本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療青光眼或者高眼壓癥的藥物療法。
背景技術(shù)：
：所謂青光眼，是指因各種病因而導(dǎo)致眼壓上升，視神經(jīng)受到障礙而萎縮，從而導(dǎo)致視野異常、視力逐漸降低的疾病。由于發(fā)生過一次萎縮的視神經(jīng)不會恢復(fù)，因此，如果忽視青光眼，會導(dǎo)致失明，并且即便治療成功，也只會停留在維持現(xiàn)狀而無法期望恢復(fù)，是難治性的疾病。另外，雖然不會伴隨視野異常但長時(shí)間下來發(fā)展成青光眼的可能性較高的高眼壓癥也蘊(yùn)藏著同樣的危險(xiǎn)性。青光眼被分成先天性青光眼、繼發(fā)性青光眼、原發(fā)性青光眼的3種類型。先天性青光眼是自出生起因房角發(fā)育不良、房水的排出受到阻礙所引起的青光眼。繼發(fā)性青光眼是因炎癥或損傷等明確的原因所引起的青光眼，除了葡萄膜炎或眼睛的損傷等眼睛的原因以外，也會因糖尿病所導(dǎo)致的出血、其他疾病的治療所使用的類固醇激素的長期使用等而導(dǎo)致發(fā)病。原發(fā)性青光眼是不明原因的青光眼的總稱，且常見于中老年人，是青光眼中最多的類型。原發(fā)性青光眼與繼發(fā)性青光眼根據(jù)房水流動的阻塞方式而進(jìn)一步被分成開角型青光眼與閉角型青光眼2種類型。另外，也大量存在發(fā)病為未伴隨眼壓的上升的正常眼壓青光眼的患者，但是，總而言之，青光眼治療的第一目標(biāo)為降低眼壓。關(guān)于青光眼的治療方法，在利用藥物無法控制眼壓時(shí)或閉角型青光眼患者急性青光眼發(fā)作時(shí)，進(jìn)行激光治療法(激光小梁成形術(shù))或手術(shù)療法(小梁切除術(shù)和小梁切開術(shù))等，但首選使用藥物療法。在青光眼的藥物療法中，使用擬交感神經(jīng)藥(腎上腺素等非選擇性激動劑、阿可樂定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)等α2激動劑)、交感神經(jīng)阻斷藥(噻嗎洛爾(timolol)、苯呋洛爾(befunolol)、卡替洛爾(carteolol)、尼普地洛(nipradilol)、倍他洛爾(betaxolol)、左旋布諾洛爾(levobunolol)、美替洛爾(metipranolol)等β阻斷藥、鹽酸布那唑嗪(bunazosinhydrochloride)等α1阻斷藥)、擬副交感神經(jīng)藥(匹魯卡品(pilocarpine)等)、碳酸酐酶抑制劑(乙酰唑胺等)、前列腺素類(異丙基烏諾前列酮、拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)、比馬前列素(bimatoprost)、他氟前列素(tafluprost)等)等。這些藥劑之中，溴莫尼定是通過抑制房水的產(chǎn)生及促進(jìn)經(jīng)由葡萄膜鞏膜流出路徑的房水流出來降低眼壓的類型的藥劑，也廣泛用于臨床(非專利文獻(xiàn)1)。另一方面，作為基于新的作用機(jī)制的青光眼治療藥的候補(bǔ)，發(fā)現(xiàn)了rho激酶抑制劑(專利文獻(xiàn)1～2)。暗示rho激酶抑制劑通過促進(jìn)從小梁流出路徑的房水流出來降低眼壓(非專利文獻(xiàn)2)，進(jìn)而其作用取決于小梁細(xì)胞中的細(xì)胞骨架的變化(非專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)3)。另外，在青光眼或高眼壓癥中，為了增強(qiáng)眼壓下降作用，也進(jìn)行了將具有眼壓下降作用的藥劑組合使用。例如，在非專利文獻(xiàn)4中記載了將多種作用機(jī)制的眼壓降低劑組合使用。另外，雖然有利用小鼠對rho抑制劑k-115與α2激動劑溴莫尼定的并用所帶來的眼壓降低作用進(jìn)行評價(jià)的報(bào)告(非專利文獻(xiàn)5)，但在投予溴莫尼定1.5小時(shí)后并用k-115的條件下并未確認(rèn)到相對于單獨(dú)投予k-115的明顯的眼壓下降作用。青光眼、高眼壓癥的治療劑和治療方法在眼壓下降效果的作用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間方面仍然難以說是能夠令人滿意的。尤其是在閉角型青光眼患者的青光眼發(fā)作、新生血管性青光眼或手術(shù)后等特殊狀態(tài)下存在形成為極高的眼壓的情況，為了抑制視神經(jīng)細(xì)胞的障礙，必須盡早降低眼壓。