發(fā)明領(lǐng)域本公開涉及(a)卡比多巴前藥，(b)左旋多巴前藥，(c)包含卡比多巴前藥和/或左旋多巴前藥的藥物組合產(chǎn)品和組合物，和(d)治療帕金森病和相關(guān)病癥的方法，所述方法包括給予患有帕金森病的對象卡比多巴前藥和左旋多巴前藥。發(fā)明背景帕金森病是以大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（即3,4-二羥基苯乙胺）的水平降低為特征的慢性和進行性神經(jīng)退化病癥。左旋多巴（即l-3,4-二羥苯丙氨酸）的給藥目前是用于治療帕金森病患者的最有效療法。左旋多巴（不像多巴胺，其可穿過血腦屏障）在大腦中酶法轉(zhuǎn)化成多巴胺以使多巴胺水平提高：。芳族l-氨基酸脫羧酶（一種普遍存在的促進左旋多巴的中心以及外周代謝成多巴胺的酶）催化左旋多巴轉(zhuǎn)化成多巴胺。由于左旋多巴的外周代謝，需要相對較大劑量的左旋多巴以實現(xiàn)在大腦中治療有效的多巴胺水平。這樣大的左旋多巴劑量的給藥導(dǎo)致升高的外周多巴胺水平，這在一些患者中會造成惡心。為克服這些問題，左旋多巴通常與外周芳族l-氨基酸脫羧酶抑制劑，如卡比多巴（即(2s)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-肼基-2-甲基丙酸）聯(lián)合給藥?？ū榷喟团c左旋多巴的聯(lián)合給藥抑制左旋多巴外周代謝成多巴胺，這顯著降低治療有效響應(yīng)所需的左旋多巴劑量和減少相關(guān)副作用。但是，由于左旋多巴在血漿中的相對較短半衰期，即使在左旋多巴和卡比多巴聯(lián)合給藥時，也難以始終如一地保持大腦內(nèi)的所需多巴胺水平。此外，隨疾病進展，許多患者對大腦內(nèi)多巴胺水平變異性的耐受性降低。已有效降低多巴胺水平變異性的一種方法是持續(xù)腸內(nèi)遞送可調(diào)節(jié)劑量的以其商品名duodopa?（在歐洲）和duopa?（在美國）為人所知的左旋多巴/卡比多巴凝膠。duodopa?/duopa?是左旋多巴/卡比多巴一水合物（4:1比率的左旋多巴:卡比多巴一水合物）在水性凝膠（羧甲基纖維素鈉）中的懸浮液，其具有允許微粉化物質(zhì)粒子均勻分布的粘度。通過經(jīng)由經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造口插入的空腸管將該凝膠遞送至近端小腸。duodopa?/duopa?包裝在藥盒儲器（medicationcassettereservoirs）中并通過軟件控制的門診輸液泵持續(xù)給藥。盡管左旋多巴和卡比多巴幾十年來已聯(lián)合給藥以治療帕金森病，但不需要腸道插入的藥代動力學(xué)一致的給藥系統(tǒng)在商業(yè)上不可得。開發(fā)侵入性較低或以其它方式改進的左旋多巴和卡比多巴給藥模式的主要挑戰(zhàn)是這些化合物的可溶性。它們各自在輸注所需的ph范圍下具有低水溶性。穩(wěn)定、更高濃縮和/或較低粘的包含左旋多巴和/或卡比多巴（或能夠體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化成左旋多巴和/或卡比多巴的化合物）的制劑是合意的。這樣的制劑可提供優(yōu)于現(xiàn)有腸內(nèi)輸注療法的優(yōu)點，包括：(a)降低要向患者遞送的制劑的體積和改進其可泵送性，這也能夠降低給藥裝置的尺寸和重量；(b)通過降低該制劑的降解和改進穩(wěn)定性而延長該制劑的貯存壽命；和/或(c)通過降低或消除該制劑的冷藏要求而為患者提供管理其治療的更大靈活性（例如可操作脫離冷藏的制劑的時間更長）。此類穩(wěn)定、更高濃縮和/或較低粘制劑也可用于侵入性較低的給藥模式（例如皮下輸注）。因此，仍然需要可提供連續(xù)和一致的大腦內(nèi)多巴胺水平以有效治療運動障礙，如帕金森病的改進的組合物和方法。本公開提供此類改進的組合物和方法。發(fā)明概述在一個方面中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物：或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和-r5-o-p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或-r5-o-p(o)(oh)2。在另一方面中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和-r5-o-p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或-r5-o-p(o)(oh)2。在另一方面中，本公開涉及包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的第一化合物或其可藥用鹽和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的第二化合物或其可藥用鹽的藥物組合產(chǎn)品。在另一方面中，本公開涉及包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的第一化合物或其可藥用鹽和可藥用載體的藥物組合物。在某些方面中，該藥物組合物可進一步包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的第二化合物或其可藥用鹽。在另一方面中，本公開涉及一種治療患者的帕金森病或相關(guān)病癥的方法，其包括給予所述患者治療有效量的包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的第一化合物或其可藥用鹽和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的第二化合物或其可藥用鹽的藥物組合產(chǎn)品。在某些方面中，該方法包括在單一藥物組合物中或在分開的藥物組合物中給予在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的第一化合物或其可藥用鹽和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的第二化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀此專利申請時可看出本公開的其它益處。下列段落中描述的公開的實施方案旨在例示本發(fā)明并且不應(yīng)被視為縮窄本發(fā)明的范圍。附圖簡述圖1是左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯在7.4的ph下的溶解度和左旋多巴和卡比多巴的溶解度的曲線圖。圖2是在各種ph水平下來自左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-磷酸酯的4:1比率溶液的肼釋放的曲線圖。圖3是比較duopa?與左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯的4:1比率溶液之間的肼釋放的曲線圖。圖4是在以不同劑量比給予左旋多巴3',4'-二磷酸酯和卡比多巴3',4'-二磷酸酯的組合后大鼠的左旋多巴血濃度的時間-濃度曲線。圖5是在以不同劑量比給予左旋多巴3',4'-二磷酸酯和卡比多巴3',4'-二磷酸酯的組合后大鼠的卡比多巴血濃度的時間-濃度曲線。圖6是在以不同劑量比給予左旋多巴3',4'-二磷酸酯和卡比多巴3',4'-二磷酸酯的組合后大鼠的左旋多巴和卡比多巴的穩(wěn)態(tài)血濃度的曲線圖。圖7是在給予左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯的4:1比率組合后大鼠的左旋多巴血濃度和左旋多巴4'-單磷酸酯血濃度的時間-濃度曲線。圖8是在給予duopa?后人體中的左旋多巴血濃度的時間-濃度曲線。圖9是在給予左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯的4:1比率組合后大鼠的卡比多巴血濃度和卡比多巴4'-單磷酸酯血濃度的時間-濃度曲線。圖10是在以不同劑量比給予左旋多巴3',4'-二磷酸酯和卡比多巴3',4'-二磷酸酯的組合后小型豬的左旋多巴血濃度的時間-濃度曲線。圖11是在給予左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯的15:1比率組合后小型豬的左旋多巴血濃度和左旋多巴4'-單磷酸酯血濃度的時間-濃度曲線。圖12是在給予左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯的15:1比率組合后小型豬的卡比多巴血濃度和卡比多巴4'-單磷酸酯血濃度的時間-濃度曲線。圖13是無水左旋多巴4'-單磷酸酯(i)的粉末x-射線衍射圖。圖14是無水左旋多巴4'-單磷酸酯(ii)的粉末x-射線衍射圖。圖15是左旋多巴3'-單磷酸酯的粉末x-射線衍射圖。圖16是左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物的粉末x-射線衍射圖。圖17是卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物的粉末x-射線衍射圖。圖18是卡比多巴4'-單磷酸酯二水合物的粉末x-射線衍射圖。圖19是卡比多巴4'-單磷酸酯脫水物的粉末x-射線衍射圖。圖20是卡比多巴3'-單磷酸酯(i)的粉末x-射線衍射圖。圖21是卡比多巴3'-單磷酸酯(ii)的粉末x-射線衍射圖。圖22是卡比多巴3',4'-二磷酸鈉鹽的粉末x-射線衍射圖。發(fā)明詳述此書面說明使用實例公開本發(fā)明，包括最佳模式，以及使任何本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)嵤┍景l(fā)明，包括制備和使用任何所公開的卡比多巴磷酸酯前藥或藥物組合物，和實施任何所公開的方法或工藝。本發(fā)明的可取得專利的范圍由權(quán)利要求書規(guī)定并可包括本領(lǐng)域技術(shù)人員想到的其它實例。這樣的其它實例如果具有與權(quán)利要求書的字面語言并無不同的要素或如果包括等效要素，則意在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。i.定義這一節(jié)和整個公開中所用的節(jié)標(biāo)題無意構(gòu)成限制。在列舉數(shù)值范圍時，以相同精確度明確地考慮該范圍內(nèi)的各個居間數(shù)值。例如，對于范圍6至9，除6和9外還考慮數(shù)值7和8，對于范圍6.0至7.0，明確考慮數(shù)值6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。以相同方式，所有列舉的比率還包括落在較寬比率內(nèi)的所有子比率。除非上下文清楚地另行規(guī)定，單數(shù)形式“一”和“該”包括復(fù)數(shù)指示對象。本文中的短語如“a和/或b”中所用的術(shù)語“和/或”意在包括“a和b”、“a或b”、“a”和“b”。術(shù)語“大約”通常是指本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為與所列數(shù)值等效（即具有相同功能或結(jié)果）的數(shù)值范圍。在許多情況下，術(shù)語“大約”可包括舍入至最近有效位數(shù)的數(shù)值。除非上下文另行要求，術(shù)語“包含”在清楚理解到它們應(yīng)該可兼性而非排他性解釋的基礎(chǔ)上使用，且申請人在解釋本專利（包括下述權(quán)利要求書）時意在如此解釋各個這些詞語。術(shù)語“改進”具有它們對制藥或醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員而言一般和普通的含義并且尤其包括改善帕金森病的影響或降低或減輕帕金森病的副作用。術(shù)語“患者”包括哺乳動物和人類，特別是人類。術(shù)語“可藥用載體”或“可藥用賦形劑”是指與給藥相容的任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、防腐劑、抗氧化劑、包衣劑、等滲劑和吸收延遲劑等。術(shù)語“可藥用鹽”是指可藥用并具有母體化合物的所需藥理活性的化合物的鹽。此類鹽包括：(1)與無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或與有機酸，如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成鹽；和(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代；或與有機堿，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基葡糖胺、二環(huán)己基胺等配位時形成的鹽。術(shù)語“減輕”具有它們對制藥或醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員而言一般和普通的含義并且尤其包括減少或降低帕金森病副作用，如運動障礙或幻覺的發(fā)生次數(shù)、持續(xù)時間或強度。術(shù)語“治療有效量”是指在給藥于患有或易患帕金森病或相關(guān)病癥的患者時獨自或與附加療法結(jié)合地足以實現(xiàn)對帕金森病或相關(guān)病癥的治療的化合物量?！爸委熡行Я俊崩珉S化合物、治療的病癥及其嚴(yán)重性和治療的患者的年齡和體重而變。術(shù)語“治療”具有它們對制藥或醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員而言一般和普通的含義并且尤其包括改善生活質(zhì)量或減輕帕金森病的癥狀或副作用。ii.卡比多巴和左旋多巴前藥如上所述，左旋多巴和卡比多巴在用于輸注的生理學(xué)可接受的ph下固有的低水溶性呈現(xiàn)出對改進的藥物組合物和治療方法的開發(fā)的顯著技術(shù)挑戰(zhàn)。這樣的挑戰(zhàn)包括例如難以在所需ph界限內(nèi)實現(xiàn)適當(dāng)?shù)慕o藥體積和制劑穩(wěn)定性。該藥物組合物和治療方法提供藥代動力學(xué)上適當(dāng)?shù)暮退幋鷦恿W(xué)上一致的在患者大腦內(nèi)的多巴胺水平控制的要求使這些挑戰(zhàn)更加復(fù)雜。之前的前藥方法由于歸因于這些技術(shù)挑戰(zhàn)的許多原因（包括化學(xué)穩(wěn)定性不足、可溶性不足、體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化問題等）而失敗并且還沒有用于輸注的左旋多巴前藥或卡比多巴前藥成功地商業(yè)化。但是，本公開的前藥、藥物組合產(chǎn)品和組合物和治療方法已克服這些挑戰(zhàn)。它們可用于治療患有帕金森病和相關(guān)病癥的患者并且并非總是需要侵入式手術(shù)。在本公開的各種實施方案中，該組合物包含在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成左旋多巴和卡比多巴的左旋多巴和卡比多巴前藥，其能夠通過持續(xù)給藥法給藥，包括胃內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈和皮下給藥。本公開的這些新型前藥、組合產(chǎn)品、組合物和方法代表帕金森病和其它相關(guān)病癥的治療中的進步。a.卡比多巴前藥因此，在一個實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物：或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫和-p(o)(oh)2；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的化合物：或其可藥用鹽。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的化合物：或其可藥用鹽。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的化合物：或其可藥用鹽。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫和–r5–o–p(o)(oh)2；其中r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫和–r5–o–p(o)(oh)2；其中r5是甲基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫和–r5–o–p(o)(oh)2；其中r5是乙基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫和–r5–o–p(o)(oh)2；其中r5是丙基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫和–r5–o–p(o)(oh)2；其中r5是丁基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c2-烷基；r6是氫；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地為氫或–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c2-烷基；r6是氫；且條件是r1和r2之一是–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)的化合物：或其可藥用鹽。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)的化合物：或其可藥用鹽。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫和-p(o)(oh)2；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫和-p(o)(oh)2；r6是甲基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫和-p(o)(oh)2；r6是乙基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫和-p(o)(oh)2；r6是丙基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫和-p(o)(oh)2；r6是丁基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地為氫、-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c2-烷基；r6是c1-c2-烷基；且條件是r1和r2之一是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)的化合物：或其可藥用鹽。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)的化合物的可藥用鹽。b.左旋多巴前藥在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫和-p(o)(oh)2；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的化合物：或其可藥用鹽。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的化合物：或其可藥用鹽。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的化合物：或其可藥用鹽。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫和–r5–o–p(o)(oh)2；其中r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物，其中r3和r4各自獨立地選自氫和–r5–o–p(o)(oh)2；其中r5是甲基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物，其中r3和r4各自獨立地選自氫和–r5–o–p(o)(oh)2；其中r5是乙基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物，其中r3和r4各自獨立地選自氫和–r5–o–p(o)(oh)2；其中r5是丙基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物，其中r3和r4各自獨立地選自氫和–r5–o–p(o)(oh)2；其中r5是丁基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)的化合物：或其可藥用鹽。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)的化合物：或其可藥用鹽。在一個方面中，該化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)。在另一方面中，該化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)的化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫和-p(o)(oh)2；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫和-p(o)(oh)2；r6是甲基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫和-p(o)(oh)2；r6是乙基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫和-p(o)(oh)2；r6是丙基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫和-p(o)(oh)2；r6是丁基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2。在另一實施方案中，本公開涉及在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物或其可藥用鹽，其中r3是氫；r4是-p(o)(oh)2；且r6是甲基。iii.中間體本文中公開的用于制備左旋多巴磷酸酯和卡比多巴磷酸酯的新型合成途徑已產(chǎn)生下列新型中間體化合物：本文所用的“bn”是指芐基且“cbz”是指羧芐基。iv.藥物組合產(chǎn)品/組合物本公開還涉及包含卡比多巴前藥和/或左旋多巴前藥的藥物組合產(chǎn)品和組合物。在一些實施方案中，該藥物組合物包含卡比多巴前藥。在另一些實施方案中，該藥物組合物包含左旋多巴前藥。在再一些實施方案中，該藥物組合物包含卡比多巴前藥和左旋多巴前藥。本文中公開的卡比多巴和左旋多巴前藥（和它們的可藥用鹽）可配制在同一藥物組合物中或可存在于分開的藥物組合物中。例如，本文中公開的藥物組合產(chǎn)品可包含在第一藥物組合物中的卡比多巴前藥和在分開的第二藥物組合物中的左旋多巴前藥?；蛘?，該藥物組合產(chǎn)品可包含在同一藥物組合物中的卡比多巴前藥和左旋多巴前藥。a.