相關(guān)申請案的交叉參照本申請案主張于2014年11月7日申請的美國臨時(shí)專利申請案第62/123,123號的優(yōu)先權(quán)，其整個(gè)內(nèi)容以引用的方式并入本文中。本發(fā)明提供芋螺毒素(conotoxin)肽的經(jīng)修飾序列、芋螺毒素肽的醫(yī)藥組合物和使用其治療疼痛和其它病癥的方法。
背景技術(shù)：
：芋螺(conus)屬中的食魚性海螺(predatorymarinesnail)具有富含神經(jīng)藥理學(xué)活性肽(芋螺毒素肽或芋螺(conesnail)蛋白“csp”)的毒液。存在大約500個(gè)芋螺物種，且在迄今為止已檢查的那些中，保守特征為其毒液中存在α-芋螺毒素肽。天然α-芋螺毒素肽是具有c1-c3和c2-c4二硫鍵的高度二硫交聯(lián)肽。由于其非半胱氨酸殘基的高序列可變性，α-芋螺毒素極其多樣化且每一芋螺物種具有獨(dú)特的α-芋螺毒素肽補(bǔ)體。α-芋螺毒素肽是合成為較大前體，且成熟毒素是通過針對前體的c末端的蛋白水解裂解生成。與成熟毒素的可變半胱氨酸間序列相比，前體和編碼其的基因在給定芋螺物種中的α-芋螺毒素肽間及在不同物種間均極為保守。α-芋螺毒素肽通常顯示為煙堿乙酰膽堿受體(nachr)拮抗劑(麥金托什(mcintosh)等人，1999；簡斯(janes),2005；達(dá)頓(dutton)等人，2001；阿里亞斯(arias)等人，2000)。nachr是一群為配體門控型離子通道超家族的一部分的乙酰膽堿門控型離子通道。其是圍繞中心離子傳導(dǎo)通道的跨膜亞單位的五聚體。已鑒別出許多不同亞單位，且大部分屬于兩個(gè)主要亞家族(α亞單位和β亞單位)。所述亞單位可在受體五聚體中以各種組合聯(lián)結(jié)，從而導(dǎo)致不同受體亞型家族。大部分亞型含有來自α和β亞單位家族二者的亞單位，例如成人肌肉亞型含有兩個(gè)α亞單位和一個(gè)β亞單位(除δ和ε亞單位以外)，且α4β2中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞型由α4和β2亞單位組成。僅由α亞單位組成的nachr的實(shí)例系α7亞型和α9亞型(均五聚體)和α9α10亞型(全α雜五聚體)。譜系分析顯示，α7、α9和α10亞單位彼此相比于其與其它nachr亞單位更緊密相關(guān)。α9和α10nachr亞單位在不同組織中表達(dá)。在內(nèi)耳中，α9α10nachr調(diào)介橄欖耳蝸傳出纖維與耳蝸毛細(xì)胞之間的突觸傳導(dǎo)。α9和α10亞單位還發(fā)現(xiàn)于背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元、淋巴球、皮膚角質(zhì)細(xì)胞和腦下垂體的結(jié)節(jié)部中。另外，α9nachr亞單位在乳癌中具有活性。α芋螺毒素肽rgia(seqidno:1)已顯示阻斷α9α10nachr(艾里森(ellison)等人，2006)。rgia的某些類似物也已顯示阻斷α9α10nachr，如us2009/0203616、us2012/0220539和wo2008/011006中所證明。通常，肽藥物候選物的治療潛力可通過調(diào)配或通過其非共價(jià)或共價(jià)化學(xué)修飾來改進(jìn)。肽作為治療劑的實(shí)踐利用一直受在作為藥物產(chǎn)物的調(diào)配物和在向動(dòng)物或人類投與后在活體內(nèi)二者中的相對較低溶解性和物理化學(xué)穩(wěn)定性限制。特定來說，不經(jīng)腸肽藥物通過腎過濾或網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)而自循環(huán)快速清除。其通常還易于因循環(huán)蛋白酶而快速降解。最終，肽可具有免疫原性，此可因抗體去除的風(fēng)險(xiǎn)或在一些情形下炎癥反應(yīng)(例如類過敏反應(yīng))的發(fā)生而限制其治療用途。另外，肽的經(jīng)口遞送因腸中缺少允許攝取長度大于2個(gè)到4個(gè)氨基酸的肽的專用肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及難以穿過胃的低ph環(huán)境而受阻。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及對包括rgia和rgia類似物的α-芋螺毒素肽的修飾以增加其在用于疼痛和炎癥的治療劑中使用的可能性。這些改變包括氨基酸修飾，其如本文中所用包括缺失、取代和添加。這些改變還包括將非氨基酸官能團(tuán)或分子附接到肽，例如脂肪酸鏈、乙?；⒕垡叶蓟?pegylation)和/或糖基化基團(tuán)。其它改變包括經(jīng)修飾以含有有效地環(huán)化肽的甘氨酸-丙氨酸n末端到c末端橋的rgia類似物。這些方法增加包括活體外和活體內(nèi)肽穩(wěn)定性的所要類藥性性質(zhì)，增加其在循環(huán)中的半衰期，通過(例如)促進(jìn)穿過胃增加其經(jīng)口生物利用度并增加吸收，并在循環(huán)時(shí)降低腎/肝清除率。類似物芋螺毒素肽的這些修飾用于以極高選擇性和親和力阻斷煙堿乙酰膽堿受體(nachr)的α9α10亞型且由此在炎癥、神經(jīng)病變、癌癥和其它疾病狀態(tài)中產(chǎn)生止痛和抗炎效應(yīng)。附圖說明圖1a到1g顯示修飾rgia以約束保守序列asp-pro-arg中的保守天冬氨酸殘基的異構(gòu)化。圖1a中顯示異構(gòu)化。圖1b到1g中顯示修飾。圖2a和圖2b分別顯示在c末端酰胺化后血清中csp-2(seqidno:3)和csp-4(seqidno:5)的增加的穩(wěn)定性。圖2a顯示在時(shí)間0-2小時(shí)處大鼠血清中的csp-2和csp-2-nh2穩(wěn)定性；csp-2-nh2顯示與csp-2相比隨時(shí)間而變的增加的穩(wěn)定性。圖2b顯示在時(shí)間0-24小時(shí)期間在人類血漿(檸檬酸鹽)中的csp-4和csp-4-nh2穩(wěn)定性；csp-4-nh2顯示與csp-4相比隨時(shí)間而變的增加的穩(wěn)定性。在時(shí)間＝0處所進(jìn)行的測量是在將肽與血清混合的30秒內(nèi)進(jìn)行。圖3a到3d顯示rgia類似物中橋的連結(jié)方案。x和y代表氨基酸殘基經(jīng)呈r-或s-構(gòu)型的天然或非天然存在的氨基酸(即d-或l-氨基酸)的取代，其然后偶合用于橋形成。在seqidno:25中，在x和y處的原始氨基酸是半胱氨酸，且橋是二硫橋。偶合劑可為肽、c1-c5烷烴、二烷基醚、二烷基硫醚、重復(fù)乙氧基醚、烯烴；或橋接部分可直接連結(jié)到肽主鏈。橋接部分可為二硒化物、二硫化物、5或6元雜環(huán)、烯烴、酰胺鍵、氨基甲酸酯、脲、硫脲、磺酰胺、磺?；濉?元環(huán)的實(shí)例包括1,2-二唑、噁唑和噻唑、1,3-二唑、噁唑和噻唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、四唑。到偶合劑單元的連結(jié)可通過相鄰環(huán)原子進(jìn)行(即1,2-或1,5-)或由一個(gè)環(huán)原子分開(即1,3-或1,4-)。圖4顯示各自經(jīng)一個(gè)半胱氨酸二硫橋和一個(gè)內(nèi)酰胺橋橋接的肽的四個(gè)實(shí)例，內(nèi)酰胺橋基于谷氨酸和賴氨酸。采用標(biāo)準(zhǔn)肽合成方法用于主肽鏈；橋接酰胺可經(jīng)由使用正交于主肽鏈所用化學(xué)的保護(hù)基團(tuán)來選擇性形成。x指示半胱氨酸殘基經(jīng)天然或非天然存在的氨基酸的置換。在此處顯示的四個(gè)實(shí)例中，半胱氨酸在2位處經(jīng)谷氨酸置換并在8位處經(jīng)賴氨酸置換(1號內(nèi)酰胺)，半胱氨酸在2位處經(jīng)賴氨酸置換并在8位處經(jīng)谷氨酸置換(2號內(nèi)酰胺)，半胱氨酸在3位處經(jīng)谷氨酸置換并在12位處經(jīng)賴氨酸置換(3號內(nèi)酰胺)，半胱氨酸在3位處經(jīng)賴氨酸置換并在12位處經(jīng)谷氨酸(4號內(nèi)酰胺)。圖5顯示經(jīng)一個(gè)半胱氨酸二硫橋和一個(gè)三唑橋橋接的肽的兩個(gè)實(shí)例，三唑橋是從經(jīng)修飾氨基酸的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)(即“點(diǎn)擊化學(xué)(clickchemistry)”)形成。x指示置換半胱氨酸殘基用于橋形成的經(jīng)修飾氨基酸；在此處所給實(shí)例中，經(jīng)修飾氨基酸為(s)-炔丙基甘氨酸和(s)-疊氮基正纈氨酸，其已經(jīng)偶合以形成所顯示的1,2,3-三唑環(huán)。圖6顯示在血漿中測量的csp-4-nh2和csp-4-nh2的脂質(zhì)化類似物的藥物動(dòng)力學(xué)。將csp-4-nh2(δ)、c12-csp-4-nh2(о)和c16-csp-4-nh2(■)(500mg/kg)皮下投與給小鼠。小鼠，n＝3。誤差條代表三個(gè)樣品的平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(s.e.m.)。cx-代表與csp偶聯(lián)的長度x的脂質(zhì)部分。圖7a和7b顯示經(jīng)脂質(zhì)化csp-4-nh2類似物在神經(jīng)性疼痛的辣椒素(capsaicin)模型中的效力。皮下投與500mg/kgc12-csp-4-nh2(圖7a)和c16-csp-4-nh2(圖7b)有效降低辣椒素誘導(dǎo)的熱痛覺過敏(哈格里維斯測試(hargreavestest))。*指示與媒劑顯著不同的值。p<0.05。大鼠，n＝6。誤差條代表六個(gè)樣品的s.e.m.。圖8顯示經(jīng)脂質(zhì)化類似物c12-csp-4-nh2在大鼠中的化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)病變模型中的效力。在持續(xù)53小時(shí)的c12-csp-4-nh2(500mg/kg)單一皮下注射后，機(jī)械性痛覺過敏(t＝0；蘭德爾-瑟里拓(randalselitto)測試)降低。*指示與時(shí)間0處顯著不同的值。p<0.05。大鼠，n＝8。誤差條代表8個(gè)樣品的s.e.m.。圖9顯示csp-4-nh2的聚乙二醇化類似物在化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛模型中的延長藥物治療效應(yīng)。在單一皮下注射peg-sva-csp-4-nh2(500mg/kg)后，peg-sva-csp-4-nh2有效降低化學(xué)療法誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛(cinp)-機(jī)械性痛覺過敏(t＝0；蘭德爾-瑟里拓測試)。效應(yīng)持續(xù)75小時(shí)。*指示與時(shí)間0處顯著不同的值。p<0.05。大鼠，n＝8。誤差條代表8個(gè)樣品的s.e.m.。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及α-芋螺毒素肽rgia(seqidno:1)、為α-芋螺毒素肽rgia的類似物的芋螺毒素肽以及其修飾(在本文中統(tǒng)稱為“rgia類似物”)。這些rgia類似物阻斷煙堿乙酰膽堿受體(nachr)的α9α10亞型且可用于治療疼痛和炎癥。這些疼痛病狀包括肌肉骨骼疼痛、炎癥性疼痛、癌癥疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合癥(包括糖尿病神經(jīng)性疼痛)、化學(xué)療法誘發(fā)的疼痛、皰疹后神經(jīng)痛、原發(fā)性神經(jīng)病變周邊疼痛、幻肢疼痛、矯形外科疼痛(包括骨關(guān)節(jié)炎)和自體免疫/炎癥誘發(fā)的疼痛(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疼痛)。rgia類似物也可用于如本文中所述的進(jìn)一步藥物研發(fā)。海螺產(chǎn)生許多對被捕食者具有神經(jīng)毒性效應(yīng)的肽。來自芋螺屬的肽通常具有在12個(gè)到30個(gè)氨基酸范圍內(nèi)的長度且含有4個(gè)或更多個(gè)半胱氨酸殘基；亞型α的芋螺毒素在c1-c3和c2-c4連結(jié)中含有并形成兩個(gè)二硫鍵。α-芋螺毒素肽結(jié)合nachr。這些中的一者rgia(seqidno:1)對已在若干神經(jīng)性疼痛和炎癥的模型中證明具有止痛性質(zhì)的α9α10nachr具有選擇性。除保守半胱氨酸殘基以外，脯氨酸殘基也是保守的且dpr區(qū)域在與α9α10nachr的結(jié)合中起作用。9位處的精氨酸殘基與對人類α9α10nachr的增加的選擇性相關(guān)。先前所述(pct/us2014/040374)的rgia的類似物具有所要類藥性特性，例如與親代rgia相比對人類α9α10nachr標(biāo)靶的增加的親和力和增加的活體外和活體內(nèi)穩(wěn)定性(表1)。先前所述rgia類似物還揭示于美國專利第6,797,808號；第7,279,549號；第7,666,840號；第7,902,153號；第8,110,549號；第8,487,075號；和第8,735,541號；和美國專利申請案第12/307,953號和第13/289,494號中；其序列以引用方式并入本文中。本發(fā)明還涉及如表2中所列示的rgia的額外類似物。本發(fā)明闡述可對rgia類似物(包括表1和2中所列示的那些)進(jìn)行以改進(jìn)其用于其治療用途(包括作為止痛劑)的類藥性特性的一系列修飾。表1.