根據(jù)這樣的背景，要求更具即效性且眼壓下降作用強(qiáng)的青光眼治療劑?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：國際公開第00/09162號專利文獻(xiàn)2：日本特開平11-349482號公報(bào)非專利文獻(xiàn)1：arch.ophthalmol.,113(12),1514-1517(1995)非專利文獻(xiàn)2：iovs,42(1),137-144(2001)非專利文獻(xiàn)3：iovs,42(5),1029-1037(2001)非專利文獻(xiàn)4：exp.opin.emer.drugs,12(2),313-327(2007)非專利文獻(xiàn)5：第27屆日本眼藥理學(xué)會主旨集，總則18,59(2007)技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明涉及提供一種眼壓下降作用強(qiáng)并具有即效性、并且其持續(xù)時(shí)間得到延長的用于預(yù)防或治療青光眼或者高眼壓癥的藥物療法。用于解決課題的方法本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述問題，反復(fù)進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過組合投予(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪(以下有時(shí)稱為化合物1)或其鹽或者它們的溶劑合物與作為α2激動劑的溴莫尼定，可發(fā)揮強(qiáng)力并具有即效性的眼壓下降作用，并且可延長其持續(xù)時(shí)間。據(jù)稱，在兔子中，α2激動劑在發(fā)揮滴眼側(cè)的眼壓降低作用之前，會先基于存在于末梢神經(jīng)突觸的α1腎上腺素受體刺激而產(chǎn)生短暫性的眼壓上升作用，繼而通過經(jīng)由眼睛局部的腎上腺素α2受體的房水產(chǎn)生的抑制或從葡萄膜鞏膜流出路徑的房水流出量的增加來降低眼壓(currenteyeresearch,5(9),665-676(1986)、annnyacadsci,763,78-95(1995))。因此，在將溴莫尼定與化合物1組合時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出強(qiáng)眼壓降低作用是完全出乎意料的。即，本發(fā)明涉及以下的發(fā)明。1)一種(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物與α2激動劑的組合，其用于預(yù)防或治療青光眼。2)如上述1)的組合，其中，α2激動劑為溴莫尼定或其鹽或者它們的溶劑合物。3)如上述1)或2)的組合，其為復(fù)方制劑。4)如上述1)或2)的組合，其為包含含有(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪而成的藥劑與含有α2激動劑而成的藥劑的藥盒。5)一種(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物與α2激動劑的組合，其用于預(yù)防或治療高眼壓癥。6)如上述5)的組合，其中，α2激動劑為溴莫尼定或其鹽或者它們的溶劑合物。7)如上述5)或6)的組合，其為復(fù)方制劑。8)如上述5)或6)的組合，其為包含含有(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪而成的藥劑與含有α2激動劑而成的藥劑的藥盒。9)如上述5)或6)的組合，其為包括如下步驟的藥盒：投予含有(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪而成的制劑作為第一藥劑，接下來投予含有α2激動劑而成的制劑作為第二藥劑。10)一種青光眼預(yù)防或治療方法，其特征在于，組合投予(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物與α2激動劑。11)一種高眼壓癥預(yù)防或治療方法，其特征在于，組合投予(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物與α2激動劑。12)一種(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物與α2激動劑的組合，其用于制造青光眼預(yù)防或治療劑。