的方式提供。在不脫離本發(fā)明的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行大量的、多種不同的變化、改動(dòng)和替換。應(yīng)理解，本文所述的本發(fā)明各具體實(shí)例的各種不同替代方案，可用于實(shí)施本發(fā)明。本文使用的章節(jié)標(biāo)題僅用于組織目的，不應(yīng)被解釋為限制所描述的主題。申請(qǐng)中引用的所有文件或所述文件的一部分，包括但不限于專利、專利申請(qǐng)、文章、書(shū)籍、手冊(cè)和論文，均以任何目的通過(guò)引用整體并入。本文使用的縮寫(xiě)具有它們?cè)诨瘜W(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域中的常規(guī)含義。本文提出的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子式，根據(jù)化學(xué)領(lǐng)域已知的化學(xué)價(jià)態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則進(jìn)行構(gòu)建。除非另有定義，本文使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義與本領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的含義相同。見(jiàn)例如singleton等，微生物學(xué)和分子生物學(xué)字典(dictionaryofmicrobiologyandmolecularbiology)第2版，j.wiley&sons(紐約，紐約州1994)；sambrook等，分子克隆-實(shí)驗(yàn)手冊(cè)(molecularcloning，alaboratorymanual)，冷泉港出版社(冷泉港，紐約1989)。類似于或等同于本文描述的那些的任何方法、裝置和材料可用于實(shí)施本發(fā)明。提供以下定義以便于理解本文中頻繁使用的某些術(shù)語(yǔ)，這些術(shù)語(yǔ)并不用于限制本技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：的范圍?！昂怂帷笔侵竼捂?、雙鏈或多鏈形式的脫氧核糖核苷酸或核糖核苷酸及其聚合物，或其互補(bǔ)物。術(shù)語(yǔ)“多核苷酸”是指核苷酸的線性序列。術(shù)語(yǔ)“核苷酸”通常是指多核苷酸的單一單元，即單體。核苷酸可以是核糖核苷酸、脫氧核糖核苷酸或其修飾形式。本發(fā)明構(gòu)思的多核苷酸的實(shí)例包括單鏈和雙鏈dna，單鏈和雙鏈rna(包括sirna)和具有單鏈和雙鏈dna和rna混合物的雜交分子。核酸可以是直鏈或支鏈的。例如，核酸可以是核苷酸的線性鏈,或核酸可以是分支的，例如核酸包含一個(gè)或多個(gè)核苷酸臂或分支。任選地，分支的核酸重復(fù)分支化，以形成更高級(jí)的有序結(jié)構(gòu)，例如樹(shù)枝狀大分子等。核酸，包括具有硫代磷酸骨架的核酸，可以包含一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)活性部分。如本文所用，術(shù)語(yǔ)反應(yīng)活性部分包括能夠通過(guò)共價(jià)、非共價(jià)或其它相互作用與另一分子(例如核酸或多肽)反應(yīng)的任何基團(tuán)。例如，核酸可以包括氨基酸反應(yīng)活性部分，該部位通過(guò)共價(jià)、非共價(jià)或其它相互作用與蛋白質(zhì)或多肽上的氨基酸反應(yīng)。該術(shù)語(yǔ)還包括含有已知核苷酸類似物或經(jīng)修飾的骨架殘基或鍵(linkages)的核酸，所述核酸是合成的、天然存在的和非天然存在的，具有與參照核酸相似的結(jié)合特性，并且以與參照核苷酸類似的方式進(jìn)行代謝。這些類似物的實(shí)例包括但不限于：磷酸二酯衍生物，包括例如氨基磷酸酯、磷酰、硫代磷酸酯(phosphorothioate)(也稱為“硫代磷酸酯(phosphothioate)”)、二硫代磷酸酯、膦?；人帷㈧Ⅴ；人猁}、磷?；宜帷⒘柞；姿?、甲基膦酸酯、硼膦酸酯或o-甲基亞磷酰胺鍵(見(jiàn)eckstein，寡核苷酸和類似物：實(shí)用方法(oligonucleotidesandanalogues：apracticalapproach)，牛津大學(xué)出版社)；和核酸肽骨架和鍵。其他核酸類似物包括那些具有正性骨架；非離子型骨架，改性的糖和非核糖骨架的核酸(例如磷酰二胺嗎啉代寡核苷酸或鎖核酸(lna))，包括美國(guó)專利5,235,033、5,034,506以及asc研討會(huì)文集580，sanghui&cook編，糖修飾的反義研究(carbohydratemodificationsinantisenseresearch)的第6和7章描述的那些。核酸的一種定義還包括含有一個(gè)或多個(gè)碳環(huán)糖的核酸。可以由于各種原因?qū)颂?磷酸骨架進(jìn)行修飾，例如提高這種分子在生理環(huán)境中的穩(wěn)定性和半衰期，或者作為生物芯片上的探針?？梢灾苽涮烊淮嬖诘暮怂岷皖愃莆锏幕旌衔?；或者，可以制備不同核酸類似物的混合物，以及天然存在的核酸和類似物的混合物。在具體實(shí)例中，dna中核苷酸間鍵是磷酸二酯，磷酸二酯衍生物或兩者的組合。術(shù)語(yǔ)“互補(bǔ)的”或“互補(bǔ)”是指多核苷酸中的核苷酸與另一多核苷酸中的核苷酸形成堿基對(duì)的能力。例如，序列a-g-t與序列t-c-a互補(bǔ)。互補(bǔ)可能是部分互補(bǔ)，即只有一些核苷酸根據(jù)堿基配對(duì)而匹配，也可能是完全互補(bǔ)，即所有核苷酸根據(jù)堿基配對(duì)而匹配。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“探針”或“引物”被定義為一個(gè)或多個(gè)核酸片段，可以檢測(cè)其與樣品的特異性雜交。探針或引物可以是任何長(zhǎng)度，取決于其被使用的具體技術(shù)。例如，pcr引物的長(zhǎng)度通常為10至40個(gè)核苷酸，而用于例如southern印跡的核酸探針的長(zhǎng)度可以超過(guò)一百個(gè)核苷酸。探針可以是未標(biāo)記的，或如下述標(biāo)記的，以便檢測(cè)其與靶標(biāo)或樣品的結(jié)合。探針從核酸來(lái)源中產(chǎn)生，來(lái)自染色體的一個(gè)或多個(gè)特定(預(yù)選)部分，例如一個(gè)或多個(gè)克隆、分離的整個(gè)染色體或染色體片段，或聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(pcr)擴(kuò)增產(chǎn)物的集合。固定在靶元件上的核酸的長(zhǎng)度和復(fù)雜性對(duì)于本發(fā)明不是關(guān)鍵的。技術(shù)人員可以調(diào)整這些因素，為給定雜交程序提供最佳雜交和信號(hào)產(chǎn)品，并在不同基因或基因組定位中提供所需的分辨率。探針也可以是固定在固體(如硝化纖維素，玻璃，石英，熔融石英載玻片)表面上的分離的核酸，如在芯片中。在一些具體實(shí)例中，探針可以是如wo96/17958中所述的核酸芯片中的元件。能夠生產(chǎn)高密度芯片的技術(shù)也可以用于此目的(見(jiàn)如fodor(1991)科學(xué)(science)767-773；johnston(1998)當(dāng)代生物學(xué)(curr.biol.)8:r171-r174；schummer(1997)生物技術(shù)(biotechniques)23:1087-1092；kern(1997)生物技術(shù)(biotechniques)23:120-124；美國(guó)專利號(hào)5,143,854)。術(shù)語(yǔ)“基因”是指參與產(chǎn)生蛋白質(zhì)的dna區(qū)段；其包括編碼區(qū)之前和之后的區(qū)域(前導(dǎo)序列和后隨序列)以及各個(gè)編碼區(qū)(外顯子)之間的間隔序列(內(nèi)含子)。前導(dǎo)序列，后隨序列和內(nèi)含子包括基因在轉(zhuǎn)錄和翻譯中必需的調(diào)節(jié)元件。此外，“蛋白基因產(chǎn)物”是一特定基因表達(dá)的蛋白質(zhì)。如本文所用，關(guān)于基因的術(shù)語(yǔ)“表達(dá)”或“表達(dá)”是指該基因的轉(zhuǎn)錄和/或翻譯產(chǎn)物。細(xì)胞中dna分子的表達(dá)水平由存在于細(xì)胞內(nèi)的相應(yīng)mrna量或細(xì)胞產(chǎn)生的dna編碼的蛋白質(zhì)量來(lái)確定。非編碼核酸分子(如sirna)的表達(dá)水平可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)pcr或northern印跡方法檢測(cè)。見(jiàn)sambrook等，分子克隆-實(shí)驗(yàn)手冊(cè)(molecularcloning：alaboratorymanual)(1989)，18.1-18.88。本文提及的術(shù)語(yǔ)“適體”是指能與蛋白質(zhì)、肽和小分子結(jié)合(如高親和力和特異性)的寡核苷酸(如短的寡核苷酸或脫氧核糖核苷酸)。適體可能有二級(jí)或三級(jí)結(jié)構(gòu)，因此可以折疊成不同的復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)。通過(guò)指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化處理(如ellingtonad，szostakjw(1990)“結(jié)合特異性配體的rna分子的體外篩選”.自然(nature)346:818-822；tuerkc,goldl(1990)通過(guò)指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化：噬菌體t4dna聚合酶的rna配體.科學(xué)(science)249:505-510中所述的selex)或通過(guò)開(kāi)發(fā)somamers(低解離率修飾的適配體)(goldl等(2010)用于生物標(biāo)記的基于適配體的復(fù)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，公共科學(xué)圖書(shū)館(plosone)5(12)：e15004)，可以從非常大的隨機(jī)核酸序列文庫(kù)中體外篩選得到適體。應(yīng)用selex和somamer技術(shù)包括例如添加模擬氨基酸側(cè)鏈的功能基團(tuán)，以擴(kuò)大適配體的化學(xué)多樣性。因此豐富和鑒定了幾乎任何蛋白質(zhì)靶標(biāo)的高親和力適體。關(guān)于靶向藥物遞送，適體表現(xiàn)出許多期望的性質(zhì)，例如易于選擇和合成，高親和力和特異性，低免疫原性和通用的合成可及性。迄今為止，已經(jīng)利用適體成功將各種抗癌劑(例如化療藥物，毒素和sirna)在體外遞送到癌細(xì)胞。本文提及的“反義核酸”是與特定靶核酸(如可翻譯成蛋白質(zhì)的mrna)的至少一部分互補(bǔ)的核酸(如dna或rna分子)，能夠降低靶核酸的轉(zhuǎn)錄(如從dna到mrna)或減少靶核酸(如mrna)的翻譯或改變轉(zhuǎn)錄剪接(如單鏈嗎啉代寡核苷酸)。見(jiàn)如weintraub,科學(xué)美國(guó)(scientificamerican),262:40(1990)。通常，合成的反義核酸(如寡核苷酸)長(zhǎng)度通常為15至25個(gè)堿基。因此，反義核酸能夠與靶核酸(如靶mrna)雜交(如選擇性雜交)。在具體實(shí)例中，反義核酸在嚴(yán)格雜交條件下與靶核酸序列(如mrna)雜交。在具體實(shí)例中，反義核酸在比較嚴(yán)格雜交條件下與靶核酸(如mrna)雜交。反義核酸可以包含天然存在的核苷酸或經(jīng)修飾的核苷酸，如硫代磷酸酯、甲基膦酸酯和-異頭糖-磷酸，骨架修飾的核苷酸。在細(xì)胞中，反義核酸與相應(yīng)的mrna雜交，形成雙鏈分子。反義核酸干擾mrna的翻譯，因?yàn)榧?xì)胞不翻譯雙鏈的mrna。使用反義方法來(lái)抑制基因的體外翻譯是本領(lǐng)域公知的(marcus-sakura,分析生物化學(xué)(anal.biochem.),172:289，(1988))。此外，也可以使用與dna直接結(jié)合的反義分子。反義核酸可以是單鏈或雙鏈核酸。反義核酸的的非限制性實(shí)例包括sirna(包括其衍生物或前體，如核苷酸類似物)，短發(fā)夾rna(shrna)，微小rna(mirna)，sarna(小激活rna)和核內(nèi)小rna(snorna)或其某些衍生物或前體。本文提及的“sirna”、“小干擾rna”、“小rna”或“rnai”是指一種能形成雙鏈rna的核酸，所述雙鏈rna在某基因或靶基因的同一細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，能減少或抑制該基因或靶基因的表達(dá)。雜交以形成雙鏈分子的核酸的互補(bǔ)部分通常具有實(shí)質(zhì)的或完全的相同性。在一具體實(shí)例中，sirna或rnai是一種與靶基因?qū)嵸|(zhì)或完全相同，并能形成雙鏈sirna的核酸。在具體實(shí)例中，sirna通過(guò)與互補(bǔ)的細(xì)胞mrna相互作用來(lái)抑制基因表達(dá)，從而干擾互補(bǔ)mrna的表達(dá)。通常，核酸長(zhǎng)度至少為15-50個(gè)核苷酸(如雙鏈sirna的每個(gè)互補(bǔ)序列長(zhǎng)度為15-50個(gè)核苷酸，雙鏈sirna長(zhǎng)度約為15-50個(gè)堿基對(duì))。在其他具體實(shí)例中，核酸長(zhǎng)度為20-30個(gè)堿基核苷酸，優(yōu)選長(zhǎng)度約20-25個(gè)或約24-29個(gè)核苷酸，如長(zhǎng)度為20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個(gè)核苷酸。本文提及的“sarna”或“小激活rna”是指一種能形成雙鏈rna的核酸，所述雙鏈rna在某基因或靶基因的同一細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，能增加或激活該基因或靶基因的表達(dá)。雜交以形成雙鏈分子的核酸的互補(bǔ)部分通常具有實(shí)質(zhì)的或完全的相同性。在一具體實(shí)例中，sarna是一種與靶基因?qū)嵸|(zhì)或完全相同，并形成雙鏈sarna的核酸。通常，核酸長(zhǎng)度至少為15-50個(gè)核苷酸(如雙鏈sarna的每個(gè)互補(bǔ)序列長(zhǎng)度為15-50個(gè)核苷酸，雙鏈sarna長(zhǎng)度約為15-50個(gè)堿基對(duì))。在其他具體實(shí)例中，核酸長(zhǎng)度為20-30個(gè)堿基核苷酸，優(yōu)選長(zhǎng)度約20-25個(gè)或約24-29個(gè)核苷酸，如長(zhǎng)度為20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個(gè)核苷酸。術(shù)語(yǔ)“分離的”，應(yīng)用于核酸或蛋白質(zhì)時(shí)，表示核酸或蛋白質(zhì)基本上不含與天然狀態(tài)相關(guān)的其它細(xì)胞成分。例如它可以是均勻的狀態(tài)，并且可能是干的或水溶液。通常使用分析化學(xué)技術(shù)如聚丙烯酰胺凝膠電泳或高效液相色譜來(lái)測(cè)定其純度和均一性。作為制劑中主要種類的蛋白質(zhì)基本上是純化的。