類似物序列seqidno.csp-pgccsdprcryrcr1csp-1gccsdprcrx12rcr2csp-2gcctdprcx11x12qcr3csp-3gcctdprcx11x12qcrrr4csp-4gcctdprcx11x12qcy5csp-5gx13ctdprx13x11x12qcr6csp-6gcctdprcrx12qcf7csp-7gcctdprcrx12qcy8csp-8gcctdprcrx12qcw9x11＝瓜氨酸x12＝3-碘-酪氨酸x13＝硒半胱氨酸表2.x1＝des-x1、arg或瓜氨酸x11＝瓜氨酸x12＝3-碘-酪氨酸x13＝硒半胱氨酸x14＝羥基-prox15＝單鹵基tyr，包括碘-tyr、溴-tyrx16＝高arg或鳥氨酸x17＝高半胱氨酸x18＝ω-硝基-argx19＝d-argx20＝γ-羧基-glu(gla)x21＝7-羧基-glu在各個(gè)實(shí)施例中，本文所揭示的rgia類似物具有式x10x6x7x3dprx8x1x12x4x9x5(seqidno:10)，其中x1是des-x1、arg或瓜氨酸；x3是des-x3、ser或thr；x4是des-x4、arg或gln；x5是des-x5、arg、tyr、phe、trp、tyr-tyr、tyr-arg、arg-arg-arg、arg-arg、arg-tyr、arg-arg-tyr或tyr-arg-arg；x6是des-x6、cys或硒半胱氨酸；x7是des-x7、cys或硒半胱氨酸；x8是des-x8、cys或硒半胱氨酸；x9是des-x9、cys或硒半胱氨酸；且x10是des-x10或gly。在一個(gè)實(shí)施例中，x10是gly，x6是cys或硒半胱氨酸，x7是cys，x3是ser或thr；x8是cys或硒半胱氨酸，x1是arg或瓜氨酸，x4是arg或gln，x9是cys，且x5是arg、tyr、phe、trp或arg-arg-arg(seqidno:11)。在一個(gè)實(shí)施例中，x10是gly，x6是cys或硒半胱氨酸，x7是cys，x3是thr，x8是cys或硒半胱氨酸，x1是arg或瓜氨酸，x4是gln，x9是cys，且x5是arg或tyr(seqidno:12)。在各個(gè)實(shí)施例中，對rgia和其類似物進(jìn)行修飾以防止在保守三肽序列“asp-pro-arg”中保守天冬氨酸殘基到異天冬氨酸的異構(gòu)化。此異構(gòu)化顯示于圖1a中。此方法防止此異構(gòu)化并產(chǎn)生維持其在結(jié)合到預(yù)期標(biāo)靶(即α9α10nachr)中的高親和力和高選擇性的藥理學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定rgia類似物。因此，盡管rgia芋螺毒素肽的小球狀大小，但肽鍵置換和由此展示的建議策略產(chǎn)生具有生物活性、強(qiáng)有力且更穩(wěn)定的肽。使用并評價(jià)三種不同化學(xué)方法。在第一教示中，天冬氨酸用氨基丙二酸(aminomalonicacid)(圖1b；2-氨基丙二酸(2-aminopropandioicacid))置換，氨基丙二酸相當(dāng)于具有縮短側(cè)鏈的天冬氨酸。此具有縮短側(cè)鏈的衍生物不能形成產(chǎn)生異構(gòu)體所必需的5元琥珀酸酐中間體。合成可經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)肽化學(xué)使用經(jīng)適當(dāng)保護(hù)的氨基丙二酸來實(shí)現(xiàn)(例如圖1c)。在接下來兩個(gè)教示中，非肽鍵經(jīng)工程化以將天冬氨酸置換和脯氨酸經(jīng)由脯氨酸的n-烷基化鏈接在一起；兩個(gè)實(shí)例均不可水解且因此不易受異構(gòu)化影響。第二方法用亞甲基置換天冬氨酸的肽鏈羰基(圖1d)以提供‘經(jīng)還原肽鍵’。此可通過用經(jīng)適當(dāng)保護(hù)的asp置換(例如(3s)-4-溴-3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-丁酸(圖1e)，其本身經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)肽化學(xué)并入肽鏈中)使脯氨酸烷基化來制備。第三方法用酮甲基置換天冬氨酸的肽鏈羰基(圖1f)，此相當(dāng)于將亞甲基插入asp與pro之間的肽鏈中。此可通過用經(jīng)適當(dāng)保護(hù)的asp置換(例如(3s)-5-氯-4-氧代-3-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-戊酸1,1-二甲基乙酯(圖1g)，其本身經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)肽化學(xué)并入肽鏈中)使脯氨酸烷基化來制備。在各個(gè)實(shí)施例中，氨基酸修飾可通過置換可易于酶促裂解的氨基酸殘基來增加肽穩(wěn)定性。所述修飾包括：任何l-氨基酸經(jīng)相應(yīng)d-氨基酸置換；gly經(jīng)中性氨基酸(包括val、nor-val、leu或ile)置換；arg經(jīng)his或lys置換；pro經(jīng)gly置換；gly經(jīng)pro置換和/或半胱氨酸經(jīng)硒半胱氨酸置換。具有所述修飾的說明性肽序列闡述于表3中。表3.具有氨基酸修飾的經(jīng)修飾肽序列x11＝瓜氨酸x12＝3-碘-酪氨酸x13＝硒半胱氨酸x14＝羥基-prox15＝單鹵基tyr，包括碘-tyr、溴-tyrx16＝高arg或鳥氨酸x17＝高半胱氨酸x18＝ω-硝基-argx19＝d-argx20＝γ-羧基-glu(gla)x21＝7-羧基-glux22＝o-磷酸基-tyr、o-磺基-tyr或o-氟-tyrx23＝單氟-甘氨酸x24＝二氟-甘氨酸x25＝d-prox26＝d-aspx27＝d-arg在各個(gè)實(shí)施例中，使用標(biāo)準(zhǔn)肽化學(xué)將連接體添加到rgia類似物肽中。在已顯示涉及標(biāo)靶識別的保守區(qū)域周圍添加一或多個(gè)連接體增加rgia類似物的穩(wěn)定性和結(jié)合親和力。具有所述改變的說明性肽序列闡述于表4中。表4.具有所添加連接體的肽序列序列seqidno.x10x6x7x3[aea]dprx8x1x2x4x9x5174x10x6x7x3d[aea]prx8x1x2x4x9x5175x10x6x7x3dp[aea]rx8x1x2x4x9x5176x10x6x7x3dpr[aea]x8x1x2x4x9x5177x10x6x7x3[aeea]dprx8x1x2x4x9x5178x10x6x7x3d[aeea]prx8x1x2x4x9x5179x10x6x7x3dp[aeea]rx8x1x2x4x9x5180x10x6x7x3dpr[aeea]x8x1x2x4x9x5181x10x6x7x3[aeeea]dprx8x1x2x4x9x5182x10x6x7x3d[aeeea]prx8x1x2x4x9x5183x10x6x7x3dp[aeeea]rx8x1x2x4x9x5184x10x6x7x3dpr[aeeea]x8x1x2x4x9x5185x1＝des-x1、arg、瓜氨酸或ω-硝基-argx2＝des-x2、tyr或單碘-tyrx3＝des-x3、ser或thrx4＝des-x4、arg或glnx5＝des-x5、arg、tyr、苯丙氨酸(phe或f)、色氨酸(trp或w)、tyr-tyr、tyr-arg、arg-arg-arg、arg-arg、arg-tyr、arg-arg-tyr或tyr-arg-argx6＝des-x6、cys或硒半胱氨酸x7＝des-x7、cys或硒半胱氨酸x8＝des-x8、cys或硒半胱氨酸x9＝des-x9、cys或硒半胱氨酸x10＝des-x10或glyaea＝2-氨基乙氧基乙酸aeea＝2-[2-[乙氧基]乙氧基]乙酸aeeea＝2-[2-[2-[乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙酸在各個(gè)實(shí)施例中，rgia類似物可具有對n末端和/或c末端的修飾。所述修飾包括：n末端gly?；?或c末端酰胺化(表5)；n末端gly?；末端氨基酸經(jīng)相應(yīng)d-異構(gòu)體(由小寫字母指示)置換和/或c末端酰胺化(表6)。所選的具有這些改變的說明性肽序列顯示于表5和6中。表5.具有n末端修飾或n末端和c末端修飾的肽序列序列seqidno.ac-gccsdprcryrcr186ac-gccsdprcrx3rcr187ac-gcctdprcx2x3qcr188ac-gcctdprcx2x3qcrrr189ac-gcctdprcx2x3qcy190ac-gx4ctdprx4x2x3qcr191ac-gcctdprcrx3qcf192ac-gcctdprcrx3qcy193ac-gcctdprcrx3qcw194ac-gccsdprcryrcr-酰胺195ac-gccsdprcrx3rcr-酰胺196ac-gcctdprcx2x3qcr-酰胺197ac-gcctdprcx2x3qcrrr-酰胺198ac-gcctdprcx2x3qcy-酰胺199ac-gx4ctdprx4x2x3qcr-酰胺200ac-gcctdprcrx3qcf-酰胺201ac-gcctdprcrx3qcy-酰胺202ac-gcctdprcrx3qcw-酰胺203表6.具有c末端l-氨基酸經(jīng)d-氨基酸的置換和n末端的修飾或n末端和c末端的修飾的肽序列在各個(gè)實(shí)施例中，rgia類似物可通過添加如內(nèi)酰胺橋或三唑橋等橋來修飾。作為一實(shí)例，圖3到5顯示通過修飾seqidno:25的肽形成的橋結(jié)構(gòu)。圖3a到3c顯示rgia類似物中的橋的三種不同連結(jié)方案。在如應(yīng)用于seqidno:25的橋的連結(jié)方案中，x指示各自經(jīng)天然或非天然存在的氨基酸殘基取代的半胱氨酸殘基。1號和2號橋是從如圖3d中所顯示的橋接部分形成。對于給定肽，1號和2號橋可從相同或不同橋接部分形成。rgia類似物可具有從二硫橋形成的1號和2號橋二者。rgia類似物可具有經(jīng)內(nèi)酰胺橋置換的二硫橋中的一者或兩者。圖4顯示rgia類似物csp-4-nh2(seqidno:25)中的所述內(nèi)酰胺橋置換的4種構(gòu)型的實(shí)例。在2位、3位、8位和12位的x指示經(jīng)不同天然氨基酸或經(jīng)非天然氨基酸置換的半胱氨酸殘基。采用標(biāo)準(zhǔn)肽合成方法用于主肽鏈；橋接酰胺可經(jīng)由使用正交于主肽鏈所采用化學(xué)的保護(hù)基團(tuán)來選擇性形成。rgia類似物也可具有一個(gè)半胱氨酸二硫橋和一個(gè)三唑橋。半胱氨酸殘基中的每一者經(jīng)為橋前體組分且在其側(cè)鏈中含有炔烴基團(tuán)或疊氮基團(tuán)的氨基酸置換，其中炔烴基團(tuán)和疊氮基團(tuán)經(jīng)由1,3-偶極環(huán)加成化學(xué)偶合以形成1,2,3-三唑。三唑橋是從1,3偶極環(huán)加成反應(yīng)(例如”點(diǎn)擊化學(xué)”)形成。圖5顯示rgia類似物csp-4-nh2(seqidno:25)中的所述三唑橋置換的4種構(gòu)型的實(shí)例。在本文所給實(shí)例中，肽中的每一x代表經(jīng)(s)-炔丙基甘氨酸或(s)-疊氮基正纈氨酸置換的半胱氨酸殘基。本文所揭示的rgia類似物的“變體”包括與本文所揭示的類似物芋螺毒素肽相比具有一或多個(gè)氨基酸添加、缺失、終止位置或取代的肽。氨基酸取代可為保守或非保守取代。本文所揭示的rgia類似物的變體可包括具有一或多個(gè)保守氨基酸取代的那些變體。如本文中所用，“保守取代”涉及以下保守取代群組中的一者中所存在的取代：群組1：丙氨酸(ala或a)、甘氨酸(gly或g)、絲氨酸(ser或s)、蘇氨酸(thr或t)；群組2：天冬氨酸(asp或d)、谷氨酸(glu或e)；群組3：天冬酰胺(asn或n)、谷氨酰胺(gln或q)；群組4：精氨酸(arg或r)、賴氨酸(lys或k)、組氨酸(his或h)；群組5：異亮氨酸(ile或i)、亮氨酸(leu或l)、甲硫氨酸(met或m)、纈氨酸(val或v)；和群組6：苯丙氨酸(phe或f)、酪氨酸(tyr或y)、色氨酸(trp或w)。另外，氨基酸可通過類似功能、化學(xué)結(jié)構(gòu)或組成(例如酸性、堿性、脂肪族、芳香族、含硫)分到保守取代群組中。例如，出于取代的目的，脂肪族分組可包括gly、ala、val、leu和ile。含有彼此視為保守取代的氨基酸的其它群組包括：含硫：met和cys；酸性：asp、glu、asn和gln；較小脂肪族、非極性或略帶極性的殘基：ala、ser、thr、pro和gly；極性、帶負(fù)電荷的殘基和其酰胺：asp、asn、glu和gln；極性、帶正電荷的殘基：his、arg和lys；較大脂肪族、非極性殘基：met、leu、ile、val和cys；和較大芳香族殘基：phe、tyr和trp。其它資料參見克賴頓(creighton)(1984)蛋白質(zhì)(proteins),w.h.弗里曼和公司(w.h.freemanandcompany)。本文中所揭示或引用的類似物芋螺毒素肽序列的變體還包括與本文所揭示或引用的肽序列具有至少70％序列一致性、至少80％序列一致性、至少85％序列、至少90％序列一致性、至少95％序列一致性、至少96％序列一致性、至少97％序列一致性、至少98％序列一致性或至少99％序列一致性的序列。