第一化合物和第二化合物在一個實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的第一化合物：或其可藥用鹽，和可藥用載體；其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的第一化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的第一化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的第一化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的第一化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的第一化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的第一化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的第一化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的第一化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的第一化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的第一化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的第一化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)的第一化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)的第一化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)的第一化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)的第一化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)的第一化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)的第一化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)的第一化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)的第一化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)的第一化合物的可藥用鹽。在一個實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的第二化合物：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的第二化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的第一化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的第二化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的第二化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的第二化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的第二化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的第二化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的第二化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的第二化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的第二化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的第二化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)的第二化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)的第二化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)的第二化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)的第二化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。在一個方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)的第二化合物。在另一方面中，該組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)的第二化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i)：或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。該組合物可獨立地包含作為化合物的游離形式或化合物的可藥用鹽的第一化合物和第二化合物。在一個方面中，該組合物包含第一化合物的游離形式。在另一方面中，該組合物包含第一化合物的可藥用鹽。在另一方面中，該組合物包含第二化合物的游離形式。在另一方面中，該組合物包含第二化合物的可藥用鹽。在另一方面中，該組合物包含第一化合物的游離形式和第二化合物的游離形式。在另一方面中，該組合物包含第一化合物的可藥用鹽和第二化合物的可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i)：或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i)：或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i)：或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i)：或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i)：或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)或其可藥用鹽。在另一實施方案中，該藥物組合物包含第一化合物、第二化合物和可藥用載體，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)或其可藥用鹽；且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)或其可藥用鹽。包含第一化合物和第二化合物的本公開的藥物組合物通常包含大約1:1至大約1:50重量比的第一化合物和第二化合物。在一個方面中，重量比為大約1:2至大約1:15。在另一方面中，重量比為大約1:4至大約1:10。在另一方面中，重量比為大約1:4。在另一方面中，重量比為大約1:7.5。在另一方面中，重量比為大約1:10。b.附加賦形劑本公開的藥物組合物任選包含一種或多種附加可藥用賦形劑。術(shù)語“賦形劑”是指本身不是治療劑、用作用于向?qū)ο筮f送治療劑或添加到藥物組合物中以改進其操作或儲存性質(zhì)或允許或促進該組合物的單位劑量形成的載體或媒介物的任何物質(zhì)。賦形劑包括例如抗氧化劑、調(diào)節(jié)ph和摩爾滲透壓濃度（osmolarity）的試劑、防腐劑、增稠劑、著色劑、緩沖劑、抑菌劑和穩(wěn)定劑。如果存在給定賦形劑，其通常以按重量計大約0.001%至大約95%、大約0.01%至大約80%、大約0.02%至大約25%、或大約0.3%至大約10%的量存在。在一個實施方案中，該藥物組合物任選包含抗氧化劑。適用于該藥物組合物的抗氧化劑包括例如丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚、焦亞硫酸鉀等。在一個實施方案中，該藥物組合物任選包含緩沖劑。緩沖劑包括降低ph變化的試劑。用于本發(fā)明的各種實施方案的合適的緩沖劑種類包括第ia族金屬的鹽，包括例如第ia族金屬的碳酸氫鹽、第ia族金屬的碳酸鹽、堿金屬或堿土金屬緩沖劑、鋁緩沖劑、鈣緩沖劑、鈉緩沖劑或鎂緩沖劑。合適的緩沖劑進一步包括上述任一種的碳酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽，例如鈉或鉀的磷酸鹽、檸檬酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。c.劑型固體組合物在一個實施方案中，該藥物組合物是固體組合物。在另一實施方案中，該藥物組合物是適合口服給藥的固體組合物。第一和第二化合物可作為獨立、分開的固體劑型存在或合并在同一固體劑型中。合適的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，可以將第一和/或第二化合物與至少一種惰性可藥用賦形劑或載體，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或增量劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)保濕劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，如石蠟；f)吸收加速劑，如季銨化合物；g)潤濕劑，如十六烷醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸收劑，如高嶺土和膨潤土和i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物混合。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，該劑型還可能包含緩沖劑。類似類型的固體組合物也可用作使用如乳糖（lactose或milksugar）以及高分子量聚乙二醇之類的載體的軟和硬填充的明膠膠囊中的填料。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以用包衣料和外殼，如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域中公知的其它包衣料制備。它們可任選含有乳濁劑，也可具有任選以延遲方式僅在或優(yōu)先在腸道的特定部位中釋放活性成分的組成。可用的包埋組合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。第一和/或第二化合物也可以是微囊化形式（分開或一起），如果適當(dāng)，與一種或多種上述載體一起。液體組合物在一個實施方案中，該藥物組合物是液體組合物。在一個方面中，該組合物包含水并適合輸注。在另一實施方案中，該藥物組合物是適合胃內(nèi)、腸內(nèi)（例如十二指腸內(nèi)、空腸內(nèi)）、鼻內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或靜脈給藥的液體組合物。在一個方面中，該組合物適合胃內(nèi)給藥。在另一方面中，該組合物適合皮下給藥。在另一方面中，該組合物適合肌內(nèi)給藥。在另一方面中，該組合物適合靜脈給藥。在另一方面中，該組合物適合腸內(nèi)給藥。在另一方面中，該組合物適合十二指腸內(nèi)給藥。在另一方面中，該組合物適合空腸內(nèi)給藥。在另一方面中，該組合物適合鼻內(nèi)給藥。在另一實施方案中，該藥物組合物是具有至少大約5mg/ml的左旋多巴前藥濃度的水性藥物組合物。在一個方面中，左旋多巴前藥濃度為至少大約10mg/ml。在另一方面中，左旋多巴前藥濃度為至少大約20mg/ml。在另一方面中，左旋多巴前藥濃度為至少大約30mg/ml。在另一方面中，左旋多巴前藥濃度為至少大約50mg/ml。在另一方面中，左旋多巴前藥濃度為至少大約100mg/ml。在另一方面中，左旋多巴前藥濃度為至少大約150mg/ml。在另一方面中，左旋多巴前藥濃度為至少大約200mg/ml。在另一方面中，左旋多巴前藥濃度為至少大約250mg/ml。在另一方面中，左旋多巴前藥濃度為至少大約300mg/ml。在另一方面中，左旋多巴前藥濃度為至少大約350mg/ml。在另一方面中，左旋多巴前藥濃度為至少大約400mg/ml。特別地，上述左旋多巴前藥濃度可以是左旋多巴磷酸酯前藥濃度，更特別是左旋多巴3'-單磷酸酯前藥、左旋多巴4'-單磷酸酯前藥和/或左旋多巴3',4'-二磷酸酯前藥濃度。在另一實施方案中，該藥物組合物是具有至少大約5mg/ml的卡比多巴前藥濃度的水性藥物組合物。在一個方面中，卡比多巴前藥濃度為至少大約10mg/ml。在另一方面中，卡比多巴前藥濃度為至少大約20mg/ml。在另一方面中，卡比多巴前藥濃度為至少大約30mg/ml。在另一方面中，卡比多巴前藥濃度為至少大約50mg/ml。在另一方面中，卡比多巴前藥濃度為至少大約100mg/ml。在另一方面中，卡比多巴前藥濃度為至少大約150mg/ml。在另一方面中，卡比多巴前藥濃度為至少大約200mg/ml。特別地，上述卡比多巴前藥濃度可以是卡比多巴磷酸酯前藥濃度，更特別是卡比多巴3'-單磷酸酯前藥、卡比多巴4'-單磷酸酯前藥和/或卡比多巴3',4'-二磷酸酯前藥濃度。d.ph水平在一個實施方案中，該藥物組合物可具有≥~2.0、≥~2.5、≥~3.0、≥~3.5、≥~4.0、≥~4.5、≥~5.0、≥~5.5、≥~6.0、≥~6.2、≥~6.4、≥~6.5、≥~6.6、≥~6.8、≥~7.0、≥~7.1、≥~7.2、≥~7.3、≥~7.4、≥~7.5、≥~7.6、≥~7.7、≥~7.8、≥~7.9、≥~8.0、≥~8.2、≥~8.4、≥~8.6、≥~8.8或≥~9.0的ph。特別地，ph≥~7.4。明確公開的范圍包括任何上文列舉的數(shù)值的組合，例如~2.0至~7.5、~6.0至~9.0、~6.4至~7.7、~7.0至~7.9、~7.3至~8.2等。在一個方面中，ph為大約2至大約8。在一個方面中，ph為大約2.0至大約7.5。在另一方面中，ph為大約3.0至大約7.5。在另一方面中，ph為大約4.0至大約7.5。在另一方面中，ph為大約5.0至大約7.5。在另一方面中，ph為大約6.0至大約7.5。e.穩(wěn)定性在另一實施方案中，該藥物組合物中的第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）有利地可在液體組合物（例如水溶液）中在上述phs下保持穩(wěn)定≥~24小時、≥~36小時、≥~48小時、≥~60小時、≥~72小時、≥~84小時、≥~96小時、≥~108小時、≥~120小時、≥~132小時、≥~136小時、≥~144小時、≥~156小時、≥~168小時或≥~180小時。特別地，該藥物組合物可在水溶液中在~6至~8的ph下保持穩(wěn)定≥~24小時。明確公開的范圍包括任何上文列舉的數(shù)值的組合，例如~24小時至~180小時、~24小時至~168小時、~36小時至~72小時等。此類提高的穩(wěn)定性對該藥物組合物的液體組合物重要，因為該液體組合物在給藥（例如胃內(nèi)、皮下、空腸內(nèi)、鼻內(nèi)、肌內(nèi)和/或靜脈）前通常存儲，因此第一化合物和第二化合物必須在存儲過程中保持穩(wěn)定并且不顯著降解。f.溶解度在另一實施方案中，該藥物組合物中的第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）出乎意料地具有提高的在液體組合物（例如水溶液）中的溶解度。例如，第一化合物和/或第二化合物可具有≥~90mg/ml、≥~100mg/ml、≥~110mg/ml、≥~120mg/ml、≥~130mg/ml、≥~140mg/ml、≥~150mg/ml、≥~160mg/ml、≥~170mg/ml、≥~180mg/ml、≥~190mg/ml、≥~200mg/ml、≥~210mg/ml、≥~220mg/ml、≥~230mg/ml、≥~240mg/ml、≥~250mg/ml、≥~260mg/ml、≥~270mg/ml、≥~280mg/ml、≥~290mg/ml、≥~300mg/ml、≥~310mg/ml、≥~320mg/ml、≥~330mg/ml、≥~340mg/ml、≥~350mg/ml、≥~360mg/ml、≥~370mg/ml、≥~380mg/ml、≥~390mg/ml、≥~400mg/ml、≥~410mg/ml、≥~420mg/ml、≥~430mg/ml、≥~440mg/ml、≥~450mg/ml、≥~460mg/ml、≥~470mg/ml、≥~480mg/ml、≥~490mg/ml或≥~500mg/ml的在大約~5至~8的ph下，更特別在大約6.9至大約7.5的大約中性ph下的溶解度。明確公開的范圍包括任何上文列舉的數(shù)值的組合，例如~90mg/ml至~500mg/ml、~100mg/ml至~300mg/ml、~200mg/ml至~500mg/ml等。特別地，第一化合物具有≥~160mg/ml，特別是≥~200mg/ml的在例如大約7.4的中性ph下的溶解度。特別地，第二化合物具有≥~370mg/ml，特別是≥~400mg/ml的在例如大約7.4的中性ph下的溶解度。這種提高的溶解度實現(xiàn)第一化合物和/或第二化合物在該藥物組合物中的更高濃度，一旦給藥于患者，這帶來第一化合物和/或第二化合物的更有效和更高全身水平。g.肼釋放第一化合物（例如磷酸酯前藥）和/或第二化合物（例如磷酸酯前藥）可能釋放一定量的肼，其是一種致癌物質(zhì)。因此，降低該藥物組合物的肼釋放是重要的。已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本文所述的藥物組合物在~5至~8（例如7.4）的ph下釋放≤~60ppm/hr、≤~55ppm/hr、≤~50ppm/hr、≤~45ppm/hr、≤~40ppm/hr、≤~35ppm/hr、≤~30ppm/hr、≤~25ppm/hr、≤~20ppm/hr、≤~15ppm/hr、≤~10ppm/hr、≤~5ppm/hr、≤~4ppm/hr、≤~3ppm/hr、≤~2ppm/hr、≤~1ppm/hr或≤~0.5ppm/hr的量的肼。明確公開的范圍包括任何上文列舉的數(shù)值的組合，例如~0.5至~60ppm/hr、~1ppm/hr至~40ppm/hr、~1ppm/hr至~10ppm/hr、~2ppm/hr至~4ppm/hr等。特別地，該藥物組合物釋放小于~1ppm/hr的肼。h.即用型在另一些實施方案中，本公開涉及適合容納液體藥物劑型的即用型管瓶或藥盒或容器或外殼。如此容納可起到保留含有一種或多種卡比多巴前藥和/或一種或多種左旋多巴前藥的液體制劑的功能。管瓶也可用于儲存卡比多巴前藥和/或左旋多巴前藥的粉末形式，以使該管瓶可以為即用形式，其中用水性媒介物重構(gòu)導(dǎo)致即時取用（readytowithdraw）或負(fù)載注射（loadinjection）至患者。i.藥物組合產(chǎn)品如上文提到，本文中還公開了包含第一化合物和第二化合物的藥物組合產(chǎn)品。第一化合物或其可藥用鹽和第二化合物或其可藥用鹽可以都存在于一種藥物組合物中或可以存在于分開的藥物組合物中。如果分開，它們可如本文中更充分論述的那樣聯(lián)合給藥。因此，在一個實施方案中，在本文中提供一種藥物組合產(chǎn)品，其包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的第一化合物：或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2；和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的第二化合物：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。v.治療方法本公開還涉及治療帕金森病和相關(guān)病癥的方法，其包括給予患者有效量的卡比多巴前藥和左旋多巴前藥。在一些實施方案中，治療帕金森病和相關(guān)病癥的方法包括提供用于治療帕金森病和相關(guān)病癥的補救療法。本文所用的術(shù)語“補救療法”是可用于治療突然再度出現(xiàn)的運動癥狀（例如突發(fā)“關(guān)”期或“劑末療效減退”和不可預(yù)測的“開/關(guān)”期）的任何急性和間歇療法。具有失能運動并發(fā)癥的患者會在“關(guān)”期（其被定義為運動能力差、遲鈍和僵硬的時期）和“開”期（其被定義為具有良好運動系統(tǒng)控制而沒有麻煩的運動障礙的時期）之間循環(huán)。在一些實施方案中，卡比多巴磷酸酯前藥和左旋多巴前藥以包含這兩種前藥的藥物組合物的形式給藥于患者。在另一些實施方案中，卡比多巴前藥和左旋多巴前藥分開給藥于患者。a.第一化合物和第二化合物及其組合在一個實施方案中，本公開涉及一種治療需要這種治療的對象（例如患者）的病癥的方法，其中該方法包括給予所述患者包含第一化合物和第二化合物的藥物組合產(chǎn)品，其中：第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i)：或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2；第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；其中r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。在一個實施方案中，第一化合物和第二化合物以一起為對象（例如患者）提供治療效果的量給藥。在一個實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)。在另一實施方案中，第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)，且第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)。b.治療的病癥在一個實施方案中，通過給予第一化合物和第二化合物治療的病癥是帕金森病。在另一實施方案中，通過給予第一化合物和第二化合物治療的病癥是帕金森病患者的睡眠障礙（即減輕帕金森病患者的睡眠障礙的方法）。在另一實施方案中，通過給予第一化合物和第二化合物治療的病癥是帕金森病患者的運動機能受損（即改善帕金森病患者的運動機能的方法）。在另一實施方案中，通過給予第一化合物和第二化合物治療的病癥是帕金森病患者的夜間殘疾（即減輕帕金森病患者的夜間殘疾的方法）。在另一實施方案中，給予第一化合物和第二化合物以治療帕金森病患者的癥狀波動（motorfluctuations）。在另一實施方案中，給予第一化合物和第二化合物以治療帕金森病患者的運動障礙。在另一實施方案中，給予第一化合物和第二化合物以延遲帕金森病患者的癥狀波動（motorfluctuations）的發(fā)作。在另一實施方案中，給予第一化合物和第二化合物以延遲帕金森病患者的運動障礙的發(fā)作。c.給予藥物組合物在一個實施方案中，本公開涉及一種治療需要治療的病癥的方法，其中所述方法包括給予對象（例如患者）治療有效量的本公開的藥物組合物。在一個實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)的第二化合物。在另一實施方案中，給予的組合物包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)的第一化合物和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)的第二化合物。d.治療的病癥在一個實施方案中，通過給予該藥物組合物治療的病癥是帕金森病。在另一實施方案中，通過給予該藥物組合物治療的病癥是帕金森病患者的睡眠障礙（即減輕帕金森病患者的睡眠障礙的方法）。在另一實施方案中，通過給予該藥物組合物治療的病癥是帕金森病患者的運動機能受損（即改善帕金森病患者的運動機能的方法）。在另一實施方案中，給予該藥物組合物以治療帕金森病患者的癥狀波動（motorfluctuations）。