術(shù)語(yǔ)“純化的”表示核酸或蛋白質(zhì)在凝膠電泳中基本上只產(chǎn)生一條帶。在一些具體實(shí)例中，所述核酸或蛋白質(zhì)純度至少為50％，任選地純度至少為65％，任選地純度至少為75％，任選地純度至少為85％，任選地純度至少為95％，和任選地純度至少為99％。術(shù)語(yǔ)“分離的”也可以指細(xì)胞或樣品細(xì)胞。分離的細(xì)胞或樣品細(xì)胞是單細(xì)胞類型，當(dāng)它們處于其天然狀態(tài)或最初脫離天然狀態(tài)時(shí)，基本上不含通常伴隨細(xì)胞的許多組分。在某些具體實(shí)例中，分離的細(xì)胞樣品保留了天然狀態(tài)時(shí)的某些成分，那些成分是維持其在預(yù)期狀態(tài)所必需的。在一些具體實(shí)例中，分離的(例如純化的，分離的)一個(gè)細(xì)胞或多個(gè)細(xì)胞，基本上是樣品中僅一種類型的細(xì)胞。純化的細(xì)胞樣品可以含有至少60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的一種類型的細(xì)胞?？梢酝ㄟ^(guò)使用細(xì)胞標(biāo)記物或細(xì)胞標(biāo)記物組合來(lái)獲得分離的細(xì)胞樣品，其中任一種是未純化細(xì)胞樣品中一個(gè)細(xì)胞類型的獨(dú)特細(xì)胞標(biāo)記物。在一些具體實(shí)例中，通過(guò)利用細(xì)胞分選器分離細(xì)胞。在一些具體實(shí)例中，利用抗細(xì)胞蛋白的抗體來(lái)分離細(xì)胞。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“綴合”是指原子或分子之間的結(jié)合。這種結(jié)合可以是直接或間接的。例如，本文提及的核酸(如核糖核酸)和化合物部分之間的綴合可以是直接的，如通過(guò)共價(jià)鍵，或者是間接的，如通過(guò)非共價(jià)鍵。任選地，綴合物利用共軛化學(xué)形成，包括但不限于親核取代(如胺和醇與?；u、活性酯的反應(yīng))、親電取代(如烯胺反應(yīng))和加成到碳-碳和碳-雜原子多鍵(例如，michael反應(yīng)，diels-alder加成)。這些和其他有用的反應(yīng)在下列中論述，例如march，高等有機(jī)化學(xué)(advancedorganicchemistry)第三版，johnwiley&sons，紐約，1985；hermanson，生物偶聯(lián)技術(shù)(bioconjugatetechniques)，學(xué)術(shù)出版社，圣迭戈，1996；和feeney等，蛋白質(zhì)修飾(modificationofproteins)；化學(xué)進(jìn)展叢書(shū)，卷198，americanchemicalsociety，華盛頓哥倫比亞特區(qū)，1982。因此，核酸可以通過(guò)其骨架連接到化合物部分。任選地，核糖核酸包括一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)部分，例如氨基酸反應(yīng)部分，促使核糖核酸與化合物部分的相互作用。本文中適用于共軛化學(xué)的有用的反應(yīng)部分或官能團(tuán)包括例如：(a)羧基及其各種衍生物，包括但不限于：n-羥基琥珀酰亞胺酯、n-羥基苯并三唑酯、酰鹵、?；溥颉⒘蝓?、對(duì)硝基苯酯、烷基、烯基、炔基和芳族酯；(b)羥基，可以轉(zhuǎn)化成酯、醚、醛等；(c)鹵代烷基，其中鹵化物可后替換為親核基團(tuán)，例如胺、羧酸根陰離子、巰基陰離子、碳負(fù)離子或烷氧化物離子，從而導(dǎo)致新基團(tuán)在鹵素原子的位置共價(jià)連接；(d)親二烯體基，能參與diels-alder反應(yīng)，例如馬來(lái)酰亞胺基；(e)醛或酮基，使得可能通過(guò)形成羰基衍生物(如亞胺、腙、縮氨基脲或肟)，或通過(guò)如格氏(grignard)加成或烷基鋰加成的機(jī)制進(jìn)行后續(xù)的衍生化；(f)磺酰鹵基，用于隨后與胺反應(yīng)，例如形成磺酰胺；(g)巰基，可轉(zhuǎn)化為二硫化物，與?；u反應(yīng)，或與金屬如金鍵合；(h)胺或巰基，可以如?；?、烷基化或氧化；(i)烯烴，可經(jīng)歷例如環(huán)加成、?；?、邁克爾(michael)加成等的；(j)環(huán)氧化合物，可與例如胺和羥基化合物反應(yīng)；(k)亞磷酰胺和其他用于核酸合成的標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)；(1)金屬氧化硅鍵合；(m)金屬鍵合到反應(yīng)磷基團(tuán)(如膦類化合物)以形成例如磷酸二酯鍵；和(n)砜，如乙烯砜。反應(yīng)官能團(tuán)的選擇應(yīng)是它們不參與或干擾本文所述的蛋白質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性。舉例來(lái)說(shuō)，核酸可以包括乙烯砜或其它反應(yīng)部分。任選地，核酸可以包括具有式s-s-r的反應(yīng)部分。r可以是如保護(hù)基。任選地，r是己醇。如本文所用，術(shù)語(yǔ)己醇包括具有式c6h13oh的化合物，并且包括1-己醇、2-己醇、3-己醇、2-甲基-1-戊醇、3-甲基-1-戊醇、4-甲基-1-戊醇、2-甲基-2-戊醇、3-甲基-2-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-甲基-3-戊醇、3-甲基-3-戊醇、2,2-二甲基-1-丁醇、2,3-二甲基-1-丁醇、3,3-二甲基-1-丁醇、2,3-二甲基-2-丁醇、3,3-二甲基-2-丁醇和2-乙基-1-丁醇。任選地，r是1-己醇。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“約”是值的范圍(包括特定值)，本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為與特定值適度相似。在具體實(shí)例中，術(shù)語(yǔ)“約”指利用本領(lǐng)域通?？山邮艿臏y(cè)量時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)偏差內(nèi)。在具體實(shí)例中，約指延伸到特定值的+/-10％的范圍。在具體實(shí)例中，約指特定值。術(shù)語(yǔ)“蛋白質(zhì)”、“肽”和“多肽”可互換使用，來(lái)表示氨基酸聚合物或一組兩個(gè)或多個(gè)相互作用或結(jié)合的氨基酸聚合物。該術(shù)語(yǔ)適用于氨基酸聚合物，所述氨基酸聚合物中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基是相應(yīng)天然存在的氨基酸的人造化學(xué)模擬物，也適用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。術(shù)語(yǔ)“氨基酸”是指天然存在的和合成的氨基酸，以及與天然存在的氨基酸以相似的方式發(fā)揮功能的氨基酸類似物和氨基酸模擬物。天然存在的氨基酸是由遺傳密碼編碼的氨基酸，以及后來(lái)被修飾的那些氨基酸，如羥脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和o-磷酸絲氨酸。氨基酸類似物是指具有與天然存在的氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物(即結(jié)合于氫的α碳、羧基、氨基和r基團(tuán))，例如高絲氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亞砜、甲硫氨酸甲基锍。這些類似物具有修飾的r基團(tuán)(如正亮氨酸)或修飾的肽骨架，但保留與天然存在的氨基酸相同的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)。氨基酸模擬物是指具有與氨基酸的一般化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的結(jié)構(gòu)，但是以與天然存在的氨基酸相似的方式發(fā)揮功能的化合物。術(shù)語(yǔ)“非天然存在的氨基酸”和“非天然氨基酸”是指在自然界中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的氨基酸類似物、合成氨基酸和氨基酸模擬物。氨基酸在本文中可以通過(guò)其公知的三個(gè)字母符號(hào)表示或由iupac-iub生物化學(xué)命名委員會(huì)推薦的單字母符號(hào)表示。核苷酸，同樣可以由它們通常接受的單字母編碼來(lái)表示?！氨Ｊ匦孕揎椬凅w”適用于氨基酸和核酸序列。對(duì)于特定的核酸序列，保守性修飾變體是指編碼相同或基本上相同的氨基酸序列的那些核酸，或核酸不編碼氨基酸序列，至基本相同的序列。由于遺傳密碼的簡(jiǎn)并性，大量功能相同的核酸編碼任何給定的蛋白質(zhì)。例如，密碼子gca、gcc、gcg和gcu都編碼丙氨酸。因此，在每個(gè)由密碼子確定為丙氨酸的位置，該密碼子可以變?yōu)樗鱿鄳?yīng)密碼子中的任何一個(gè)，而不改變編碼的多肽。這種核酸突變是“沉默突變”，它們是保守性修飾突變中的一種。本文中編碼多肽的每個(gè)核酸序列也描述了核酸的每種可能的沉默突變。技術(shù)人員將認(rèn)為，核酸中的每個(gè)密碼子(除aug(通常是甲硫氨酸的唯一密碼子)和tgg(通常是色氨酸的唯一密碼子)之外)，可以被修飾以產(chǎn)生功能相同的分子。因此，就表達(dá)產(chǎn)物而言，編碼多肽的核酸的每個(gè)沉默突變隱含在每個(gè)所述的序列中，而就實(shí)際的探針序列而言不是隱含的。對(duì)于氨基酸序列，本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為，核酸、肽、多肽或蛋白質(zhì)序列的個(gè)體替換、缺失或添加，其改變、添加或缺失所編碼序列中的單個(gè)氨基酸或小百分比的氨基酸，是“保守性修飾變體”，其中的改變導(dǎo)致氨基酸用化學(xué)上相似的氨基酸取代。提供功能相似氨基酸的保守性替換表是本領(lǐng)域公知的。這種保守性修飾突變的補(bǔ)充并且不排除：本發(fā)明的多態(tài)性變異、種間同源染色體和等位基因。以下八組各含有互相保守性替換的氨基酸：1)丙氨酸(a)，甘氨酸(g)；2)天冬氨酸(d)，谷氨酸(e)；3)天冬酰胺(n)，谷氨酰胺(q)；4)精氨酸(r)，賴氨酸(k)；5)異亮氨酸(i)，亮氨酸(l)，甲硫氨酸(m)，纈氨酸(v)；6)苯丙氨酸(f)，酪氨酸(y)，色氨酸(w)；7)絲氨酸(s)，蘇氨酸(t)；和8)半胱氨酸(c)，甲硫氨酸(m)(見(jiàn)如creighton，proteins(1984))。術(shù)語(yǔ)“相同的”或百分比“相同性”在兩個(gè)或多個(gè)核酸或多肽序列的情況下，指在下文所述的默認(rèn)參數(shù)下使用blast或blast2.0序列比較算法，或通過(guò)人工比對(duì)和目測(cè)(見(jiàn)如ncbi網(wǎng)站http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/等)所測(cè)量的，相同的兩個(gè)或多個(gè)序列或子序列或具有特定百分比的相同的氨基酸殘基或核苷酸(即比較和比對(duì)比較窗或指定區(qū)域的最大對(duì)應(yīng)性時(shí)，在特定區(qū)域里約60％相同性，優(yōu)選65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高相同性)。然后此類序列被說(shuō)成是“基本相同”。該術(shù)語(yǔ)也指，或可以應(yīng)用于，測(cè)試序列的互補(bǔ)物。該術(shù)語(yǔ)還包括具有缺失和/或添加的序列，以及那些具有替換的序列。如下所述，優(yōu)選的算法可以考慮缺口等。優(yōu)選地，在長(zhǎng)度至少約為25個(gè)氨基酸或核苷酸的區(qū)域里，或更優(yōu)選在長(zhǎng)度為50-100個(gè)氨基酸或核苷酸的區(qū)域里存在相同性。為作序列比較，通常一個(gè)序列作為參照序列，與測(cè)試序列進(jìn)行比較。當(dāng)使用序列比較算法時(shí)，將測(cè)試和參照序列輸入到計(jì)算機(jī)中，如果需要，指定子序列坐標(biāo)，并指定序列算法程序參數(shù)。優(yōu)選地，可以使用默認(rèn)程序參數(shù)，或者指定可選的參數(shù)。然后，基于程序參數(shù)，序列比較算法計(jì)算測(cè)試序列相對(duì)于參照序列的百分比序列相同性。如本文所用，“比較窗”包括對(duì)一段任一連續(xù)位置數(shù)的參考，該連續(xù)位置的數(shù)目選自20至600個(gè)，通常約50至約200個(gè)，更通常約100至約150個(gè)位置，其中在某一序列與相同連續(xù)位置數(shù)的參照序列進(jìn)行最優(yōu)比對(duì)后，可以將這兩條序列進(jìn)行比較。用于比較的序列的比對(duì)方法是本領(lǐng)域公知的?？梢酝ㄟ^(guò)下述來(lái)進(jìn)行用于比較的序列的最優(yōu)比對(duì)，例如通過(guò)smith&waterman，應(yīng)用數(shù)學(xué)進(jìn)展(adv.appl.math.)2:482(1981)的局部同源性算法、needleman&wunsch，分子生物學(xué)雜志(j.mol.biol.)48:443(1970)的同源性比對(duì)算法、pearson&lipman，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院報(bào)(proc.nat'l.acad.sci.usa)85:2444(1988)的相似性檢索方法、這些算法的計(jì)算機(jī)實(shí)施(wisconsin遺傳學(xué)軟件包(wisconsingeneticssoftwarepackage)中的gap、bestfit、fasta和tfasta，遺傳學(xué)計(jì)算機(jī)集團(tuán)(geneticscomputergroup)，575sciencedr.，madison，wi)、或人工比對(duì)和目測(cè)(見(jiàn)如最新分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)(currentprotocolsinmolecularbiology)，(ausubel等編,1995補(bǔ)編))。適用于確定百分比序列相同性和序列相似性的算法的優(yōu)選實(shí)例是blast和blast2.0算法，這兩種算法分別在altschul等，核酸研究(nuc.acidsres.)25:3389-3402(1977)和altschul等，分子生物學(xué)雜志(j.mol.biol.)215:403-410(1990)中有描述。對(duì)于本文所述的特定蛋白質(zhì)(如tfr)，指定的蛋白質(zhì)包括維持其轉(zhuǎn)錄因子活性(如相比天然蛋白質(zhì)，至少有50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％活性)的蛋白質(zhì)，其天然存在形式、突變體或同源物中的任何一種。在一些具體實(shí)例中，在整個(gè)序列或序列的一部分(如50、100、150或200個(gè)連續(xù)氨基酸部分)，突變體或同源物相比天然存在形式具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在另一些具體實(shí)例中，所述蛋白質(zhì)是通過(guò)其ncbi序列參考鑒定的蛋白質(zhì)。