更特定地，本文所揭示rgia類似物的變體包括共有以下序列一致性的肽：與seqidno:1-319中的任一者具有70％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有80％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有81％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有82％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有83％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有84％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有85％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有86％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有87％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有88％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有89％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有90％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有91％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有92％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有93％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有94％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有95％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有96％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有97％序列一致性；與seqidno:1-319中的任一者具有98％序列一致性；或與seqidno:1-319中的任一者具有99％序列一致性。“序列一致性％”是指兩個(gè)或更多個(gè)序列之間的關(guān)系，如通過比較所述序列來測定。業(yè)內(nèi)，“一致性”還指肽序列之間的序列關(guān)聯(lián)性程度，如通過多串序列之間的匹配測定?！耙恢滦浴?通常稱為“類似性”)可通過已知方法容易地計(jì)算，包括闡述于以下中的那些：計(jì)算分子生物學(xué)(computationalmolecularbiology)(萊斯克a.m.(leska.m.)編輯)牛津大學(xué)出版社(牛津universitypress),紐約(ny)(1988)；生物計(jì)算：資料學(xué)和基因組計(jì)劃(biocomputing:informaticsandgenomeprojects)(史密斯(smith,d.w.)編輯)，學(xué)術(shù)出版社(academicpress),紐約(1994)；序列數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)分析，第i部分(computeranalysisofsequencedata,parti)(格里芬a.m.(griffin,a.m.)和格里芬h.g.編輯)胡瑪納出版社(humanapress),新澤西州(nj)(1994)；分子生物學(xué)中的序列分析(sequenceanalysisinmolecularbiology)(范海涅g.(vonheijne,g.)編輯)學(xué)術(shù)出版社(1987)；和序列分析引物(sequenceanalysisprimer)(哥博斯科夫m.(gribskov,m)和德弗羅j.(devereux,j.)編輯)牛津大學(xué)出版社,紐約(1992)。測定序列一致性的優(yōu)選方法經(jīng)設(shè)計(jì)以給出所測試序列間的最佳匹配。在公開的計(jì)算機(jī)程序中編纂測定序列一致性和類似性的方法。序列比對和一致性百分比計(jì)算可使用lasergene生物資料學(xué)計(jì)算套件(dnastar公司,威斯康辛州麥迪遜(madison,wisconsin))的megalign程序來實(shí)施。序列的多重比對也可使用clustal比對方法(希金斯(higgins)和夏普(sharp)cabios,5,151-153(1989))利用缺省參數(shù)(間隔罰分＝10，間隔長度罰分＝10)來實(shí)施。相關(guān)程序還包括gcg程序套件(威斯康星軟件包9.0版(wisconsinpackageversion9.0),遺傳學(xué)計(jì)算機(jī)小組(geneticscomputergroup,gcg),威斯康辛州麥迪遜)；blastp、blastn、blastx(altschul等人，分子生物學(xué)雜志(j.mol.biol.)215:403-410(1990)；dnastar(dnastar公司，威斯康辛州麥迪遜)；和并入史密斯-沃特曼算法(smith-watermanalgorithm)的fasta程序(皮爾森(pearson),基因組研究的計(jì)算方法(comput.methodsgenomeres.),[proc.int.symp.](1994),會議日期1992年,111-20.編輯：舒豪伊(suhai)、桑德爾(sandor)，出版社：普萊南(plenum),紐約(newyork,n.y))。在本發(fā)明的上下文中，應(yīng)了解，在使用序列分析軟件用于分析時(shí)，分析結(jié)果是基于所參考程序的“缺省值”。如本文所用的“缺省值”將意指在首次初始化時(shí)最初與軟件一起加載的值或參數(shù)的任何集。“d-取代類似物”包括本文中所揭示的具有一或多個(gè)經(jīng)d-氨基酸取代的l-氨基酸的rgia類似物。d-氨基酸可為與類似物序列中所見類型相同的氨基酸類型或可為不同氨基酸。因此，d-類似物也為變體?！靶揎棥卑ū疚闹兴沂镜膔gia類似物，其中一或多個(gè)氨基酸已經(jīng)非氨基酸組分置換或其中所述氨基酸已偶聯(lián)到官能團(tuán)或官能團(tuán)已以其它方式與氨基酸相關(guān)聯(lián)。經(jīng)修飾氨基酸可為(例如)糖基化氨基酸、聚乙二醇化氨基酸(聚乙二醇(peg)聚合物的共價(jià)和非共價(jià)附接或融合(amalgamation))、法尼基化(farnesylated)氨基酸、乙酰基化氨基酸、?；被?、生物素化氨基酸、磷酸化氨基酸、與如脂肪酸等脂質(zhì)部分偶聯(lián)的氨基酸或與有機(jī)衍生劑偶聯(lián)的氨基酸。經(jīng)修飾氨基酸的存在可在(例如)以下方面是有利的：(a)增加多肽血清半衰期和/或活體內(nèi)功能性半衰期，(b)降低多肽抗原性，(c)增加多肽儲存穩(wěn)定性，(d)增加肽溶解性，(e)延長循環(huán)時(shí)間，和/或(f)增加生物利用度，例如增加曲線下面積(aucsc)。氨基酸可(例如)在重組產(chǎn)生期間以共翻譯或后翻譯方式經(jīng)修飾(例如在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)期間在n-x-s/t基序處的n連接糖基化)，或通過合成方式經(jīng)修飾。經(jīng)修飾氨基酸可位于序列內(nèi)或序列的末端處。修飾可包括如本文其它地方所述的衍生物。肽在投與后容易地且快速被腎或吞噬細(xì)胞清除。此外，肽易于由蛋白水解酶降解。芋螺毒素肽與不同長度和結(jié)構(gòu)的脂肪?；湹倪B接(脂質(zhì)化)可通過促進(jìn)與血液中充當(dāng)載體的蛋白質(zhì)(例如白蛋白)的相互作用來增加肽在循環(huán)中的半衰期。適宜的經(jīng)脂質(zhì)化部分包括完全飽和的脂質(zhì)以及不飽和脂質(zhì)(例如單不飽和、雙不飽和、三不飽和和多不飽和脂質(zhì))。在一些實(shí)施例中，核心脂質(zhì)部分可與一個(gè)以上芋螺毒素肽偶聯(lián)。例如，兩個(gè)相同芋螺毒素肽可與單一脂質(zhì)部分偶聯(lián)。將脂肪酸的活化酯(例如n-羥基琥珀酰亞胺酯或衍生自具有游離羧酸的脂肪酸與市售肽偶合試劑的其它活化酯)與所關(guān)注的含有游離胺(例如n末端甘氨酸)的芋螺毒素肽在如二甲基甲酰胺等溶劑和如二異丙基乙胺的堿中混合。將混合物在黑暗中攪拌12小時(shí)到16小時(shí)，并通過半制備型反相色譜分離經(jīng)脂質(zhì)化芋螺毒素肽產(chǎn)物。本文中所揭示的rgia類似物的修飾還包括肽與igg的fc結(jié)構(gòu)域的融合，由此將rgia肽的生物活性與單株抗體的穩(wěn)定性組合。如本文中所述，這些rgia肽體將通過重組技術(shù)通過將rgia類似物與人類igg的fc部分框內(nèi)融合來生成。這些肽-fc融合蛋白通常具有小于60kda到70kda或?yàn)閱沃昕贵w的重量的大約一半的分子量。將igg的fc部分并入肽體中可通過fcrn保護(hù)延長半衰期。兩個(gè)fc區(qū)域的二聚合使與標(biāo)靶相互作用的活性肽數(shù)量增加高達(dá)兩倍(武(wu)等人，2014)。在某些實(shí)施例中，將肽與igg的其它結(jié)構(gòu)域或白蛋白融合。經(jīng)修飾氨基酸的存在可在(例如)以下方面是有利的：(a)增加肽血清半衰期和/或活體內(nèi)功能性半衰期，(b)降低肽免疫原性，(c)增加肽儲存穩(wěn)定性，(d)增加肽溶解性，(e)延長循環(huán)時(shí)間，(f)增加生物利用度，例如增加曲線下面積(aucsc)，和/或(g)通過增加粘膜吸收來增加經(jīng)頰或經(jīng)口生物利用度。氨基酸可(例如)在重組產(chǎn)生期間以共翻譯或后翻譯方式經(jīng)修飾(例如在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表達(dá)期間于n-x-s/t基序處的n連接糖基化)，或通過合成方式經(jīng)修飾。經(jīng)修飾氨基酸可位于序列內(nèi)或序列的末端處。修飾可包括如本文其它地方所述的衍生物。c末端可為羧酸或酰胺基團(tuán)。本發(fā)明還涉及進(jìn)一步通過以下方式修飾的rgia類似物：(i)對c末端的添加，例如tyr、碘-tyr、熒光標(biāo)簽，和/或(ii)對n末端的添加，例如tyr、碘-tyr、焦谷氨酸或熒光標(biāo)簽。另外，可將所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知改進(jìn)穩(wěn)定性的殘基或殘基的基團(tuán)添加到c末端和/或n末端。而且，可將所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知改進(jìn)經(jīng)口利用度的殘基或殘基的基團(tuán)添加到c末端和/或n末端。在某些實(shí)施例中，n末端的修飾包括含有n-甲?；?、n-乙酰基、n-丙基和長鏈脂肪酸基團(tuán)的?；?。在某些實(shí)施例中，n末端的修飾包括pyro基團(tuán)的添加。在某些實(shí)施例中，c末端和/或n末端的修飾包括通過添加長度為4個(gè)到24個(gè)、10個(gè)到18個(gè)或12個(gè)到16個(gè)碳原子的脂肪酸進(jìn)行的脂肪?；?。在某些實(shí)施例中，肽修飾包括肽與熒光標(biāo)記(包括熒光染料)的連接。在某些實(shí)施例中，肽修飾包括一或多個(gè)二硫鍵經(jīng)一或多個(gè)以下各項(xiàng)的置換：二卡巴(dicarba)橋，如烷烴(經(jīng)由烯烴的氫化)、z-烯烴、e-烯烴、硫醚、硒醚、三硫化物、四硫化物、聚乙氧基醚、脂肪族連接體和/或脂肪族連接體與一或多個(gè)經(jīng)由關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)合成的烯烴部分(z-或e-異構(gòu)體)的組合。在某些實(shí)施例中，肽修飾包括聚乙二醇化。聚乙二醇化由一或多個(gè)聚-(乙二醇)(peg)分子添加到肽或蛋白質(zhì)組成，且通常增強(qiáng)蛋白質(zhì)和肽遞送(戴維斯(davies)等人，1977)。肽在投與后容易地且快速被腎吞噬細(xì)胞清除。此外，肽易于由血液中的蛋白水解酶降解。芋螺肽(conopeptide)與不同長度和結(jié)構(gòu)的聚乙二醇(peg)的連接可增加肽在循環(huán)中的半衰期。聚乙二醇化增加肽的分子量且由此降低其在腎中過濾的速率；聚乙二醇化還可庇護(hù)肽免于蛋白酶和巨噬細(xì)胞以及可去除其的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(res)的其它細(xì)胞。另外，聚乙二醇化可降低任何與外來肽相關(guān)的免疫原性。芋螺毒素肽可如何偶聯(lián)到peg的實(shí)例是甲氧基聚(乙二醇)-琥珀酰亞胺基戊酸酯與芋螺毒素肽rgia類似物csp-4-nh2(seqidno:25)的偶聯(lián)。5-10mg的芋螺毒素肽和mpeg-丁醛以1.5:1摩爾比在黑暗中在室溫下在0.25ml無水二甲基甲酰胺中在0.0026mln,n-二異丙基乙胺的存在下通過攪拌反應(yīng)16小時(shí)。通過反相色譜使用普羅舍爾(poroshell)c18管柱測量反應(yīng)完成度和聚乙二醇化芋螺毒素肽的濃度。在另一類型的peg偶聯(lián)反應(yīng)中，將甲氧基聚(乙二醇)(即peg)-丁醛鏈接到芋螺毒素肽。使5-10mg的芋螺毒素肽csp-4-nh2和mpeg-丁醛以1.5:1摩爾比在室溫下于0.2ml100％甲醇中通過攪拌反應(yīng)15分鐘。氰基硼氫化鈉的水溶液達(dá)到1mg/ml的最終濃度，隨后在室溫下在黑暗中混合16小時(shí)。通過反相色譜使用普羅舍爾c18管柱測量反應(yīng)完成度和聚乙二醇化芋螺毒素肽的濃度。