在另一實施方案中，給予該藥物組合物以治療帕金森病患者的運動障礙。在另一實施方案中，給予該藥物組合物以延遲帕金森病患者的癥狀波動（motorfluctuations）的發(fā)作。在另一實施方案中，給予該藥物組合物以延遲帕金森病患者的運動障礙的發(fā)作。在另一實施方案中，通過給予該藥物組合物治療的病癥是帕金森病患者的夜間殘疾（即減輕帕金森病患者的夜間殘疾的方法）。e.重量比和給藥途徑一般而言，給予患者（分開或在單一藥物組合物中一起）的第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）的重量比為大約1:1至大約1:50。在一個方面中，該重量比為大約1:2至大約1:15。在另一方面中，該重量比為大約1:4至大約1:10。在另一方面中，該重量比為大約1:4。在另一方面中，該重量比為大約1:7.5。在另一方面中，該重量比為大約1:10。在一個實施方案中，第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）以固體組合物的形式給藥于患者。在一個方面中，該組合物適合口服給藥。在一個實施方案中，第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）以液體組合物的形式給藥于患者。在一個方面中，該組合物包含水并適合輸注。在另一實施方案中，第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）作為適合胃內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、肌內(nèi)或靜脈給藥的液體組合物（分開或在同一藥物組合物中）給藥于患者。在一個方面中，該液體組合物適合胃內(nèi)給藥。在另一方面中，該液體組合物適合皮下給藥。在另一方面中，該液體組合物適合肌內(nèi)給藥。在另一方面中，該液體組合物適合靜脈給藥。在另一方面中，該液體組合物適合鼻內(nèi)給藥。在另一實施方案中，第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）經(jīng)腸內(nèi)給藥法給藥（例如空腸內(nèi)、十二指腸內(nèi)）（分開或在同一藥物組合物中）。它們可以通過例如具有外經(jīng)腹管和內(nèi)腸管的經(jīng)由經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造口插入的永久管直接給藥（或“輸注”）到腸，例如十二指腸或空腸中。在一個方面中，第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）經(jīng)由通過放射胃空腸吻合術(shù)插入的管給藥。在另一方面中，第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）經(jīng)由在插入永久管之前最初為測定患者是否有利地響應(yīng)該治療方法而插入患者體內(nèi)的臨時經(jīng)鼻十二指腸管給藥。在第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）經(jīng)腸內(nèi)給藥法給藥的一些實施方案中，可以使用便攜泵，如以商品名cadd-legacyduodopa.rtm.pump?出售的泵進行給藥。具體而言，可以將包含第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）的盒（cassette）、袋或管瓶連接到該泵上以創(chuàng)建給藥系統(tǒng)。然后將該給藥系統(tǒng)連接到經(jīng)鼻十二指腸管、經(jīng)腹開口、十二指腸管或空腸管上以腸內(nèi)給藥。在一個實施方案中，該方法包括經(jīng)至少大約12小時基本連續(xù)地給予患者第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）（一起或分開）。在另一些方面中，經(jīng)至少大約16小時、至少大約24小時、大約2天、大約3天、大約4天、大約5天、大約6天、大約一周或更久基本連續(xù)地給予第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）。特別地，第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）可以經(jīng)至少大約16小時基本連續(xù)地皮下給藥。f.劑量和血漿濃度在一個實施方案中，調(diào)節(jié)給予患者的第一化合物（例如磷酸酯前藥）和第二化合物（例如磷酸酯前藥）的劑量以優(yōu)化對象（例如患者）實現(xiàn)的臨床反應(yīng)，這意味著通過將關(guān)期發(fā)作（即運動徐緩）的次數(shù)和持續(xù)時間減至最低和將具有失能（disabling）運動障礙的開期減至最低而使一天內(nèi)的功能開期（functionalon-time）最大化。在一個實施方案中，根據(jù)本公開的方法給予患者的左旋多巴前藥（即第二化合物）的日劑量可以為例如每天大約20至大約1000000毫克、大約20至大約100000毫克、大約20至大約10000毫克、大約20至大約5000毫克、大約20毫克至大約4000毫克、大約20毫克至大約3000毫克、大約20毫克至大約2000毫克或大約20毫克至大約1000毫克。特別地，左旋多巴磷酸酯前藥，更特別是左旋多巴3'-單磷酸酯前藥、左旋多巴4'-單磷酸酯前藥和/或左旋多巴3',4'-二磷酸酯前藥以上述日劑量給藥。在一個實施方案中，根據(jù)本公開的方法給予患者的卡比多巴前藥（即第一化合物）的日劑量可以為例如每天0毫克至大約2500毫克、0毫克至大約1250毫克、0毫克至大約1000毫克、0毫克至大約750毫克、0毫克至大約625毫克、0毫克至大約500毫克、0毫克至大約375毫克、0毫克至大約250毫克或5毫克至大約125毫克。特別地，卡比多巴磷酸酯前藥，更特別是卡比多巴3'-單磷酸酯前藥、卡比多巴4'-單磷酸酯前藥和/或卡比多巴3',4'-二磷酸酯前藥以上述日劑量給藥。在一些實施方案中，給予一定量的第一化合物和一定量的第二化合物以使它們一起足以實現(xiàn)至少大約100ng/ml的患者體內(nèi)左旋多巴血漿水平。在一個方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約200ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約300ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約400ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約500ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約600ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約700ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約800ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約900ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約1,000ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約1,500ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約2,000ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約3,000ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約4,000ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約5,000ng/ml.在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約6,000ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約7,000ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約8,000ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為至少大約9,000ng/ml。特別地，第一化合物可以是卡比多巴磷酸酯前藥，更特別是卡比多巴3'-單磷酸酯前藥、卡比多巴4'-單磷酸酯前藥和/或卡比多巴3',4'-二磷酸酯前藥。特別地，第二化合物可以是左旋多巴磷酸酯前藥，更特別是左旋多巴3'-單磷酸酯前藥、左旋多巴4'-單磷酸酯前藥和/或左旋多巴3',4'-二磷酸酯前藥。在一些實施方案中，給予一定量的第一化合物和一定量的第二化合物以使它們一起足以實現(xiàn)大約10ng/ml至大約9,000ng/ml的左旋多巴血漿水平。在一個方面中，左旋多巴血漿水平為大約10ng/ml至大約8,000ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為大約25ng/ml至大約6,000ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為大約50ng/ml至大約4,000ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為大約100ng/ml至大約2,000ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為大約25ng/ml至大約1,200ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為大約10ng/ml至大約500ng/ml。在另一方面中，左旋多巴血漿水平為大約25ng/ml至大約500ng/ml。特別地，第一化合物可以是卡比多巴磷酸酯前藥，更特別是卡比多巴3'-單磷酸酯前藥、卡比多巴4'-單磷酸酯前藥和/或卡比多巴3',4'-二磷酸酯前藥。特別地，第二化合物可以是左旋多巴磷酸酯前藥，更特別是左旋多巴3'-單磷酸酯前藥、左旋多巴4'-單磷酸酯前藥和/或左旋多巴3',4'-二磷酸酯前藥。在一些實施方案中，上述左旋多巴濃度范圍可保持至少大約1小時間期、2小時間期、3小時間期、4小時間期、5小時間期、6小時間期、7小時間期、8小時間期、9小時間期、10小時間期、11小時間期、12小時間期、13小時間期、14小時間期、15小時間期、16小時間期、17小時間期、18小時間期、19小時間期、20小時間期、21小時間期、22小時間期、23小時間期或24小時間期。g.左旋多巴磷酸酯前藥和卡比多巴磷酸酯前藥的血漿水平已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在一些實施方案中，在給予第一化合物和第二化合物后，出乎意料的濃度的第二化合物（即左旋多巴磷酸酯前藥）留在血漿中并且不轉(zhuǎn)化成左旋多巴。另外，可以有出乎意料濃度的第一化合物（即卡比多巴磷酸酯前藥）留在血漿中并且不轉(zhuǎn)化成卡比多巴。令人驚訝地，左旋多巴磷酸酯前藥和/或卡比多巴磷酸酯前藥可以在連續(xù)輸注第一化合物和/或第二化合物的整個持續(xù)過程中留在血漿中。因此在一些實施方案中，第一和第二化合物的給藥帶來大約0ng/ml至大約3600ng/ml、大約1ng/ml至大約3600ng/ml、或大約10ng/ml至大約3600ng/ml的左旋多巴磷酸酯前藥血漿水平。在一個方面中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約10ng/ml至大約3200ng/ml。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約25ng/ml至大約2800ng/ml。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約50ng/ml至大約2400ng/ml。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約10ng/ml至大約2000ng/ml。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約25ng/ml至大約1600ng/ml。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約25ng/ml至大約1200ng/ml。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約10ng/ml至大約800ng/ml。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約10ng/ml至大約400ng/ml。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約10ng/ml至大約200ng/ml。在另一方面中，左旋多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約10ng/ml至大約100ng/ml。在一些實施方案中，第一和第二化合物的給藥帶來大約0ng/ml至大約600ng/ml、大約1ng/ml至大約600ng/ml、或大約10ng/ml至600ng/ml的卡比多巴磷酸酯前藥血漿水平。在一個方面中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約10ng/ml至大約500ng/ml。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約10ng/ml至大約400ng/ml。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約10ng/ml至大約300ng/ml。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約10ng/ml至大約200ng/ml。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約10ng/ml至大約100ng/ml。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約25ng/ml至大約600ng/ml。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約25ng/ml至大約500ng/ml。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約25ng/ml至大約400ng/ml。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約25ng/ml至大約300ng/ml。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約25ng/ml至大約200ng/ml。在另一方面中，卡比多巴磷酸酯前藥血漿水平為大約25ng/ml至大約100ng/ml。左旋多巴磷酸酯前藥濃度范圍和/或卡比多巴磷酸酯前藥血漿濃度范圍可保持至少大約1小時間期、2小時間期、3小時間期、4小時間期、5小時間期、6小時間期、7小時間期、8小時間期、9小時間期、10小時間期、11小時間期、12小時間期、13小時間期、14小時間期、15小時間期、16小時間期、17小時間期、18小時間期、19小時間期、20小時間期、21小時間期、22小時間期、23小時間期或24小時間期。此外，可以日復(fù)一日地（例如2天、3天、4天、5天、6天、7天等）在上述間期保持左旋多巴磷酸酯前藥濃度范圍和/或卡比多巴磷酸酯前藥濃度范圍。不受制于理論，但這可能有助于第一和第二化合物（一起或分開）的持續(xù)給藥。在一些實施方案中，給予一定量的第一化合物和一定量的第二化合物以使它們足以保持小于大約2500ng/ml的卡比多巴血漿水平。在一個方面中，卡比多巴血漿水平小于大約2000ng/ml。在另一方面中，卡比多巴血漿水平小于大約1500ng/ml。在另一方面中，卡比多巴血漿水平小于大約1000ng/ml。在另一方面中，卡比多巴血漿水平小于大約500ng/ml。在另一方面中，卡比多巴血漿水平小于大約250ng/ml。在另一方面中，卡比多巴血漿水平小于大約100ng/ml。在另一方面中，卡比多巴血漿水平小于大約50ng/ml。在另一方面中，卡比多巴血漿水平小于大約25ng/ml。在一些實施方案中，上述卡比多巴血漿濃度范圍保持至少大約：1小時間期、2小時間期、3小時間期、4小時間期、5小時間期、6小時間期、7小時間期、8小時間期、9小時間期、10小時間期、11小時間期、12小時間期、13小時間期、14小時間期、15小時間期、16小時間期、17小時間期、18小時間期、19小時間期、20小時間期、21小時間期、22小時間期、23小時間期或24小時間期。h.磷負(fù)荷在一些實施方案中，可以給予對象一定量的第一化合物和一定量的第二化合物并實現(xiàn)小于大約2000毫克/天或小于大約2500毫克/天或小于大約3000毫克/天的磷攝入量。數(shù)值3000毫克/天是公認(rèn)可耐受上限攝入量。參見www.nap.edu/ctalog/5776中的dridietaryreferenceintakesforcalcium,phosphorus,vitamindandfluoride。在其它實施方案中，給予對象治療濃度的第一和第二化合物帶來大約350毫克/天至大約550毫克/天、或大約400毫克/天至大約500毫克/天、或大約400毫克/天至大約450毫克/天、或大約427毫克/天的總磷負(fù)荷。美國人口的平均膳食磷攝入量為大約1500毫克/天。參見ervinr.b.等人2004.dietaryintakeofselectedmineralsfortheunitedstatespopulation:1999-2000.advdata.apr27；(341):1-5。因此，來自第一和第二化合物給藥的總磷暴露可以為大約1850毫克/天至大約2000毫克/天，或大約1900毫克/天至大約1950毫克/天或大約1927毫克/天，這明顯小于3000毫克/天的公認(rèn)可耐受上限攝入量。vi.聯(lián)合給藥和/或添加療法本公開的治療方法任選可進一步包括除該左旋多巴前藥和卡比多巴前藥外還給予一種或多種用于治療帕金森病的治療劑（例如抗帕金森劑）。在一個實施方案中，該附加治療劑選自非卡比多巴的脫羧酶抑制劑（例如芐絲肼）、鄰苯二酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶（“comt”）抑制劑（例如恩他卡朋和托卡朋）和單胺氧化酶a（“mao-a”）或單胺氧化酶b（“mao-b”）抑制劑（例如嗎氯貝胺、雷沙吉蘭、司來吉蘭和沙芬酰胺）。在一個方面中，該附加治療劑選自非卡比多巴的脫羧酶抑制劑。在另一方面中，該附加治療劑選自comt抑制劑，如恩他卡朋。在另一方面中，該附加治療劑選自mao-a抑制劑。在另一方面中，該附加治療劑選自mao-b抑制劑。該附加治療劑和第一和第二化合物可以一起或分開；和基本同時或相繼給藥。另外，該附加治療劑和第一和第二化合物可以在可相同或不同的分開劑型中。例如，恩他卡朋可以輔助使用并可口服給藥，且本文中論述的第一和第二化合物可以皮下給藥（分開或在同一藥物組合物中一起）。此外，該治療劑和第一和第二化合物可任選共同包裝在例如單個容器中或單個外包裝內(nèi)的多個容器中，或在分開的包裝中共同呈遞（“commonpresentation”）。類似地，本公開的藥物組合物任選可進一步包含一種或多種如上所述的用于治療帕金森病的附加治療劑。vii.藥盒本公開還涉及包含一種或多種含卡比多巴磷酸酯前藥的藥物劑型的藥盒；包含一種或多種含左旋多巴磷酸酯前藥的藥物劑型的藥盒；和包含一種或多種含卡比多巴磷酸酯前藥和左旋多巴磷酸酯前藥的藥物劑型的藥盒。該藥盒任選可包含一種或多種附加治療劑和/或說明書，例如使用該藥盒治療具有帕金森病和相關(guān)病癥的患者的說明書。在一個實施方案中，該藥盒包含第一藥物劑型，其中第一藥物劑型包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的第一化合物或其可藥用鹽。在一個方面中，該藥盒包含第二藥物劑型，該第二藥物劑型包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的第二化合物或其可藥用鹽。在另一方面中，第一藥物劑型進一步包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的第二化合物或其可藥用鹽。在另一方面中，第一藥物劑型和（如果適用）第二藥物劑型是液體藥物劑型。由于多巴胺是非手性化合物，上文論述的各種實施方案有可能適用于右旋多巴磷酸酯前藥或右旋多巴磷酸酯前藥和左旋多巴磷酸酯前藥的外消旋物代替左旋多巴磷酸酯前藥。viii.左旋多巴和卡比多巴前藥多晶型物在本文中也已經(jīng)確認(rèn)和描述了上述左旋多巴前藥和卡比多巴前藥的特定晶型。更特別地，此類晶型是無水左旋多巴4'-單磷酸酯(i)、無水左旋多巴4'-單磷酸酯(ii)、左旋多巴3'-單磷酸酯、左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物、卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物、卡比多巴4'-單磷酸酯二水合物、卡比多巴4'-單磷酸酯脫水物、卡比多巴3'-單磷酸酯(i)、卡比多巴3'-單磷酸酯(ii)和卡比多巴3',4'-二磷酸酯鈉鹽。a.左旋多巴前藥多晶型物無水左旋多巴4'-單磷酸酯(i)結(jié)晶固體可通過其粉末x-射線衍射圖（圖13）中的特征峰確認(rèn)。分析化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠通過其粉末x-射線衍射圖中的少至一個特征峰容易地確認(rèn)無水左旋多巴4'-單磷酸酯(i)固體。因此，在一個或多個實施方案中，提供在粉末x-射線衍射圖中在10.261±0.20、12.053±0.20、13.759±0.20、14.932±0.20、16.147±0.20、16.718±0.20、17.34±0.20、19.254±0.20、20.654±0.20、22.078±0.20、23.599±0.20、24.198±0.20、25.898±0.20、26.338±0.20和27.117±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15個特征峰的結(jié)晶無水左旋多巴4'-單磷酸酯(i)。也獲得并測定無水左旋多巴4'-單磷酸酯(i)的晶體晶胞參數(shù)為：a是7.0508?，b是10.6253?，c是14.7588?，以提供1105.68?3的晶胞體積，其中a、b和c各自是晶格的代表長度。無水左旋多巴4'-單磷酸酯(ii)結(jié)晶固體可通過其粉末x-射線衍射圖（圖14）中的特征峰確認(rèn)。分析化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠通過其粉末x-射線衍射圖中的少至一個特征峰容易地確認(rèn)無水左旋多巴4'-單磷酸酯(ii)固體。因此，在一個或多個實施方案中，提供在粉末x-射線衍射圖中在8.468±0.20、10.234±0.20、11.821±0.20、13.084±0.20、13.503±0.20、15.48±0.20、15.848±0.20、16.513±0.20、18.447±0.20、19.346±0.20、20.239±0.20、21.139±0.20、24.221±0.20、24.865±0.20、25.647±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15個特征峰的結(jié)晶無水左旋多巴4'-單磷酸酯(ii)。