13)一種(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物與α2激動劑的組合，其用于制造高眼壓癥預(yù)防或治療劑。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，能夠提供一種眼壓下降作用強(qiáng)并具有即效性、并且且其持續(xù)時(shí)間得到延長的青光眼或者高眼壓癥的預(yù)防或治療方法。附圖說明圖1是表示各給藥組的眼壓的經(jīng)時(shí)變化的曲線圖。眼壓以從初始眼壓的變化值(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差)表示?！酰轰迥岫▎为?dú)給藥組，○：(s)-(-)-化合物1單獨(dú)給藥組，●：溴莫尼定與化合物1的并用給藥組，統(tǒng)計(jì)分析：#p＜0.05，##p＜0.01vs.化合物1組，$$$p＜0.001vs.溴莫尼定組。具體實(shí)施方式本發(fā)明所使用的(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪(化合物1)是具有p物質(zhì)拮抗作用、白三烯d4拮抗作用和rho激酶抑制作用的化合物，能夠通過公知的方法、例如國際公開第99/20620號所記載的方法進(jìn)行制造。作為化合物1的鹽，例如，可以列舉與鹽酸、硫酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸等無機(jī)酸的鹽、或與乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等有機(jī)酸的鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。化合物1或其鹽不僅能夠作為未溶劑合型存在，也能夠作為水合物或溶劑合物存在。優(yōu)選為水合物，但在本發(fā)明中包括全部晶型以及水合物或者溶劑合物。另一方面，作為α2激動劑，只要具有眼壓下降作用從而對青光眼治療有用即可。作為具有眼壓下降作用的α2激動劑的具體例，可以列舉可樂定(clonidine)、阿可樂定、溴莫尼定等。例如，溴莫尼定能夠通過bioorganic&medicinalchemistryletters(1995),5(19),2255-8等所記載的公知的方法進(jìn)行制造。作為溴莫尼定的鹽，例如，可以列舉與鹽酸、硫酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸等無機(jī)酸的鹽、或與乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸等有機(jī)酸的鹽，優(yōu)選為酒石酸。溴莫尼定或其鹽不僅能夠作為未溶劑合型存在，也能夠作為水合物或溶劑合物存在。優(yōu)選為水合物，但在本發(fā)明中包括全部晶型以及水合物或者溶劑合物。在組合使用(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物(化合物1)與α2激動劑時(shí)，如后述實(shí)施例所示，在投藥后立刻能夠確認(rèn)到強(qiáng)且協(xié)同的眼壓下降作用。另外，該強(qiáng)的眼壓下降作用持續(xù)數(shù)小時(shí)。因此，這些組合作為青光眼或高眼壓癥的預(yù)防或治療劑有用，這些組合投予作為用于預(yù)防或治療青光眼或高眼壓癥的藥物療法有用。此處，作為青光眼，例如，可以列舉原發(fā)性開角型青光眼、正常眼壓青光眼、房水分泌過多青光眼、高眼壓癥、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、高原型虹膜綜合癥(plateauirissyndrome)、混合型青光眼、類固醇青光眼、水晶體的囊膜性青光眼、色素性青光眼、淀粉樣蛋白青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光眼等。另外，高眼壓癥也稱為眼性高血壓癥，是指雖然未在視神經(jīng)確認(rèn)到明確的病變但仍顯示出異常高的眼壓的癥狀，包括術(shù)后的高眼壓表現(xiàn)等大量高眼壓狀態(tài)。本發(fā)明的用于預(yù)防或治療青光眼或者高眼壓癥的(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物(化合物1)與α2激動劑的組合既可以是作為復(fù)方制劑(青光眼預(yù)防或治療劑、高眼壓癥的預(yù)防或治療劑)，在適當(dāng)?shù)呐浜媳戎袑⒏髯缘挠行Я恐苿┗梢环N劑型，另外，也可以是將含有各自的有效量的藥劑單獨(dú)制劑化而成的制劑以能夠同時(shí)地或隔開間隔分別使用的方式制成的藥盒。