通過在去鹽管柱中離心去除過量芋螺毒素肽來純化mpeg偶聯(lián)的芋螺毒素肽。在經(jīng)甲醇平衡的zebaspin去鹽管柱(2ml體積，7,000分子量截止值，塞默科技(thermoscientific))中以1000×g對樣品離心2分鐘。通過反相色譜使用普羅舍爾c18管柱測量反應(yīng)完成度和旋轉(zhuǎn)穿過(spun-through)材料中的聚乙二醇化芋螺毒素肽的濃度。本發(fā)明還涉及所揭示rgia類似物的衍生物。衍生物包括具有環(huán)狀排列的rgia類似物，其中環(huán)狀排列體保持天然芋螺毒素肽的天然橋接模式(克雷克(craik)等人，(2001))，例如具有酰胺環(huán)化主鏈的環(huán)化芋螺毒素肽，使得芋螺毒素肽不具有任何游離n末端或c末端，其中芋螺毒素肽包括天然二硫鍵(美國專利第7,312,195號)。在一個(gè)實(shí)施例中，環(huán)化芋螺毒素肽包括線性芋螺毒素肽和肽連接體，其中線性芋螺毒素肽的n末端和c末端經(jīng)由肽連接體連接以形成酰胺環(huán)化肽主鏈。在一些實(shí)施例中，肽連接體包括選自gly、ala和其組合的氨基酸。各種環(huán)化方法可適用于本文中所述的rgia類似物。本文中所述的rgia類似物可容易地使用丙氨酸橋如(例如)克拉克(clark)等人，2013和克拉克等人，2012中所述環(huán)化。使rgia類似物環(huán)化可改進(jìn)其經(jīng)口生物利用度并降低對蛋白質(zhì)水解的敏感性，且不影響rgia類似物對其特異性標(biāo)靶的親和力。環(huán)化發(fā)生在n末端與c末端之間且二硫橋分別發(fā)生在c1到c3和c2到c4之間，其中g(shù)aagag環(huán)化連接體可具有介于1個(gè)與8個(gè)氨基酸之間的任何長度且可由任何氨基酸序列組成。在某些實(shí)施例中，環(huán)化是使用可經(jīng)由關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)合成的替代性連接體(例如非肽連接體，包括聚乙氧基醚、脂肪族連接體和/或脂肪族連接體與烴鏈中的一或多個(gè)烯烴部分(z-或e-異構(gòu)體)的任何組合)進(jìn)行。表7.rgia類似物的環(huán)化序列x3＝des-x3、ser或thr本文中所揭示的實(shí)施例包括本文中所述的rgia類似物以及本文中所述的rgia類似物的變體、d-取代類似物、修飾和衍生物。在一些實(shí)施例中，變體、d-取代類似物、修飾和衍生物具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個(gè)序列添加、缺失、終止位置、取代、置換、偶聯(lián)、聯(lián)結(jié)或排列。本文中所揭示的每一芋螺毒素肽也可在任何位置處包括添加、缺失、終止位置、取代、置換、偶聯(lián)、聯(lián)結(jié)或排列，所述位置包括本文中所揭示的類似物芋螺毒素肽序列的1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位、8位、9位、10位、11位、12位、13位、14位、15位、16位、17位或18位。在一些實(shí)施例中，xaa位置可包括在類似物芋螺毒素肽的任何位置處，其中xaa代表添加、缺失、終止位置、取代、置換、偶聯(lián)、聯(lián)結(jié)或排列。在特定實(shí)施例中，每一類似物芋螺毒素肽在位置1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18中的一或多者處具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個(gè)xaa位置。類似物可具有一個(gè)以上改變(添加、缺失、終止位置、取代、置換、偶聯(lián)、聯(lián)結(jié)或排列)并作為變體、d-取代類似物、修飾和/或衍生物中的一或多者。換句話說，包括類似物、變體、d-取代類似物、修飾和/或衍生物的一個(gè)類別并不排斥包括在其它類別中，且在本文中全部統(tǒng)稱為“芋螺毒素肽”。芋螺毒素肽可使用重組dna技術(shù)制備。芋螺毒素肽也可使用梅里菲爾德(merrifield)固相合成制備，但也可使用業(yè)內(nèi)已知的其它等效化學(xué)合成。固相合成是通過將經(jīng)保護(hù)α-氨基酸偶合到適宜樹脂而從芋螺毒素肽的c末端開始。此一起始材料可通過酯連接將經(jīng)α-氨基保護(hù)的氨基酸附接到氯甲基化樹脂或羥基甲基樹脂或通過酰胺鍵附接到二苯甲胺(bha)樹脂或?qū)谆郊装?mbha)樹脂來制備。羥基甲基樹脂的制備是由博丹斯基(bodansky)等人(1966)闡述。氯甲基化樹脂是從biorad實(shí)驗(yàn)室(加利福尼亞州列治文(richmond,calif.))購得。此一樹脂的制備是由斯圖爾特(stewart)和楊格(young)(1969)闡述。bha和mbha樹脂載體市面有售，且通常在所合成的所要芋螺毒素肽在c末端處具有未取代酰胺時(shí)使用。因此，固體樹脂載體可為業(yè)內(nèi)已知的那些中的任一者，例如具有式-o-ch2-樹脂載體、-nhbha樹脂載體或-nh-mbha樹脂載體者。當(dāng)想要未取代酰胺時(shí)，使用bha或mbha樹脂可是有利的，因?yàn)榱呀庵苯拥玫锦０?。在想要n-甲基酰胺的情況下，其可從n-甲基bha樹脂生成。若想要經(jīng)取代酰胺，可使用美國專利第4,569,967號的教示，或若在c末端處想要除游離酸以外的其它基團(tuán)，可使用霍本-韋爾(houben-weyl)教材(1974)中所闡述的經(jīng)典方法來合成芋螺毒素肽。當(dāng)待合成在c末端處具有游離酸的芋螺毒素肽時(shí)，可根據(jù)堀木(horiki)等人(1978)中所闡述的程序，在約60℃下使用于二甲基甲酰胺(dmf)中的kf，首先將由boc或fmoc以及側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)(如果適當(dāng))保護(hù)的c末端氨基酸偶合到氯甲基化樹脂并持續(xù)24小時(shí)，同時(shí)攪拌。在將boc-保護(hù)氨基酸偶合到樹脂載體后，可如通過使用于二氯甲烷中的三氟乙酸(tfa)或單獨(dú)tfa去除α-氨基保護(hù)基團(tuán)。去保護(hù)可在0℃與室溫之間的溫度下實(shí)施。其它標(biāo)準(zhǔn)裂解試劑(例如于二噁烷中的hcl)和去除具體α-氨基保護(hù)基團(tuán)的條件可如施羅德(schroder)和呂貝克(lubke)(1965)中所闡述來使用。在去除α-氨基保護(hù)基團(tuán)后，剩余經(jīng)α-氨基和側(cè)鏈保護(hù)的氨基酸可以所要順序逐步偶合以獲得中間化合物或作為在合成中單獨(dú)地添加每一氨基酸的替代方案，其中一些可在添加到固相反應(yīng)器之前彼此偶合。適當(dāng)偶合試劑的選擇為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。說明性偶合試劑包括n,n’-二環(huán)己基碳化二亞胺(dcc、dic、hbtu、hatu、tbtu，在存在hobt或hoat的情況下)。用于肽(包括芋螺毒素肽)的固相合成的活化試劑為業(yè)內(nèi)所熟知。適宜活化試劑的實(shí)例包括碳化二亞胺，例如n,n’-二異丙基碳化二亞胺和n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺。其它活化試劑和其在肽偶合中的用途由施羅德及呂貝克(1965)和卡普爾(kapoor)(1970)闡述?？蓪⒚恳槐Ｗo(hù)氨基酸或氨基酸序列以二倍或更多過量引入固相反應(yīng)器中，且可在dmf:ch2cl2(1:1)的介質(zhì)中或在單獨(dú)dmf或ch2cl2中實(shí)施偶合。在發(fā)生中間偶合的情形下，可在去除α-氨基保護(hù)基團(tuán)之前重復(fù)偶合程序，然后偶合下一氨基酸。如果手動(dòng)實(shí)施，則在合成的每一階段處偶合反應(yīng)的成功可通過茚三酮(ninhydrin)反應(yīng)來監(jiān)測，如由凱撒(kaiser)等人(1970)所述?？扇缭谪惪寺?beckman)990自動(dòng)合成儀上使用例如報(bào)導(dǎo)于里維爾(rivier)等人(1978)中的程序來自動(dòng)實(shí)施偶合反應(yīng)。在已完成所要氨基酸序列后，可從樹脂載體通過利用如液體氟化氫或tfa(若使用fmoc化學(xué))等試劑處理來去除中間肽，所述試劑不僅從樹脂裂解肽，且還裂解所有剩余側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)以及n末端處的α-氨基保護(hù)基團(tuán)(如果先前未去除)，以獲得呈游離酸形式的肽。如果序列中存在met，可在用hf從樹脂裂解肽之前首先使用tfa/乙二硫醇去除boc保護(hù)基團(tuán)，以消除可能s-烷基化。當(dāng)使用氟化氫或tfa用于裂解時(shí)，在反應(yīng)容器中可包括一或多種捕獲劑，例如苯甲醚、甲酚、二甲基硫醚和甲基乙基硫醚?？扇缡褂舐荻舅仉沫h(huán)化相反實(shí)現(xiàn)線性芋螺毒素肽的環(huán)化，同時(shí)肽-樹脂的一部分，以在cys殘基之間產(chǎn)生鍵。為實(shí)現(xiàn)此一二硫環(huán)化連接，可如業(yè)內(nèi)所熟知通過氨解從羥甲基化樹脂或氯甲基化樹脂載體裂解經(jīng)完全保護(hù)的芋螺毒素肽，以產(chǎn)生經(jīng)完全保護(hù)的酰胺中間體，之后將其以適當(dāng)方式環(huán)化并去保護(hù)。另一選擇為，可在0℃下利用氫氟酸(hf)或tfa進(jìn)行芋螺毒素肽的去保護(hù)以及從以上樹脂或二苯甲胺(bha)樹脂或甲基二苯甲胺(mbha)的裂解，隨后如上文所述氧化。也可使用自動(dòng)合成儀合成芋螺毒素肽。在這些實(shí)施例中，可使用先進(jìn)金迪(advancedchemtech)357自動(dòng)肽合成儀在c末端處開始，將氨基酸依序偶合到mbha林克(rink)樹脂(通常100mg樹脂)。使用于n-甲基吡咯烷酮(nmp)中1,3-二異丙基碳化二亞胺的或通過六氟磷酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(hbtu)和二乙基異丙基乙胺(diea)實(shí)施偶合?？赏ㄟ^利用哌啶于二甲基甲酰胺(dmf)中的20％溶液處理來去除fmoc保護(hù)基團(tuán)。樹脂隨后用dmf(兩次)、接著甲醇和nmp洗滌。芋螺毒素肽可調(diào)配于醫(yī)藥組合物內(nèi)?！搬t(yī)藥組合物”是指適于醫(yī)學(xué)投與的物理離散相關(guān)單元?！俺蕜┝繂挝恍问降尼t(yī)藥組合物”是指適于醫(yī)學(xué)投與的物理離散相關(guān)單元，每一者含有治療有效量或治療有效量的倍數(shù)(最多四倍)或分?jǐn)?shù)(低至四十分之一)的芋螺毒素肽以及藥學(xué)上可接受的載劑。醫(yī)藥組合物含有日劑量還是(例如)日劑量的一半、三分之一或四分之一將分別取決于醫(yī)藥組合物待投與一次還是(例如)一天投與兩次、三次或四次。醫(yī)藥組合物中的芋螺毒素肽的量和濃度以及醫(yī)藥組合物的數(shù)量可基于臨床相關(guān)因素、醫(yī)藥組合物中芋螺毒素肽的溶解性、芋螺毒素肽的效能和活性以及醫(yī)藥組合物的投與方式來選擇。唯一必需的是芋螺毒素肽構(gòu)成治療有效量，即使得適宜有效劑量將與單一或多個(gè)單位劑量中所采用的劑型一致。醫(yī)藥組合物將通常含有以總組合物的重量計(jì)0.0001wt.％到99wt.％、優(yōu)選0.001wt.％到50wt.％或0.01wt.％到10wt.％的芋螺毒素肽。除芋螺毒素肽以外，醫(yī)藥組合物還可含有其它藥物或藥劑。其它藥物或藥劑的實(shí)例包括臨床醫(yī)學(xué)的所有主要領(lǐng)域中的止痛劑、細(xì)胞因子和治療劑。當(dāng)與其它藥物或藥劑一起使用時(shí)，芋螺毒素肽可以藥物混合物(cocktail)的形式遞送?；旌衔?cocktail)是任一芋螺毒素肽與另一藥物或藥劑的混合物(mixture)。在此實(shí)施例中，常見投與媒劑(例如丸劑、片劑、植入物、泵、可注射溶液等)將含有芋螺毒素肽與其它藥物或藥劑二者的組合。此混合物的個(gè)別組分可各自以治療有效量投與，或其組合投與可產(chǎn)生治療有效量。醫(yī)藥組合物包括藥學(xué)上可接受的載劑，包括不產(chǎn)生無論對于研究、預(yù)防性和/或治療性治療均超過投與益處的顯著不利、過敏或其它不適反應(yīng)的那些載劑。說明性藥學(xué)上可接受的載劑和調(diào)配物揭示于雷明頓(remington),2005中。此外，醫(yī)藥組合物可經(jīng)制備以滿足如美國食品與藥品管理局(u.s.foodanddrugadministration，fda)生物標(biāo)準(zhǔn)辦公室(officeofbiologicalstandards)和/或其它相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)所要求的無菌性、發(fā)熱性和/或一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。通常，芋螺毒素肽將與一或多種針對所選投與模式選擇的藥學(xué)上可接受的載劑混合。遞送方法的實(shí)例參見美國專利第5,844,077號。說明性常用藥學(xué)上可接受的載劑包括任何和所有增積劑、填充劑、溶劑、共溶劑、分散介質(zhì)、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑、等滲劑、釋放劑、吸收延遲劑、鹽、穩(wěn)定劑、緩沖劑、螯合劑、凝膠、粘合劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑和芳香劑。