在另一些具體實(shí)例中，所述蛋白質(zhì)是通過(guò)其ncbi序列參考鑒定的蛋白質(zhì)，其同源物或其功能片段鑒定的蛋白質(zhì)。本文提及的術(shù)語(yǔ)“tfr”包括維持tfr活性(如相比天然蛋白質(zhì)，至少有50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的活性)的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(tfr)蛋白質(zhì)的天然存在形式、同源物或突變體中的任何一種。在具體實(shí)例中，在整個(gè)序列或序列的一部分(如50、100、150或200個(gè)連續(xù)氨基酸部分)，突變體或同源物相比天然存在形式具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在具體實(shí)例中，tfr蛋白是通過(guò)ncbi序列參考號(hào)gi：189458817鑒定的蛋白質(zhì)。在具體實(shí)例中，tfr蛋白質(zhì)是通過(guò)ncbi序列參考號(hào)gi：189458816鑒定的蛋白質(zhì)。在具體實(shí)例中，tfr蛋白質(zhì)是通過(guò)ncbi序列參考號(hào)gi：189458818鑒定的蛋白質(zhì)。在具體實(shí)例中，tfr蛋白是通過(guò)ncbi序列參考號(hào)gi：189458817鑒定的蛋白質(zhì)，其同源物或其功能片段。在具體實(shí)例中，tfr蛋白是通過(guò)ncbi序列參考號(hào)gi：189458816鑒定的蛋白質(zhì)，其同源物或其功能片段。在具體實(shí)例中，tfr蛋白是通過(guò)ncbi序列參考號(hào)gi：189458818鑒定的蛋白質(zhì)，其同源物或其功能片段。在具體實(shí)例中，tfr蛋白是由對(duì)應(yīng)于基因id：7037的核酸序列編碼的。本文提及的術(shù)語(yǔ)“c/ebpa”或“c/ebpα”包括維持c/ebpα的轉(zhuǎn)錄因子活性(如相比天然蛋白質(zhì)，至少有50％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的活性)的，ccaat(胞嘧啶-胞嘧啶-腺嘌呤-腺嘌呤-胸腺嘧啶)/增強(qiáng)子-結(jié)合蛋白α(c/ebpa)的天然存在形式、同源物或突變體中的任何一種。在一些具體實(shí)例中，在整個(gè)序列或序列的一部分(如50、100、150或200個(gè)連續(xù)氨基酸部分)，突變體或同源物相比天然存在形式具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的氨基酸序列相同性。在具體實(shí)例中，c/ebpα蛋白是通過(guò)ncbi序列參考號(hào)gi：551894998鑒定的蛋白質(zhì)。在具體實(shí)例中，c/ebpα蛋白是通過(guò)ncbi序列參考號(hào)gi：551894998鑒定的蛋白質(zhì)，其同源物或其功能片段。在具體實(shí)例中，c/ebpα蛋白由對(duì)應(yīng)于基因id：gi：551894997的核酸序列編碼的。如本文所用，“細(xì)胞”是指進(jìn)行代謝或其它功能足以保留或復(fù)制其基因組dna的細(xì)胞。細(xì)胞可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法鑒定，包括例如完整的細(xì)胞膜的存在，特定染料的染色，產(chǎn)生子代的能力，或在配子的情況下與第二配子結(jié)合以產(chǎn)生有活性的子代的能力。細(xì)胞可包括原核和真核細(xì)胞。原核細(xì)胞包括但不限于細(xì)菌。真核細(xì)胞包括但不限于酵母細(xì)胞和來(lái)自植物和動(dòng)物的細(xì)胞，例如哺乳動(dòng)物、昆蟲(chóng)(如灰翅夜蛾)和人細(xì)胞?！翱拱﹦备鶕?jù)其普通的含義使用，并且是指具有抗腫瘤特性或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖的能力的組合物(如化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調(diào)節(jié)劑)。在具體實(shí)例中，抗癌劑是一種化學(xué)治療劑。在具體實(shí)例中，抗癌劑是一種本文認(rèn)定在治療癌癥的方法中具有效用的藥劑。在具體實(shí)例中，抗癌劑是fda或美國(guó)以外的國(guó)家的類似管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療癌癥的藥劑?？拱﹦┑膶?shí)例包括但不限于：mek(如mek1、mek2或mek1和mek2)抑制劑(如xl518、ci-1040、pd035901、司美替尼/azd6244、gsk1120212/曲美替尼、gdc-0973、arry-162、arry-300、azd8330、pd0325901、u0126、pd98059、tak-733、pd318088、as703026、bay869766，烷化劑(如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、美法侖、二氯甲基二乙胺、尿嘧啶氮芥、噻替派、亞硝基脲，氮芥類(如二氯甲基二乙胺、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法侖)，二甲亞胺和甲基三聚氰胺(如六甲三聚氰胺、噻替派)，烷基磺酸酯類(如白消安)，亞硝基脲類(如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲霉素))，抗代謝物(如5-硫唑嘌呤、甲酰四氫葉酸、卡培他濱、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、培美曲塞、雷替曲塞、葉酸類似物(如甲氨蝶呤)或嘧啶類似物(如氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)，嘌呤類似物(如巰基嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、噴司他丁)等)，植物生物堿類(如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春地辛、鬼臼毒素、紫杉醇、多烯紫杉醇等)，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(如伊立替康、拓?fù)涮婵?、安吖啶、依托泊?vp16)、依托泊苷磷酸鹽、替尼泊苷等)，抗腫瘤抗生素(如多柔比星、阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、放線菌素、博來(lái)霉素、絲裂霉素、米托蒽醌、普卡霉素等)，鉑類化合物(如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑)蒽醌(如二羥蒽二酮)，取代脲(如羥基脲)，甲基肼衍生物(如甲基芐肼)或腎上腺皮質(zhì)抑制劑(例如米托坦、氨魯米特)，表鬼臼毒素(如依托泊苷)?？拱﹦┑钠渌鼘?shí)例包括但不限于：抗生素(如柔紅霉素、多柔比星、博來(lái)霉素)，酶(如l-天冬酰胺酶)，絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑(如u0126、pd98059、pd184352、pd0325901、arry-142886、sb239063、sp600125、bay43-9006、渥曼青霉素或ly294002)，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶體蛋白(mtor)抑制劑，抗體(如美羅華)，5-氮雜-2'-脫氧胞苷，多柔比星，長(zhǎng)春新堿，依托泊苷，吉西他濱，伊馬替尼(gleevec.rtm.)，格爾德霉素，17-n-烯丙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素(17-aag)，硼替佐米，曲妥珠單抗，阿那曲唑；血管生成抑制劑；抗雄激素，抗雌激素；反義寡核苷酸；凋亡基因調(diào)控劑；凋亡調(diào)控劑；精氨酸脫氨酶；bcr/abl拮抗劑；β-內(nèi)酰胺衍生物；bfgf抑制劑；比卡魯胺；喜樹(shù)堿衍生物；酪蛋白激酶抑制劑(icos)；氯米芬類似物；阿糖胞苷達(dá)西單抗；地塞米松；雌激素激動(dòng)劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；依托泊苷磷酸鹽；依西美坦；法曲唑；非那雄胺；氟達(dá)拉濱；鹽酸氣道諾霄素；德卟啉釓；硝酸鎵；明膠酶抑制劑；吉西他濱；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；免疫刺激肽；類胰島素生長(zhǎng)因子-1受體抑制劑；干擾素激動(dòng)劑；干擾素；白細(xì)胞介素；來(lái)曲唑；白血病抑制因子；白細(xì)胞α干擾素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；基質(zhì)溶素抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；mif抑制劑；米非司酮；錯(cuò)配的雙鏈rna；單克隆抗體；分枝桿菌細(xì)胞壁提取物；一氧化氮調(diào)節(jié)劑；奧沙利鉑；帕諾米芬；戊四硝唑；磷酸酶抑制劑；纖溶酶原激活物抑制劑；鉑絡(luò)合物；鉑化合物；潑尼松；蛋白酶體抑制劑；基于蛋白a的免疫調(diào)節(jié)劑；蛋白激酶c抑制劑；蛋白激酶c抑制劑類，蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；ras法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-gap抑制劑；核酶；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)劑；單鏈抗原結(jié)合蛋白；干細(xì)胞抑制劑；干細(xì)胞分裂抑制劑；基質(zhì)溶素(stromelysin)抑制劑；合成的糖胺聚糖；他莫昔芬甲碘化物；端粒酶抑制劑；促甲狀腺激素；翻譯抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑；尿激酶受體拮抗劑；類固醇(如地塞米松)，非那雄胺，芳香酶抑制劑，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gnrh)，如戈舍瑞林或亮丙瑞林，腎上腺皮質(zhì)類固醇(如潑尼松)，孕酮(例如己酸羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮)，雌激素(如已烯雌酚、乙炔雌二醇)，抗雌激素(如他莫昔芬)，雄激素(如丙酸睪酮、氟甲睪酮)，抗雄激素(如氟他胺)，免疫刺激劑(如卡介苗(bcg)、左旋咪唑，白細(xì)胞介素-2，α-干擾素等)，單克隆抗體(如抗cd20、抗her2、抗cd52、抗hla-dr和抗vegf單克隆抗體)，抗毒素(如抗cd33單克隆抗體-卡奇霉素綴合物、抗cd22單克隆抗體-假單胞菌外毒素綴合物等)，放射免疫療劑(如與111in、90y或131i等綴合的抗cd20單克隆抗體)，雷公藤內(nèi)酯，高三尖杉酯堿，更生霉素，多柔比星，表柔比星，拓?fù)涮婵?，伊曲康唑，長(zhǎng)春地辛，西立伐他汀，長(zhǎng)春新堿，脫氧腺苷，舍曲林，匹伐他汀，伊立替康，氯法齊明，5-壬基氧基色胺，威羅菲尼，達(dá)拉菲尼，厄洛替尼，吉非替尼，egfr抑制劑，表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)靶向治療(如吉非替尼(iressatm)、厄洛替尼(tarcevatm)、西妥昔單抗(erbituxtm))拉帕替尼(tykerbtm)、帕尼單抗(vectibixtm)、凡德他尼(caprelsatm)、阿法替尼/bibw2992、ci-1033/卡奈替尼、來(lái)那替尼/hki-272、cp-724714、tak-285、ast-1306、arry334543、arry-380、ag-1478、達(dá)克替尼/pf299804、osi-420/去甲基厄洛替尼、azd8931、aee788、培利替尼/ekb-569、cudc-101、wz8040、wz4002、wz3146、ag-490、xl647、pd153035、bms-599626)，索拉非尼，伊馬替尼，舒尼替尼，達(dá)沙替尼等。“化學(xué)治療”或“化學(xué)治療劑”根據(jù)其普通的含義使用，是指具有抗腫瘤特性或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)或增殖的能力的化學(xué)組合物或化合物。另外，本文所述的核糖核酸化合物可與常規(guī)免疫治療劑共同施用或共價(jià)連接，包括但不限于免疫刺激劑(如卡介苗(bcg)、左旋咪唑、白細(xì)胞介素-2、α-干擾素等)，單克隆抗體(如抗cd20、抗her2、抗cd52、抗hla-dr、抗pd-1和抗vegf單克隆抗體)，抗毒素(如抗cd33單克隆抗體-卡奇霉素綴合物、抗cd22單克隆抗體-假單胞菌外毒素綴合物等)和放射免疫療劑(如與111in、90y或131i等綴合的抗cd20單克隆抗體)。在另一具體實(shí)例中，本文所述的核糖核酸化合物可以與常規(guī)放射治療劑共同施用，所述放射治療劑包括但不限于：放射性核素如47sc、64cu、67cu、89sr、86y、87y、90y、105rh、111ag、111in、117msn、149pm、153sm、166ho、177lu、186re、188re、211at和212bi，任選地與針對(duì)腫瘤抗原的抗體綴合。術(shù)語(yǔ)“樣品”包括如活體組織檢查和尸體解剖樣品的組織切片，以及用于組織學(xué)目的的冷凍切片。這些樣品包括血液和血液部分或產(chǎn)品(如骨髓、血清、血漿、血小板、紅細(xì)胞等)，唾液，組織，培養(yǎng)細(xì)胞(如原代培養(yǎng)物、外植體和轉(zhuǎn)化細(xì)胞)，糞便，尿液，其他生物液體(如前列腺液、胃液、腸液、腎液、肺液、腦脊髓液等)等。樣品通常從“受試者”獲得的，如真核生物，最優(yōu)選哺乳動(dòng)物如靈長(zhǎng)類動(dòng)物(如黑猩猩或人)、牛、狗、貓、嚙齒動(dòng)物(如豚鼠、大鼠、小鼠)、兔子；或鳥(niǎo)；爬行動(dòng)物；或魚(yú)。在一些具體實(shí)例中，樣品是從人獲得的。“對(duì)照”樣品或值是指為與測(cè)試樣品作比較而用作參照(通常是已知的參照)的樣品。例如，測(cè)試樣品可以取自測(cè)試病況，例如在測(cè)試化合物存在下，并與來(lái)自已知病況的樣品，例如在測(cè)試化合物不存在下(陰性對(duì)照)，或已知化合物存在下(陽(yáng)性對(duì)照)比較。對(duì)照也可以表示從若干測(cè)試或結(jié)果得出的平均值。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知曉，可以設(shè)計(jì)對(duì)照來(lái)評(píng)估許多參數(shù)。例如，可以設(shè)計(jì)對(duì)照，基于藥理學(xué)數(shù)據(jù)(如半衰期)或治療措施(例如副作用的比較)來(lái)比較治療益處。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解在給定情況下哪些對(duì)照是有價(jià)值的，并且能夠基于與對(duì)照值的比較來(lái)分析數(shù)據(jù)。對(duì)照對(duì)于確定數(shù)據(jù)的顯著性也是有價(jià)值的。