左旋多巴3'-單磷酸酯結(jié)晶固體可通過其粉末x-射線衍射圖（圖15）中的特征峰確認(rèn)。分析化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠通過其粉末x-射線衍射圖中的少至一個特征峰容易地確認(rèn)左旋多巴3'-單磷酸酯固體。因此，在一個或多個實施方案中，提供在粉末x-射線衍射圖中在8.662±0.20、11.286±0.20、15.079±0.20、15.678±0.20、16.786±0.20、17.288±0.20、18.438±0.20、19.682±0.20、20.946±0.20、22.188±0.20、22.671±0.20、23.088±0.20、24.144±0.20、24.744±0.20和25.383±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15個特征峰的結(jié)晶左旋多巴3'-單磷酸酯。左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物結(jié)晶固體可通過其粉末x-射線衍射圖（圖16）中的特征峰確認(rèn)。分析化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠通過其粉末x-射線衍射圖中的少至一個特征峰容易地確認(rèn)左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物固體。因此，在一個或多個實施方案中，提供在粉末x-射線衍射圖中在7.118±0.20、10.342±0.20、11.355±0.20、12.161±0.20、14.201±0.20、17.36±0.20、17.632±0.20、19.196±0.20、19.444±0.20、20.83±0.20、21.504±0.20、22.491±0.20、23.085±0.20、24.487±0.20和25.11±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15個特征峰的結(jié)晶左旋多巴3',4'-二磷酸酯三水合物。b.卡比多巴前藥多晶型物卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物結(jié)晶固體可通過其粉末x-射線衍射圖（圖17）中的特征峰確認(rèn)。分析化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠通過其粉末x-射線衍射圖中的少至一個特征峰容易地確認(rèn)卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物固體。因此，在一個或多個實施方案中，提供在粉末x-射線衍射圖中在7.484±0.20、10.05±0.20、11.971±0.20、13.085±0.20、14.923±0.20、16.095±0.20、16.85±0.20、17.359±0.20、17.635±0.20、19.269±0.20、19.544±0.20、21.842±0.20、22.578±0.20、22.921±0.20和23.822±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15個特征峰的結(jié)晶卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物。也獲得并測定卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物的晶體晶胞參數(shù)為：a是7.0226?，b是9.4565?，c是23.615?，以提供1568.25?3的晶胞體積，其中a、b和c各自是晶格的代表長度?？ū榷喟?'-單磷酸酯二水合物結(jié)晶固體可通過其粉末x-射線衍射圖（圖18）中的特征峰確認(rèn)。分析化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠容易地通過其粉末x-射線衍射圖中的少至一個特征峰確認(rèn)卡比多巴4'-單磷酸酯二水合物固體。因此，在一個或多個實施方案中，提供在粉末x-射線衍射圖中在7.925±0.20、10.28±0.20、12.344±0.20、15.002±0.20、15.841±0.20、16.158±0.20、17.565±0.20、18.506±0.20、19.058±0.20、19.473±0.20、19.702±0.20、20.188±0.20、20.668±0.20、22.37±0.20和24.167±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15個特征峰的結(jié)晶卡比多巴4'-單磷酸酯二水合物。卡比多巴4'-單磷酸酯脫水物結(jié)晶固體可通過其粉末x-射線衍射圖（圖19）中的特征峰確認(rèn)。分析化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠通過其粉末x-射線衍射圖中的少至一個特征峰容易地確認(rèn)卡比多巴4'-單磷酸酯脫水物固體。因此，在一個或多個實施方案中，提供在粉末x-射線衍射圖中在9.492±0.20、10.528±0.20、15.356±0.20、15.907±0.20、16.165±0.20、17.933±0.20、18.737±0.20、19.429±0.20、21.176±0.20和22.626±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10個特征峰的結(jié)晶卡比多巴4'-單磷酸酯脫水物?？ū榷喟?'-單磷酸酯(i)結(jié)晶固體可通過其粉末x-射線衍射圖（圖20）中的特征峰確認(rèn)。分析化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠通過其粉末x-射線衍射圖中的少至一個特征峰容易地確認(rèn)卡比多巴3'-單磷酸酯(i)固體。因此，在一個或多個實施方案中，提供在粉末x-射線衍射圖中在9.171±0.20、13.539±0.20、14.23±0.20、15.589±0.20、15.979±0.20、18.394±0.20、18.832±0.20、19.315±0.20、22.143±0.20和22.81±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10個特征峰的結(jié)晶卡比多巴3'-單磷酸酯(i)?？ū榷喟?'-單磷酸酯(ii)結(jié)晶固體可通過其粉末x-射線衍射圖（圖21）中的特征峰確認(rèn)。分析化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠通過其粉末x-射線衍射圖中的少至一個特征峰容易地確認(rèn)卡比多巴3'-單磷酸酯(ii)固體。因此，在一個或多個實施方案中，提供在粉末x-射線衍射圖中在4.433±0.20、8.917±0.20、9.654±0.20、13.192±0.20、15.288±0.20、15.747±0.20、17.886±0.20、19.291±0.20、20.554±0.20和21.797的2θ值處表現(xiàn)出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10個特征峰的結(jié)晶卡比多巴3'-單磷酸酯(ii)?？ū榷喟?',4'-二磷酸酯鈉鹽結(jié)晶固體可通過其粉末x-射線衍射圖（圖22）中的特征峰確認(rèn)。分析化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠通過其粉末x-射線衍射圖中的少至一個特征峰容易地確認(rèn)卡比多巴3',4'-二磷酸酯鈉鹽固體。因此，在一個或多個實施方案中，提供在粉末x-射線衍射圖中在5.852±0.20、6.861±0.20、7.338±0.20、11.159±0.20、11.729±0.20、12.953±0.20、13.714±0.20、14.381±0.20、14.686±0.20、15.479±0.20、16.676±0.20、17.179±0.20、17.592±0.20、18.861±0.20和20.305±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14或15個特征峰的結(jié)晶卡比多巴3',4'-二磷酸酯鈉鹽。還考慮包含上述左旋多巴和卡比多巴多晶型物的組合物和組合產(chǎn)品。因此，在一個或多個實施方案中，提供包含上述左旋多巴和卡比多巴多晶型物的藥物組合物和組合產(chǎn)品以及通過給予這樣的藥物組合物和組合產(chǎn)品治療帕金森病的方法。特別提供通過給予包含一種或多種由圖13-22任一個的粉末x-射線衍射圖中的特征峰確認(rèn)的左旋多巴和卡比多巴多晶型物的藥物組合物治療帕金森病的方法。樣品的粉末x-射線衍射（pxrd）分析以下列方式進行。通過將樣品以薄層鋪在樣品支座上并用顯微鏡載玻片輕輕壓平樣品，制備用于x-射線衍射分析的樣品。例如，可以用研缽和研杵，或?qū)τ谟邢蘖康臉悠?，用顯微鏡載玻片，將樣品研磨成細(xì)粉。樣品在三種配置之一中運行：圓形散座（circularbulkholder）、石英零背景板（zerobackgroundplate）或熱臺底座（與零背景板類似的裝置）。使用配有入射光束鍺單色儀以提供cu-kα1輻射的inelg3000衍射儀收集衍射圖。該x-射線發(fā)生器在40kv的電壓和30ma的電流下運行。inelg3000配有同時監(jiān)測所有衍射數(shù)據(jù)的位置靈敏檢測器。通過在90度2θ范圍內(nèi)以1度為間隔收集衰減的直射光束7秒，校準(zhǔn)該檢測器。對照硅線位置參考標(biāo)準(zhǔn)（nist640c）檢驗該校準(zhǔn)。將樣品置于鋁樣品支座上并用載玻片弄平。或者，可以使用rigakuminiflex衍射儀（30kv和15ma；x射線源：cu；范圍：2.00-40.00°2θ；掃描速率：1-5度/分鐘）或scintagx1或x2衍射儀（2kw正常焦點x-射線管，具有液氮或peltier冷卻的鍺固態(tài)檢測器；45kv和40ma；x射線源：cu；范圍：2.00-40.00°2θ；掃描速率：1-5度/分鐘）進行x-射線粉末衍射。以具有±0.20°的容許變異性的角位置（2θ）報道特征粉末x-射線衍射圖峰位置。在比較兩個粉末x-射線衍射圖時意在使用±0.10°的變異性。在實踐中，如果來自一個圖樣的衍射圖樣峰被指定為某一角位置范圍（2θ）（其是測得峰位置±0.20°）并且來自另一圖樣的衍射圖樣峰被指定為某一角位置范圍（2θ）（其是測得峰位置±0.20°）且如果這兩個峰位置范圍重疊，則認(rèn)為這兩個峰具有相同的角位置（2θ）。例如，如果測定來自一個圖樣的衍射圖樣峰具有5.20°的峰位置，為了比較，容許變異性允許將該峰指定為在5.00°-5.40°范圍內(nèi)的位置。如果測定來自另一衍射圖樣的對比峰具有5.35°的峰位置并且容許變異性允許將該峰指定為在5.15°-5.55°范圍內(nèi)的位置，則這兩個進行比較的峰被認(rèn)為具有相同角位置（2θ），因為這兩個峰位置范圍之間存在重疊。以下列方式進行樣品的單晶x-射線衍射分析。通過用環(huán)氧粘合劑將所選單晶固定到玻璃針上，制備用于x-射線衍射分析的樣品。使用帶有apex面積檢測器（50kv和40ma；x射線源:mo）的brukersmart系統(tǒng)收集x-射線衍射數(shù)據(jù)。在–100℃下收集數(shù)據(jù)。ix.實施例提供下列非限制性實施例以進一步例示本公開。下列實施例中所用的縮寫包括下列：“dbu”是指1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一-7-烯；“dcm”是指二氯甲烷；“edta”是指乙二胺四乙酸；“fcc”是指快速柱色譜法；“hplc”是指高壓液相色譜法；“ipa”是指異丙醇；“l(fā)c-ms”是指液相色譜-質(zhì)譜法；“m-cpba”是指間氯過氧苯甲酸；“mtbe”是指甲基叔丁基醚；“pa”是指峰面積；“thf”是指四氫呋喃；“tlc”是指薄層色譜法；“t1/2”是指生物半衰期，即給藥于活生物體的藥物或其它物質(zhì)的量的一半代謝或通過正常生物過程清除所需的時間。實施例1:左旋多巴單磷酸酯的合成如下列方案1中所示制備左旋多巴3'-單磷酸酯和左旋多巴4'-單磷酸酯：方案1具體而言，如下列步驟1至5b中所述制備左旋多巴3'-單磷酸酯和左旋多巴4'-單磷酸酯。步驟1將氫氧化鈉（40克，1.0摩爾）在水（300毫升）中的溶液在0℃下經(jīng)20分鐘逐滴添加到化合物1（100克，0.5摩爾）在水（300毫升）中的懸浮液中。將在二氧雜環(huán)己烷（400毫升）中的氯甲酸芐酯（103.9克，0.6摩爾）在0℃下經(jīng)30分鐘逐滴添加到該懸浮液中，然后將該反應(yīng)物料在室溫下攪拌16小時。通過tlc監(jiān)測反應(yīng)完成。在原材料完全消耗后，使用10%氫氧化鈉（200毫升）將該反應(yīng)物料堿化至ph=10并用mtbe（500毫升）萃取。分離有機層并棄置。使用6nhcl（150毫升）將水層酸化至ph=2并用mtbe（500毫升x2）萃取。合并的有機層用水（500毫升）、飽和氯化鈉溶液（500毫升）洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下在45℃至50℃下濃縮以提供粘性液體形式的粗制化合物2（120克，72%）。步驟2在0℃下將碳酸銫（123克，0.37摩爾）分兩批添加到化合物2（250克，0.75摩爾）在二甲基甲酰胺（2升）中的溶液中。將芐基溴（90.3毫升，0.75摩爾）在0℃下經(jīng)30分鐘逐滴添加到這一混合物中，然后將該反應(yīng)物料在室溫下攪拌16小時。通過tlc監(jiān)測反應(yīng)完成。在原材料完全消耗后，該反應(yīng)物料用水（5升）稀釋并用mtbe（1升x2）萃取。合并的有機層用水（1升）、飽和氯化鈉溶液（0.5升）洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下在45℃至50℃下濃縮以提供粘性液體形式的粗制化合物4（250克）。步驟3在0℃下將碳酸銫（698.5克，2.14摩爾）分四批添加到化合物3（900克，2.14摩爾）在二甲基甲酰胺（7.2升）中的溶液中。將芐基溴（512毫升，4.28摩爾）在0℃下經(jīng)1小時逐滴添加到這一混合物中，然后將該反應(yīng)物料在室溫下攪拌16小時。通過tlc監(jiān)測反應(yīng)完成。在原材料完全消耗后，該反應(yīng)物料用水（15升）稀釋并用mtbe（3升x2）萃取。合并的有機層用水（3升）、飽和氯化鈉溶液（1.5升）洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下在45℃至50℃下濃縮以提供粘性液體形式的粗產(chǎn)物（1千克）。將所得粗產(chǎn)物與來自之前批次的粗產(chǎn)物摻合（總共1.6千克）并通過快速柱色譜法經(jīng)硅膠（230-400目）使用10-20%乙酸乙酯/石油醚反復(fù)提純以提供化合物4a（270克）和4b（255克）。步驟4a在0℃下將叔丁醇鉀（65.6克，0.58摩爾）分四批添加到化合物4a（200克，0.39摩爾）在四氫呋喃（2.0升）中的溶液中。將10%w/w二芐基磷酰氯/甲苯溶液（2.31千克，0.78摩爾）在0℃下經(jīng)30分鐘逐滴添加到這一混合物中，然后將該反應(yīng)物料在室溫下攪拌2小時。通過薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)完成。在原材料完全消耗后，將該反應(yīng)物料冷卻到0℃至5℃并用水（1.0升）淬滅。分離有機層，水層用甲苯（500毫升）萃取。合并的有機層用水（1升）、飽和nacl溶液（500毫升）洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下在45℃至50℃下濃縮。所得粗產(chǎn)物通過柱色譜法經(jīng)硅膠（230-400目）使用30%-40%乙酸乙酯/石油醚提純以產(chǎn)生粘性液體形式的化合物5a（185克，61.6%）。步驟4b在0℃下將叔丁醇鉀（68.9克，0.61摩爾）分四批添加到化合物4b（210克，0.41摩爾）在四氫呋喃（2.2升）中的溶液中。將10%w/w二芐基磷酰氯/甲苯溶液（2.43千克，0.82摩爾）在0℃下經(jīng)30分鐘逐滴添加到這一混合物中。在完全添加后，將該反應(yīng)物料在室溫下攪拌2小時。通過薄層色譜法監(jiān)測反應(yīng)完成。在反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)物料冷卻到0℃至5℃并用水（1.0升）淬滅。分離有機層，水層用甲苯（500毫升）萃取。合并的有機層用水（1升）、飽和nacl溶液（500毫升）洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下在45℃至50℃下濃縮。來自這一批的所得粗產(chǎn)物與來自另一批的粗產(chǎn)物（45克）摻合并通過柱色譜法經(jīng)硅膠（230-400目）使用30%-40%乙酸乙酯/石油醚提純以產(chǎn)生粘性液體形式的化合物5b（250克，65%）。步驟5a在氮氣氣氛下將10%pd/c（30克，50%濕）添加到化合物5a（100克，0.13摩爾）在乙醇和水（1升，4:1）中的溶液中。將反應(yīng)燒瓶抽空并用氫氣吹掃三次，然后在4kg/cm2壓力（大約4大氣壓）下氫化16小時。在反應(yīng)完成后，將水（500毫升）添加到反應(yīng)混合物中并通過經(jīng)k100纖維素過濾墊（520毫米直徑）過濾除去催化劑。濾液在減壓下濃縮。所得粗產(chǎn)物與乙醇（60毫升）一起攪拌，過濾并在抽吸下干燥以產(chǎn)生灰白色固體形式的(s-2-氨基-3-(3-羥基-4-(膦酰氧基)苯基)-丙酸；左旋多巴(4-磷酸酯)（17克，47%）。步驟5b在氮氣氣氛下將10%pd/c（30克，50%濕）添加到化合物5b（100克，0.13摩爾）在乙醇和水（1升，4:1）中的溶液中。將反應(yīng)燒瓶抽空并用氫氣吹掃三次，然后在4kg/cm2壓力（大約4大氣壓）下氫化16小時。在反應(yīng)完成后，將水（500毫升）添加到反應(yīng)混合物中并通過經(jīng)k100纖維素過濾墊（520毫米直徑）過濾除去催化劑。濾液在減壓下濃縮。所得粗產(chǎn)物與乙醇（60毫升）一起攪拌，過濾并在抽吸下干燥以產(chǎn)生灰白色固體形式的(s-2-氨基-3-(4-羥基-3-(膦酰氧基)苯基)-丙酸；左旋多巴(3-磷酸酯)（21克，58.5%）。實施例2:左旋多巴二磷酸酯的合成如下列方案2中所示制備左旋多巴3',4'-二磷酸酯：方案2具體而言，如下列步驟6和7中所述制備左旋多巴3',4'-二磷酸酯。步驟6在0℃下將碳酸銫（484克，1.48摩爾）分兩批添加到化合物3（250克，0.59摩爾）在二甲基甲酰胺（2.5升）中的溶液中。將10%w/w二芐基磷酰氯/甲苯溶液（3.52千克，1.18摩爾）在0℃下經(jīng)1小時逐滴添加到這一混合物中，然后將該反應(yīng)物料在室溫下攪拌2小時。通過tlc監(jiān)測反應(yīng)完成。在原材料完全消耗后，將該反應(yīng)物料冷卻到0℃至5℃并用水（5升）淬滅。分離有機層，水層用甲苯（1升）萃取。合并的有機層用水（1升）、飽和氯化鈉溶液（0.5升）洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下在45℃至50℃下濃縮。所得粗產(chǎn)物通過柱色譜法經(jīng)硅膠（230-400目）使用10%-15%乙酸乙酯/石油醚提純以提供中間純度的粘性液體形式的化合物6（240克）。步驟7在氮氣氣氛下將10%pd/c（20克，50%濕）添加到化合物6（50克，0.05摩爾）在thf（500毫升）中的溶液中。將反應(yīng)燒瓶抽空并用氫氣吹掃三次，然后在6kg壓力下氫化8小時。在反應(yīng)完成后，將水（250毫升）添加到反應(yīng)混合物中并通過經(jīng)k100纖維素過濾墊（520毫米直徑）過濾除去催化劑。濾液在減壓下濃縮。所得粗產(chǎn)物與乙醇（30毫升）一起攪拌，過濾并在抽吸下干燥以提供灰白色固體形式的左旋多巴(3,4-磷酸酯)（12.8克，64%，純度校正）。實施例3:卡比多巴單磷酸酯的合成如下列方案3中所示制備卡比多巴3'-磷酸酯和卡比多巴4'-磷酸酯：方案3具體而言，如下列步驟1中所述制備卡比多巴3'-磷酸酯和卡比多巴4'-磷酸酯。步驟1將五氧化二磷（2.325克，16.38毫摩爾）和磷酸（85%aq.，1.79毫升，26.2毫摩爾）的稠混合物加熱至100℃15分鐘，以產(chǎn)生清澈溶液。將該溶液冷卻回50℃并加入卡比多巴一水合物（0.400克，1.64毫摩爾）。在3小時后，將該溶液冷卻至室溫，攪拌14小時，然后升溫至35℃。在24小時后，將該溶液冷卻至室溫并攪拌60小時。加入水（2毫升，放熱至50℃），將該溶液攪拌5分鐘，然后通過hplc分析（agilentporoshell120ec-c18#693975-9024.6x150mm柱，1ml/分鐘0.1%h3po4水溶液/ch3cn，3分鐘97:3，4分鐘梯度至70:30，2分鐘梯度至0:100，保持1分鐘，在220nm下檢測），顯示：卡比多巴（6.7分鐘）:2.6pa%，磷酸酯1（5.1分鐘）:38.2pa%，磷酸酯2（5.7分鐘）:37.7pa%，二磷酸酯（2.3分鐘）:5.9pa%。該水溶液用水稀釋(5x)，然后通過制備hplc提純（kromasilphenyl3cmidx25cm,5微米柱，30ml/分鐘0.1%甲酸/ch3cn,10分鐘97:3，5分鐘梯度至93:7，0.5分鐘梯度至100:0，在277nm下檢測）。合并分離的單磷酸酯的純餾分，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（35℃浴溫度）上濃縮至各10毫升，然后凍干，以產(chǎn)生白色非晶粉末形式的卡比多巴4'-磷酸酯1（152毫克，30%收率）和卡比多巴3'-磷酸酯2（137毫克，27%收率）。實施例4a:卡比多巴二磷酸酯的合成如下列方案4a中所示制備卡比多巴3',4'-二磷酸酯：方案4a具體而言，如下列步驟1至4中所述制備卡比多巴3',4'-二磷酸酯。步驟1將卡比多巴一水合物（20.0克，82毫摩爾）、碳酸氫鈉（7.57克，90毫摩爾）、水（200毫升）和thf（100毫升）的漿料冷卻到5℃至10℃并加入n-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺（20.4克，82毫摩爾）。將該混合物升溫至環(huán)境溫度并經(jīng)5小時變成幾乎均勻溶液，此時lc-ms表明幾乎完全反應(yīng)。該溶液用mtbe（100毫升）稀釋，分離各層，有機層用飽和nahco3水溶液（100毫升）萃取。水層用2nhcl（160毫升）酸化且酸性水層用mtbe（2x100毫升）萃取。在二次反萃取過程中，少量產(chǎn)物開始沉淀。合并的有機層用鹽水（20毫升）洗滌，并用mtbe（20毫升）從分液漏斗中沖洗出殘留固體。將所得混合物濃縮至43克總質(zhì)量并加入10%thf/mtbe（60毫升）。該混合物太稠以致無法攪拌，因此加入附加mtbe（60毫升至6vol5%thf/mtbe）。然后將所得白色漿料加熱至50℃。將該漿料經(jīng)1小時冷卻至環(huán)境溫度，然后攪拌14小時。過濾白色固體，用5%thf/mtbe（20毫升）洗滌并在真空爐（50℃）中干燥以產(chǎn)生白色固體形式的(s)-2-(2-((芐氧基)羰基)-肼基)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基丙酸化合物/thf（4:3）（31.1克，71.9毫摩爾，91%收率）。