說明性緩沖劑包括檸檬酸鹽緩沖劑、琥珀酸鹽緩沖劑、酒石酸鹽緩沖劑、富馬酸鹽緩沖劑、葡萄糖酸鹽緩沖劑、草酸鹽緩沖劑、乳酸鹽緩沖劑、乙酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑、組氨酸緩沖劑和三甲基胺鹽。說明性防腐劑包括苯酚、苯甲醇、間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、十八烷基二甲基芐基氯化銨、芐烷銨鹵化物(benzalkoniumhalide)、氯化六烴季銨(hexamethoniumchloride)、對羥基苯甲酸烷基酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、鄰苯二酚、間苯二酚、環(huán)己醇和3-戊醇。說明性等滲劑包括多元糖醇、三元糖醇或更高元糖醇，例如甘油、赤蘚糖醇、阿拉伯糖醇(arabitol)、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。說明性穩(wěn)定劑包括有機(jī)糖、多元糖醇、聚乙二醇、含硫還原劑、氨基酸、低分子量肽、免疫球蛋白、親水聚合物和多糖。說明性抗氧化劑包括抗壞血酸、甲硫氨酸、維生素e、半胱氨酸鹽酸鹽、亞硫酸氫鈉、偏二亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、油溶性抗氧化劑、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(bha)、丁基化羥基甲苯(bht)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚、金屬螯合劑、檸檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨糖醇、酒石酸和磷酸。說明性潤滑劑包括月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂。說明性藥學(xué)上可接受的鹽包括與無機(jī)或有機(jī)酸和/或堿形成的酸性和/或堿性鹽，優(yōu)選堿性鹽。盡管藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的，但特定來說當(dāng)采用芋螺毒素肽作為藥品時(shí)，其它鹽可用于(例如)處理這些芋螺毒素肽或預(yù)期非藥品類型用途的情形。這些芋螺毒素肽的鹽可通過業(yè)內(nèi)公認(rèn)的技術(shù)來制備。說明性藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)和有機(jī)加成鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、甲烷-磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、茶堿乙酸鹽和水楊酸鹽。還可使用低碳烷基季銨鹽。對于經(jīng)口投與，可將芋螺毒素肽調(diào)配成固體或液體制劑，例如膠囊、丸劑、片劑、菱形片劑、熔體、粉劑、懸浮液或乳液。在制備經(jīng)口劑型的組合物中，可采用任一常見藥學(xué)上可接受的載劑，例如如以下的載劑：在經(jīng)口固體制劑(例如，粉劑、膠囊和片劑)的情形下，淀粉、糖、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等；或在經(jīng)口液體制劑(例如，懸浮液、酏劑和溶液)的情形下，水、二醇、油、醇、調(diào)味劑、防腐劑、著色劑、懸浮劑等。由于片劑和膠囊易于投與，因此其可代表有利的經(jīng)口劑量單位形式，在此情形中，顯然采用固體醫(yī)藥載劑。如果需要，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)經(jīng)糖包衣或經(jīng)腸溶包衣。芋螺毒素肽可經(jīng)囊封以使其穩(wěn)定穿過胃腸道，而同時(shí)在某些實(shí)施例中，允許穿過血腦障壁。例如，參見wo96/11698。對于不經(jīng)腸投與，可將芋螺毒素肽溶解于藥學(xué)上可接受的載劑中并以溶液或懸浮液形式投與。說明性藥學(xué)上可接受的載劑包括水、鹽水、右旋糖溶液、果糖溶液、乙醇、或動(dòng)物、植物或合成來源的油。載劑也可含有其它成分，例如，防腐劑、懸浮劑、增溶劑、緩沖劑等。芋螺毒素肽可呈粉末形式，用于在遞送時(shí)在適當(dāng)藥學(xué)上可接受的載劑中重構(gòu)。在另一實(shí)施例中，芋螺毒素肽的單位劑型可為在無菌、氣密密封安瓿或無菌注射器中的芋螺毒素肽或其藥學(xué)上可接受的鹽于適宜稀釋劑中的溶液。芋螺毒素肽也可調(diào)配為儲積制劑。儲積制劑可利用適宜聚合物或疏水性材料(例如作為于可接受油中的乳液)或離子交換樹脂來調(diào)配，或作為微溶衍生物(例如，作為微溶鹽)來調(diào)配。另外，芋螺毒素肽可利用含有至少一種化合物的固體聚合物的半滲透基質(zhì)調(diào)配成緩釋系統(tǒng)。各種緩釋材料已經(jīng)確立且為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。緩釋系統(tǒng)可視其化學(xué)性質(zhì)在投與后釋放芋螺毒素肽并持續(xù)幾周到長達(dá)100天以上。芋螺毒素肽的投與也可使用以下實(shí)現(xiàn)：泵(例如參見魯爾(luer)等人(1993)、齊姆(zimm)等人(1984)和埃廷格(ettinger)等人(1978))；微囊化(例如參見美國專利第4,352,883號、第4,353,888號和第5,084,350號)；連續(xù)釋放聚合物植入物(例如參見美國專利第4,883,666號)；和巨囊化(例如參見美國專利第5,284,761號、第5,158,881號、第4,976,859號和第4,968,733號和公開的pct專利申請案wo92/19195、wo95/05452)。當(dāng)經(jīng)鞘內(nèi)投與芋螺毒素肽時(shí)，其也可溶解于腦脊髓液中。還可使用到cns的裸或未囊封細(xì)胞移植物。(例如參見美國專利第5,082,670號和第5,618,531號)。本發(fā)明的芋螺毒素肽和其醫(yī)藥組合物可用于治療個(gè)體的與煙堿乙酰膽堿受體(nachr)的α9α10受體亞型相關(guān)的病狀的方法。本文在使用表達(dá)nachr的不同亞型的卵母細(xì)胞的研究中已顯示，某些α-芋螺毒素(包括rgia和其類似物)在阻斷α9α10亞型的nachr中的活性(艾里森等人，2006；文斯?fàn)?vincler)等人，2006；wo2008/011006；us2009/0203616；us2012/0220539)。在慢性壓迫性損傷的研究中已顯示α-芋螺毒素(包括rgia)作為鎮(zhèn)痛劑和止痛劑的活性(文斯?fàn)柕热耍?006；wo2008/011006；us2009/0203616)。在慢性壓迫性損傷的研究中已顯示α-芋螺毒素(包括rgia)在抑制免疫細(xì)胞的遷移中的活性(文斯?fàn)柕热耍?006；wo2008/011006；us2009/0203616)。本文中所述的方法包括向有需要的個(gè)體投與治療有效量的所揭示芋螺毒素肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所揭示的芋螺毒素肽阻斷nachr的α9α10亞型。阻斷nachr的α9α10亞型的芋螺毒素肽可用于治療疼痛，用于治療炎癥和/或炎癥性病狀并用于治療癌癥和/或癌癥相關(guān)疼痛。在某些實(shí)施例中，芋螺毒素肽基于其抑制免疫細(xì)胞遷移的能力是有效的。在其它實(shí)施例中，化合物基于其減緩脫髓鞘和/或增加完整神經(jīng)纖維的數(shù)量的能力是有效的。本文中所揭示的方法包括利用本文中所揭示的芋螺毒素肽(包括其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥)治療個(gè)體(人類、脊椎動(dòng)物(狗、貓、爬行動(dòng)物、鳥類等)、家畜(馬、牛、山羊、豬、雞等)和研究動(dòng)物(猴子、大鼠、小鼠、魚等))。治療個(gè)體包括遞送治療有效量的所揭示的芋螺毒素肽。治療有效量包括那些提供有效量、預(yù)防性治療和/或治療性治療的量?！坝行Я俊笔窃趥€(gè)體中引起所要生理變化所需芋螺毒素肽的量。通常投與有效量用于研究目的。本文中所揭示的有效量在打算研究芋螺毒素肽在治療疼痛、炎癥性病狀、炎癥和/或癌癥中的有效性的研究分析中引起所要生理變化?！邦A(yù)防性治療”包括向不展示疼痛、炎癥性病狀、炎癥和/或癌癥的體征或癥狀的個(gè)體或向僅展示疼痛、炎癥性病狀、炎癥和/或癌癥的早期體征或癥狀的個(gè)體投與的治療，使得投與治療用于減少、預(yù)防或降低疼痛、炎癥性病狀、炎癥和/或癌癥進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)的目的。因此，預(yù)防性治療(prophylactictreatment)作為針對疼痛、炎癥性病狀、炎癥和/或癌癥的預(yù)防型治療(preventativetreatment)起作用?！爸委熜灾委煛卑ㄏ蛘故咎弁础⒀装Y性病狀、炎癥和/或癌癥的癥狀或體征的個(gè)體投與的治療，并向個(gè)體投與用于減少或消除疼痛、炎癥性病狀、炎癥和/或癌癥的那些體征或癥狀的目的。治療性治療可減少、控制或消除疼痛、炎癥性病狀、炎癥和/或癌癥的存在或活性，和/或減少、控制或消除疼痛、炎癥性病狀、炎癥和/或癌癥的副效應(yīng)?？芍委煹恼f明性疼痛類型包括一般性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛和炎癥性疼痛。另外，這些疼痛類型可與包括以下的病因相關(guān)和/或由其誘導(dǎo)：周邊神經(jīng)或傷害感受器損害、炎癥性病狀、代謝性病癥、病毒感染、癌癥、由化學(xué)治療劑誘發(fā)的疼痛、外科手術(shù)后誘發(fā)的疼痛和由灼傷或其它物理組織損傷誘發(fā)的疼痛。在治療化學(xué)療法誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛(cinp)中的治療有效量可包括降低機(jī)械性痛覺過敏、機(jī)械性觸誘發(fā)痛(由通常不會引起疼痛的刺激物導(dǎo)致的疼痛)、熱(熱誘發(fā))痛覺過敏、熱(低溫誘發(fā))觸誘發(fā)痛、遷移免疫細(xì)胞的數(shù)量、炎癥介質(zhì)的含量和/或個(gè)體報(bào)告的主觀疼痛程度的那些量。在治療灼傷誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛中的治療有效量可包括降低機(jī)械性痛覺過敏、機(jī)械性觸誘發(fā)痛、熱(熱誘發(fā))痛覺過敏、熱(低溫誘發(fā))觸誘發(fā)痛、遷移免疫細(xì)胞的數(shù)量、炎癥介質(zhì)的含量和/或個(gè)體報(bào)告的主觀疼痛程度的那些量。在治療手術(shù)后神經(jīng)性疼痛中的治療有效量可包括降低機(jī)械性痛覺過敏、機(jī)械性觸誘發(fā)痛、熱(熱誘發(fā))痛覺過敏、熱(低溫誘發(fā))觸誘發(fā)痛、遷移免疫細(xì)胞的數(shù)量、炎癥介質(zhì)的含量和/或個(gè)體報(bào)告的主觀疼痛程度的那些量。可治療的說明性炎癥性病狀包括炎癥、慢性炎癥、風(fēng)濕性疾病(包括關(guān)節(jié)炎、狼瘡、關(guān)節(jié)粘連性脊椎炎、纖維肌痛、肌腱炎、粘液囊炎、硬皮病和痛風(fēng))、敗血癥、纖維肌痛、炎癥性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和克隆氏病(crohn’sdisease))、類肉瘤病、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮纖維瘤、炎癥性皮膚疾病(包括牛皮癬和受損的傷口愈合)、肺的炎癥性病狀(包括氣喘和慢性阻塞性肺病)、與神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥相關(guān)的疾病(包括多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病(parkinson’sdisease)和阿茲海默氏病(alzheimer’sdisease))、牙周病和心血管疾病。在治療炎癥性病狀中的治療有效量可包括降低在基因表達(dá)層級炎癥性標(biāo)記物的含量或蛋白質(zhì)含量和/或減少遷移免疫細(xì)胞的數(shù)量的彼等。另外，與炎癥性病狀相關(guān)的疼痛可通過引起機(jī)械性痛覺過敏、機(jī)械性觸誘發(fā)痛、熱(熱誘發(fā))痛覺過敏、熱(低溫誘發(fā))觸誘發(fā)痛和/或個(gè)體報(bào)告的主觀疼痛程度降低的治療有效量來治療。可治療的說明性癌癥包括乳癌。α9-nachr在人類乳房腫瘤組織中過度表達(dá)(李(lee)等人，2010a)且通過sirna的受體抑制或其它機(jī)制降低乳癌細(xì)胞的活體外和活體內(nèi)致癌性質(zhì)，包括癌細(xì)胞增殖的抑制(陳(chen)等人，2011)。在某些實(shí)施例中，rgia類似物是以治療量使用以通過抑制α9-nachr來抑制腫瘤生長。