例如，如果給定參數(shù)的值在對(duì)照中是廣泛變化的，那么測(cè)試樣品的變化將不被認(rèn)為是顯著的。“疾病”或“病癥”是指能夠用本文所提供的化合物、藥物組合物或方法治療的患者或受試者的身體狀況或健康狀況。在具體實(shí)例中，該疾病是癌癥(如前列腺癌、腎癌、轉(zhuǎn)移性癌癥、黑色素瘤、去勢(shì)抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三陰性乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌(如頭、頸部或食道)、結(jié)腸直腸癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、b細(xì)胞淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤)，感染性疾病(如hiv感染)，炎癥疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)或代謝疾病(如糖尿病)。在具體實(shí)例中，該疾病是一種與tfr、tfr磷酸化的異?；钚?，或tfr通路活性，或由tfr激活的通路相關(guān)的(如引起的)疾病。在一些具體實(shí)例中，該疾病是癌癥(如前列腺癌、腎癌、轉(zhuǎn)移性癌癥、黑色素瘤、去勢(shì)抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三陰性乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌(如頭、頸部或食道)、結(jié)腸直腸癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、b細(xì)胞淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤)。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“癌癥”是指在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的所有類型的癌癥，腫瘤或惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌和肉瘤?？捎帽疚乃峁┑幕衔?、藥物組合物或方法治療的示例性癌癥包括：淋巴瘤，肉瘤，膀胱癌，骨癌，腦腫瘤，宮頸癌，結(jié)腸癌，食管癌，胃癌，頭頸癌，腎癌，骨髓瘤，甲狀腺癌，白血病，前列腺癌，乳腺癌(如三陰性、er陽(yáng)性、er陰性、化療耐藥、赫賽汀耐藥、her2陽(yáng)性、多柔比星耐藥、他莫昔芬耐藥、導(dǎo)管癌、小葉癌、原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性)，卵巢癌，胰腺癌，肝癌(如肝細(xì)胞癌)，肺癌(如非小細(xì)胞肺癌、鱗狀細(xì)胞肺癌、腺癌、大細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、類癌、肉瘤)，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，膠質(zhì)瘤，黑色素瘤，前列腺癌，去勢(shì)抵抗性前列腺癌，乳腺癌，三陰性乳腺癌，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，卵巢癌，肺癌，鱗狀細(xì)胞癌(例如頭、頸部或食道)，結(jié)腸直腸癌，白血病，急性骨髓性白血病，淋巴瘤，b細(xì)胞淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤。進(jìn)一步的實(shí)例包括：甲狀腺、內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦、乳腺、宮頸、結(jié)腸、頭頸部、食管、肝、腎、肺、非小細(xì)胞肺的癌癥，黑色素瘤，間皮瘤，卵巢，肉瘤，胃，子宮或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，膠質(zhì)瘤，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，卵巢癌，橫紋肌肉瘤，原發(fā)性血小板增多癥，原發(fā)性巨球蛋白血癥，原發(fā)性腦腫瘤，癌癥，惡性胰腺胰島瘤，惡性類癌，膀胱癌，惡化前皮膚病變，睪丸癌，淋巴瘤，甲狀腺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，食管癌，泌尿生殖道癌，惡性高鈣血癥，子宮內(nèi)膜癌，腎上腺皮質(zhì)癌，內(nèi)分泌或外分泌胰腺腫瘤，甲狀腺髓樣癌(medullarythyroidcancer)，甲狀腺髓樣癌(medullarythyroidcarcinoma)，黑色素瘤，結(jié)腸直腸癌，甲狀腺乳頭狀癌，肝細(xì)胞癌，乳頭佩吉特氏病，葉狀瘤，小葉癌，導(dǎo)管癌，胰腺星狀細(xì)胞癌，肝星狀細(xì)胞癌或前列腺癌。術(shù)語(yǔ)“白血病”廣泛地指造血器官的進(jìn)行性惡性疾病，其一般特征在于白細(xì)胞及其在血液和骨髓中的前體的扭曲增值和發(fā)育。白血病在臨床上一般基于以下進(jìn)行分類：(1)急性或慢性疾病的持續(xù)時(shí)間和特征；(2)涉及的細(xì)胞類型：髓樣(髓源性)、淋巴樣(淋巴源性)或單核細(xì)胞性；和(3)血液中白血病性或非白細(xì)胞白血病性(亞白血病性)中不正常細(xì)胞數(shù)量的增加或不增加。可以用本文所提供的化合物、藥物組合物或方法治療的示例性白血病包括：例如急性非淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性粒細(xì)胞白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、成人t細(xì)胞白血病、非白血性白血病、白血球性白血病、嗜堿粒細(xì)胞性白血病、母細(xì)胞白血病、牛白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病、皮膚白血病、胚胎性白血病、嗜酸粒細(xì)胞性白血病、格羅斯(gross)白血病、毛細(xì)血白血病、成血細(xì)胞白血病(hemoblasticleukemia)、成血細(xì)胞白血病(hemocytoblasticleukemia)、組織細(xì)胞性白血病、干細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、白細(xì)胞減少性白血病、淋巴性白血病、成淋巴細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細(xì)胞白血病、肥大細(xì)胞白血病、巨核細(xì)胞白血病、小成髓細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病、成髓細(xì)胞白血病、髓細(xì)胞白血病、髓樣粒細(xì)胞白血病、髓細(xì)胞單核細(xì)胞白血病、內(nèi)格利型(naegeli)白血病、漿細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、漿細(xì)胞性白血病、早幼粒細(xì)胞白血病、里德細(xì)胞性(riedercell)白血病、希林氏(schilling)白血病、干細(xì)胞白血病、亞白血病性白血病或未分化細(xì)胞白血病。術(shù)語(yǔ)“肉瘤”一般指由胚性結(jié)締組織樣的物質(zhì)構(gòu)成的腫瘤，并通常由嵌入纖維狀或均質(zhì)物質(zhì)的緊密堆積的細(xì)胞構(gòu)成?？梢杂帽疚乃峁┑幕衔?、藥物組合物或方法治療的肉瘤包括：軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、阿伯內(nèi)西(abemethy)肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、軟組織肺泡狀肉瘤、成釉細(xì)胞瘤、葡萄狀肉瘤、綠色肉瘤、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、維爾姆斯瘤肉瘤、子宮內(nèi)膜肉瘤、間質(zhì)肉瘤、尤因(ewing)肉瘤、筋膜肉瘤、纖維母細(xì)胞肉瘤、巨細(xì)胞肉瘤、粒細(xì)胞肉瘤、霍奇金(hodgkin)肉瘤、特發(fā)性多發(fā)性色素沉著出血性肉瘤、b細(xì)胞免疫母細(xì)胞肉瘤、淋巴瘤、t細(xì)胞免疫母細(xì)胞肉瘤、詹森(jensen)肉瘤、卡波西肉瘤、庫(kù)柏(kupffer)細(xì)胞性肉瘤、血管肉瘤、白血病性肉瘤、惡性間葉瘤肉瘤、骨膜外肉瘤、網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、勞斯(rous)肉瘤、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤和毛細(xì)血管擴(kuò)張性肉瘤。術(shù)語(yǔ)“黑色素瘤”意指由皮膚或其他器官的黑素細(xì)胞系統(tǒng)引起的腫瘤。可以用本文所提供的化合物、藥物組合物或方法治療的黑色素瘤包括：例如肢端雀斑樣痣黑色素瘤、無(wú)黑素性黑色素瘤、良性幼年黑色素瘤、克勞德曼(cloudman)黑色素瘤、s91黑色素瘤、哈-帕二氏(harding-passey)黑色素瘤、幼年性黑色素瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、結(jié)節(jié)性黑色素瘤、甲下黑色素瘤和淺表擴(kuò)散性黑色素瘤。術(shù)語(yǔ)“癌”指由傾向于滲入到周?chē)M織并產(chǎn)生轉(zhuǎn)移的上皮細(xì)胞構(gòu)成的惡性新生長(zhǎng)。可用本文所提供的化合物、藥物組合物或方法治療的示例的癌包括：例如，甲狀腺髓樣癌、家族性甲狀腺髓樣癌、腺泡癌、腺泡狀癌、囊性腺樣癌、腺樣囊性癌、腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌、肺泡癌、肺泡細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌(basalcellcarcinoma)、基底細(xì)胞癌(carcinomabasocellulare)、基底細(xì)胞樣癌、基底鱗狀細(xì)胞癌、細(xì)支氣管肺泡癌、支氣管癌、支氣管源性癌、腦樣癌、膽管細(xì)胞癌、絨毛膜癌、膠樣癌、粉刺癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細(xì)胞癌、導(dǎo)管癌(ductcarcinoma)、導(dǎo)管癌(ductalcarcinoma)、硬癌(carcinomadurum)、胚胎性癌、髓樣癌、表皮樣癌、腺樣上皮細(xì)胞癌、外植癌、潰瘍性癌、纖維癌、膠狀癌(gelatinifornicarcinoma)、膠樣癌(gelatinouscarcinoma)、巨細(xì)胞癌(giantcellcarcinoma)、巨細(xì)胞癌(carcinomagigantocellulare)、腺癌、粒層細(xì)胞癌、基底細(xì)胞上皮癌、血樣癌、肝細(xì)胞癌、何氏(hurthle)細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌、腎上腺樣癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮內(nèi)癌、上皮內(nèi)癌、克龍派切爾(krompecher)癌、庫(kù)爾契茨基(kulchitzky)細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、豆?fàn)畎?lenticularcarcinoma)、豆?fàn)畎?carcinomalenticulare)、脂瘤樣癌、小葉癌、淋巴上皮癌、髓樣癌(carcinomamedullare)、髓樣癌(medullarycarcinoma)、黑色素癌、軟癌、黏液癌(mucinouscarcinoma)、黏液癌(carcinomamuciparum)、黏液細(xì)胞癌、黏液表皮細(xì)胞癌、黏液癌(carcinomamucosum)、黏液癌(mucouscarcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥細(xì)胞癌、骨化性癌、骨樣癌、乳頭狀癌、門(mén)靜脈周癌、侵襲前期癌、棘細(xì)胞癌、髓樣癌(pultaceouscarcinoma)、腎的腎細(xì)胞癌、貯備細(xì)胞癌、肉瘤樣癌、史李特云(schneiderian)癌、硬癌(scirrhouscarcinoma)、陰囊癌、印戒細(xì)胞癌、單純癌、小細(xì)胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細(xì)胞癌、梭細(xì)胞癌、海綿樣癌、鱗癌、鱗狀細(xì)胞癌、繩捆癌(stringcarcinoma)、血管擴(kuò)張性癌(carcinomatelangiectaticum)、血管擴(kuò)張性癌(carcinomatelangiectodes)、移行細(xì)胞癌、結(jié)節(jié)性皮癌(carcinomatuberosum)、小管癌、結(jié)節(jié)性皮癌(tuberouscarcinoma)、疣狀癌和絨毛狀癌。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“轉(zhuǎn)移”、“轉(zhuǎn)移性”和“轉(zhuǎn)移性癌癥”可以互換使用，并且指來(lái)自一個(gè)器官或另一個(gè)不相鄰的器官或身體部位的增殖性疾病或病癥(如癌癥)的擴(kuò)散。癌癥發(fā)生在起始部位(如乳房)，該部位被稱為原發(fā)性腫瘤，如原發(fā)性乳腺癌。原發(fā)性腫瘤或原發(fā)部位的一些癌細(xì)胞獲得穿透和滲入局部區(qū)域的周?chē)＝M織的能力，和/或滲透淋巴系統(tǒng)或血管系統(tǒng)的壁通過(guò)系統(tǒng)循環(huán)到其它部位和組織身體的能力。由原發(fā)性腫瘤的癌細(xì)胞形成的第二種可臨床檢測(cè)的腫瘤被稱為轉(zhuǎn)移性或繼發(fā)性腫瘤。當(dāng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移時(shí)，推測(cè)轉(zhuǎn)移性腫瘤及其細(xì)胞與原始腫瘤的那些相似。因此，如果肺癌轉(zhuǎn)移到乳腺，乳腺部位的繼發(fā)性腫瘤由異常的肺細(xì)胞組成，而不是異常的乳腺細(xì)胞。乳腺中的繼發(fā)性腫瘤稱為轉(zhuǎn)移性肺癌。因此，術(shù)語(yǔ)轉(zhuǎn)移性癌癥是指受試者具有或具有過(guò)原發(fā)性腫瘤并具有一種或多種繼發(fā)性腫瘤的疾病。術(shù)語(yǔ)非轉(zhuǎn)移性癌癥或具有非轉(zhuǎn)移性癌癥的受試者是指受試者具有原發(fā)性腫瘤但不具有一種或多種繼發(fā)性腫瘤的疾病。例如，轉(zhuǎn)移性肺癌是指受試者具有原發(fā)性肺腫瘤或具有該病史，并具有在第二部位或多個(gè)部位(如在乳房中)的一個(gè)或多個(gè)繼發(fā)性腫瘤的疾病。