在將(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物(化合物1)與α2激動劑分別制劑化時(shí)，能夠分別根據(jù)公知的方法來制備制劑。例如，(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物的制劑能夠參考上述專利文獻(xiàn)1和國際公開第97/23222號所記載的制劑例來進(jìn)行制備。另外，在α2激動劑為溴莫尼定時(shí)，能夠參考國際公開第92/13855號等所記載的制劑例來進(jìn)行制備。關(guān)于溴莫尼定，也能夠使用市售的制劑。在制備配合有(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物與α2激動劑的制劑時(shí)，也能夠根據(jù)公知的方法進(jìn)行制備。例如，滴眼劑能夠根據(jù)需要使用等滲劑、緩沖劑、表面活性劑、防腐劑等進(jìn)行制備。ph值只要處于眼科制劑可以接受的范圍內(nèi)即可，優(yōu)選為ph值4～8的范圍。上述制劑優(yōu)選為眼科用制劑、特別是作為滴眼用制劑來使用，這樣的滴眼劑可以為水性滴眼劑、非水性滴眼劑、懸浮性滴眼劑、乳濁性滴眼劑、眼軟膏等的任一種。這樣的制劑作為適于給藥的形態(tài)的組合物，能夠根據(jù)需要配合藥學(xué)上可以接受的載體、例如等滲劑、螯合劑、穩(wěn)定劑、ph值調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑、溶解輔助劑、粘稠化劑等并通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的(制劑)方法來制造。在制備滴眼劑時(shí)，例如，能夠通過使所期望的上述成分溶解或懸浮于滅菌精制水、生理鹽水等水性溶劑或棉籽油、大豆油、芝麻油、花生油等植物油等非水性溶劑中，調(diào)整為規(guī)定的浸透壓，并實(shí)施過濾滅菌等滅菌處理來進(jìn)行。另外，在制備眼軟膏劑時(shí)，除上述各種成分以外，還能夠含有軟膏基劑。作為上述軟膏基劑，并無特別限定，可以優(yōu)選列舉凡士林、流動石蠟、聚乙烯等油性基劑；通過表面活性劑等使油相與水相乳化而成的乳劑性基劑；包括羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙二醇等的水溶性基劑等。在將(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物與α2激動劑的組合制成用于預(yù)防或治療青光眼或者高眼壓癥的藥盒時(shí)，能以如下方式設(shè)計(jì)：將以如上所述制劑化的含有(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物而成的藥劑與含有前列腺素類而成的藥劑分別單獨(dú)包裝，在給藥時(shí)從各個(gè)包裝中取出各個(gè)醫(yī)藥品制劑并使用。另外，也能夠?qū)⒏鱾€(gè)醫(yī)藥品制劑以適合每次并用投予的形態(tài)預(yù)先包裝。在將(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物與α2激動劑組合用于預(yù)防或治療青光眼或者高眼壓癥時(shí)，其給藥量因患者的體重、年齡、性別、癥狀、給藥形態(tài)和給藥次數(shù)等而不同，通常，對于成人，作為(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物，可以列舉每天0.025～10000μg、優(yōu)選為0.025～2000μg、更優(yōu)選為0.1～2000μg的范圍，作為α2激動劑，可以列舉每天3～10000μg、優(yōu)選為30～3000μg的范圍。若針對α2激動劑列舉具體例，例如，在溴莫尼定時(shí)，通常每天使用30～300μg。另外，在作為配合有(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物與α2激動劑的制劑投予時(shí)，只要以每天的給藥量成為上述各成分的量或其以下的方式，制備適當(dāng)選擇了配合比例的制劑即可。另外，給藥次數(shù)沒有特別限定，優(yōu)選為1次或分成數(shù)次投予，在液體滴眼劑時(shí)，每次滴眼1～數(shù)滴即可。在制成藥盒時(shí)，可以分別同時(shí)投予單獨(dú)的制劑，也可以隔開5分鐘～24小時(shí)的間隔投予。