在治療癌癥(例如乳癌)中的治療有效量可包括治療后個(gè)體中降低腫瘤細(xì)胞的數(shù)量、降低轉(zhuǎn)移的數(shù)量、降低腫瘤體積、增加預(yù)期壽命、誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡、誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡、誘導(dǎo)癌細(xì)胞中的化學(xué)敏感性或輻射敏感性、抑制癌細(xì)胞附近的血管生成、抑制癌細(xì)胞增殖細(xì)胞、抑制腫瘤生長細(xì)胞、預(yù)防轉(zhuǎn)移、延長個(gè)體的壽命、減少癌癥相關(guān)疼痛和/或減少癌癥的復(fù)發(fā)(relapse或re-occurrence)的那些量。對于投與，初始可基于來自活體外分析和/或動(dòng)物模型研究的結(jié)果估計(jì)治療有效量。例如，可在動(dòng)物模型中調(diào)配劑量以實(shí)現(xiàn)循環(huán)濃度范圍(包括ic50)，如在細(xì)胞培養(yǎng)物中針對特定標(biāo)靶所測定。此資料可用于更準(zhǔn)確地確定在所關(guān)注個(gè)體中的治療有效量。向特定個(gè)體投與作為治療有效量的實(shí)際量可由醫(yī)師、獸醫(yī)或研究者慮及如身體和生理學(xué)因素等參數(shù)來確定，包括目標(biāo)；體重；病狀的嚴(yán)重程度；疼痛、炎癥性病狀或癌癥的類型；先前或并存的治療性干預(yù)；個(gè)體的特發(fā)??；和投與途徑。劑量可經(jīng)適當(dāng)調(diào)整以局部或全身性地實(shí)現(xiàn)所要芋螺毒素肽含量。通常，本發(fā)明的芋螺毒素肽在0.001mg/kg到250mg/kg、優(yōu)選0.01mg/kg到100mg/kg的芋螺毒素肽、更優(yōu)選0.05mg/kg到75mg/kg的劑量范圍下呈現(xiàn)其效應(yīng)。適宜劑量可以每天多個(gè)分劑量投與。通常，劑量或分劑量可含有每一單位劑型0.1mg到500mg的芋螺毒素肽。更佳劑量將含有每一單位劑型0.5mg到100mg的芋螺毒素肽。治療有效量的其它劑量通?？稍?.1μg/kg到5μg/kg或0.5μg/kg到1μg/kg的范圍內(nèi)。在其它實(shí)例中，劑量可包括1μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、95μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、550μg/kg、600μg/kg、650μg/kg、700μg/kg、750μg/kg、800μg/kg、850μg/kg、900μg/kg、950μg/kg、1000μg/kg、0.1mg/kg到5mg/kg或0.5mg/kg到1mg/kg。在其它實(shí)例中，劑量可包括1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、800mg/kg、850mg/kg、900mg/kg、950mg/kg、1000mg/kg或以上。在特定實(shí)施例中，劑量可以較低含量開始并增加，直到實(shí)現(xiàn)所要效應(yīng)為止。在所述劑量下個(gè)體中的反應(yīng)不足的情況下，可采用甚至更高劑量(或通過不同、更局部性遞送途徑的有效的較高劑量)，達(dá)到個(gè)體耐受性允許的程度。涵蓋經(jīng)(例如)24小時(shí)的連續(xù)劑量或每天多個(gè)劑量以達(dá)到芋螺毒素肽的適當(dāng)全身性含量。治療有效量可通過在治療方案的過程期間投與單一或多個(gè)劑量來實(shí)現(xiàn)(例如，每天、每隔一天、每3天、每4天、每5天、每6天、每周、每2周、每3周、每個(gè)月、每2個(gè)月、每3個(gè)月、每4個(gè)月、每5個(gè)月、每6個(gè)月、每7個(gè)月、每8個(gè)月、每9個(gè)月、每10個(gè)月、每11個(gè)月或每年)。可使用各種投與途徑。所選的特定模式可取決于所遞送的特定芋螺毒素肽、所治療的疼痛、炎癥性病狀或癌癥的嚴(yán)重程度和提供治療有效量所需要的劑量。可使用醫(yī)學(xué)上可接受的任何投與模式，此意味著提供治療有效量的芋螺毒素肽而不引起根據(jù)合理醫(yī)學(xué)判斷超過投與益處的臨床上不可接受的不良效應(yīng)的任何模式。說明性投與途徑包括靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、非腸內(nèi)、鼻內(nèi)、結(jié)內(nèi)、淋巴內(nèi)、腹膜內(nèi)、病灶內(nèi)、前列腺內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)、局部、鞘內(nèi)、瘤內(nèi)、肌內(nèi)、囊內(nèi)、經(jīng)口、皮下和/或舌下投與，且更特定來說通過靜脈內(nèi)、真皮內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、非腸內(nèi)、鼻內(nèi)、結(jié)內(nèi)、淋巴內(nèi)、腹膜內(nèi)、病灶內(nèi)、前列腺內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)、局部、鞘內(nèi)、瘤內(nèi)、肌內(nèi)、囊內(nèi)、經(jīng)口、皮下和/或舌下注射。在一個(gè)實(shí)施例中，將芋螺毒素肽直接遞送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中，優(yōu)選到腦室、腦實(shí)質(zhì)、鞘內(nèi)空間或其它適宜cns位置中。另一選擇為，靶向療法可用于通過使用靶向系統(tǒng)(例如抗體或細(xì)胞特異性配體)將芋螺毒素肽更具體地遞送到某些類型的細(xì)胞。芋螺毒素肽也可在基于細(xì)胞的遞送系統(tǒng)中投與，在所述基于細(xì)胞的遞送系統(tǒng)中將編碼芋螺毒素肽的核酸序列引入經(jīng)設(shè)計(jì)以植入個(gè)體體內(nèi)的細(xì)胞中。在特定實(shí)施例中，此遞送方法可用于脊髓區(qū)域中。適宜遞送系統(tǒng)闡述于美國專利第5,550,050號和公開的pct申請案第wo92/19195號、第wo94/25503號、第wo95/01203號、第wo95/05452號、第wo96/02286號、第wo96/02646號、第wo96/40871號、第wo96/40959號和第wo97/12635號?？舍槍γ恳挥舐荻舅仉幕谒沂拘蛄泻鸵阎z傳密碼以合成方式制備適宜核酸序列。在一些實(shí)施例中，多核苷酸包括質(zhì)粒、cdna或mrna，其可包括(例如)用于表達(dá)芋螺毒素肽的序列(例如基因)。適宜質(zhì)粒包括可用于將基因轉(zhuǎn)移到細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)粒載體和微環(huán)質(zhì)粒。多核苷酸(例如微環(huán)質(zhì)粒)可進(jìn)一步包括促進(jìn)遺傳物質(zhì)(例如編碼芋螺毒素肽的序列)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中的任何額外序列資料。例如，多核苷酸可包括啟動(dòng)子，例如一般啟動(dòng)子、組織特異性啟動(dòng)子、細(xì)胞特異性啟動(dòng)子和/或?qū)?xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)具有特異性的啟動(dòng)子。啟動(dòng)子和質(zhì)粒(例如微環(huán)質(zhì)粒)為業(yè)內(nèi)眾所周知且可使用常規(guī)技術(shù)制備。如本文中進(jìn)一步闡述，多核苷酸可用于轉(zhuǎn)染細(xì)胞。除非另有說明，否則術(shù)語轉(zhuǎn)染(transfect、transfected或transfecting)可用于指示細(xì)胞中外源多核苷酸或自其表達(dá)的多肽的存在。已知許多載體能夠調(diào)介基因到細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，如業(yè)內(nèi)所熟知。簡單地說，術(shù)語“基因”是指編碼芋螺毒素肽的核酸序列。此定義包括各種序列多態(tài)性、突變和/或序列變體，其中所述改變不影響所編碼芋螺毒素肽的功能。術(shù)語“基因”可不僅包括編碼序列，還包括調(diào)控區(qū)域，例如啟動(dòng)子、增強(qiáng)子和終止區(qū)域?！盎颉笨蛇M(jìn)一步包括所有內(nèi)含子和從mrna轉(zhuǎn)錄物剪接的其它dna序列以及從替代性剪接位點(diǎn)產(chǎn)生的變體。編碼芋螺毒素肽的核酸序列可為引導(dǎo)芋螺毒素肽的表達(dá)的dna或rna。這些核酸序列可為轉(zhuǎn)錄為rna的dna鏈序列或翻譯為蛋白質(zhì)的rna序列。核酸序列包括全長核酸序列以及源自全長蛋白質(zhì)的非全長序列。所述序列還可包括天然序列的簡并密碼子或可引入以在具體細(xì)胞類型中提供密碼子偏愛性的序列。編碼本文中所揭示的芋螺毒素肽的基因序列可在公開獲得的數(shù)據(jù)庫和出版物中獲得。如所述，本文中所揭示的芋螺毒素肽阻斷nachr的α9α10亞型。阻斷可通過任何有效方式測量。在一個(gè)實(shí)施例中，阻斷測量為來自nachr的α9α10亞型的經(jīng)標(biāo)記rgia經(jīng)本文中所揭示的芋螺毒素肽的置換。在一個(gè)實(shí)施例中，阻斷可為20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的來自nachr的α9α10亞型的經(jīng)標(biāo)記rgia經(jīng)本文中所揭示的芋螺毒素肽置換。在第二實(shí)施例中，阻斷可通過對本文中所揭示的芋螺毒素肽實(shí)施生物分析以測定其與從rgia的生物分析獲得的結(jié)果相比的治療活性來測量。在一個(gè)實(shí)施例中，阻斷可為本文所揭示的芋螺毒素肽的治療活性與通過生物分析所測量的rgia相比高20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。在第三實(shí)施例中，可測量本文所揭示芋螺毒素肽對nachr的α9α10亞型的結(jié)合親和力并與rgia對nachr的α9α10亞型的結(jié)合親和力相比。在一個(gè)實(shí)施例中，阻斷可為本文所揭示芋螺毒素肽的結(jié)合親和力較rgia高20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。在第四實(shí)施例中，通過測量在功能分析(例如電生理學(xué)分析、鈣成像分析等)中的效應(yīng)來分析本文中所揭示芋螺毒素肽對nachr的α9α10亞型的功能的效應(yīng)。在一個(gè)實(shí)施例中，阻斷包括與rgia相比時(shí)通過功能分析所測量的nachr的α9α10亞型的功能的20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％減少。本文中所揭示的芋螺毒素肽還可用于識別用以治療與nachr的α9α10亞型相關(guān)的病狀的藥物候選物的方法。這些方法包括針對阻斷nachr的α9α10亞型的活性的能力篩選藥物候選物?！八幬锖蜻x物”是指可阻斷或以其它方式干預(yù)標(biāo)靶(即α9α10亞型)的活性的任何肽(包括抗體或抗體片段)或化合物(小分子或其它形式)。小分子可屬于懷疑與肽復(fù)合物相互作用并預(yù)期為藥學(xué)上可接受的任何化學(xué)類別。藥物候選物可在自然界中發(fā)現(xiàn)、通過組合化學(xué)方法合成和/或經(jīng)由合理藥物設(shè)計(jì)產(chǎn)生。阻斷可如本文其它地方所闡述測量，只是藥物候選物可與不為rgia或除rgia以外的本文中所揭示的芋螺毒素肽相比。芋螺毒素肽可用于鑒別模擬芋螺毒素肽的治療活性的藥物候選物的方法。所述方法包括以下步驟：(a)對藥物候選物實(shí)施生物分析以測定其治療活性；和(b)比較自藥物候選物的生物分析獲得的結(jié)果與自本文中所揭示的芋螺毒素肽的生物分析獲得的結(jié)果。藥物候選物也可通過與多核苷酸(例如dna和/或rna)和/或酶的相互作用干預(yù)α9α10亞型的活性。所述藥物候選物可為已知或可能的dna修飾劑，包括dna破壞劑(例如干擾核酸的結(jié)構(gòu)的嵌入劑)；dna結(jié)合劑；失配結(jié)合蛋白；和/或烷化劑。合理藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)目標(biāo)是鑒別(例如)為芋螺毒素肽的更具活性或更穩(wěn)定形式或(例如)增強(qiáng)或干擾活體內(nèi)肽的功能的藥物候選物。合理藥物設(shè)計(jì)中所用的若干方法包括三維結(jié)構(gòu)分析、丙氨酸掃描、分子建模和抗獨(dú)特型(anti-id)抗體的使用。所述技術(shù)可包括提供定義通過芋螺毒素肽和nachr的α9α10亞型形成的蛋白質(zhì)復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)的原子座標(biāo)和基于所述原子座標(biāo)設(shè)計(jì)或選擇能夠干擾間芋螺毒素肽與nachr的α9α10亞型的相互作用的藥物候選物。一旦選擇藥物候選物用于進(jìn)一步研究或研發(fā)，即可根據(jù)其物理性質(zhì)(例如立體化學(xué)、鍵結(jié)、大小和/或電荷)使用來自一系列來源(例如光譜技術(shù)、x射線衍射數(shù)據(jù)和nmr)的數(shù)據(jù)對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行建模。在此建模過程中可使用計(jì)算分析、類似性映射(其對藥物候選物的電荷和/或體積、而非原子間的鍵結(jié)進(jìn)行建模)和其它技術(shù)。