在與疾病(如糖尿病，癌癥(如前列腺癌、腎癌、轉(zhuǎn)移性癌癥、黑色素瘤、去勢(shì)抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三陰性乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌(如頭、頸部或食道)、結(jié)腸直腸癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、b細(xì)胞淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤))相關(guān)的物質(zhì)或物質(zhì)活性或功能的情況下，術(shù)語(yǔ)“相關(guān)”或“與相關(guān)”是指疾病(如糖尿病，癌癥(如前列腺癌、腎癌、轉(zhuǎn)移性癌癥、黑色素瘤、去勢(shì)抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三陰性乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌(如頭、頸部或食道)、結(jié)腸直腸癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、b細(xì)胞淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤)或病毒性疾病(如hiv感染相關(guān)疾病))是由物質(zhì)或物質(zhì)活性或功能(全部或部分)引起的，或該疾病的癥狀是由物質(zhì)或物質(zhì)活性或功能(全部或部分)引起的。本文所用的術(shù)語(yǔ)“異?！敝傅氖遣煌谡！．?dāng)其用于描述酶活性時(shí)，異常是指活性大于或小于正常對(duì)照或正常非患病對(duì)照樣品的平均值。異常活性指引起疾病的活性總量，其中將異?；钚曰謴?fù)到正?；蚍羌膊∠嚓P(guān)量(如通過(guò)使用本文所述的方法)，使疾病或一個(gè)或更多疾病癥狀減少?！敖佑|”根據(jù)其普通的含義使用，并且是指使至少兩種不同物質(zhì)(如化合物包括生物分子或細(xì)胞)能夠變得足夠接近以反應(yīng)、相互作用或物理接觸的過(guò)程。然而應(yīng)當(dāng)理解，所得到的反應(yīng)產(chǎn)物可以直接從添加的反應(yīng)物之間的反應(yīng)中產(chǎn)生，或從可以在反應(yīng)混合物中產(chǎn)生的一種或多種添加的反應(yīng)物的中間體中產(chǎn)生。接觸可能包括使兩個(gè)物質(zhì)能夠反應(yīng)、相互作用或物理接觸，其中兩種物質(zhì)可以是如本文所述的核酸化合物和細(xì)胞(如癌細(xì)胞)。核糖核酸組合物本發(fā)明提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)尤其是能夠結(jié)合細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(tfr)并內(nèi)化入細(xì)胞。tfr在廣泛不同的癌細(xì)胞(如乳腺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌)內(nèi)表達(dá)并存在于細(xì)胞表面。因此，本發(fā)明提供的所述核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)可用于將治療或診斷分子遞送入表達(dá)tfr的癌細(xì)胞。所述治療或診斷分子可以構(gòu)成本文提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)的一部分。當(dāng)治療或診斷分子構(gòu)成(如通過(guò)共價(jià)連接)本文提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)的一部分時(shí)，治療或診斷分子被稱為“化合物部分”(如治療部分、成像部分)。或者，治療或診斷分子可以不構(gòu)成本文提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)的一部分，但是在所述核糖核酸化合物與所述細(xì)胞上的tfr結(jié)合時(shí)，可以獨(dú)立地被表達(dá)tfr的細(xì)胞內(nèi)化。當(dāng)治療或診斷分子不構(gòu)成本文提供的核糖核酸化合物的一部分時(shí)，該分子被稱為“化合物”。本發(fā)明提供的所述核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)為靶向癌癥藥物遞送和分子成像提供了高度特異性和有效的手段。一方面，提供了能夠結(jié)合于細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(tfr)并內(nèi)化入細(xì)胞的核糖核酸化合物。一方面，提供了一核糖核酸化合物，其包含與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性的rna序列，并且所述rna序列的長(zhǎng)度至少為40個(gè)核苷酸。在另一方面，提供了一核糖核酸化合物，其包含與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性的rna序列，并且所述rna序列的長(zhǎng)度至少為50個(gè)核苷酸。所述rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％(80％或更多)的序列相同性時(shí)，rna序列可與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列相同性。在具體實(shí)例中，所述rna序列和與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3的序列雜交的核酸有至少80％(80％或更多)的序列相同性。所述rna序列的長(zhǎng)度至少為50個(gè)核苷酸(50個(gè)核苷酸或更多)時(shí)，rna序列的長(zhǎng)度至少為50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度至少為50個(gè)核苷酸。所述rna序列的長(zhǎng)度至少為40個(gè)核苷酸(40個(gè)核苷酸或更多)時(shí)，rna序列的長(zhǎng)度至少為40、41、42、43、44、45、45、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200個(gè)核苷酸。因此，在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為43個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，所述rna序列包括seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3的序列。在具體實(shí)例中，rna序列是seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3。在具體實(shí)例中，rna序列是seqidno：1。在具體實(shí)例中，rna序列是seqidno：2。在具體實(shí)例中，rna序列是seqidno：3。在具體實(shí)例中，rna序列是適體。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為40個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為41個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為42個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為43個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為44個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為45個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為46個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為47個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為48個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為49個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為50個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為51個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為52個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為53個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為54個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為55個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為60個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列長(zhǎng)度約為65個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為70個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為75個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為80個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為85個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為87個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為95個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列長(zhǎng)度約為100個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為105個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列的長(zhǎng)度約為110個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，所述rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為30個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為35個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為40個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為45個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為50個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為55個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為60個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為65個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為70個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為75個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為80個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為85個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為90個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為95個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為100個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，所述rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，長(zhǎng)度至少為30個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為35個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，長(zhǎng)度至少為40個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，長(zhǎng)度至少為45個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，長(zhǎng)度至少為50個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為55個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為60個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為65個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為70個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為75個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為80個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為85個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為90個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為95個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少85％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為100個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，所述rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為30個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為35個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為40個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為45個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為50個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為55個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