步驟2將二苯甲酮腙（20.0克，102毫摩爾）在dcm（100毫升）中的溶液冷卻至<0℃并加入碘（0.052克，0.204毫摩爾）和1,1,3,3-四甲基胍（25.6毫升，204毫摩爾）。在-10℃至0℃之間經(jīng)5分鐘逐份加入m-cpba（30.5克，132毫摩爾）（放熱，干冰/丙酮浴以控制）。該混合物在0℃至12℃之間攪拌15分鐘，然后用水（3x200毫升）洗滌。將所得混合物干燥（na2so4），濃縮至76毫升總體積，并用另外16毫升dcm沖洗到125毫升錐形瓶中，以制備二苯基重氮甲烷的大約1m深紫色溶液。在單獨的燒瓶中，將(s)-2-(2-((芐氧基)羰基)肼基)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基丙酸化合物/四氫呋喃(4:3)（30.7克，74.0毫摩爾）在ipa（300毫升）中的漿料冷卻至小于10℃并加入二苯基重氮甲烷溶液（78毫升，78毫摩爾）。將所得混合物升溫至室溫且lc-ms顯示在30分鐘后反應(yīng)停滯。追加二苯基重氮甲烷（0.2當(dāng)量，14毫升）并在室溫下繼續(xù)攪拌。在35分鐘后，加入剩余二苯基重氮甲烷溶液（9毫升）。在2小時20分鐘后，保持紫色且lc-ms表明反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物濃縮至大約60毫升并加入20%ch3cn水溶液（300毫升）。該混合物用環(huán)己烷（10x300毫升）洗滌，加入乙酸乙酯（450毫升），該混合物用飽和nahco3水溶液（150毫升）和鹽水（60毫升）洗滌。將該混合物干燥（na2so4）并濃縮，以產(chǎn)生(s)-2-(1-(二苯甲氧基)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼-甲酸芐酯（39.4克，74.8毫摩爾，>99%收率）。步驟3將(s)-2-(1-(二苯甲氧基)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼甲酸芐酯（39.4克，74.8毫摩爾）和ch3cn（394毫升）的溶液冷卻至小于0℃并在小于0℃下加入dbu（27.1毫升，180毫摩爾）和焦磷酸四芐酯（89克，165毫摩爾）。在40分鐘后，加入水（400毫升）以產(chǎn)生雙相溶液。分離各層，底層（黃色油）（大約100毫升）用冷1:1ch3cn/水（2x100毫升）洗滌，然后用乙酸乙酯（400毫升）稀釋并用鹽水（80毫升）洗滌。將該混合物干燥（na2so4）并濃縮。fcc（50-100%mtbe/庚烷）產(chǎn)生清澈油形式的(s)-2-(1-(二苯甲氧基)-3-(3,4-雙((雙(芐氧基)磷?；?氧基)苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼-甲酸芐酯（67.2克，64.2毫摩爾，86%收率）。步驟4在2升不銹鋼壓力瓶中將(s)-2-(1-(二苯甲氧基)-3-(3,4-雙((雙(芐氧基)-磷?；?氧基)苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼甲酸芐酯（60.6克，57.9毫摩爾）在thf（550毫升）中的溶液添加到5%pd/c（濕jm#9）（12.1克，56.9毫摩爾）中。該混合物在60psi氫氣下在22℃下?lián)u振2小時。起始溫度是12.4℃（將該溶液儲存在冷凍器中）且tmax是31.6℃。然后加入水（去離子，275毫升）并繼續(xù)氫化另外17小時。該混合物經(jīng)尼龍膜用100毫升1:1thf-水洗滌過濾。該混合物用mtbe（100毫升）稀釋并分離各層。水層用mtbe（3x100毫升）洗滌，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（35℃浴溫度）上濃縮至100克總質(zhì)量，并凍干3天成白色玻璃狀。將該非晶固體打碎并凍干1天以除去痕量的額外的水，以產(chǎn)生卡比多巴二磷酸酯（22.3克，>99%），其通過karlfischer滴定仍含有10至15重量%水（85%校正收率）。通過hplc(agilentporoshell120ec-c18#693975-9024.6x150mm柱，1ml/分鐘0.1%h3po4水溶液/ch3cn，3分鐘97.5:2.5，4分鐘梯度至70:30，2分鐘梯度至0:100，保持1分鐘，在220nm下檢測)，該材料為96.4%純度（在220nm下的峰面積%；二磷酸酯保留時間=2.37分鐘）。實施例4b:卡比多巴二磷酸酯的合成如下列方案4b中所示制備卡比多巴3',4'-二磷酸酯：方案4b具體而言，如下列步驟1至4中所述制備卡比多巴3',4'-二磷酸酯。步驟1在<5℃下經(jīng)20分鐘向s(-)-卡比多巴（25克，92毫摩爾）在水（76毫升）中的懸浮液中逐滴加入氫氧化鈉（7.24克，183摩爾）在水（76毫升）中的溶液。在加入堿后，將該混合物攪拌15分鐘或直至反應(yīng)混合物為溶液。在<10℃下經(jīng)30分鐘向這種溶液中逐滴加入在thf（101毫升）中的氯甲酸芐酯（18.67克，110毫摩爾），然后使反應(yīng)混合物升溫至室溫。將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌1小時。在1小時后，加入另外0.2當(dāng)量氯甲酸芐酯（3.74克，3.12毫升）并將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌1.5小時。在1.5小時后，使用10%氫氧化鈉將反應(yīng)混合物（ph=5.75）堿化至ph=9并用mtbe（3x150毫升）萃取。分離有機層并棄置。使用6nhcl將水層（ph=8.6）酸化至ph=2.75并用mtbe（3x150毫升）萃取。合并的有機層用飽和氯化鈉溶液（150毫升）洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下部分（75%）濃縮。向該溶液中加入250毫升thf并再在真空下部分（75%）濃縮。向該黃色溶液中加入250毫升mtbe并濃縮至50體積%。將所得白色漿料冷卻至0℃，過濾，該固體用冷mtbe洗滌以提供32.31克（白色固體）化合物1（效價（potency）84.5%w/w,95.6%pa,pay83%）。步驟2在2℃下將碳酸銫（2.3克，7.08毫摩爾）添加到化合物2（5.0克，11.79毫摩爾）在dmf（50毫升）中的溶液中。將該混合物攪拌10分鐘。在2℃下經(jīng)10分鐘向這種混合物中逐滴加入芐基溴（2.0克，11.79毫摩爾，1.4毫升）。在該添加后，將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌64小時。在64小時后，該反應(yīng)混合物用水（150毫升）稀釋并用mtbe（3x150毫升）萃取。合并的有機層用水（50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌，干燥（mgso4），過濾并濃縮以提供88%收率的5.36克的化合物2和3?；衔?:ms(esi)m/z451[m+h]+，化合物3,ms(esi)m/z541[m+h]+。步驟3在-14℃下向化合物2和3（9.8克，21.75毫摩爾）在acn（100毫升）中的溶液中加入焦磷酸四芐酯（29.9克，54.4毫摩爾）。在-7℃下將dbu（8.61毫升，56.6毫摩爾）逐滴添加到反應(yīng)混合物中。該反應(yīng)混合物然后在<0℃下攪拌30分鐘。在30分鐘后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫。在1小時后，該反應(yīng)混合物用水（300毫升）淬滅，用mtbe（2x150毫升）萃取，用水（150毫升）、鹽水（150毫升）洗滌，干燥（mgso4），過濾并濃縮以提供92%收率的24.69克的化合物4和5?；衔?,ms(esi)m/z972[m+h]+。步驟4在20毫升barnsteadw/玻璃內(nèi)襯中將四氫呋喃（10.00毫升）添加到化合物4和5（1.026克，0.980毫摩爾）和5%pd/c（50%濕jm#9）（0.199克，1.870毫摩爾，0.10克干重量）中。將該混合物在80psig氫氣下在25℃下攪拌1.5小時。加入水（5.00毫升）并將該混合物氫化另外1.5小時。然后在1.5小時后，該混合物經(jīng)聚丙烯膜過濾，加入2.5毫升mtbe，在分液漏斗中搖振該混合物并排出下方水層。該水溶液用2.5毫升mtbe洗滌兩次，以使體積顯著減少（thf和甲苯被吸收到mtbe中）。將該無色水溶液（水層）凍干3天，以產(chǎn)生385毫克目標(biāo)產(chǎn)物（93.9%pa）化合物6。實施例5:左旋多巴4'-單磷酸酯的另一合成如下列方案5中所示制備左旋多巴4'-單磷酸酯：方案5具體而言，如下列步驟1至5中所述制備左旋多巴4'-單磷酸酯。步驟1在25℃下向3-(芐氧基)-4-羥基苯甲醛，化合物1（10.0克，43.8毫摩爾）在乙腈（100毫升）中的溶液中加入二磷酸四芐酯（tbpp）（24.8克，46.0毫摩爾）。將反應(yīng)混合物冷卻至4℃并將dbu（7.67克，50.4毫摩爾）添加到反應(yīng)混合物中。在該添加后，使該反應(yīng)混合物升溫至室溫并在室溫（~20-25℃）下攪拌60分鐘。該反應(yīng)混合物然后用水（400毫升）淬滅并用mtbe（3x100毫升）萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液（150毫升）、水（150毫升）、飽和氯化鈉溶液（150毫升）洗滌并濃縮以提供化合物2（20.7克，96.5%純度，93%收率）。步驟2在2℃下向(+/-)-芐氧基羰基-α-膦酰甘氨酸三甲酯（31.1克，94毫摩爾）和(2-(芐氧基)-4-甲?；交?磷酸二芐酯，化合物2（44.3克，94%純度，85毫摩爾）在443毫升dcm中的溶液中加入1,1,3,3-四甲基胍（tmg）（11.78克，102毫摩爾）。所得混合物在室溫下攪拌整夜。第二天，該反應(yīng)混合物用3x222毫升水洗滌并濃縮以提供68.9克化合物3?；衔?然后與40.5克硅膠60一起在689毫升乙酸乙酯中制漿1小時并過濾。將濾液濃縮以提供73.4克油狀化合物3。化合物3然后在4℃下沉淀并在4℃下在350毫升mtbe中制漿1小時。然后過濾該漿料，固體用冷mtbe洗滌。該固體在真空爐中在40℃下干燥整夜以提供50.4克化合物3（99.6%純度，85%收率）。步驟3向2.0加侖反應(yīng)器中裝入在3.6升thf中的化合物3，即3-(3-(芐氧基)-4-((雙(芐氧基)磷?；?氧基)苯基)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)丙烯酸甲酯（446.31克，521毫摩爾）。這種溶液用n2鼓泡30分鐘。向另一2.0加侖反應(yīng)器中裝入1,2-雙[(2s,5s)?-?2,5-?二乙基磷雜環(huán)戊基(phospholano)]?苯(1,5-環(huán)辛二烯)?銠(i)四氟硼酸鹽（3.44克，5.21毫摩爾）并用n2吹掃10次，然后用n2鼓泡30分鐘。然后使用n2壓力將原材料溶液轉(zhuǎn)移到這一反應(yīng)器中。用h2吹掃管線，然后用h2吹掃反應(yīng)器三次。該反應(yīng)在35℃下在100psigh2下攪拌。在20小時后，hplc顯示化合物4，具有99%ee。然后將該反應(yīng)溶液轉(zhuǎn)移到12l萃取器中并加入3.6升乙酸乙酯。該溶液用3.7升5重量%半胱氨酸/8%碳酸氫鈉，接著3.6升5重量%nacl水溶液洗滌2x。分離有機層并與43.4克eno-pc活性炭一起在室溫下在n2下攪拌整夜。過濾該混合物并將濾液濃縮以提供化合物4（420.1克，（油），88%w/w純度，100%收率，手性純度：99%ee）。粗產(chǎn)物(s)-3-(3-(芐氧基)-4-((雙(芐氧基)磷?；?氧基)苯基)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯，化合物4原樣用于下一步驟。步驟4向150毫升parr氫化器中加入折干計算10重量%的5%pd/c（1.33克，催化劑含有63.6%h2o）。將2.9重量%碳酸氫鈉水溶液（20.7克）裝入該反應(yīng)器中。將化合物4（5.70克，85%效價）溶解在thf（48.5毫升，10ml/g底物）中，然后轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器中。該反應(yīng)器用氬氣加壓至60psig并泄壓至10psig；進行氬氣壓力吹掃總共6次。以類似方式，用氫氣壓力吹掃反應(yīng)器3次（填充至50psig，排氣至5psig）。再填充反應(yīng)器至50psigh2并在25℃下以750rpm攪拌至少2小時。在反應(yīng)完成后，過濾該雙相溶液以除去催化劑。用水（4.1毫升，相對于產(chǎn)物的理論收率計，2ml/g）沖洗反應(yīng)器和濾餅。該雙相反應(yīng)混合物用16毫升mtbe稀釋。除去水層并用16毫升mtbe洗滌。然后將水層轉(zhuǎn)移到250毫升燒瓶中并加入足量6mhcl水溶液以調(diào)節(jié)至ph1.8。劇烈混合該溶液，然后加入iproh（73毫升）以使最終溶劑組成為3:1iproh/水。將該漿料攪拌整夜。過濾該結(jié)晶漿料并用iproh洗滌該濕濾餅固體。該白色固體在真空爐中在50℃下干燥以提供化合物5（1.72克，結(jié)晶固體，85%收率）。步驟5在15-20℃下向化合物5，(s)-2-氨基-3-(3-羥基-4-(膦酰氧基)苯基)丙酸甲酯（10.0克，34.3毫摩爾）在40毫升水中的溶液中加入22.89毫升（4.0當(dāng)量）6nnaoh。當(dāng)ph達到7-8時，使該溶液經(jīng)過過濾器以澄清化。在澄清化后，繼續(xù)ph調(diào)節(jié)。在加入堿后，將該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌60分鐘（ph=12.06）。在60分鐘后，該反應(yīng)混合物用4.0當(dāng)量6nhcl（137毫摩爾，22.89毫升）酸化。將最終ph調(diào)節(jié)至1.8。在10分鐘后，該反應(yīng)混合物變渾濁并加入200毫升ipa。將該漿料攪拌30分鐘，過濾固體并用ipa洗滌。該固體在真空爐中在40℃下干燥整夜以提供化合物6，(s)-2-氨基-3-(3-羥基-4-(膦酰氧基)苯基)丙酸(7.85克，99%純度，87%收率，99.6%ee)。實施例6:左旋多巴4'-單磷酸酯的另一合成如下所示制備左旋多巴4'-單磷酸酯：步驟1將2-(芐氧基)酚（63.7毫升，364毫摩爾）在meoh（1050毫升）中的溶液冷卻至-10℃并加入碘化鈉（54.5克，364毫摩爾）和氫氧化鈉（382毫升，764毫摩爾）（naoh經(jīng)5分鐘，溫度至10℃和在添加naoh時，深色溶液）。冷卻回<5℃并逐滴加入次氯酸鈉（247毫升，400毫摩爾），使溫度保持在<5℃。在10分鐘后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去500毫升meoh，然后加入mtbe（730毫升）和2nhcl（909毫升，1818毫摩爾），用1nna2s2o3（130mlx3；每次更淺色）和鹽水（64毫升）洗滌，干燥（na2so4），濃縮并用環(huán)己烷（100毫升）沖洗成粗制黃色固體。加入環(huán)己烷（130毫升），加熱至55℃（黃色溶液），然后緩慢冷卻，在45℃（~50mg--溶液）和40℃（~50毫克，形成漿料）下接種。繼續(xù)冷卻至室溫（~20-25℃）并劇烈攪拌整夜。過濾，用環(huán)己烷（64毫升）洗滌，以產(chǎn)生第1批物質(zhì)（69.93克，59%，通過1hnmr確定非常純，淺灰白色固體）。將母液濃縮至~70毫升，接種，老化1小時，并隨產(chǎn)物沉淀粘性深色物質(zhì)。加入mtbe（7毫升），聲處理（有效溶解顏色），攪拌20分鐘并過濾。用10%mtbe/環(huán)己烷（32毫升）洗滌，以產(chǎn)生第2批物質(zhì)（4.65克，通過1hnmr確定有一些小雜質(zhì)）?？傮w上分離出2-(芐氧基)-4-碘酚（74.6克，229毫摩爾，62.9%收率）。步驟2將(s)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-羥基丙酸芐酯（150克，455毫摩爾）在dmf（750毫升）中的溶液冷卻至0℃并加入甲基三苯氧基碘化鏻（247克，547毫摩爾）（無放熱）。在5至-5℃之間20分鐘后，通過lc-ms確定完全。在30分鐘后，加入碳酸氫鈉（19.13克，228毫摩爾）和mtbe（750毫升，溫度至8℃），然后小心加入水（750毫升，早期還有輕微co2釋放），以使溫度保持<20℃。用另外的水（750毫升，總共1.5升，10vol）和mtbe（750毫升，總共1.5升，10vol）洗滌到分液漏斗中，aqph~8。分離各層，用鹽水（300毫升）洗滌有機層，并通過lc-ms檢查各層。干燥（na2so4），濃縮至最小體積（401克總質(zhì)量）并加入meoh（3.0升，黃色溶液）。經(jīng)30分鐘加入水（1.5升），在已加入2vol，300毫升水（不溶解）后用之前分離的結(jié)晶物質(zhì)（0.1重量%，150毫克）接種。逐漸形成漿料，然后在已加入650毫升水后迅速變稠。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘后，過濾該白色漿料，用2:1meoh/水洗滌（300毫升漿料洗滌，300毫升置換洗滌）并在玻璃料上在真空下靜置12小時。將meoh（2.25升，15vol）添加到濕濾餅中，劇烈攪拌30分鐘以分散該漿料，然后經(jīng)30分鐘加入水（1.125升），攪拌另外15分鐘并過濾，用2:1meoh/水洗滌（300毫升置換洗滌）。在真空爐中在50℃下將該白色固體干燥至恒重，以產(chǎn)生(r)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-碘丙酸芐酯（173克，394毫摩爾，86%收率）。kf滴定顯示253ppm水。步驟3鋅（47.0克，719毫摩爾）和dmf（325毫升）的漿料在2升3頸圓底燒瓶中在磁攪拌下攪拌。該灰色漿料在冰浴中冷卻至16℃并加入碘（7.60克，29.9毫摩爾）（黃色至清澈上清液，立即從16放熱至27℃）。冷卻回10℃并在<25℃下經(jīng)10分鐘逐份加入(r)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)-3-碘丙酸芐酯（105克，240毫摩爾）。在20至25℃之間另外10分鐘后，lcms顯示完全鋅插入（insertion）（等分試樣2nhcl淬滅）。一次性加入pd2(dba)3（0.457克，0.499毫摩爾）、2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯（0.410克，0.998毫摩爾）和2-(芐氧基)-4-碘酚（65.1克，200毫摩爾）（無放熱）并在室溫下攪拌（起點=2:30）。在1小時后，觀察到放熱至27℃，因此在室溫水浴中冷卻回20-25℃并攪拌整夜。在15小時40分鐘后，lc-ms顯示完全和徹底反應(yīng)。加入mtbe（650毫升）和二氧化硅（65克），攪拌15分鐘并過濾該灰色漿料，用mtbe（325+130毫升）洗滌該灰色固體。用飽和nh4cl水溶液（325毫升，溫度至27℃，少量h2釋放，在ph~5-6下）和鹽水（130毫升）洗滌該黃色濾液，干燥（na2so4），濃縮和fcc（800g柱，50-100%dcm/庚烷，然后至10%mtbe/dcm；僅分離非極性高著色雜質(zhì)和基線物質(zhì)，hplcpa%從91升級至93pa%）產(chǎn)生淺棕色油形式的(s)-3-(3-(芐氧基)-4-羥基苯基)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)丙酸芐酯（106克，207毫摩爾，104%收率）。1hnmr顯示額外的物料（extramass），主要是來自過量烷基鋅在后處理過程中的質(zhì)子化的cbz丙氨酸芐酯。不經(jīng)進一步提純即用于下一步驟，假設(shè)定量產(chǎn)量。步驟4(s)-3-(3-(芐氧基)-4-羥基苯基)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)丙酸芐酯（102克，200毫摩爾）在acn（510毫升）中的溶液在室溫下攪拌并加入焦磷酸四芐酯（118克，220毫摩爾）。在冰浴中冷卻并經(jīng)10分鐘加入dbu（45.2毫升，300毫摩爾），使溫度保持在20至25℃之間。在30分鐘后，lc-ms表明完全反應(yīng)。加入mtbe（1.0升）和水（510毫升），分離各層（通過lcms表明極少水損失）并用鹽水（3x200毫升）洗滌有機層。干燥（na2so4）、濃縮和fcc（分成兩份；各自在800g柱上用25-75%mtbe/庚烷梯度洗脫提純，然后合并）產(chǎn)生琥珀油形式的(s)-3-(3-(芐氧基)-4-((雙(芐氧基)磷?；?氧基)苯基)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)丙酸芐酯（132克，171毫摩爾，86%收率）。如來自實施例1的步驟5a完成左旋多巴4'-單磷酸酯的制備。實施例7:卡比多巴4'-單磷酸酯的另一合成如下列方案7中所示制備卡比多巴4'-單磷酸酯：方案7具體而言，如下列步驟1至5中所述制備卡比多巴4'-單磷酸酯。步驟1在500毫升三頸圓底燒瓶中裝入化合物1（25.04克，90毫摩爾）、三(二亞芐基丙酮)鈀（1.23克，1.343毫摩爾）、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽（.875克，3.02毫摩爾）和攪拌棒。將熱電偶、回流冷凝器和塞子置于該燒瓶的三個頸上。該燒瓶用氮氣吹掃1小時。在此期間，在第二個燒瓶中裝入二氧雜環(huán)己烷（200.0毫升）、2-甲基丙-2-烯-1-醇（8.30毫升，99毫摩爾）和n-環(huán)己基-n-甲基環(huán)己胺（30.0毫升，140毫摩爾），這一燒瓶用氮氣鼓泡1小時。然后將該二氧雜環(huán)己烷溶液經(jīng)套管轉(zhuǎn)移到含有化合物1、鈀和配體的燒瓶中。將該反應(yīng)混合物加熱至100℃1小時。此后，將該反應(yīng)冷卻至35℃并用乙酸乙酯（250毫升）和1.0mhcl（250毫升）稀釋。將該雙相混合物攪拌10分鐘并分相。從該反應(yīng)器中除去有機溶液并送回水相。將乙酸乙酯（150毫升）添加到該水性物質(zhì)中并將該混合物攪拌10分鐘。從該反應(yīng)中排出水層，并將原始乙酸乙酯送回反應(yīng)器。這一合并的混合物用5%n-乙酰半胱氨酸/8%碳酸氫鈉混合物洗滌（在攪拌下，2x10min）。在每次洗滌后分離水性廢物后，該黃色有機溶液經(jīng)celite?硅藻土過濾。有機反應(yīng)混合物的karlfischer滴定表明水含量為3.3重量%。將該黃色有機溶液送回反應(yīng)器并在加入亞硫酸氫鈉（18.67克，179毫摩爾）時攪拌。將該反應(yīng)混合物加熱至40℃13小時。此后，過濾該沉淀物，該固體用乙酸乙酯（3x100毫升）洗滌以產(chǎn)生64.2%收率的白色固體。通過q-nmr能譜學(xué)測定該物質(zhì)的效價為60.0%。步驟2a向附帶熱電偶和頂置攪拌的500毫升三頸圓底燒瓶中裝入化合物3（15.05克，63.3%w/w,23.2摩爾）、碳酸氫鈉（16.97克，202毫摩爾）、水（155毫升）和乙酸乙酯（140毫升）。所得雙相懸浮液在25℃下劇烈攪拌。在原材料完全消耗后，將該反應(yīng)轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并分離各層。