在選擇藥物候選物時(shí)，可評價(jià)其它化學(xué)基團(tuán)的附接?；瘜W(xué)基團(tuán)可經(jīng)選擇以使得藥物候選物易于合成，可能為藥學(xué)上可接受的，且不會在活體內(nèi)降解，同時(shí)在一些實(shí)施例中保留或改進(jìn)前導(dǎo)芋螺毒素肽的生物活性。另一選擇為，在藥物候選物基于肽的情況下，可通過使肽環(huán)化以增加其剛性來達(dá)成更高穩(wěn)定性。可進(jìn)一步篩選具有附接化學(xué)基團(tuán)的藥物候選物以確保其保留標(biāo)靶性質(zhì)。然后可實(shí)施其它最優(yōu)化或修飾以獲得一或多種用于活體內(nèi)或臨床測試的最終藥物候選物。在藥物候選物的選擇和最優(yōu)化之后，可制造和/或在用于投與個(gè)體的醫(yī)藥組合物中使用所選擇并最優(yōu)化的藥物候選物。包括以下實(shí)例以證明特定實(shí)施例。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明應(yīng)認(rèn)識到，可對本文中所揭示具體實(shí)施例作出多種改變且仍獲得相似或類似結(jié)果，而不背離本發(fā)明的精神和范圍。實(shí)例實(shí)例1.c末端的酰胺化增加rgia類似物的穩(wěn)定性。針對兩種rgia類似物用酰胺基團(tuán)置換肽c末端羧基中的羥基以增加穩(wěn)定性。csp-2(seqidno:3)明顯更穩(wěn)定，如由當(dāng)c末端酰胺化(即，將nh2添加到c末端)時(shí)與原始羧基相比生物基質(zhì)中更高的剩余肽百分比來證明(圖2a)。利用csp-4(seqidno:5)得到類似發(fā)現(xiàn)并顯示于圖2b中。所選擇的c末端經(jīng)酰胺化以增加穩(wěn)定性的說明性肽序列闡述于表8中。表8.c末端經(jīng)酰胺化的肽序列序列seqidno.gccsdprcryrcr-酰胺21gccsdprcrx12rcr-酰胺22gcctdprcx11x12qcr-酰胺23gcctdprcx11x12qcrrr-酰胺24gx28x28tdprx28x11x12qx28y-酰胺25gx13ctdprx13x11x12qcr-酰胺26gcctdprcrx12qcf-酰胺27gcctdprcrx12qcy-酰胺28gcctdprcrx12qcw-酰胺29x11＝瓜氨酸x12＝3-碘-酪氨酸x13＝硒半胱氨酸x28＝cys、任何天然氨基酸或任何非天然氨基酸實(shí)例2.芋螺毒素肽的脂質(zhì)化。使經(jīng)脂質(zhì)化琥珀酰亞胺基戊酸酯與csp-4-nh2(seqidno:25)偶聯(lián)。使5-10mg的芋螺毒素肽和經(jīng)脂質(zhì)化琥珀酰亞胺基戊酸酯以1.5:1分子量比在黑暗中在室溫下在0.25ml無水二甲基甲酰胺中在0.0026mln,n-二異丙基乙胺的存在下通過攪拌反應(yīng)16小時(shí)。通過反相色譜使用普羅舍爾c18管柱測量反應(yīng)完成度和經(jīng)脂質(zhì)化芋螺毒素肽的濃度。通過反相色譜經(jīng)hypersepc18管柱利用重力進(jìn)給純化于二甲基甲酰胺中的經(jīng)脂質(zhì)化芋螺毒素肽。將樣品加載到經(jīng)校準(zhǔn)管柱上于95％h2o/5％甲醇/0.1％甲酸中。將管柱加載于相同緩沖液中。將樣品在四個(gè)床體積的95％甲醇/5％h2o/0.1％甲酸的流份中洗脫。將使用普羅舍爾c18管柱通過反相色譜顯示含有經(jīng)脂質(zhì)化芋螺毒素肽的流分匯集，凍干并再懸浮于甲醇中。圖6顯示通過脂質(zhì)化增加的肽藥物的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。圖6顯示當(dāng)與12或16個(gè)碳的脂質(zhì)偶聯(lián)時(shí)csp-4-nh2的濃度的增加。csp-4-nh2的穩(wěn)定性也顯示于圖2b中。通過12個(gè)碳的脂肪酸的活化酯脂質(zhì)化csp-4-nh2產(chǎn)生c12-csp-4-nh2，且通過16個(gè)碳的脂肪酸的活化酯脂質(zhì)化產(chǎn)生c16-csp-4-nh2。可檢測到c12-csp-4-nh2持續(xù)長達(dá)16h，而可檢測到c16-csp-4-nh2持續(xù)長達(dá)24h。實(shí)例3.脂質(zhì)化csp-4在辣椒素模型中的評價(jià).使用神經(jīng)性疼痛的辣椒素模型評價(jià)rgia類似物治療神經(jīng)性疼痛的治療潛力。在此模型中，將30μg的辣椒素足底內(nèi)注射于大鼠后爪中以在大鼠中產(chǎn)生辣椒素誘發(fā)的疼痛。在辣椒素注射后15min、30min和45min時(shí)實(shí)施如通過哈格里維斯測試測量的熱痛覺過敏(對疼痛的敏感性的量度；哈格里維斯等人，1988)。在辣椒素注射之前測量爪縮回潛伏期(pawwithdrawallatency)(基線)。在辣椒素注射之前2小時(shí)到3小時(shí)經(jīng)皮下注射c12-csp-4-nh2、c16-csp-4-nh2或不具有肽的媒劑。如圖7a和7b中可見，經(jīng)脂質(zhì)化c12-csp-4-nh2和c16-csp-4-nh2的注射導(dǎo)致辣椒素誘發(fā)的熱痛覺過敏減少。實(shí)例4.經(jīng)脂質(zhì)化及聚乙二醇化csp-4在cinp模型中的評價(jià)。在大鼠中經(jīng)由在3周期間一周兩次靜脈內(nèi)注射鉑鹽奧沙利鉑(oxaliplatin)(2.4mg/kg)來誘發(fā)cinp。在cinp模型中通常在第14天時(shí)誘導(dǎo)機(jī)械性痛覺過敏，其中開始治療性方案。使用蘭德爾-瑟里拓測試評估機(jī)械性痛覺過敏。蘭德爾-瑟里拓測試是對疼痛的敏感性的量度。如圖8和9中所見，脂質(zhì)化和聚乙二醇化分別導(dǎo)致此神經(jīng)性疼痛的大鼠模型中的痛覺過敏減少。csp-4-nh2經(jīng)十二烷酸的活化酯脂質(zhì)化(圖8)以產(chǎn)生c12-csp-4-nh2可提供持續(xù)29h的治療益處。csp-4-nh2經(jīng)peg-sva聚乙二醇化(圖9)以產(chǎn)生peg-sva-csp-4-nh2可將此藥理學(xué)治療性效應(yīng)延長超過3天。實(shí)例性實(shí)施例實(shí)施例1.一種芋螺毒素肽，其包含seqidno:10的式。實(shí)施例2.如實(shí)施例1所述的芋螺毒素肽，其包含seqidno:11的式。實(shí)施例3.如實(shí)施例2所述的芋螺毒素肽，其包含seqidno:12的式。實(shí)施例4.一種芋螺毒素肽，其包含來自以下的任一者的式：seqidno:13-20。實(shí)施例5.一種芋螺毒素肽，其包含來自以下的任一者的式：seqidno:174-185。實(shí)施例6.如實(shí)施例1到5中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽的c末端是酰胺基團(tuán)(-nh2)。實(shí)施例7.如實(shí)施例1到6中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽連接到脂肪酸。實(shí)施例8.如實(shí)施例7所述的芋螺毒素肽，其中所述脂肪酸是3個(gè)到60個(gè)碳的脂肪酸。實(shí)施例9.如實(shí)施例1到8中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中在所述芋螺毒素肽的c末端處的氨基酸經(jīng)d-氨基酸立體異構(gòu)體置換。實(shí)施例10.如實(shí)施例1到9中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中n末端氨基酸是乙?；被帷?shí)施例11.如實(shí)施例1到10中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽經(jīng)生物素化。實(shí)施例12.如實(shí)施例1到11中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽經(jīng)甲基化。實(shí)施例13.如實(shí)施例1到12中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽在一或多個(gè)位點(diǎn)處經(jīng)磷酸化。實(shí)施例14.如實(shí)施例1到13中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽經(jīng)糖基化。實(shí)施例15.如實(shí)施例1到14中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽連接到熒光染料或熒光蛋白。實(shí)施例16.如實(shí)施例1到15中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中兩個(gè)半胱氨酸殘基各自經(jīng)天然或非天然氨基酸置換，然后使所述天然或非天然氨基酸偶合用于橋形成。實(shí)施例17.如實(shí)施例16所述的芋螺毒素肽，其中所述半胱氨酸殘基中的每一者經(jīng)選自天冬氨酸、谷氨酸或賴氨酸的天然存在的氨基酸的(r)-或(s)-形式置換。實(shí)施例18.如實(shí)施例16所述的芋螺毒素肽，其中所述兩個(gè)半胱氨酸殘基的第一者經(jīng)側(cè)鏈中含有羧酸的非天然氨基酸置換且所述兩個(gè)半胱氨酸殘基中的第二者經(jīng)側(cè)鏈中含有胺基團(tuán)的非天然氨基酸置換。實(shí)施例19.如實(shí)施例16所述的芋螺毒素肽，其中所述半胱氨酸殘基中的每一者經(jīng)(s)-炔丙基甘氨酸或(s)-疊氮基正纈氨酸置換。實(shí)施例20.如實(shí)施例16到19中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中所述橋是內(nèi)酰胺橋或三唑橋。實(shí)施例21.如實(shí)施例1到14中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中引入連接體以生成n末端到c末端環(huán)化肽。實(shí)施例22.如實(shí)施例21所述的芋螺毒素肽，其中所述連接體由1個(gè)到100個(gè)氨基酸的序列組成。實(shí)施例23.如實(shí)施例21所述的芋螺毒素肽，其中所述連接體為非肽連接體。實(shí)施例24.如實(shí)施例1到14中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽連接到聚乙二醇聚合物。實(shí)施例25.如實(shí)施例1到14中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中所述肽表達(dá)為與蛋白質(zhì)的融合形式。實(shí)施例26.如實(shí)施例25所述的芋螺毒素肽，其中所述蛋白質(zhì)是免疫球蛋白g(igg)的fc部分。實(shí)施例27.一種醫(yī)藥組合物，其包含如實(shí)施例1到26中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽。實(shí)施例28.一種藥學(xué)上可接受的鹽，其包含如實(shí)施例1到26中任一實(shí)施例的芋螺毒素肽。實(shí)施例29.一種用于在有需要的個(gè)體中治療至少一種與煙堿乙酰膽堿受體(nachr)的α9α10亞型相關(guān)的病狀的方法，其包含向所述個(gè)體投與治療有效量的芋螺毒素肽、包含所述芋螺毒素肽的組合物或包含所述芋螺毒素肽的藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述芋螺毒素肽是如實(shí)施例1到26中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，因此治療所述病狀。實(shí)施例30.如實(shí)施例29所述的方法，其中至少一種病狀為疼痛。實(shí)施例31.如實(shí)施例30所述的方法，其中所述疼痛是一般性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、炎癥性疼痛、由周邊神經(jīng)損害誘發(fā)的疼痛、由炎癥性病癥誘發(fā)的疼痛、由代謝性病癥誘發(fā)的疼痛、由癌癥誘發(fā)的疼痛、由化學(xué)療法誘發(fā)的疼痛、由外科手術(shù)誘發(fā)的疼痛和/或由灼傷誘發(fā)的疼痛。實(shí)施例32.如實(shí)施例31所述的方法，其中所述疼痛是癌癥相關(guān)的慢性疼痛和/或癌癥相關(guān)的神經(jīng)病變。實(shí)施例33.如實(shí)施例29所述的方法，其中所述至少一種病狀為炎癥性病狀。實(shí)施例34.如實(shí)施例33所述的方法，其中所述炎癥性病狀是炎癥、慢性炎癥、風(fēng)濕性疾病、敗血癥、纖維肌痛、炎癥性腸病、類肉瘤病、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮纖維瘤、炎癥性皮膚疾病、肺的炎癥性病狀、與神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥相關(guān)的疾病、牙周病或心血管疾病。實(shí)施例35.如實(shí)施例33到34中任一實(shí)施例所述的方法，其中所述炎癥性病狀是通過免疫細(xì)胞調(diào)介。實(shí)施例36.如實(shí)施例33到35中任一實(shí)施例所述的方法，其中所述炎癥性病狀是長期炎癥和損傷后周邊神經(jīng)病變。實(shí)施例37.如實(shí)施例29所述的方法，其中所述至少一種病狀為疼痛和炎癥。實(shí)施例38.