為60個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為65個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為70個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為75個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為80個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為85個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為90個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為95個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少90％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為100個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，所述rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為30個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為35個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為40個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為45個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為50個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為55個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為60個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為65個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為70個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為75個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為80個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為85個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為90個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為95個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少95％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為100個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，所述rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為30個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為35個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為40個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為45個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為50個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為55個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為60個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為65個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為70個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為75個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為80個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為85個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為90個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為95個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，rna序列與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少98％序列相同性，并且長(zhǎng)度至少為100個(gè)核苷酸。在細(xì)胞表面與tfr結(jié)合時(shí)，本發(fā)明所提供的所述核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)可以被細(xì)胞內(nèi)化。本文提及的術(shù)語(yǔ)“內(nèi)化的(internalized)”，“內(nèi)化(internalizing)”或“內(nèi)化(internalization)”是指組合物(如化合物、核糖核酸化合物、治療劑、成像劑)被吸入細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中(如，被細(xì)胞膜吞沒(méi))。在具體實(shí)例中，所述細(xì)胞是惡性腫瘤細(xì)胞。在具體實(shí)例中，細(xì)胞是乳腺癌細(xì)胞。在具體實(shí)例中，細(xì)胞是前列腺癌細(xì)胞。在具體實(shí)例中，細(xì)胞是肝癌細(xì)胞。在具體實(shí)例中，細(xì)胞是胰腺癌細(xì)胞。在具體實(shí)例中，細(xì)胞是非惡性腫瘤細(xì)胞。本文所提供的所述核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)可以包括化合物部分。當(dāng)所述核糖核酸化合物包括化合物部分時(shí)，化合物部分可以共價(jià)(如直接或通過(guò)共價(jià)鍵合的中間體)連接于rna序列(見(jiàn)如用于綴合上述化學(xué)反應(yīng)的有用的反應(yīng)部分或功能基團(tuán))。因此，在具體實(shí)例中，所述核糖核酸化合物還包括共價(jià)連接于rna序列的化合物部分。在具體實(shí)例中，所述化合物部分和rna序列形成綴合物。在具體實(shí)例中，化合物部分非共價(jià)(如通過(guò)離子鍵、范德華氏鍵/相互作用、氫鍵、極性鍵或其組合或其混合物)連接于rna序列。在具體實(shí)例中，化合物部分是共價(jià)連接于rna序列的治療部分或成像部分。本文所提供的術(shù)語(yǔ)“治療部分”根據(jù)其普通的含義使用，并且是指當(dāng)給予有需要的受試者時(shí)具有治療益處(所治療的潛在疾病的預(yù)防、根除、改善)的單價(jià)化合物。本文所提供的治療部分可以包括但不限于肽、蛋白質(zhì)、核酸、核酸類似物、小分子、抗體、酶、藥物前體、細(xì)胞毒素劑(如毒素)(包括但不限于蓖麻毒素、多柔比星、柔紅霉素、紫杉醇、溴化乙錠、絲裂霉素、依托泊苷、替尼泊苷、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿、秋水仙素、二羥基蒽二酮、放線菌素d、白喉毒素、假單胞菌外毒素(pe)a、pe40、相思豆毒素和糖皮質(zhì)激素)。在具體實(shí)例中，治療部分是本文所述的抗癌劑或化學(xué)治療劑。在具體實(shí)例中，治療部分是核酸部分、肽部分或小分子藥物部分。在具體實(shí)例中，治療部分是核酸部分。在具體實(shí)例中，治療部分是肽部分。在具體實(shí)例中，治療部分是小分子藥物部分。在具體實(shí)例中，治療部分是核酸酶。在具體實(shí)例中，治療部分是免疫刺激劑。在具體實(shí)例中，治療部分是毒素。在具體實(shí)例中，治療部分是核酸酶。在具體實(shí)例中，治療部分是鋅指核酸酶。在具體實(shí)例中，治療部分是轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶。在具體實(shí)例中，治療部分是cas9。在具體實(shí)例中，治療部分是激活性(activating)核酸部分(包含激活性核酸的單價(jià)化合物)或反義核酸部分(包含反義核酸的單價(jià)化合物)。激活性核酸是指能夠可檢測(cè)地增加給定基因或蛋白質(zhì)的表達(dá)或活性的核酸。與沒(méi)有激活性核酸的對(duì)照相比，激活性核酸可以增加10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多的表達(dá)或活性。在某些情況下，表達(dá)或活性是沒(méi)有激活性核酸時(shí)的表達(dá)或活性的1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更高。在具體實(shí)例中，治療部分是mirna部分(包含mirna的單價(jià)化合物)、mrna部分(包含mrna的單價(jià)化合物)、sirna部分(包含sirna的單價(jià)化合物)或sarna部分(包含sarna的單價(jià)化合物)。在具體實(shí)例中，治療部分是mirna部分。術(shù)語(yǔ)“mirna”根據(jù)其普通的含義使用，是指能夠在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)基因表達(dá)的小的非編碼rna分子。在一具體實(shí)例中，mirna是與靶基因有實(shí)質(zhì)或完全相同性的核酸。在具體實(shí)例中，所述mirna通過(guò)與互補(bǔ)的細(xì)胞mrna相互作用來(lái)抑制基因表達(dá)，從而干擾互補(bǔ)mrna的表達(dá)。通常，所述mirna長(zhǎng)度至少約為15-50個(gè)核苷酸(如mirna的每個(gè)互補(bǔ)序列的長(zhǎng)度為15-50個(gè)核苷酸，并且mirna的長(zhǎng)度約為15-50個(gè)堿基對(duì))。在其他具體實(shí)例中，長(zhǎng)度為20-30個(gè)堿基核苷酸，優(yōu)選長(zhǎng)度約20-25個(gè)或約24-29個(gè)核苷酸，如長(zhǎng)度為20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個(gè)核苷酸。在具體實(shí)例中，治療部分是如本文所述的sirna部分或sarna部分。在具體實(shí)例中，治療部分是抗癌劑部分。在具體實(shí)例中，治療部分是mrna部分。在具體實(shí)例中，治療部分是sirna部分。在具體實(shí)例中，治療部分是sarna部分。在具體實(shí)例中，治療部分是cdna部分。在具體實(shí)例中，治療部分是c/ebpαsarna部分。本文所提供的所述“c/ebpαsarna”是一種能夠激活c/ebpα蛋白表達(dá)的sarna。本文所提供的所述化合物部分可以是成像部分。本文所提供的所述“成像部分”是通過(guò)光譜、光化學(xué)、生物化學(xué)、免疫化學(xué)、化學(xué)或其它物理手段檢測(cè)到的單價(jià)化合物。在具體實(shí)例中，成像部分共價(jià)連接于rna序列。示例性的成像部分不限于32p、放射性核素、正電子發(fā)射同位素、熒光染料、熒光分子、抗體、生物發(fā)光分子、化學(xué)發(fā)光分子、光活性分子、金屬、高電子密度試劑、酶(如通常用于elisa)、磁性造影劑、量子點(diǎn)、納米粒子、生物素、異羥基洋地黃毒苷、半抗原和蛋白質(zhì)或其他可以被檢測(cè)的實(shí)體，如通過(guò)將放射性標(biāo)記結(jié)合到與靶肽特異性反應(yīng)的肽或抗體中?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的將抗體與部分綴合的任何方法，如使用hermanson，生物偶聯(lián)技術(shù)(bioconjugatetechniques)(1996)，學(xué)術(shù)出版社，圣迭戈中描述的方法。示例性的熒光分子包括熒光素、羅丹明、gfp、香豆素、fitc、alexafluor、cy3、cy5、bodipy和花青染料。示例性的放射性核素包括氟-18、鎵-68和銅-64。示例性的磁性造影劑包括釓、氧化鐵和鐵鉑以及錳。在具體實(shí)例中，成像部分是生物發(fā)光分子。在具體實(shí)例中，成像部分是光活性分子。在具體實(shí)例中，成像部分是金屬。在具體實(shí)例中，成像部分是納米粒子。藥物制劑本文所提供的所述核糖核酸化合物的藥物組合物可包括具有治療有效量，即達(dá)到其預(yù)期目的有效量的治療部分的組合物。本文所提供的核糖核酸化合物的藥物組合物可以包括具有有效量，即達(dá)到其預(yù)期目的有效量的成像部分的組合物。具體應(yīng)用的實(shí)際有效量尤其取決于所治療、測(cè)試、檢測(cè)或診斷的情況。當(dāng)以用于治療疾病的方法施用時(shí)，這樣的組合物將含有一定量的有效實(shí)現(xiàn)預(yù)期結(jié)果的活性成分，如調(diào)節(jié)靶分子的活性，和/或減少、消除或減緩疾病癥狀的發(fā)展。本文所提供的治療部分的治療有效量的測(cè)定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，特別是根據(jù)本文的詳細(xì)公開(kāi)。當(dāng)以用于診斷或檢測(cè)疾病的方法施用時(shí)，這樣的組合物將含有一定量的有效實(shí)現(xiàn)預(yù)期結(jié)果的本文所述的成像部分，如檢測(cè)受試者中靶分子、細(xì)胞或腫瘤的存在或不存在。本文所提供的成像部分的可檢測(cè)量的測(cè)定完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)，特別是根據(jù)本文的詳細(xì)公開(kāi)。施用于哺乳動(dòng)物的劑量和頻率(單次或多次劑量)可以根據(jù)各種因素而變化，例如，哺乳動(dòng)物是否患有另一種疾病及其給藥途徑；接受者的大小、年齡、性別、健康狀況、體重、身體質(zhì)量指數(shù)和飲食；所治療疾病的癥狀的性質(zhì)和程度、并發(fā)治療的種類、所治療疾病的并發(fā)癥或其他與健康有關(guān)的問(wèn)題。其他治療方案或試劑可以與本文所述的方法和組合物(包括其具體實(shí)例)結(jié)合使用。所確定的劑量(如頻率和持續(xù)時(shí)間)的調(diào)節(jié)和操作完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。對(duì)于本文所述的任何組合物(如所提供的核糖核酸化合物、抗癌劑和所提供的核糖核酸化合物的組合物)，治療有效量可以最初由細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)確定。