有機層用鹽水（75毫升）洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮以提供白色固體形式的化合物2（6.22克，62.9%）。步驟2b向附帶熱電偶和頂置攪拌的250毫升三頸燒瓶中加入化合物2（6.29克，23.22毫摩爾），接著乙腈（63毫升）。然后在25℃下加入焦磷酸四芐酯（13.54克，24.38毫摩爾）。該反應(yīng)在冰浴中冷卻至2.1℃并將dbu（4.55毫升，30.2毫摩爾）逐滴添加到反應(yīng)混合物中，所得溶液在2℃下攪拌。在原材料完全消耗后，該反應(yīng)物料用水（65毫升）稀釋并用mtbe（130毫升）萃取。合并的有機層用水（65毫升）、5%氯化鈉溶液（30毫升）洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空中濃縮以提供黃色油形式的粗制化合物4（11.38克，92.4%）。步驟3向附帶熱電偶的500毫升三頸圓底燒瓶中加入(r)-5-(吡咯烷-2-基)-1h-四唑（0.15克，1.07毫摩爾）和乙腈（40毫升）。然后加入tfa（0.084毫升，1.07毫摩爾），接著(e)-二氮烯-1,2-二甲酸二芐酯（8.25克，27.7毫摩爾）。然后經(jīng)套管加入化合物4（11.4克，21.49毫摩爾）在乙腈（70毫升）中的溶液。所得溶液在25℃下攪拌。在原材料完全消耗后，該反應(yīng)混合物用乙腈（88毫升）稀釋并加入水（58毫升）以使產(chǎn)物沉淀。所得漿料在25℃下攪拌整夜，然后過濾和用28重量%水/乙腈（30毫升）洗滌以提供白色固體形式的化合物5（8.9克，50%收率）。步驟4100毫升三頸圓底燒瓶配備熱電偶并裝入化合物5（5.10克，6.15毫摩爾）、乙腈（50.0毫升）和二甲亞砜（dmso）（1.00毫升，14.1毫摩爾）。攪拌該白色懸浮液，制備一水合磷酸二氫鈉（1.78克，12.90毫摩爾）的2.0毫升水溶液并添加到該反應(yīng)中。在這種添加后，經(jīng)90秒逐滴加入亞氯酸鈉（2.88克（80重量%），25.5毫摩爾）的2.0毫升水溶液。該渾濁反應(yīng)物變成淺黃色和更深的黃色，并隨著反應(yīng)進行變清澈。在90分鐘后，該反應(yīng)用亞硫酸鈉（1.60克，12.7毫摩爾）的6.0毫升水溶液淬滅。在加入亞硫酸鹽后將該反應(yīng)攪拌20分鐘。此后將該反應(yīng)倒入分液漏斗并用50毫升乙酸異丙酯和50毫升水沖洗該圓底燒瓶。分離水層和有機層。有機層用50毫升水洗滌。在搖振層時形成乳狀液。此時，隨后加入20毫升鹽水并在乳狀液消失時分離相。將另外50毫升乙酸異丙酯添加到該反應(yīng)中，并將燒瓶置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上直至該反應(yīng)混合物看起來渾濁。該反應(yīng)混合物在蒸餾后的總體積為~10毫升。將反應(yīng)燒瓶置于4℃冰箱中16小時。此時間后，收集形成的白色固體，用20毫升乙酸異丙酯洗滌并在真空中干燥以產(chǎn)生75.0%的化合物6的收率。步驟5在1加侖parr反應(yīng)器中裝入5重量%折干計算的5%pd/c（63.6%h2o，15.0克）、水（182毫升）和5重量%碳酸氫鈉水溶液（215毫升）。向該水性催化劑漿料中加入化合物6（109克，85%效價）的thf溶液（1090毫升）。組裝該反應(yīng)器并用氮氣惰性化，接著用氫氣吹掃（4x30psig壓力吹掃）。然后用氫氣將該反應(yīng)器再加壓至30psig。該反應(yīng)器在25℃下劇烈攪拌至少1小時。在獲得完全反應(yīng)轉(zhuǎn)化后，排出氫氣并用氮氣將該反應(yīng)器惰性化。然后過濾該雙相反應(yīng)混合物以除去催化劑，接著用水（93毫升）沖洗。該雙相反應(yīng)混合物用mtbe（370毫升）稀釋。將該混合物攪拌15分鐘，然后使其沉降10分鐘（注意產(chǎn)物包含在水層中）。分離各層并如上所述用mtbe（370毫升）洗滌水層。使用足量的6mhcl水溶液，將該溶液酸化至ph1.9。用0.1重量%化合物7接種該水溶液以引發(fā)成核。將異丙醇（1326毫升）添加到該晶種漿料（seedslurry）中并在環(huán)境溫度下混合至少5小時。過濾該漿料以收集產(chǎn)物，如果必要，將液體作為洗液再循環(huán)。用異丙醇（370毫升）洗滌該濕濾餅固體。該產(chǎn)物固體在漏斗上風(fēng)干2小時。分離38.5克三水合物形式的化合物7（97.2%效價調(diào)節(jié)的收率）。實施例8:左旋多巴3'-苯氧甲基酯的合成如下列方案8中所示制備左旋多巴3'-苯氧甲基酯：方案8具體而言，如下列步驟1至6中所述制備左旋多巴3'-苯氧甲基酯。步驟1在25℃下向4-(芐氧基)-4-羥基苯甲醛，化合物1（10.0克，43.8毫摩爾）在乙腈（133毫升）中的溶液中加入磷酸二叔丁酯(氯甲基)酯（12.53克，46.0毫摩爾）。將反應(yīng)混合物冷卻至4℃并加入dbu（7.67克，50.4毫摩爾）。在該添加后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫（~20-25℃），然后加熱至50℃39小時。在22小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水（400毫升）淬滅和用mtbe（3x100毫升）萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液（150毫升）、水（150毫升）、飽和氯化鈉溶液（150毫升）洗滌并濃縮以提供化合物2（19.48克，49%純度，50%收率）。該粗產(chǎn)物經(jīng)過使用乙酸乙酯-己烷梯度的硅膠柱以提供8.08克化合物2（94%純度，40%收率）。步驟2在0℃下向(+/-)-芐氧基羰基-α-膦酰甘氨酸三甲酯（5.35克，16.14毫摩爾）和磷酸2-(芐氧基)-5-甲酰基苯氧基)甲酯二叔丁酯，化合物2（6.78克，14.67毫摩爾）在70毫升dcm中的溶液中加入1,1,3,3-四甲基胍（tmg）（2.0克，17.60毫摩爾）。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。第二天，該反應(yīng)混合物用3x35毫升水洗滌并濃縮以提供13.11克粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物然后通過在硅膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度的柱色譜法提純以提供7.34克化合物3（81%純度，62%收率）。步驟3向120毫升parr反應(yīng)器中裝入3-(4-(芐氧基)-3-(((二叔丁氧基磷?；?氧基)甲氧基)苯基)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)丙烯酸甲酯，化合物3（7.34克，9.07毫摩爾）和1,2-雙[(2s,5s)?-?2,5-?二乙基磷雜環(huán)戊基(phospholano)]?苯(1,5-環(huán)辛二烯)?銠(i)四氟硼酸鹽（0.060克，0.091毫摩爾）和四氫呋喃（59.5毫升）。該混合物用h2吹掃并將該反應(yīng)混合物在35℃下在100psigh2下攪拌20小時。在20小時后，將反應(yīng)混合物濃縮并通過在硅膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度的柱色譜法提純以提供5.44克化合物4（76%純度，69%收率，98%ee）。步驟4向50毫升parr反應(yīng)器中裝入5%pd/c(jm#9)（0.418克，2.311毫摩爾）。將(s)-3-(4-(芐氧基)-3-(((二叔丁氧基磷?；?氧基)甲氧基)苯基)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯，化合物4（2.0克，2.311毫摩爾）溶解在四氫呋喃（15.2毫升）中。將這一溶液裝入反應(yīng)器并用氬氣，接著h2吹掃。將反應(yīng)混合物在室溫下在50psigh2下攪拌1小時。在1小時后，濾出催化劑并用thf洗滌。濃縮該溶液并通過在硅膠上使用乙酸乙酯-甲醇的柱色譜法提純以提供1.04克化合物4（95%純度，98%收率）。步驟5在5℃下向在10毫升dcm中的(s)-2-氨基-3-(3-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)-4-羥基苯基)丙酸甲酯，化合物5（1.04克，2.34毫摩爾）中逐滴加入876微升（5.0當(dāng)量）三氟乙酸。該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌直至完成。在60分鐘后，原材料耗盡且產(chǎn)物從dcm層中膠化析出（gummedout）。用3毫升水從dcm層中萃取出產(chǎn)物化合物6。水層隨后原樣用于下一步驟。lc/ms[m+1]=322.1。步驟6在5℃下向在4毫升水中的(s)-2-氨基-3-(4-羥基-3-((膦酰氧基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯，化合物6（752毫克，2.341毫摩爾）中經(jīng)5分鐘逐滴加入2.62毫升6nnaoh至ph=12.5。該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌直至完成。在60分鐘后，該反應(yīng)混合物用6nhcl酸化至ph=1.9。在保持1.9的ph的同時向這種溶液中加入ipa直至沉淀出產(chǎn)物。濾出產(chǎn)物化合物7并用ipa洗滌以提供630毫克，純度90%。實施例9:左旋多巴4'-苯氧甲基酯的合成如下列方案9中所示制備左旋多巴4'-苯氧甲基酯：方案9具體而言，如下列步驟1至6中所述制備左旋多巴4'-苯氧甲基酯。步驟1在25℃下向3-(芐氧基)-4-羥基苯甲醛，化合物1（10.0克，43.8毫摩爾）在乙腈（133毫升）中的溶液中加入磷酸二叔丁基酯(氯甲基)酯（12.53克，46.0毫摩爾）。將反應(yīng)混合物冷卻至4℃并加入dbu（7.67克，50.4毫摩爾）。在該添加后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫（~20-25℃），然后加熱至50℃22小時。在22小時后，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用水（400毫升）淬滅和用mtbe（3x100毫升）萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液（150毫升）、水（150毫升）、飽和氯化鈉溶液（150毫升）洗滌并濃縮以提供化合物2（20.0克，70%純度，73%收率）。該粗產(chǎn)物經(jīng)過使用乙酸乙酯-己烷梯度的硅膠柱以提供8.77克化合物2（91%純度，41%收率）。步驟2在0℃下向(+/-)-芐氧基羰基-α-膦酰甘氨酸三甲酯（5.51克，16.64毫摩爾）和磷酸2-(芐氧基)-5-甲?；窖趸?甲酯二叔丁酯，化合物2（7.49克，15.13毫摩爾）在75毫升dcm中的溶液中加入1,1,3,3-四甲基胍（2.09克，18.16毫摩爾）。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。第二天，該反應(yīng)混合物用3x35毫升水洗滌并濃縮以提供13.11克粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物然后通過在硅膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度的柱色譜法提純以提供8.37克化合物3（85%純度，72%收率）。步驟3向120毫升parr反應(yīng)器中裝入3-(3-(芐氧基)-4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)苯基)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)丙烯酸甲酯（8.37克，10.85毫摩爾）和1,2-雙[(2s,5s)?-?2,5-?二乙基磷雜環(huán)戊基(phospholano)]?苯(1,5-環(huán)辛二烯)?銠(i)四氟硼酸鹽（0.072克，0.109毫摩爾）和四氫呋喃（70.5毫升）。該混合物用h2吹掃并將該反應(yīng)混合物在35℃下在100psigh2下攪拌20小時。在20小時后，將反應(yīng)混合物濃縮并通過在硅膠上使用乙酸乙酯-己烷梯度的柱色譜法提純以提供6.34克化合物4（78%純度，69%收率，97%ee）。步驟4向50毫升parr反應(yīng)器中裝入5%pd/c(jm#9)（0.429克，2.372毫摩爾）。將(s)-3-(3-(芐氧基)-4-(((二叔丁氧基磷?；?氧基)甲氧基)苯基)-2-(((芐氧基)羰基)氨基)丙酸甲酯，化合物4（2.0克，2.372毫摩爾）溶解在四氫呋喃（thf）（15.6毫升）中。將這一溶液裝入反應(yīng)器并用氬氣，接著h2吹掃。將反應(yīng)混合物在室溫下在50psigh2下攪拌1小時。在1小時后，濾出催化劑并用thf洗滌。濃縮該溶液并通過在硅膠上使用乙酸乙酯-甲醇的柱色譜法提純以提供1.08克化合物4（94%純度，99%收率）。步驟5在5℃下向在11毫升dcm中的(s)-2-氨基-3-(4-(((二叔丁氧基磷酰基)氧基)甲氧基)-3-羥基苯基)丙酸甲酯，化合物5（1.08克，2.34毫摩爾）中逐滴加入901微升（5.0當(dāng)量）三氟乙酸。該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌直至完成。在60分鐘后，原材料耗盡且產(chǎn)物從dcm層中膠化析出(gummedout)。用3毫升水從dcm層中萃取出產(chǎn)物化合物6。水層隨后原樣用于下一步驟。lc/ms[m+1]=322.1。步驟6在5℃下向在3毫升水中的(s)-2-氨基-3-(3-羥基-4-((膦酰氧基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯，化合物6（752毫克，2.341毫摩爾）中經(jīng)5分鐘逐滴加入6nnaoh至ph=12.5。該反應(yīng)混合物在25℃下攪拌直至完成。在60分鐘后，該反應(yīng)混合物用6nhcl酸化至ph=1.9。在保持1.9的ph的同時向這種溶液中加入ipa直至沉淀出產(chǎn)物。濾出產(chǎn)物化合物7并用ipa洗滌以提供850毫克，純度88%。實施例10:卡比多巴3'-苯氧甲基酯和卡比多巴4'-苯氧甲基酯的合成如下列方案10中所示制備卡比多巴3'-苯氧甲基酯和卡比多巴4'-苯氧甲基酯：方案10具體而言，如下列步驟1至3中所述制備卡比多巴3'-苯氧甲基酯和卡比多巴4'-苯氧甲基酯。步驟1-(s)-2-芐基-2-(1-(芐氧基)-3-(3-(芐氧基)-4-羥基苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼甲酸芐酯（3'和4'的混合物）（化合物2）的制備向500毫升圓底燒瓶中加入(s)-2-(2-((芐氧基)羰基)肼基)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基丙酸化合物/四氫呋喃(1:1)，化合物1（10克，84重量%,19.42毫摩爾）和100毫升dmf。加入碳酸銫（11.39克，35毫摩爾）并將該混合物在室溫下攪拌15分鐘。該混合物在冰浴中冷卻。逐份加入芐基溴（7.38毫升，62.2毫摩爾）。該混合物在冰浴中攪拌整夜。過濾該漿料，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌。將該濾液與水混合，并分離各層。水層用甲基叔丁基醚萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。該粗產(chǎn)物通過使用220克二氧化硅柱（0-30%乙酸乙酯/庚烷）的快速色譜法提純以提供無色稠油形式的化合物2（1.20克，9.8%）。ms(esi+)631.1。步驟2—(s)-2-芐基-2-(1-(芐氧基)-3-(3-(芐氧基)-4-(((雙(芐氧基)磷?；?氧基)甲氧基)苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼甲酸芐酯（3'和4'的混合物）（化合物3）的制備向100毫升圓底燒瓶中加入磷酸(氯甲基)酯二芐酯（1.632克，4.99毫摩爾）、(s)-2-芐基-2-(1-(芐氧基)-3-(3-(芐氧基)-4-羥基苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼甲酸芐酯，化合物2（2.1克，3.33毫摩爾）和25毫升乙腈。該混合物在冰浴中冷卻。加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯（0.745毫升，4.99毫摩爾）并將該混合物在冰浴中攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌整夜。將水添加到反應(yīng)混合物中，該混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機層用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮。該粗產(chǎn)物首先通過使用120克二氧化硅柱（0-50%乙酸乙酯/庚烷）的快速色譜法，接著通過rp-hplc（60-100%乙腈/0.1%tfa/水，在phenonemexc185u柱上）提純以提供無色油形式的化合物3（247毫克，8%）。lc/ms(apci+)m/z=921.2(m+h)。步驟3—(s)-2-肼基-3-(3-羥基-4-((膦酰氧基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸（化合物4）和(s)-2-肼基-3-(4-羥基-3-((膦酰氧基)甲氧基)苯基)-2-甲基丙酸（化合物5）的制備在50毫升壓力瓶中將(s)-2-芐基-2-(1-(芐氧基)-3-(3-(芐氧基)-4-(((雙(芐氧基)磷?；?氧基)甲氧基)苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼甲酸芐酯，化合物3（240毫克，0.261毫摩爾）、10毫升四氫呋喃和5毫升水添加到20%pd(oh)2/c，濕（50毫克，0.036毫摩爾）中。該混合物在50psi和室溫下攪拌1小時。過濾該反應(yīng)混合物。將濾液與水混合，用甲基叔丁基醚萃取兩次。水相通過凍干器干燥。該濃縮物通過rp-hplc（(0-10%0.1%甲酸/乙腈)/(0.1%甲酸/水)，在kromacilphenyl3.0cmidx25cm,5u柱上）提純。分離這兩種異構(gòu)體。收集的級分分別合并并通過凍干器干燥以提供化合物4和化合物5，各自為松散白色固體的形式。實施例11:卡比多巴4'-單磷酸酯甲基酯的合成如下列方案11中所示制備卡比多巴4'-單磷酸酯甲基酯：方案11步驟1在100毫升圓底燒瓶中裝入(s)-3-(3-(芐氧基)-4-((雙(芐氧基)磷?；?氧基)苯基)-2-(1,2-雙((芐氧基)羰基)肼基)-2-甲基丙酸（3.03克，3.59毫摩爾）(1)，dcc（.889克，4.31毫摩爾）、25毫升甲醇和攪拌棒。向這種攪拌的混合物中一次性加入4-(二甲基氨基)吡啶（88毫克，0.720毫摩爾）并將該反應(yīng)攪拌另外48小時。在此時間后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑以留下淺黃色殘留物。將該殘留物懸浮在乙腈（40毫升）中并在5℃下攪拌2小時。該懸浮液然后經(jīng)硅膠墊過濾，用400毫升乙腈洗脫。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去乙腈以產(chǎn)生94%收率的淺黃色油，其直接用于下一步驟。lc/ms[m+h]:859.40。步驟2在150毫升parr反應(yīng)器中裝入5%pd/c（0.794毫克，3.36毫摩爾）。該催化劑在水（4.83毫升）和5重量%碳酸氫鈉水溶液（5.61毫升，3.36毫摩爾）中制漿。向這種漿料中加入(s)-1-(3-(3-(芐氧基)-4-((雙(芐氧基)磷?；?氧基)苯基)-1-甲氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)肼-1,2-二甲酸二芐酯（2.89克，3.36毫摩爾）(2)的四氫呋喃（29毫升）溶液。密封該反應(yīng)器并用氬氣（4x40psig），然后h2（4x50psig）吹掃。然后將該反應(yīng)器再加壓至50psigh2并在環(huán)境溫度下攪拌60分鐘。在此時間后，該雙相反應(yīng)混合物經(jīng)celite?硅藻土過濾，使用水（2.2毫升）沖洗并過濾反應(yīng)器中的殘留物。該雙相混合物用mtbe（8毫升）稀釋，攪拌5分鐘并倒入分液漏斗中。分離水層并用dcm（3x30毫升）洗滌。收集水層并在凍干器上干燥以產(chǎn)生68%收率的灰白色固體形式的化合物3。實施例12:磷酸酯前藥穩(wěn)定性研究1天穩(wěn)定性研究在穩(wěn)定性研究中評估左旋多巴磷酸酯前藥和卡比多巴磷酸酯前藥。在環(huán)境儲存條件下在一定的ph值范圍內(nèi)監(jiān)測前藥的水溶液（80μg/ml）1天以驗證在輸注過程中劑量的可行性。下表12-a報道這一研究的結(jié)果，其證實這些前藥在室溫下經(jīng)1天時期具有良好的穩(wěn)定性。表12-a:穩(wěn)定性研究（前藥）化合物ph1天后的剩余%左旋多巴3'-磷酸酯7.0>99%左旋多巴4'-磷酸酯7.0>99%左旋多巴3',4'-二磷酸酯7.0>99%卡比多巴3'-磷酸酯6.5>94%卡比多巴4'-磷酸酯6.8>98%卡比多巴3',4'-二磷酸酯6.8>97%此外，在室溫下監(jiān)測合并各化合物的二磷酸酯（左旋多巴3',4'-二磷酸酯35mg/ml和卡比多巴3',4'-二磷酸酯8.7mg/ml）的溶液1天。這一樣品用氮氣吹掃以除去氧氣。下表12-b報道這一研究的結(jié)果，其證實該組合溶液在室溫下在氮氣吹掃下經(jīng)1天時期的良好穩(wěn)定性。表12-b:穩(wěn)定性研究（二磷酸酯組合）7天穩(wěn)定性研究此外，在室溫下監(jiān)測合并200mg/ml的左旋多巴4'-單磷酸酯和50mg/ml的卡比多巴4'-單磷酸酯的溶液7天。這些樣品在用和不用氮氣吹掃以除去氧氣的情況下制備。下表12-c報道這一研究的結(jié)果，其證實該組合溶液在室溫下經(jīng)7天的良好穩(wěn)定性。表12-c:穩(wěn)定性研究（4'單磷酸酯組合）實施例13:磷酸酯前藥溶解度研究在溶解度研究中評估左旋多巴磷酸酯前藥和卡比多巴磷酸酯前藥。通過視覺評估測定磷酸酯前藥在環(huán)境條件下在水中的溶解度值。表13-a報道該研究的結(jié)果，包括對左旋多巴和卡比多巴的測量值。表13-a:溶解度研究化合物ph固態(tài)形式溶解度(mg/ml)左旋多巴4–7結(jié)晶<6左旋多巴3'-磷酸酯7.0結(jié)晶>161左旋多巴4'-磷酸酯7.4結(jié)晶>400左旋多巴3',4'-二磷酸酯5.5非晶>330卡比多巴4–7結(jié)晶一水合物<4卡比多巴3'-磷酸酯7.1非晶>96卡比多巴4'-磷酸酯7.4非晶>200卡比多巴3',4'-二磷酸酯5.5非晶>247圖1顯示左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯與左旋多巴和卡比多巴相比提高的溶解度。實施例14:肼釋放研究監(jiān)測合并50mg/ml的左旋多巴4'-單磷酸酯和12.5mg/ml的卡比多巴4'-單磷酸酯的溶液的肼釋放7天。這些溶液從ph5至ph8制備，用氮氣吹掃以除去氧氣并保持在室溫下。