在隔開間隔投予時(shí)，優(yōu)選設(shè)為如下步驟：投予含有(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪而成的制劑作為第一藥劑，接下來投予含有α2激動劑而成的制劑作為第二藥劑。以下，對本發(fā)明更詳細(xì)地進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不限定于此。實(shí)施例實(shí)施例1為了研究(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪(化合物1)與α2激動劑的組合的有用性，針對對實(shí)驗(yàn)動物單獨(dú)或并用投予兩種藥物時(shí)的眼壓下降效果進(jìn)行了比較研究。1.被驗(yàn)化合物溶液的制備a.化合物1的溶液的制備在將(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺酰基)-2-甲基-1,4-高哌嗪-鹽酸鹽二水合物溶解于生理鹽水后，添加磷酸二氫鈉、氫氧化鈉對溶液進(jìn)行中和(ph值6.0)，制備了所期望的濃度的化合物1的溶液。b.α2受體激動劑類的制備直接使用市售的溴莫尼定(千壽制藥株式會社，aiphagan滴眼液0.1％)。2.試驗(yàn)方法對并用投予化合物1與溴莫尼定時(shí)的眼壓下降效果進(jìn)行了研究。作為比較對照，也對單獨(dú)投予化合物1或單獨(dú)投予溴莫尼定時(shí)的眼壓下降效果進(jìn)行了研究。a.試驗(yàn)所使用的藥劑和動物化合物1的溶液：0.4％溶液(滴眼量：50μl)溴莫尼定：0.1％滴眼液(滴眼量：50μl)實(shí)驗(yàn)動物：白色兔子(性別：雄性，一組10只)b.投予方法和測定方法(1)兩種藥劑的并用投予1)在實(shí)驗(yàn)動物的兩眼中滴眼一滴4％鹽酸奧布卡因滴眼液(商品名：benoxil0.4％溶液)進(jìn)行局部麻醉(數(shù)據(jù)僅為滴眼側(cè)的數(shù)據(jù))。2)在將要投予被驗(yàn)化合物溶液之前測定眼壓作為初始眼壓。3)將化合物1的溶液滴眼至實(shí)驗(yàn)動物的單眼中，接下來將溴莫尼定溶液滴眼至同一眼中。4)在滴眼兩種藥劑0.5小時(shí)、1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)和5小時(shí)后將0.4％鹽酸奧布卡因滴眼液逐滴滴眼至兩眼中進(jìn)行局部麻醉后，測定眼壓。(2)化合物1的單獨(dú)投予進(jìn)行化合物1的單獨(dú)滴眼，并在與上述并用投予試驗(yàn)相同的測定時(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)。(3)溴莫尼定的單獨(dú)投予將上述化合物1的單獨(dú)投予的受檢溶液替換成溴莫尼定，除此以外，以與上述單獨(dú)投予試驗(yàn)相同的方法進(jìn)行試驗(yàn)。3.結(jié)果和考察將試驗(yàn)的結(jié)果示于表1和圖1。此外，眼壓表示從初始眼壓的變化值。另外，統(tǒng)計(jì)處理使用statpreclinicaclient1.1、參數(shù)tukey型多重比較。[表1]iop0h0.5h1h化合物126.5±0.820.5±1.215.9±1.0溴莫尼定24.2±1.325.2±0.919.4±1.2并用24.9±1.214.2±1.610.6±0.5n＝10，iop：眼內(nèi)壓(mmhg)由表1可知，通過化合物1與溴莫尼定的并用確認(rèn)到即效性的眼壓降低作用。尤其是在滴眼后0.5小時(shí)內(nèi)，雖然單獨(dú)投予溴莫尼定并無眼壓降低作用，但是通過2劑并用而表現(xiàn)出協(xié)同且強(qiáng)力的眼壓降低作用。另外，由圖1可知，化合物1與溴莫尼定的并用組表現(xiàn)出較藥劑單獨(dú)給藥組、即化合物1給藥組或溴莫尼定給藥組更優(yōu)異的眼壓下降作用，并且，其作用的持續(xù)性也提高。由以上可知，通過將化合物1與溴莫尼定組合，可以從早期獲得較強(qiáng)的眼壓下降效果、以及持續(xù)效果的提高。工業(yè)上的可利用性本發(fā)明的(s)-(-)-1-(4-氟-5-異喹啉磺?；?-2-甲基-1,4-高哌嗪或其鹽或者它們的溶劑合物與α2激動劑的組合具有優(yōu)異的眼壓下降效果、以及即效性與持續(xù)效果，作為用于預(yù)防或治療青光眼或者高眼壓癥的醫(yī)藥有用。當(dāng)前第1頁12