目標(biāo)濃度是那些能夠?qū)崿F(xiàn)本文所述方法的活性化合物的濃度，使用本文所述或本領(lǐng)域已知的方法測(cè)定。如本領(lǐng)域公知的，也可以從動(dòng)物模型中確定用于人的有效量。例如，可以配制人使用的劑量，達(dá)到發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物體中有效的濃度。如上所述，可以通過(guò)監(jiān)測(cè)效力并向上或向下調(diào)整劑量來(lái)調(diào)節(jié)人體中的劑量。基于上述方法和其他方法，調(diào)節(jié)劑量以達(dá)到在人體中的最大功效是在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。在另一方面，提供了一藥物制劑，所述藥物制劑包含本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)和藥學(xué)上可接受的賦形劑。在具體實(shí)例中，所述核糖核酸包括與rna序列共價(jià)連接的化合物部分。如上所述，化合物部分可以是與rna序列共價(jià)連接的治療部分或成像部分。在另一方面，提供了一藥物制劑，所述藥物制劑包含本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)和治療劑。在具體實(shí)例中，所述核糖核酸化合物和治療劑不共價(jià)連接。本文所提供的治療劑是指具有治療效果的組合物(如化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調(diào)節(jié)劑)。在具體實(shí)例中，治療劑是抗癌劑。在具體實(shí)例中，藥物制劑包括藥學(xué)上可接受的賦形劑?！八帉W(xué)上可接受的賦形劑”和“藥學(xué)上可接受的載體”是指有助于對(duì)受試者施用活性劑和吸收的物質(zhì)，并且可以被包含在本發(fā)明的組合物中而在病人身上不引起明顯的不利的毒理作用。藥學(xué)上可接受的賦形劑的非限制性實(shí)例包括水、nacl、生理鹽水溶液、乳酸林格氏液、正常蔗糖、正常葡萄糖、粘合劑、填料、崩解劑、潤(rùn)滑劑、涂料、甜味劑、香料、鹽溶液(如林格溶液)、醇、油、明膠、糖類如乳糖、直鏈淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷和顏料等。這種制劑可以滅菌，如果需要，可以與例如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、用于影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑和/或芳族物質(zhì)等不會(huì)不利地與本發(fā)明的化合物反應(yīng)的輔助劑進(jìn)行混合。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，其它藥物賦形劑可用于本發(fā)明。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指衍生自本領(lǐng)域公知的各種有機(jī)和無(wú)機(jī)反荷離子的鹽，并且包括，僅舉例說(shuō)明如鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨等；并且當(dāng)分子含有堿性官能團(tuán)時(shí)，有機(jī)或無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、草酸鹽等。術(shù)語(yǔ)“制劑”意在包含活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，以提供膠囊，其中在有或沒(méi)有其它載體的情況下活性組分被與它結(jié)合的載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可用作適于口服給藥的固體劑型。藥物制劑任選為單位劑型。在這種形式下，將制劑再分為含有適量的活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝制劑，所述包裝含有離散量的制劑，例如小包片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉劑。此外，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它們可以是這些包裝形式中的任何一種。單位劑型可以是冷凍分散劑。遞送方法如上所述，本文所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)可用于將化合物部分或化合物(如治療劑或成像劑)遞送到細(xì)胞中。當(dāng)所述化合物部分(如治療部分或成像部分)被遞送到細(xì)胞中時(shí)，化合物部分可以共價(jià)連接于本文所提供的核糖核酸化合物(rna序列)(包括其具體實(shí)例)。在核糖核酸化合物(rna序列)與細(xì)胞上的tfr結(jié)合時(shí)，同時(shí)共價(jià)連接于核糖核酸化合物(rna序列)上的化合物部分被細(xì)胞內(nèi)化。因此，一方面，提供了將化合物部分遞送到細(xì)胞中的方法。所述方法包括：(i)使細(xì)胞與本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)接觸，和(ii)使所述核糖核酸化合物與細(xì)胞上的tfr結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞，從而將所述化合物部分遞送入細(xì)胞?；蛘撸?dāng)化合物被遞送到細(xì)胞中時(shí)，所述化合物(如治療劑或顯像劑)可以不共價(jià)連接于所述核糖核酸化合物(rna序列)。在本文所提供的核酸化合物(包含其具體實(shí)例)與細(xì)胞上的tfr結(jié)合時(shí)，所述核酸化合物和所提供的化合物被細(xì)胞內(nèi)化而沒(méi)有互相共價(jià)連接。因此，在另一方面，提供了將化合物遞送入細(xì)胞的方法。所述方法包括(i)使細(xì)胞與一化合物和本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)接觸，和(ii)使所述核糖核酸化合物與細(xì)胞上的tfr結(jié)合，并使所述化合物進(jìn)入細(xì)胞，從而將所述化合物遞送入細(xì)胞。在具體實(shí)例中，化合物是治療劑或成像劑。在具體實(shí)例中，化合物非共價(jià)連接于核糖核酸化合物。治療方法本文所用的“治療(treatment)”或“治療的(treating)”或“緩和”或“改善”在本文中可互換使用。這些術(shù)語(yǔ)是指獲得有益或期望結(jié)果的方法，包括但不限于治療益處和/或預(yù)防疾病益處。治療益處是指根除或改善正在治療的潛在疾病。此外，通過(guò)消除或改善與潛在病癥相關(guān)的一種或多種生理癥狀來(lái)獲得治療益處，這樣使患者身上的改善被觀察到，盡管患者仍然可能患有該潛在病癥。至于預(yù)防疾病益處，所述組合物可以施用于有發(fā)展特定疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，或者施用于報(bào)告有一疾病的一種或多種生理癥狀的患者，即使該疾病可能不能進(jìn)行診斷。治療包括預(yù)防疾病，即通過(guò)在誘發(fā)疾病之前施用保護(hù)的組合物使疾病的臨床癥狀不發(fā)展；抑止疾病，即通過(guò)在誘發(fā)事件后但在該疾病的臨床癥狀出現(xiàn)或再次出現(xiàn)之前施用保護(hù)的組合物使疾病的臨床癥狀不發(fā)展；抑制疾病，即通過(guò)在其最初出現(xiàn)后施用保護(hù)的組合物來(lái)阻止臨床癥狀的發(fā)展；預(yù)防疾病的再次發(fā)生和/或減緩疾病，即通過(guò)在其最初出現(xiàn)之后施用保護(hù)的組合物使臨床癥狀的消退。例如，本文中的某些方法治療癌癥(如前列腺癌、腎癌、轉(zhuǎn)移性癌癥、黑色素瘤、去勢(shì)抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三陰性乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌(如頭、頸部或食道)、結(jié)腸直腸癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、b細(xì)胞淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤)。例如本文中的某些方法通過(guò)降低或減少或預(yù)防癌癥的發(fā)生、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移或發(fā)展或來(lái)治療癌癥；或通過(guò)減少癌癥的癥狀來(lái)治療癌癥。癌癥(如前列腺癌、腎癌、轉(zhuǎn)移性癌癥、黑色素瘤、去勢(shì)抵抗性前列腺癌、乳腺癌、三陰性乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢癌、肺癌、鱗狀細(xì)胞癌(如頭、頸部或食道)、結(jié)腸直腸癌、白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤、b細(xì)胞淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤)的癥狀是已知的或可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)確定。在考慮組合治療時(shí)，本文所述的試劑(即核糖核酸化合物)不應(yīng)被組合的特定性質(zhì)限制。例如，本文所述的試劑可以作為簡(jiǎn)單混合物以及化學(xué)雜合物組合施用。后者的一個(gè)實(shí)例是其中試劑與靶向載體或活性藥物共價(jià)連接。共價(jià)結(jié)合可以通過(guò)許多方式實(shí)現(xiàn)，例如但不限于使用市售的交聯(lián)劑?！坝行Я俊笔亲阋赃_(dá)到所述目的的量(如達(dá)到其施用的效果、治療疾病、降低酶活性、減少疾病或病癥的一種或多種癥狀、減少細(xì)胞中病毒的復(fù)制)。“有效量”的一個(gè)例子是足以有助于治療、預(yù)防或減輕疾病的一個(gè)癥狀或多個(gè)癥狀的量，也可以稱為“治療有效量”。一個(gè)癥狀或多個(gè)癥狀(以及該短語(yǔ)的語(yǔ)法對(duì)應(yīng)詞)的“減少”意指降低癥狀(多個(gè)癥狀)的嚴(yán)重性或頻率，或消除癥狀(多個(gè)癥狀)。藥物的“預(yù)防有效量”是當(dāng)施用于受試者時(shí)具有預(yù)期的預(yù)防效果的藥物的量，例如預(yù)防或延遲損傷、疾病、病理或病癥的發(fā)作(或再發(fā)生)，或減少損傷、疾病、病理或病癥或其癥狀發(fā)生(或再發(fā)生)的可能性。完全的預(yù)防效果不一定通過(guò)施用一個(gè)劑量而發(fā)生，并且可能僅在施用一系列劑量后才發(fā)生。因此，預(yù)防有效量可能在一次或多次施用中施用。本文使用的“活性降低量”是指相對(duì)于不存在拮抗劑，降低酶或蛋白質(zhì)的活性所需的拮抗劑的量。如本文所用的“功能破壞量”是指相對(duì)于不存在拮抗劑，破壞酶或蛋白質(zhì)的功能所需的拮抗劑的量。在文獻(xiàn)中可以找到針對(duì)給定類藥物產(chǎn)品的適當(dāng)劑量的指導(dǎo)。例如，對(duì)于給定參數(shù)，有效量將顯示至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％，或至少100％的增加或減少。功效也可以表示為“倍”的增加或減少。例如，治療有效量可以比對(duì)照有至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多的效果。確切的量將取決于治療的目的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用已知技術(shù)來(lái)確定(見(jiàn)例如lieberman，藥物劑型(pharmaceuticaldosageforms)卷1-3,1992(vol.1-3,1992)；lloyd，藥物復(fù)合的藝術(shù)、科學(xué)和技術(shù)(theart,scienceandtechnologyofpharmaceuticalcompounding)(1999)；pickar，劑量計(jì)算(dosagecalculations)(1999)；和雷明頓：藥學(xué)技術(shù)與實(shí)踐(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第20版，2003，gennaro編，lippincott，williams&wilkins)?！盎颊摺被颉坝行枰氖茉囌摺笔侵富加谢蛞子诨加锌赡芡ㄟ^(guò)使用本文所提供的方法治療的疾病或病癥的生物體。該術(shù)語(yǔ)并不一定表示該受試者已被診斷患有特定疾病，但通常指醫(yī)療監(jiān)護(hù)的個(gè)體。非限制性實(shí)例包括人，其他哺乳動(dòng)物，牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、綿羊、乳牛、鹿和其他非哺乳動(dòng)物。在具體實(shí)例中，患者是人。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“施用”是指口服施用，作為栓劑施用,局部接觸、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、囊內(nèi)、鞘內(nèi)、鼻內(nèi)或皮下施用，或植入緩釋裝置(如微型滲透泵)施用于受試者。施用可以通過(guò)任何途徑，包括腸胃外和經(jīng)粘膜(如頰、舌下、腭、牙齦、鼻、陰道、直腸或經(jīng)皮)。腸胃外施用包括如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、小動(dòng)脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、心室內(nèi)和顱內(nèi)。其他遞送方式包括但不限于使用脂質(zhì)體制劑，靜脈內(nèi)輸注，透皮貼劑等?！肮餐┯谩笔侵冈谑┯靡环N或多種另外的療法(如癌癥治療如化療、激素治療、放射治療或免疫治療)的同時(shí)、僅之前、或者僅之后，施用本發(fā)明所述的組合物。本發(fā)明所述的化合物可以單獨(dú)施用或可以共同施用于患者。共同施用意在包括單獨(dú)地或組合地(多于一種化合物)同時(shí)或相繼施用化合物。因此，當(dāng)需要時(shí)，還可以將制劑與其它活性物質(zhì)(如減少代謝降解)結(jié)合。本發(fā)明所述的組合物可通過(guò)局部路線，配制成涂抹棒、溶液、懸浮液、乳劑、凝膠、霜?jiǎng)?、軟膏、糊劑、凝膠劑、涂料、粉劑和氣溶膠，經(jīng)皮膚遞送。使用本文所提供的指導(dǎo)，可以設(shè)計(jì)有效的預(yù)防性或治療性治療方案，其不引起大量毒性，并且有效治療特定患者所表現(xiàn)的臨床癥狀。通過(guò)考慮復(fù)合效能、相對(duì)生物利用度、患者體重、不良副作用的存在和嚴(yán)重程度、優(yōu)選的施用方式和所選擇的藥劑的毒性特征等因素，這個(gè)設(shè)計(jì)應(yīng)包含活性化合物的仔細(xì)選擇。在另一方面，提供了治療癌癥的方法。所述方法包括：向有需要的受試者施用有效量的本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)，其中所述核糖核酸化合物還包括抗癌治療部分。