如圖2中所示，發(fā)現(xiàn)在大約7.4的ph下肼釋放極大減少。為了比較，也測定duopa?釋放的肼量。如圖3中所示，左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯的4:1比率的溶液在大約7.4的ph下出乎意料地具有比duopa?低得多的肼釋放。實施例15:體外生物轉(zhuǎn)化研究在幾個研究中評估左旋多巴磷酸酯前藥體外生物轉(zhuǎn)化成左旋多巴和卡比多巴磷酸酯前藥體外生物轉(zhuǎn)化成卡比多巴。簡言之，左旋多巴和卡比多巴磷酸酯前藥（2.5ug/ml）用來自大鼠、小型豬或人類的組織勻漿或部分（fractions），包括血液、皮膚勻漿（3mg/ml）、肝微粒體（1mg/ml）、肝s9部分（1mg/ml）、腎s9部分（1mg/ml）和腸s9部分（1mg/ml）溫育。該反應(yīng)混合物在37℃下溫育在1至2小時內(nèi)的5至6個時間點。在各時間點結(jié)束時，該反應(yīng)混合物用2至3體積的5%三氯乙酸/水淬滅。在淬滅后，該混合物以3000rpm離心20分鐘，并通過lc-ms分析上清液以量化前藥、左旋多巴或卡比多巴。通過監(jiān)測時間依賴性前藥消耗和相應(yīng)左旋多巴或卡比多巴的形成，評估體外生物轉(zhuǎn)化。下表15-a報道了血液中的研究結(jié)果。在血液中，所有四種單磷酸酯前藥在大鼠、小型豬和人類中快速脫磷酸，相應(yīng)地時間依賴性形成左旋多巴或卡比多巴。一般而言，t1/2在小型豬中最短，其次是大鼠，然后是人類。卡比多巴和左旋多巴的二磷酸酯前藥在大鼠血液中也分別以53分鐘和6分鐘的t1/2快速脫磷酸，相應(yīng)地形成左旋多巴或卡比多巴。左旋多巴的二磷酸酯前藥的脫磷酸在人類和小型豬血液中較慢，t1/2分別為138分鐘和125分鐘。在小型豬和人類血液溫育中都觀察到左旋多巴的相應(yīng)時間依賴性形成。但是，卡比多巴的二磷酸酯前藥在小型豬和人類血液中沒有脫磷酸。在血液溫育中沒有觀察到卡比多巴的形成。表15-a:體外生物轉(zhuǎn)化研究（血液）下表15-b報道皮膚勻漿中的研究結(jié)果。在皮膚勻漿中，四種單磷酸酯前藥以114分鐘至992分鐘的t1/2緩慢脫磷酸，相應(yīng)地形成左旋多巴或卡比多巴。兩種二磷酸酯前藥在大鼠、小型豬和人類的皮膚勻漿中穩(wěn)定。在溫育中沒有觀察到左旋多巴或卡比多巴的形成。表15-b:體外生物轉(zhuǎn)化研究（皮膚勻漿）在人類肝微粒體中，四種前藥（左旋多巴的3'-磷酸酯和二磷酸酯前藥，和卡比多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前藥）穩(wěn)定，沒有觀察到左旋多巴或卡比多巴的形成。在大鼠、小型豬和人類的肝s9部分中，四種前藥（左旋多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前藥和卡比多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前藥）穩(wěn)定，沒有觀察到左旋多巴或卡比多巴的形成。在大鼠和人類的腎s9部分中，四種前藥（左旋多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前藥和卡比多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前藥）穩(wěn)定，沒有觀察到左旋多巴或卡比多巴的形成。下表14-c報道了在腸s9部分中的研究結(jié)果。在大鼠和人類的腸s9部分中，四種前藥（左旋多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前藥和卡比多巴的4'-磷酸酯和二磷酸酯前藥）快速脫磷酸。t1/2看起來在人類腸s9中比在大鼠腸s9中短。在用大鼠或人類腸s9部分溫育前藥中觀察到左旋多巴或卡比多巴的相應(yīng)時間依賴性形成。結(jié)果表明大鼠和人類腸道中的顯著磷酸酶活性。表15-c:體外生物轉(zhuǎn)化研究（腸s9部分）實施例16:大鼠中的藥代動力學(xué)研究在大鼠藥代動力學(xué)研究中評估左旋多巴磷酸酯前藥體內(nèi)轉(zhuǎn)化成左旋多巴和卡比多巴磷酸酯前藥體內(nèi)轉(zhuǎn)化成卡比多巴，其中該前藥靜脈或皮下給藥于大鼠。作為比較，進行使用左旋多巴和卡比多巴的大鼠藥代動力學(xué)研究以助于評估該前藥的體內(nèi)轉(zhuǎn)化。研究設(shè)計和左旋多巴和卡比多巴的測得暴露量（measuredexposures）分別概括在表16-a和16-b中。簡言之，靜脈或皮下給予由三只雄性sprague-dawley大鼠構(gòu)成的組(1)在水溶液中的左旋多巴和卡比多巴，或(2)在水溶液中的各自前藥。在24小時內(nèi)的多個時間點收集血樣到含有naaso4、edta和抗壞血酸的收集管中。從血液中分離血漿并用2至3體積的5%三氯乙酸/水施以蛋白質(zhì)沉淀，接著離心。對上清液施以lc-ms分析以量化前藥、左旋多巴或卡比多巴。表16-a:大鼠中的體外暴露（左旋多巴）表16-b:大鼠中的體外暴露（卡比多巴）通過由給予前藥獲得的左旋多巴或卡比多巴的體內(nèi)暴露與由獨自給予左旋多巴或卡比多巴獲得的體內(nèi)暴露的比較，估算該前藥轉(zhuǎn)化成相應(yīng)左旋多巴或卡比多巴的體內(nèi)轉(zhuǎn)化率大于66%。實施例17:左旋多巴二磷酸酯/卡比多巴二磷酸酯比率研究在大鼠藥代動力學(xué)研究中評估卡比多巴二磷酸酯與左旋多巴二磷酸酯的各種劑量比對左旋多巴的穩(wěn)態(tài)水平的影響。在該研究中，大鼠接受左旋多巴二磷酸酯（固定劑量）和卡比多巴二磷酸酯（各種劑量）一起在水溶液中的組合的16小時皮下輸注。簡言之，給予由三只雄性sprague-dawley大鼠構(gòu)成的組不同劑量比的左旋多巴二磷酸酯和卡比多巴二磷酸酯的組合。表17-a提供該研究設(shè)計的概要。一開始經(jīng)1分鐘給予大鼠1ml/kg劑量體積的皮下推注（bolus）劑量。在1.5小時后，經(jīng)隨后的14.5小時以10ml/kg的劑量體積給予持續(xù)輸注劑量。在推注劑量后0.25、0.5、1、6、16和20小時收集血樣。以與實施例16中所述相同的方式處理血樣。收集血樣的單獨等分試樣以測量肼。表17-a:大鼠中的前藥比率研究的研究設(shè)計在各劑量組中在1小時至16小時持續(xù)輸注期間，左旋多巴和卡比多巴水平都良好保持。圖4提供在給予不同比率的二磷酸酯前藥的組合后左旋多巴血濃度的時間-濃度曲線。圖5提供在給予不同比率的二磷酸酯前藥的組合后卡比多巴血濃度的時間-濃度曲線。下表17-b報道了左旋多巴(“l(fā)d”)和卡比多巴(“cd”)的測得穩(wěn)態(tài)血濃度。圖6圖示相同數(shù)據(jù)。左旋多巴二磷酸酯與卡比多巴磷酸酯的比率對左旋多巴的穩(wěn)態(tài)水平具有顯著影響。例如，在僅給予左旋多巴二磷酸酯后，左旋多巴在6小時的平均血漿濃度（c6h）為0.164μg/ml。當(dāng)以50:1的劑量比給予左旋多巴二磷酸酯和卡比多巴二磷酸酯的組合時，左旋多巴在6小時的平均血漿濃度（c6h）提高到0.55μg/ml。當(dāng)以1:1的劑量比給予左旋多巴二磷酸酯和卡比多巴二磷酸酯的組合時，左旋多巴在6小時的平均血漿濃度（c6h）進一步提高到1.47μg/ml。在所有組中，肼水平都低于定量限（0.5ng/ml）。表17-b:左旋多巴和卡比多巴（不同前藥比率）的穩(wěn)態(tài)水平組在6h的ld濃度(μg/ml)在6h的cd濃度(μg/ml)僅ld0.1640ld50:10.550.006ld15:10.520.03ld7.5:110.103ld4:10.990.175ld1:11.470.734實施例18:大鼠中的左旋多巴4'-單磷酸酯/卡比多巴4'-單磷酸酯藥代動力學(xué)研究在大鼠藥代動力學(xué)研究中評估4:1比率的左旋多巴4'-單磷酸酯/卡比多巴4'-磷酸酯對左旋多巴的穩(wěn)態(tài)水平的影響。16-小時皮下輸注在這一研究中，一開始經(jīng)1分鐘以60/14mg/kg的劑量通過皮下推注給予大鼠4:1劑量比的左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯一起在水溶液中的組合。在1.5小時后，經(jīng)隨后的14.5小時以300/71mg/kg的劑量通過持續(xù)輸注再給予該組合。在給藥后1、0.25、1、6、16和24小時收集血樣。以與實施例15中所述相同的方式處理血樣。收集血樣的單獨等分試樣以測量肼。圖7提供在給予4:1比率的4'-單磷酸酯前藥組合后左旋多巴和左旋多巴4'-單磷酸酯血濃度的時間-濃度曲線。如圖7中所示，4:1左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯的持續(xù)皮下輸注提供左旋多巴的高全身水平（例如~10μg/ml），這符合和/或超過如圖8中所示用duopa?實現(xiàn)的血漿水平（例如~3μg/ml）?？ū榷喟驮谳斪⑵陂g保持~1μg/ml的穩(wěn)態(tài)濃度。剩余左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯的暴露分別是左旋多巴和卡比多巴的~22%和~8%。這些劑量在大鼠中耐受良好，并且在大鼠血漿樣品中沒有檢測到肼。圖9提供在給予4:1比率的4'-單磷酸酯前藥組合后卡比多巴和卡比多巴4'-單磷酸酯血濃度的時間-濃度曲線。7天24小時皮下輸注在這一研究中，大鼠接受4:1劑量比的左旋多巴(ld)4'-單磷酸酯和卡比多巴(cd)4'-單磷酸酯一起在水溶液中的組合的24小時皮下輸注7天。下表18-a報道在各種量的4:1比率的左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯下測得的左旋多巴穩(wěn)態(tài)濃度。表18-a:左旋多巴的穩(wěn)態(tài)濃度水平前藥劑量ld-4'-磷酸酯/cd-4'-磷酸酯(mg/kg)左旋多巴css(μg/ml)100/252.18±0.3300/759.36±1.9750/187.535.2±13.5實施例19:小型豬中的左旋多巴二磷酸酯和卡比多巴二磷酸酯藥代動力學(xué)研究在小型豬藥代動力學(xué)研究中評估卡比多巴二磷酸酯體內(nèi)轉(zhuǎn)化成卡比多巴，其中該前藥在水溶液中皮下給藥于由三只小型豬構(gòu)成的組。作為比較，也進行卡比多巴的藥代動力學(xué)研究以助于評估該卡比多巴前藥的體內(nèi)轉(zhuǎn)化。表19-a報道測得的卡比多巴暴露。基于卡比多巴暴露，卡比多巴二磷酸酯轉(zhuǎn)化成卡比多巴的估算體內(nèi)轉(zhuǎn)化率為大約100%。表19-a:小型豬中的體內(nèi)卡比多巴暴露所給化合物給藥途徑劑量(mg/kg)卡比多巴auco-8h(ng.hr/ml)估算轉(zhuǎn)化率%（基于卡比多巴auc）卡比多巴的3',4'-二磷酸酯前藥sc8.56870100卡比多巴sc21610-在小型豬藥代動力學(xué)研究中評估卡比多巴二磷酸酯與左旋多巴二磷酸酯的各種劑量比對左旋多巴的穩(wěn)態(tài)水平的影響。在該研究中，小型豬接受指定劑量比的左旋多巴二磷酸酯和卡比多巴二磷酸酯一起在水溶液中的組合的16小時皮下輸注。在各劑量比后接著清洗期（wash-outperiod）。該研究設(shè)計概括在下表19-b中并類似于之前描述的大鼠研究的設(shè)計，只是沒有一開始的皮下推注劑量。在給藥后1、2、4、6、8、10、14、16和24小時收集血樣。以與實施例12中所述相同的方式處理血樣。收集血樣的單獨等分試樣以測量多巴胺。表19-b:小型豬中的前藥比率研究的研究設(shè)計圖10提供在給予不同比率的二磷酸酯前藥的組合后左旋多巴血濃度的時間-濃度曲線。在小型豬血漿樣品中沒有檢測到多巴胺。實施例20:小型豬中的15:1左旋多巴4'-單磷酸酯/卡比多巴4'-單磷酸酯藥代動力學(xué)研究在小型豬藥代動力學(xué)研究中評估15:1比率的左旋多巴4'-單磷酸酯/卡比多巴4'-磷酸酯對左旋多巴的穩(wěn)態(tài)水平的影響。在這一研究中，小型豬接受15:1劑量比的左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯一起在水溶液中的組合的16小時皮下輸注而沒有一開始的推注劑量。劑量分別是48/3.2mg/kg的左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯。在給藥后1、3、6、8、10、14和24小時收集血樣。以與實施例12中所述相同的方式處理血樣。收集血樣的單獨等分試樣以測量肼。表20-a提供小型豬中的左旋多巴4'-單磷酸酯和左旋多巴的測得暴露的概要。表20-a圖11提供在給予15:1比率的4'-單磷酸酯前藥組合后左旋多巴和左旋多巴4'-單磷酸酯血濃度的時間-濃度曲線。如圖11中所示，15:1左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-磷酸酯的持續(xù)皮下輸注提供左旋多巴的高全身水平（例如~5.5μg/ml），這符合和/或超過如圖8中所示用duopa?實現(xiàn)的血漿水平（例如~3μg/ml）。左旋多巴的血漿濃度隨時間提高并在給藥后~10小時接近穩(wěn)態(tài)。在~5.5μg/ml下實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)左旋多巴血漿濃度。剩余左旋多巴4'-單磷酸酯的暴露是左旋多巴暴露的~10%。在給藥后~3小時卡比多巴血漿濃度達到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)濃度為~0.2μg/ml。剩余卡比多巴4'-單磷酸酯的暴露是卡比多巴暴露的~22%。這些劑量在小型豬中耐受良好，并且在小型豬血漿樣品中沒有檢測到肼。圖12提供在給予15:1比率的4'-單磷酸酯前藥組合后卡比多巴和卡比多巴4'-單磷酸酯血濃度的時間-濃度曲線。實施例21:犬中的左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯藥代動力學(xué)研究在這一研究中，犬接受4:1劑量比的左旋多巴(ld)4'-單磷酸酯和卡比多巴(cd)4'-單磷酸酯一起在水溶液中的組合的24小時皮下輸注。下表21-a報道在各種量的4:1比率的左旋多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴4'-單磷酸酯下測得的左旋多巴（l-多巴）穩(wěn)態(tài)濃度。沒有死亡并且所有犬只存活到研究結(jié)束。(ld)4'-單磷酸酯和卡比多巴(cd)4'-單磷酸酯藥物耐受良好。在400/100mg/kg中試驗項目相關(guān)的臨床表現(xiàn)包括兩只犬都嘔吐，這在給藥間隔期間早期發(fā)生。左旋多巴和卡比多巴4'-單磷酸酯前藥中的臨床病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括在400/100mg/kg下輕微提高的嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞計數(shù)；給予>200/50mg/kg的動物的輕微降低的甘油三酯；給予>200/50mg/kg的動物的輕微提高的膽紅素；在所有劑量下提高的尿比重；在400/100mg/kg下最低限度提高的尿磷/肌酐比和磷排泄分?jǐn)?shù)。結(jié)論：以最多400/100mg/kg的劑量給予左旋多巴(ld)4'-單磷酸酯和卡比多巴(cd)4'-單磷酸酯沒有造成不利結(jié)果。這得出18.3μg/ml的左旋多巴濃度和2.88μg/ml的卡比多巴濃度。表21-a:左旋多巴的穩(wěn)態(tài)濃度水平前藥劑量ld-4'-單磷酸酯/cd-4'-單磷酸酯(mg/kg)左旋多巴css(μg/ml)卡比多巴css(μg/ml)100/252.130.673200/505.081.47400/10018.32.88實施例22:磷負(fù)荷當(dāng)給予大鼠左旋多巴二磷酸酯/卡比多巴二磷酸酯前藥組合物（即二磷酸酯組合物）時，在≥300/75mg/kg/天的劑量下血磷增加。在給予左旋多巴4'-單磷酸酯/卡比多巴4'-單磷酸酯組合物（即單磷酸酯組合物）的大鼠中在高達750/187.5mg/kg/天的劑量下沒有出現(xiàn)血磷的這種升高。實施例23:安全性和耐受性研究在注射部位的局部刺激和疼痛。局部耐受性：在兔子中使用ld/cd二磷酸酯在200/50mg/ml濃度下的靜脈、靜脈旁和皮下推注評估注射時的疼痛。注射當(dāng)時和經(jīng)過24小時觀察，沒有注射部位疼痛或局部組織刺激的跡象。在以最多125mg/ml的濃度給予ld二磷酸酯的單劑sc推注的大鼠中或在以200/50mg/ml皮下輸注ld/cd二磷酸酯24小時的小型豬中，沒有表明局部不耐受的不良臨床表現(xiàn)或顯微結(jié)果。在大鼠中的7天sc輸注研究中，對于ld/cd二磷酸酯或ld/cd單磷酸酯，當(dāng)分別以41/10和75/18.75mg/ml輸注分別18或24小時/天時，沒有輸注部位刺激或不耐受的跡象。當(dāng)向犬類皮下輸注ld/cd單磷酸酯（200/50mg/ml）24小時時，在注射部位沒有明顯可見的刺激。累積數(shù)據(jù)證實在同一部位輸注24小時時，低的注射疼痛或局部組織刺激的風(fēng)險。嚙齒動物毒性：在水溶液中用左旋多巴和卡比多巴二磷酸酯前藥一起進行7天iv輸注毒性研究。連續(xù)7天每天給予sprague-dawley大鼠（n=5/性別/組）80/20、240/60或720/180mg/kg的劑量18小時。盡管720/180mg/kg組中的大鼠表現(xiàn)出血清磷的增加，但除了體重?fù)p失和攝食量減少外，沒有觀察到不良臨床表現(xiàn)、臨床病理學(xué)或組織病理學(xué)結(jié)果。720/180mg/kg的左旋多巴二磷酸酯和卡比多巴二磷酸酯前藥劑量帶來15.2μg/ml的左旋多巴血漿濃度。也在水溶液中用左旋多巴和卡比多巴二磷酸酯前藥一起進行7天sc輸注毒性研究。連續(xù)7天每天給予sprague-dawley大鼠（n=5/性別/組）100/25、300/75或750/187.5mg/kg的劑量18小時。盡管300/75中的雄性大鼠和750/187.5mg/kg組中的雄性和雌性大鼠表現(xiàn)出血清磷的增加，但除了體重?fù)p失和攝食量減少外，沒有觀察到不良臨床表現(xiàn)、臨床病理學(xué)或組織病理學(xué)結(jié)果。750/187.5mg/kg的劑量帶來19.6μg/ml的左旋多巴血漿濃度。也在水溶液中用左旋多巴和卡比多巴混合單磷酸酯一起進行7天sc輸注毒性研究。連續(xù)7天每天給予雄性sprague-dawley大鼠（n=4或5/組）100/25、300/75或750/187.5mg/kg的劑量24小時。750/187.5mg/kg組中的大鼠表現(xiàn)出包括攻擊行為和活動增加的臨床表現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)足夠顯著表明它們影響sc導(dǎo)管放置和效力并且一些動物在完成整個給藥方案前退出研究。300/75mg/kg組在研究結(jié)束時的平均體重相對于第1天給藥開始時降低-18%。沒有對血清或尿磷酸酯的顯著影響并且沒有不良臨床病理學(xué)或組織病理學(xué)結(jié)果。在300/75mg/kg組中，左旋多巴血漿濃度為9.4μg/ml。實施例24:左旋多巴和左旋多巴4'-單磷酸酯、卡比多巴和卡比多巴4'-單磷酸酯的穩(wěn)態(tài)暴露以及磷日負(fù)荷的人體預(yù)測用于人體預(yù)測的關(guān)鍵因素包括：1)線性人體藥代動力學(xué)；2)在臨床前動物中觀察到的平均生物轉(zhuǎn)化率下（左旋多巴4'-單磷酸酯0.9和卡比多巴4'-單磷酸酯0.7）估算前藥在人體中的生物轉(zhuǎn)化率；3)單磷酸酯前藥在皮下(sc)給藥后的高生物利用率（f）（左旋多巴4'-單磷酸酯0.75和卡比多巴4'-單磷酸酯0.65）；4)來自前藥的磷酸酯釋放在sc給藥后完成。單磷酸酯前藥和活性藥物的預(yù)計pk參數(shù)顯示在表24-a中。表24-a.單磷酸酯前藥和活性藥物的預(yù)計人體pk參數(shù)clp,血漿清除率；sc:皮下；f:生物利用率。使用點估算值，如表24-b中所示，150/38mg/hr（左旋多巴4'-單磷酸酯/卡比多巴4'-單磷酸酯）持續(xù)sc輸注的模擬提供3000ng/ml的左旋多巴穩(wěn)態(tài)濃度(css)，具有427毫克/天的磷負(fù)荷。表24-b.左旋多巴4'-單磷酸酯、左旋多巴、卡比多巴4'-單磷酸酯和卡比多巴的pk參數(shù)的點估算左旋多巴4'-單磷酸酯的水溶解度可高達>300mg/ml。每天一個20毫升管瓶的給藥溶液（dosesolution）可提供每天>6000mg的左旋多巴4'-單磷酸酯，假設(shè)線性人體藥代動力學(xué)，這可提供>5ug/ml的左旋多巴css。實施例25:結(jié)晶卡比多巴-4'-單磷酸酯三水合物制備將95毫克非晶卡比多巴-4'-單磷酸酯樣品稱入8毫升管瓶中并用200微升水溶解。在所有固體溶解后加入500微升異丙醇。在加入異丙醇后該溶液變渾濁。該渾濁懸浮液使用磁攪拌棒在室溫下攪拌15分鐘。然后加入200微升ipa。將該漿料攪拌1小時，然后過濾。該濕濾餅用1毫升ipa洗滌。將該固體風(fēng)干整夜，然后第二天通過粉末x-射線衍射（pxrd）分析。結(jié)晶卡比多巴-4'-單磷酸酯三水合物的pxrd圖顯示在圖17中。實施例26a:結(jié)晶卡比多巴-4'-單磷酸酯二水合物制備將420毫克卡比多巴-4'-單磷酸酯三水合物稱入20毫升管瓶中。將8.4毫升正丁醇添加到該管瓶中并將內(nèi)容物在30℃下用磁攪拌棒攪拌整夜。分離濕濾餅樣品并通過pxrd分析。結(jié)晶卡比多巴-4'-單磷酸酯二水合物的pxrd圖顯示在圖18中。實施例26b:結(jié)晶卡比多巴-4'-單磷酸酯二水合物制備將103毫克非晶卡比多巴-4'-單磷酸酯稱入4毫升管瓶中。加入200微升水。在所有固體溶解后，加入500微升異丙醇，并且該溶液在室溫下使用磁攪拌棒攪拌。30分鐘后，在管瓶中觀察到固體。此時加入200微升ipa并將該漿料再攪拌30分鐘。然后分離固體并分析濕濾餅的pxrd圖。該濕濾餅的pxrd圖與圖18中所示的pxrd圖一致。實施例27:結(jié)晶卡比多巴-4'-單磷酸酯脫水物制備在dvsadvantage的配衡鋁盤（surfacemeasurementsystemsltd,alperton,unitedkingdom）上加載大約10毫克卡比多巴-4'-單磷酸酯三水合物。對該樣品施以在25℃下的下列濕度條件：30-0-90-0-30%相對濕度（rh），以10%rh間隔。對于各步驟，dm/dt（質(zhì)量變化vs時間變化）標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)5分鐘0.001%和30分鐘的最小dm/dt時間和120分鐘的最大dm/dt。分析過程中的氮氣流速為200cc/min。后dvs樣品在pxrd分析前保持在30%rh下。結(jié)晶卡比多巴-4'-單磷酸酯脫水物的pxrd圖顯示在圖19中。實施例28:結(jié)晶左旋多巴-3'-單磷酸酯制備根據(jù)上述實施例1（步驟1、2、3、4b、5b）制備結(jié)晶左旋多巴-3'-單磷酸酯。結(jié)晶左旋多巴-3'-單磷酸酯的pxrd圖顯示在圖15中。實施例29:無水結(jié)晶左旋多巴-4'-單磷酸酯(i)制備根據(jù)上述實施例5制備無水結(jié)晶左旋多巴-4'-單磷酸酯(i)。無水結(jié)晶左旋多巴-4'-單磷酸酯(i)的pxrd圖顯示在圖13中。實施例30:無水結(jié)晶左旋多巴-4'-單磷酸酯(ii)制備將204毫克無水左旋多巴-4'-單磷酸酯(i)稱入4毫升管瓶中。加入1毫升二甲亞砜和1毫升水。所得漿料在24℃下攪拌。然后過濾固體，風(fēng)干并通過pxrd分析。無水結(jié)晶左旋多巴-4'-單磷酸酯(ii)的pxrd圖顯示在圖14中。