如實(shí)施例29所述的方法，其中所述至少一種病狀為炎癥和神經(jīng)病變。實(shí)施例39.如實(shí)施例1到14中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中asp-pro-arg區(qū)域中的天冬氨酸殘基與脯氨酸殘基之間的肽鍵經(jīng)非肽鍵置換，其中將亞甲基并入天冬氨酸的羰基與脯氨酸的氮之間。實(shí)施例40.如實(shí)施例1到14中任一實(shí)施例所述的芋螺毒素肽，其中所述asp-pro-arg區(qū)域中的天冬氨酸經(jīng)氨基丙二酸置換。本文所示的細(xì)節(jié)是作為實(shí)例且僅用于說明性討論本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例的目的且為了提供據(jù)信是最有用且易于理解本發(fā)明各個(gè)實(shí)施例的原理和概念方面的描述而呈現(xiàn)。為此，并不試圖以比本發(fā)明的基本理解所需更多的細(xì)節(jié)來顯示本發(fā)明的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，結(jié)合附圖和/或?qū)嵗M(jìn)行的說明可使所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員明了如何在實(shí)踐中體現(xiàn)本發(fā)明的若干種形式。除非另有指示，否則本發(fā)明的實(shí)踐采用所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的化學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、重組dna、遺傳學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)基因生物學(xué)的常規(guī)技術(shù)。參見例如馬尼亞蒂斯(maniatis)等人，分子克隆(molecularcloning)(冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社(coldspringharborlaboratorypress),冷泉港,紐約,1982)；薩姆布魯克(sambrook)等人，分子克隆,第2版(冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社,冷泉港,紐約,1989)；薩姆布魯克和羅素(russell),分子克隆,第3版(冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社,冷泉港,紐約,2001)；奧蘇貝爾(ausubel)等人，最新分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法匯編(currentprotocolsinmolecularbiology)(約翰威立(johnwiley&sons),更新到2005)；格洛弗(glover),dna克隆(dnacloning)(irl出版社,牛津(oxford),1985)；安納德(anand),分析復(fù)雜基因組的技術(shù)(techniquesfortheanalysisofcomplexgenomes)(學(xué)術(shù)出版社,紐約,1992)；格思里(guthrie)和芬克(fink),酵母遺傳學(xué)和分子生物學(xué)指南(guidetoyeastgeneticsandmolecularbiology)(學(xué)術(shù)出版社,紐約,1991)；哈洛(harlow)和拉內(nèi)(lane),抗體(antibodies)(冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社,冷泉港,紐約,1998)；雅各比(jakoby)和帕斯坦(pastan),1979；核酸雜交(nucleicacidhybridization)(b.d.哈梅斯(b.d.hames)和s.j.希金斯編輯.1984)；轉(zhuǎn)錄和翻譯(transcriptionandtranslation)(b.d.哈梅斯和s.j.希金斯編輯.1984)；動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)(cultureofanimalcells)(r.i.弗雷謝尼(r.i.freshney),艾倫r.麗絲公司(alanr.liss,inc.),1987)；固定化細(xì)胞和酶(immobilizedcellsandenzymes)(irl出版社,1986)；b.普爾保(b.perbal),分子克隆實(shí)用指南(apracticalguidetomolecularcloning)(1984)；專著，酶學(xué)方法(methodsinenzymology)(學(xué)術(shù)出版社公司,紐約)；用于哺乳動(dòng)物細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)移載體(genetransfervectorsformammaliancells)(j.h.米勒(j.h.miller)和m.p.卡洛斯(m.p.calos)編輯,1987,冷泉港實(shí)驗(yàn)室)；細(xì)胞和分子生物學(xué)中的免疫化學(xué)方法(immunochemicalmethodsincellandmolecularbiology)(邁爾(mayer)和沃克(walker)編輯,學(xué)術(shù)出版社,london,1987)；實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)手冊(handbookofexperimentalimmunology),第i-iv卷(d.m.韋爾(d.m.weir)和c.c.布萊克威爾(c.c.blackwell)編輯,1986)；瑞歐特(riott),基礎(chǔ)免疫學(xué)(essentialimmunology),第6版(布萊克威爾科學(xué)出版物,牛津,1988)；霍根(hogan)等人，小鼠胚胎操作手冊(manipulatingthemouseembryo)(冷泉港實(shí)驗(yàn)室出版社,冷泉港,紐約,1986)；韋斯特菲爾德m.(westerfieldm.),斑馬魚手冊(thezebrafishbook).斑馬魚的實(shí)驗(yàn)室實(shí)用指南(aguideforthelaboratoryuseofzebrafish(daniorerio)),第4版(俄勒岡大學(xué)出版社(univ.oforegonpress),尤金(eugene),俄勒岡州(oregon),2000)。如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解，本文所揭示的每一實(shí)施例可包含其特別闡明的要素、步驟、成分或組分，基本上由其組成或由其組成。因此，術(shù)語“包括(include或including)”應(yīng)解釋為敘述：“包含、由...組成或基本上由...組成”。如本文所用，過渡術(shù)語“包含(comprise或comprises)”意指包括(但不限于)，且允許包括未指明的要素、步驟、成分或組分，即使是大量的。過渡性片語“由...組成”排除未指明的要素、步驟、成分或組分。過渡性片語“基本上由...組成”將實(shí)施例的范圍限于指明的要素、步驟、成分或組分和不會實(shí)質(zhì)上影響實(shí)施例的那些者。除非另有指示，否則應(yīng)了解說明書和權(quán)利要求書中所用的所有數(shù)字在所有情形中皆由術(shù)語“約”修飾。因此，除非說明相反情況，否則說明書和所附權(quán)利要求書中所列示數(shù)字參數(shù)均為可隨本發(fā)明尋求獲得的所要性質(zhì)而變的近似值。最低限度地，且并非試圖限制將等同原則應(yīng)用于權(quán)利要求書的范圍，每一數(shù)字參數(shù)均應(yīng)至少根據(jù)所報(bào)告有效位的數(shù)量且通過應(yīng)用普通舍入技術(shù)來解釋。在需要進(jìn)一步闡明時(shí)，術(shù)語“約”當(dāng)與規(guī)定數(shù)值或范圍結(jié)合使用時(shí)具有所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員合理地賦予于其的含義，即，表示比規(guī)定值或范圍略高或略低達(dá)以下范圍內(nèi)：±20％的規(guī)定值；±19％的規(guī)定值；±18％的規(guī)定值；±17％的規(guī)定值；±16％的規(guī)定值；±15％的規(guī)定值；±14％的規(guī)定值；±13％的規(guī)定值；±12％的規(guī)定值；±11％的規(guī)定值；±10％的規(guī)定值；±9％的規(guī)定值；±8％的規(guī)定值；±7％的規(guī)定值；±6％的規(guī)定值；±5％的規(guī)定值；±4％的規(guī)定值；±3％的規(guī)定值；±2％的規(guī)定值；或±1％的規(guī)定值。盡管闡述本發(fā)明寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)為近似值，但在具體實(shí)例中所闡述的數(shù)值盡可能準(zhǔn)確地報(bào)告。然而，任何數(shù)值均固有地含有必然由其相應(yīng)測試測量中存在的標(biāo)準(zhǔn)偏差所引起的某些誤差。除非本文中另有指示或上下文明顯矛盾，否則在闡述本發(fā)明的上下文(尤其在所附權(quán)利要求書的上下文)中所用術(shù)語“一(a、an)”、“所述”和類似指示物均應(yīng)理解為涵蓋單數(shù)與復(fù)數(shù)兩者。本文列舉的數(shù)值范圍僅打算作為個(gè)別提及此范圍內(nèi)的各單獨(dú)值的速記方法。除非本文另外指示，否則各個(gè)別值均如同其在本文中個(gè)別引用一般并入本說明書中。除非本文另外指示或上下文另外明顯矛盾，否則本文所述的所有方法可以任何適宜順序?qū)嵤?。除非另外闡明，否則本文所提供的任何和所有實(shí)例或說明性語言(例如，“例如”)僅打算更好地說明本發(fā)明且并不限制本發(fā)明范圍。本說明書中的任何語言均不應(yīng)理解為指示任何未主張要素對本發(fā)明實(shí)踐是必不可少的。本文所揭示本發(fā)明的替代要素或?qū)嵤├慕M群不應(yīng)理解為具有限制性。各群組成員皆可個(gè)別地或以與所述群組的其它成員或本文所發(fā)現(xiàn)的其它要素的任一組合提及并主張。預(yù)期出于便利性和/或可專利性的原因，群組的一或多個(gè)成員可包括在群組中或自群組刪除。當(dāng)進(jìn)行任一此納入或刪除時(shí)，本說明書視為含有所修改的群組，由此實(shí)現(xiàn)所附權(quán)利要求書中所用所有馬庫西群組(markushgroup)的書面說明。本文闡述本發(fā)明的某些實(shí)施例，包括本發(fā)明者已知用于實(shí)施本發(fā)明的最佳模式。當(dāng)然，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員在閱讀上述說明后將明了這些實(shí)施例的變化。本發(fā)明者預(yù)期所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將適當(dāng)采用所述變化，且本發(fā)明者希望本發(fā)明可以不同于本文具體闡述的方式來實(shí)踐。因此，本發(fā)明包括適用法律所允許的本文所附權(quán)利要求書中所敘述標(biāo)的物的所有修改和等效物。此外，除非本文另外指示或上下文另外明顯矛盾，否則在其所有可能的變化中，上述要素的任何組合均涵蓋于本發(fā)明中。此外，在整個(gè)說明書中大量引用了出版物、專利和/或?qū)＠暾埌?統(tǒng)稱為“參考文獻(xiàn)”)。每一所引用參考文獻(xiàn)針對其特別引用教示以引用的方式個(gè)別地并入本文中。除非清晰且明確地在實(shí)例中修改或當(dāng)含義的應(yīng)用使得任何構(gòu)造無意義或基本上無意義，否則本發(fā)明中所用的定義和解釋打算且希望在任何未來構(gòu)造中進(jìn)行控制。在術(shù)語的構(gòu)造使得其無意義或基本上無意義的情形中，定義應(yīng)自韋氏辭典(webster’sdictionary),第3版或所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的辭典，例如，牛津生物化學(xué)與分子生物學(xué)詞典(oxforddictionaryofbiochemistryandmolecularbiology)(編者安東尼·史密斯(anthonysmith),牛津大學(xué)出版社,牛津,2004)獲得。最后，應(yīng)了解，本文所揭示的本發(fā)明實(shí)施例用于說明本發(fā)明的原理?？刹捎玫钠渌薷男问綄儆诒景l(fā)明范圍內(nèi)。因此，舉例來說(但不限于)，可根據(jù)本文教示內(nèi)容利用本發(fā)明的替代構(gòu)形。因此，本發(fā)明并不限于準(zhǔn)確顯示和闡述者。序列表<110>奇尼塔三有限責(zé)任公司<120>芋螺毒素(conotoxin)肽的修飾和用途<130>kin3-0002pct/family1<150>62/123,123<151>2014-11-07<160>319<170>patentinversion3.5<210>1<211>13<212>prt<213>王冠芋螺<400>1glycysc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