在另一方面，提供了治療癌癥的方法。所述方法包括：向有需要的受試者施用有效量的抗癌劑和本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)。細(xì)胞檢測(cè)方法本文所提供的核酸組合物也可用于將化合物和化合物部分遞送至表達(dá)tfr的細(xì)胞。如上所述，遞送的化合物和化合物部分可以是可用于細(xì)胞檢測(cè)的成像劑。因此，一方面，提供了檢測(cè)細(xì)胞的方法。所述方法包括：(i)使細(xì)胞與本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)接觸，其中所述核糖核酸化合物還包含成像部分，(ii)讓所述核糖核酸化合物與細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞，和(iii)檢測(cè)所述成像部分，從而檢測(cè)細(xì)胞。在另一方面，提供了檢測(cè)細(xì)胞的方法。所述方法包括(i)使細(xì)胞與成像劑和本發(fā)明所提供的核糖核酸化合物(包括其具體實(shí)例)接觸，(ii)讓所述核糖核酸化合物與細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合，并使成像劑進(jìn)入細(xì)胞，(iii)檢測(cè)所述成像劑，從而檢測(cè)細(xì)胞。在具體實(shí)例中，細(xì)胞是惡性腫瘤細(xì)胞。在具體實(shí)例中，細(xì)胞是乳腺癌細(xì)胞。在具體實(shí)例中，細(xì)胞是前列腺癌細(xì)胞。在具體實(shí)例中，細(xì)胞是肝癌細(xì)胞。在具體實(shí)例中，細(xì)胞是胰腺癌細(xì)胞。在具體實(shí)例中，細(xì)胞是非惡性腫瘤細(xì)胞。在具體實(shí)例中，細(xì)胞形成生物體的一部分。在具體實(shí)例中，生物體是哺乳動(dòng)物。在具體實(shí)例中，細(xì)胞形成細(xì)胞培養(yǎng)物的一部分。實(shí)施例蛋白質(zhì)selex(指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化)tfr的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域購(gòu)自賽諾生物有限公司(11020-h07h)。基本上按照tuerk和gold_enref_1(tuerk,c，分子生物學(xué)方法(methodsmolbiol.)，67,219-230(1997))所述進(jìn)行selex循環(huán)?；救缦滤鲞M(jìn)行體外選擇。2'f-rna適體選自隨機(jī)序列。序列5'-gggagacaagaataaacgctcaa-n40-ttcgacaggaggctcacaacaggc-3'[n40表示通過(guò)在每個(gè)位置等摩爾摻入a、g、c和u而形成的40個(gè)核苷酸(nt)序列]的rna寡核苷酸的隨機(jī)文庫(kù)通過(guò)在合成的dna模板與ntp(2'futp、2'fctp、gtp、atp，epicenterbiotechnologies，麥迪遜，威斯康辛州)和t7rna聚合酶的體外轉(zhuǎn)錄而構(gòu)建。為了增加核酸酶抗性，使用2'f-rna。為了去除非特異性結(jié)合瓊脂糖珠的rna，將1.44μm的rna文庫(kù)與20μl的ni-nta瓊脂糖珠在100μl結(jié)合緩沖液中(30mmtris-hcl，150mmnacl，1.5mmmgcl2，2mm二硫蘇糖醇和1％bsa)在室溫下振蕩預(yù)培養(yǎng)30分鐘，通過(guò)離心沉淀，并棄去。將預(yù)清洗的上清液轉(zhuǎn)移到新管中，并在室溫下與333nmhis標(biāo)簽的tfr培養(yǎng)30分鐘?；厥张ctfr結(jié)合的rna，通過(guò)rt-pcr和體外轉(zhuǎn)錄擴(kuò)增，并用于下面多輪篩選。在隨后的幾輪中，在更嚴(yán)格條件下，衣殼濃度每3輪降低2倍。經(jīng)過(guò)12輪selex后，擴(kuò)增得到cdna。克隆擴(kuò)增的dna，通過(guò)dna測(cè)序鑒定單克隆。使用mfold(zuker，m.，核酸研究(nucleicacidsres.)，31,3406-3415(2003))預(yù)測(cè)適體的結(jié)構(gòu)，可在http://www.bioinfo.rpi.edu/applications/mfold/上用鹽校正算法和25℃的溫度校正。生物傳感器檢測(cè)使用biacoret100(ge醫(yī)療，烏普薩拉，瑞典)通過(guò)表面等離子共振(spr)技術(shù)測(cè)量結(jié)合參數(shù)。簡(jiǎn)言之，利用5'-模板引物和dt16標(biāo)記的3'-模板引物通過(guò)pcr對(duì)適體模板進(jìn)行擴(kuò)增和在39-末端作dt16標(biāo)記。然后將這些dna模板轉(zhuǎn)錄成多(a)加尾的rna。將5'生物素化的dt16低聚物結(jié)合到流動(dòng)池1和2的鏈霉親和素傳感器芯片(ge醫(yī)療)的表面。通過(guò)與dt16低聚物互補(bǔ)雜交將多(a)尾的rna固定在流動(dòng)池2中的約100ru。將100-6nm不同濃度的tfr溶液注入到傳感器芯片的流動(dòng)池1和2中。通過(guò)從流動(dòng)池2數(shù)據(jù)中減去流動(dòng)池1數(shù)據(jù)得到數(shù)據(jù)，從而顯示rna與蛋白質(zhì)之間的凈相互作用。為再生傳感器芯片，通過(guò)注入50mmnaoh完全除去結(jié)合的材料。使用biaevaluation3.0軟件(ge醫(yī)療)估算動(dòng)力學(xué)常數(shù)。細(xì)胞內(nèi)化的活細(xì)胞共焦成像為了測(cè)試癌細(xì)胞中篩選的rna適體的內(nèi)化，以1×105個(gè)細(xì)胞接種，細(xì)胞在35mm玻底皿(mattek，阿什蘭，馬薩諸塞州，美國(guó))中生長(zhǎng)24小時(shí)。按照制造商的說(shuō)明使用silencersirnacy3標(biāo)記試劑盒(ambion，得克薩斯州，美國(guó))，用cy3標(biāo)記rna。將100nm的cy3標(biāo)記的rna加入到細(xì)胞中并培養(yǎng)1小時(shí)。培養(yǎng)后，細(xì)胞用5μg/mlhoechst33342(molecularprobes，加利福尼亞州，美國(guó))染色，以便用于活細(xì)胞核染色。利用蔡司lsm510metainverted2激光共焦顯微鏡系統(tǒng)使用c-apo40x/1.2na水浸物鏡拍攝圖像。針對(duì)tfr的rna適體的體外篩選使用2'frna文庫(kù)增加核酸酶抗性并加強(qiáng)適體折疊。為了分離與完整細(xì)胞結(jié)合的2'frna適體，通過(guò)selex篩選出約440個(gè)不同的2'frna分子的文庫(kù)，其包含側(cè)接確定序列的一段40-nt長(zhǎng)的隨機(jī)序列。經(jīng)過(guò)12個(gè)循環(huán)的篩選，克隆了高度富集的適體庫(kù)。tr14和tr18的序列如下，它們之間有一個(gè)單核苷酸差異。通過(guò)mfold的預(yù)期結(jié)構(gòu)如圖1所示。tr14:gggagacaagaauaaacgcucaaugcguucacguuuauucacauuuuugaauugagcaugagcuucgacaggaggcucacaacaggc(seqidno：1)tr18：gggagacaagaauaaacgcucaaugcguuuacguuuauucacauuuuugaauugagcaugagcuucgacaggaggcucacaacaggc(seqidno：2)tfr的rna適體特異性和結(jié)合親和力使用spr來(lái)確認(rèn)結(jié)合并測(cè)量tr14的親和力。測(cè)得的解離常數(shù)(kd)為31.7pm(圖2)。各種癌細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)化為驗(yàn)證治療劑遞送的細(xì)胞內(nèi)化，將各種癌細(xì)胞與熒光標(biāo)記的tr14rna(100nm)一起培養(yǎng)。如圖3-5所示，tr14在肝臟、胰腺、前列腺癌和乳腺癌中被內(nèi)化。表1.tr14的動(dòng)力學(xué)特征ka(1/ms)kd(1/s)kd(m)3.70e+040.0011723.17e-11表2.截短的tfr適體的動(dòng)力學(xué)特征ka(1/ms)kd(1/s)kd(m)8.34e+085.77e-046.92e-13非正式序列表seqidno：1(tr14)：5′gggagacaagaauaaacgcucaaugcguucacguuuauucacauuuuugaauugagcaugagcuucgacaggaggcucacaacaggc3′seqidno：2(tr18)：5′gggagacaagaauaaacgcucaaugcguuuacguuuauucacauuuuugaauugagcaugagcuucgacaggaggcucacaacaggc3′seqidno：3(截短的tfr適體)：5′ggggcucaaugcguucacguuuauucacauuuuugaauugagc3′實(shí)施例實(shí)施例1.一種核糖核酸化合物，其包含與seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3有至少80％序列相同性的rna序列，其中所述rna序列的長(zhǎng)度至少為40個(gè)核苷酸。實(shí)施例2.實(shí)施例1中所述的核糖核酸化合物，其中所述rna序列的長(zhǎng)度為約43個(gè)核苷酸。實(shí)施例3.實(shí)施例1中所述的核糖核酸化合物，其中所述rna序列的長(zhǎng)度至少為50個(gè)核苷酸。實(shí)施例4.實(shí)施例1-3中任一所述的核糖核酸化合物，還包含與所述rna序列共價(jià)連接的化合物部分。實(shí)施例5.實(shí)施例4中所述的核糖核酸化合物，其中所述化合物部分是與所述rna序列共價(jià)連接的治療部分或成像部分。實(shí)施例6.實(shí)施例5中所述的核糖核酸化合物，其中所述治療部分是核酸部分、肽部分或小分子藥物部分。實(shí)施例7.實(shí)施例5中所述的核糖核酸化合物，其中所述治療部分是激活性核酸部分或反義核酸部分。實(shí)施例8.實(shí)施例5中所述的核糖核酸化合物，其中所述治療部分是mirna部分、mrna部分、sirna部分或sarna部分。實(shí)施例9.實(shí)施例5中所述的核糖核酸化合物，其中所述治療部分是sirna部分或sarna部分。實(shí)施例10.實(shí)施例5至9中任一所述的核糖核酸化合物，其中所述治療部分是抗癌劑部分。實(shí)施例11.實(shí)施例5中所述的核糖核酸化合物，其中所述治療部分是c/ebpαsarna部分。實(shí)施例12.實(shí)施例5中所述的核糖核酸化合物，其中所述成像劑部分是生物發(fā)光分子、光活性分子、金屬或納米粒子。實(shí)施例13.實(shí)施例1或3至1212中任一所述的核糖核酸化合物，其中所述rna序列的長(zhǎng)度為87個(gè)核苷酸。實(shí)施例14.實(shí)施例1至1313中任一所述的核糖核酸化合物，其中所述rna序列是seqidno：1，seqidno：2或seqidno：3。實(shí)施例15.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含實(shí)施例1至14中任一所述的核糖核酸化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)施例16.一種藥物制劑，所述藥物制劑包含實(shí)施例1、2、13或14中任一所述的核糖核酸化合物和治療劑。實(shí)施例17.實(shí)施例16中所述的藥物制劑，其中所述治療劑是抗癌劑。實(shí)施例18.一種將化合物部分遞送到細(xì)胞中的方法，所述方法包括：(i)使細(xì)胞與實(shí)施例4至14中任一所述的核糖核酸化合物接觸；和(ii)使所述核糖核酸化合物與所述細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合并進(jìn)入所述細(xì)胞，從而將所述化合物部分遞送入所述細(xì)胞。實(shí)施例19.一種將化合物遞送到細(xì)胞中的方法，所述方法包括：(i)使細(xì)胞與化合物和實(shí)施例1、2、13或14中任一所述的核糖核酸化合物接觸；和(ii)使所述核糖核酸化合物與所述細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合，并使所述化合物進(jìn)入所述細(xì)胞，從而將所述化合物遞送入所述細(xì)胞。實(shí)施例20.實(shí)施例19中所述的方法，其中所述化合物是治療劑或成像劑。實(shí)施例21.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的實(shí)施例1至11、13或14中任一所述的核糖核酸化合物，其中所述核糖核酸化合物還包含抗癌治療部分。實(shí)施例22.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的抗癌劑和實(shí)施例1、2、13或14中任一所述的核糖核酸化合物。實(shí)施例23.一種檢測(cè)細(xì)胞的方法，所述方法包括：(i)使細(xì)胞與實(shí)施例1至5或12至14中任一所述的核糖核酸化合物接觸，其中所述核糖核酸化合物還包含成像部分；(ii)使所述核糖核酸化合物與所述細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合并進(jìn)入所述細(xì)胞；和(iii)檢測(cè)所述成像部分，從而檢測(cè)所述細(xì)胞。實(shí)施例24.一種檢測(cè)細(xì)胞的方法，所述方法包括：(i)使細(xì)胞與成像劑和實(shí)施例1、2、13或14中任一所述的核糖核酸化合物接觸；(ii)使所述核糖核酸化合物與所述細(xì)胞上的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合，并使所述成像劑進(jìn)入所述細(xì)胞；和(iii)檢測(cè)所述成像劑，從而檢測(cè)所述細(xì)胞。sequencelisting<110>希望之城阿徹納有限公司<120>針對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(tfr)的rna適體<130>p2017-0769<150>us62/064,310<151>2014-10-15<160>3<170>patentinversion3.5<210>1<211>87<212>rna<213>人工序列<220><223>合成的多核苷酸<400>1gggagacaagaauaaacgcucaaugcguucacguuuauucacauuuuugaauugagcaug60agcuucgacaggaggcucacaacaggc87<210>2<211>87<212>rna<213>人工序列<220><223>合成的多核苷酸<400>2gggagacaagaauaaacgcucaaugcguuuacguuuauucacauuuuugaauugagcaug60agcuucgacaggaggcucacaacaggc87<210>3<211>42<212>rna<213>人工序列<220><223>合成的多核苷酸<400>3ggggcucaaugcguucacguuuauucacauuuuugaauugag42當(dāng)前第1頁(yè)12