實施例31:結(jié)晶卡比多巴-3'-單磷酸酯(i)制備將100毫克非晶卡比多巴-3'-單磷酸酯稱入4毫升管瓶中。加入300微升水。一旦固體溶解，加入600微升異丙醇。所得清澈溶液在室溫下用磁攪拌棒攪拌直至從溶液中沉降出固體。加入300微升異丙醇并將該懸浮液攪拌15分鐘。然后過濾該懸浮液，所得固體在真空爐中在室溫下干燥。通過pxrd分析干燥的固體。結(jié)晶卡比多巴-3'-單磷酸酯(i)的pxrd圖顯示在圖20中。實施例32:結(jié)晶卡比多巴-3'-單磷酸酯(ii)制備將25毫克卡比多巴-3'-單磷酸酯(i)稱入2毫升管瓶中。加入100微升水以溶解固體。將該管瓶置于crystal16儀器（avantiumtechnologies,amsterdam,netherlands）中并在用磁攪拌棒攪拌的同時施以下列加熱/冷卻循環(huán)：以10℃/h斜升至50℃，保持4小時，以20℃/hr斜降至-15℃，保持4小時，以10℃/h斜升至50℃，保持4小時，以10℃/h斜降至-15℃，保持4小時，以10℃/h斜升至50℃，保持4小時，以5℃/h斜降至-15℃，保持4小時，以10℃/h斜升至25℃，保持直至pxrd分析。然后過濾固體并通過pxrd分析濕濾餅。結(jié)晶卡比多巴-3'-單磷酸酯(ii)的pxrd圖顯示在圖21中。實施例33:結(jié)晶卡比多巴-3',4'-二磷酸酯鈉鹽制備將46毫克非晶卡比多巴3',4'-二磷酸酯和5.6毫克氫氧化鈉丸粒溶解在500微升二甲亞砜和200微升水中。加入400毫克ipa。然后將該溶液加熱至35℃，然后使其冷卻至室溫。該溶液用磁攪拌棒攪拌直至沉淀出針晶。然后濾出固體并通過pxrd分析。結(jié)晶卡比多巴-3',4'-二磷酸酯鈉鹽的pxrd圖顯示在圖22中。實施例34:結(jié)晶左旋多巴-3',4'-二磷酸酯三水合物制備將62.1毫克非晶左旋多巴3',4'-二磷酸酯稱入2毫升管瓶中。加入200微升水以溶解固體。將該管瓶置于crystal16儀器（avantiumtechnologies,amsterdam,netherlands）中并在用磁攪拌棒攪拌的同時施以下列加熱/冷卻循環(huán)：以10℃/h斜升至50℃，保持4小時，以20℃/hr斜降至-15℃，保持4小時，以10℃/h斜升至50℃，保持4小時，以10℃/h斜降至-15℃，保持4小時，以10℃/h斜升至50℃，保持4小時，以5℃/h斜降至-15℃，保持4小時，以10℃/h斜升至25℃，保持直至pxrd分析。然后過濾固體并通過pxrd分析濕濾餅。結(jié)晶左旋多巴-3',4'-二磷酸酯三水合物的pxrd圖顯示在圖16中?；蛘撸部梢允褂靡宜嵋阴?、異丙醇、水飽和乙酸乙酯、甲乙酮、丙酮、四氫呋喃、甲苯、2-甲基thf、二氯甲烷、叔-三丁基胺、乙酸異丁酯、1,4-二氧雜環(huán)己烷作為溶劑以結(jié)晶出左旋多巴-3',4'-二磷酸酯三水合物。也可以使用溶劑的下列1:1體積比混合物：丙酮/水、乙酸異丙酯/庚烷。x.其它實施方案實施方案1.藥物組合產(chǎn)品，其包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的第一化合物：或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2；和在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的第二化合物：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。實施方案2.實施方案1的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物是。實施方案3.實施方案1或2的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第二化合物是。實施方案4.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物或其可藥用鹽和所述第二化合物或其可藥用鹽存在于分開的藥物組合物中或都存在于同一藥物組合物中。實施方案5.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物或其可藥用鹽與所述第二化合物或其可藥用鹽的重量比為大約1:1至大約1:50，優(yōu)選大約1:2至大約1:15，優(yōu)選大約1:4至大約1:10，更優(yōu)選大約1:4。實施方案6.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物或其可藥用鹽在大約中性ph的水溶液中具有至少大約200mg/ml的溶解度，且所述第二化合物或其可藥用鹽在大約中性ph的水溶液中具有至少大約400mg/ml的溶解度。實施方案7.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述組合產(chǎn)品是適合胃內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、空腸內(nèi)、口服、鼻內(nèi)或靜脈給藥的水性組合產(chǎn)品。實施方案8.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述組合產(chǎn)品是適合皮下給藥的水性組合產(chǎn)品。實施方案9.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的化合物：或其可藥用鹽；且所述第二化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的化合物：或其可藥用鹽。實施方案10.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的化合物：或其可藥用鹽；且所述第二化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的化合物：或其可藥用鹽。實施方案11.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的化合物：或其可藥用鹽；且所述第二化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)的化合物：或其可藥用鹽。實施方案12.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的化合物：或其可藥用鹽；且所述第二化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的化合物：或其可藥用鹽。實施方案13.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的化合物：或其可藥用鹽；且所述第二化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的化合物：或其可藥用鹽。實施方案14.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的化合物：或其可藥用鹽；且所述第二化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)的化合物：或其可藥用鹽。實施方案15.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)的化合物：或其可藥用鹽；且所述第二化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的化合物：或其可藥用鹽。實施方案16.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)的化合物：或其可藥用鹽；且所述第二化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的化合物：或其可藥用鹽。實施方案17.前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品，其中所述第一化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)的化合物：或其可藥用鹽；且所述第二化合物是在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)的化合物：或其可藥用鹽。實施方案18.治療需要治療的對象的帕金森病的方法和/或為患有帕金森病的對象提供補救療法的方法，所述方法包括給予所述對象治療有效量的根據(jù)前述實施方案任一項的藥物組合產(chǎn)品。實施方案19.實施方案18的方法，其中所述第一化合物和所述第二化合物在分開的藥物組合物中給藥于對象，或所述第一化合物和所述第二化合物在包含該第一化合物和該第二化合物的同一藥物組合物中給藥于對象。實施方案20.實施方案18或19的方法，其中所述方法包括所述第一化合物和所述第二化合物的胃內(nèi)、皮下、空腸內(nèi)、口服、鼻內(nèi)、肌內(nèi)或靜脈給藥。實施方案21.實施方案18-20任一項的方法，其中所述方法包括所述第一化合物和所述第二化合物的皮下給藥。實施方案22.實施方案18-21任一項的方法，其中所述方法包括所述第一化合物和所述第二化合物經(jīng)至少大約12小時基本持續(xù)給藥。實施方案23.實施方案18-22任一項的方法，其中給予的第一化合物與給予的第二化合物的重量比為大約1:1至大約1:50。實施方案24.實施方案18-23任一項的方法，其中給予的第一化合物與給予的第二化合物的重量比為大約1:2至大約1:15。實施方案25.實施方案18-24任一項的方法，其中給予的第一化合物與給予的第二化合物的重量比為大約1:4至大約1:10。實施方案26.實施方案18-25任一項的方法，其中給予的第一化合物與給予的第二化合物的重量比為大約1:4。實施方案27.實施方案18-26任一項的方法，其中給予的第一化合物與給予的第二化合物的重量比為大約1:7.5。實施方案28.實施方案18-27任一項的方法，其中給予的第一化合物與給予的第二化合物的重量比為大約1:10。實施方案29.實施方案18-28任一項的方法，其中所述第一化合物選自且所述第二化合物選自。實施方案30.實施方案18-29任一項的方法，其進一步包括給予所述對象另一種抗帕金森劑。實施方案31.實施方案18-30任一項的方法，其中所述藥物組合產(chǎn)品是水性組合產(chǎn)品。實施方案32.實施方案31的方法，其中所述水性藥物組合產(chǎn)品通過胃內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、空腸內(nèi)、口服或靜脈給藥法給藥。實施方案33.實施方案31或32的方法，其中所述水性藥物組合產(chǎn)品通過皮下給藥法給藥。實施方案34.在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的化合物：或其可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。實施方案35.實施方案34的化合物或可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c2-烷基；r6是氫；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。實施方案36.實施方案34或35的化合物或可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地為氫或-p(o)(oh)2；r6是氫；且r1和r2之一是-p(o)(oh)2。實施方案37.實施方案34或35的化合物或可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地為氫或–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c2-烷基；r6是氫；且條件是r1和r2之一是–r5–o–p(o)(oh)2。實施方案38.實施方案34的化合物或可藥用鹽，其中r1和r2各自獨立地為氫、–p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c2-烷基；r6是c1-c2-烷基；且條件是r1和r2之一是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。實施方案39.實施方案34–36任一項的化合物或鹽，其中所述化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)：。實施方案40.實施方案34–36任一項的化合物或鹽，其中所述化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)：。實施方案41.實施方案34–36任一項的化合物或鹽，其中所述化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)：。實施方案42.實施方案34、35或37任一項的化合物或鹽，其中所述化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-d)：。實施方案43.實施方案34、35或37任一項的化合物或鹽，其中所述化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-e)：。實施方案44.實施方案34或38任一項的化合物或鹽，其中所述化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-f)：。實施方案45.在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的化合物：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。實施方案46.實施方案45的化合物或鹽，其中r3和r4各自獨立地為氫或–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c2-烷基；r6是氫；且條件是r3和r4之一是–r5–o–p(o)(oh)2。實施方案47.實施方案45或46的化合物或鹽，其中所述化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-d)：。實施方案48.實施方案45或46的化合物或鹽，其中所述化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-e)：。實施方案49.藥物組合物，其包含在結(jié)構(gòu)上符合式(i)的第一化合物：或其可藥用鹽和可藥用載體，其中r1和r2各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r1和r2的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。實施方案50.實施方案49的藥物組合物，其中所述第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-a)：。實施方案51.實施方案49的藥物組合物，其中所述第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-b)：。實施方案52.實施方案49的藥物組合物，其中所述第一化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(i-c)：。實施方案53.實施方案49-52任一項的藥物組合物，其中所述組合物進一步包含在結(jié)構(gòu)上符合式(ii)的第二化合物：或其可藥用鹽，其中r3和r4各自獨立地選自氫、-p(o)(oh)2和–r5–o–p(o)(oh)2；r5是c1-c4-烷基；r6是氫或c1-c4-烷基；且條件是r3和r4的至少一個是-p(o)(oh)2或–r5–o–p(o)(oh)2。實施方案54.實施方案53的藥物組合物，其中所述第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-a)：。實施方案55.實施方案53的藥物組合物，其中所述第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-b)：。實施方案56.實施方案53的藥物組合物，其中所述第二化合物在結(jié)構(gòu)上符合式(ii-c)：。實施方案57.實施方案37-44任一項的藥物組合物，其中所述第一化合物與所述第二化合物的重量比為大約1:1至大約1:50，優(yōu)選大約1:2至大約1:15，再更優(yōu)選大約1:4至大約1:10。實施方案58.實施方案49-57任一項的藥物組合物，其中所述第一化合物與所述第二化合物的重量比為大約1:4。實施方案59.實施方案49-57任一項的藥物組合物，其中所述第一化合物與所述第二化合物的重量比為大約1:7.5。實施方案60.實施方案49-57任一項的藥物組合物，其中所述第一化合物與所述第二化合物的重量比為大約1:10。實施方案61.實施方案49-60任一項的藥物組合物，其中所述組合物進一步包含水并適合輸注。實施方案62.藥盒，其包含實施方案1-17任一項的藥物組合產(chǎn)品。實施方案63.藥盒，其包含實施方案49-62任一項的藥物組合物。實施方案64.化合物，其選自。實施方案65.通過粉末x-射線衍射確認(rèn)的左旋多巴4'-單磷酸酯的結(jié)晶多晶型物，其中所述結(jié)晶多晶型物是：在粉末x-射線衍射圖中在10.261±0.20、12.053±0.20、13.759±0.20、14.932±0.20、16.147±0.20、16.718±0.20、17.34±0.20、19.254±0.20、20.654±0.20、22.078±0.20、23.599±0.20、24.198±0.20、25.898±0.20、26.338±0.20和27.117±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少一個特征峰的無水結(jié)晶左旋多巴4'-單磷酸酯(i)；或在粉末x-射線衍射圖中在8.468±0.20、10.234±0.20、11.821±0.20、13.084±0.20、13.503±0.20、15.48±0.20、15.848±0.20、16.513±0.20、18.447±0.20、19.346±0.20、20.239±0.20、21.139±0.20、24.221±0.20、24.865±0.20、25.647±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少一個特征峰的無水結(jié)晶左旋多巴4'-單磷酸酯(ii)。實施方案66.結(jié)晶左旋多巴3'-單磷酸酯，其在粉末x-射線衍射圖中在8.662±0.20、11.286±0.20、15.079±0.20、15.678±0.20、16.786±0.20、17.288±0.20、18.438±0.20、19.682±0.20、20.946±0.20、22.188±0.20、22.671±0.20、23.088±0.20、24.144±0.20、24.744±0.20和25.383±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少一個特征峰。實施方案67.結(jié)晶左旋多巴3'4-二磷酸酯三水合物，其在粉末x-射線衍射圖中在7.118±0.20、10.342±0.20、11.355±0.20、12.161±0.20、14.201±0.20、17.36±0.20、17.632±0.20、19.196±0.20、19.444±0.20、20.83±0.20、21.504±0.20、22.491±0.20、23.085±0.20、24.487±0.20和25.11±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少一個特征峰。實施方案68.通過粉末x-射線衍射確認(rèn)的卡比多巴4'-單磷酸酯的結(jié)晶多晶型物，其中所述結(jié)晶多晶型物是：在粉末x-射線衍射圖中在7.484±0.20、10.05±0.20、11.971±0.20、13.085±0.20、14.923±0.20、16.095±0.20、16.85±0.20、17.359±0.20、17.635±0.20、19.269±0.20、19.544±0.20、21.842±0.20、22.578±0.20、22.921±0.20和23.822±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少一個特征峰的結(jié)晶卡比多巴4'-單磷酸酯三水合物；在粉末x-射線衍射圖中在7.925±0.20、10.28±0.20、12.344±0.20、15.002±0.20、15.841±0.20、16.158±0.20、17.565±0.20、18.506±0.20、19.058±0.20、19.473±0.20、19.702±0.20、20.188±0.20、20.668±0.20、22.37±0.20和24.167±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少一個特征峰的結(jié)晶卡比多巴4'-單磷酸酯二水合物；或在粉末x-射線衍射圖中在9.492±0.20、10.528±0.20、15.356±0.20、15.907±0.20、16.165±0.20、17.933±0.20、18.737±0.20、19.429±0.20、21.176±0.20和22.626±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少一個特征峰的結(jié)晶卡比多巴4'-單磷酸酯脫水物。實施方案69.通過粉末x-射線衍射確認(rèn)的卡比多巴3'-單磷酸酯的結(jié)晶多晶型物，其中所述結(jié)晶多晶型物是：在粉末x-射線衍射圖中在9.171±0.20、13.539±0.20、14.23±0.20、15.589±0.20、15.979±0.20、18.394±0.20、18.832±0.20、19.315±0.20、22.143±0.20和22.81±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少一個特征峰的結(jié)晶卡比多巴3'-單磷酸酯(i)；或在粉末x-射線衍射圖中在4.433±0.20、8.917±0.20、9.654±0.20、13.192±0.20、15.288±0.20、15.747±0.20、17.886±0.20、19.291±0.20、20.554±0.20和21.797的2θ值處表現(xiàn)出至少一個特征峰的結(jié)晶卡比多巴3'-單磷酸酯(ii)。實施方案70.結(jié)晶卡比多巴3'4-二磷酸酯鈉鹽，其在粉末x-射線衍射圖中在5.852±0.20、6.861±0.20、7.338±0.20、11.159±0.20、11.729±0.20、12.953±0.20、13.714±0.20、14.381±0.20、14.686±0.20、15.479±0.20、16.676±0.20、17.179±0.20、17.592±0.20、18.861±0.20和20.305±0.20的2θ值處表現(xiàn)出至少一個特征峰。要理解的是，上述詳述和附隨實施例僅是示例性的并且無意限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅由所附權(quán)利要求及其等同物限定。所公開的實施方案的各種變動和修改是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的?？梢栽诓槐畴x其精神和范圍的情況下做出這樣的變動和修改，包括但不限于與本發(fā)明的化學(xué)結(jié)構(gòu)、取代基、衍生物、中間體、合成、組合物、制劑或使用方法相關(guān)的那些。當(dāng)前第1頁12