本發(fā)明涉及具有極短的口腔內(nèi)崩解時間和/或水中崩解時間的口腔內(nèi)崩解片劑及其制備方法等。
背景技術(shù)：
迄今為止，作為難以咽下藥劑的患者、老年人、兒童等能夠安全地服用且不需要水即可容易地服用的便利性高的劑型，開發(fā)了口腔內(nèi)崩解片劑。對于口腔內(nèi)崩解片劑重要的是：與普通片劑一樣具有在片劑制備時或輸送中或者開封時不會產(chǎn)生片劑的缺損和粉化等這樣的充分的破壞強度(片劑硬度)，同時具有在口腔內(nèi)迅速崩解這樣的優(yōu)異的崩解性(崩解時間)。
在這里，片劑硬度和崩解性為彼此相反的性質(zhì)，一般具有如下傾向：若為了增大硬度而增大成型壓力，則崩解時間變長，若為了縮短崩解時間而減小成型壓力，則硬度變小。因此，為了實現(xiàn)這兩個性質(zhì)的并存或者實現(xiàn)這兩個性質(zhì)之間的最佳平衡，開發(fā)了各種技術(shù)。另外，為了對構(gòu)成片劑的顆?；蝾w粒組合物賦予優(yōu)異的成形性，對顆粒的成分、制粒方法等進行了研究。
已知口腔內(nèi)崩解片劑可改善患者的服藥順應(yīng)性，但已知具有特別強烈地拒絕服藥的傾向的患者會在20～30秒左右的口腔內(nèi)崩解時間內(nèi)吐出片劑。因此，例如若崩解時間為數(shù)秒左右這樣崩解性非常高，則在服藥時感覺不適前片劑崩解，因此對于這樣的患者也容易給藥。
作為這樣的在口腔內(nèi)的崩解性非常高的片劑、即“超速崩解片劑”的制備技術(shù)，已知有zydis(注冊商標(biāo))技術(shù)。這是由卡地納健康(cardinalhealth)公司(現(xiàn)美國康泰倫特公司)開發(fā)的口服固體劑型的制備技術(shù)，如專利文獻1所述，該方法使用作為載體材料的明膠，使原料藥粉末(藥效成分)與甘露醇等一起形成懸浮狀態(tài)之后，填充至泡罩(blister，氣泡)，然后通過冷凍干燥來制作迅速分散性固體口服給藥用劑型。
此外，在專利文獻2中記載了涉及冷凍干燥速溶多相劑型的制備方法的發(fā)明。該方法是依次投入含有非凝膠化基質(zhì)形成劑的制劑和含有凝膠化基質(zhì)的制劑，并將它們冷凍干燥，由此調(diào)制用于遞送藥學(xué)活性成分的多相速溶劑型(fddf)。使用非凝膠化明膠作為非凝膠化基質(zhì)形成劑，使用凝膠化明膠等作為凝膠化基質(zhì)形成劑。
現(xiàn)有技術(shù)文獻
專利文獻
專利文獻1：日本專利第4943581號說明書；
專利文獻2：日本特表2013-522308號公報。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
發(fā)明所要解決的課題
但是，在上述現(xiàn)有技術(shù)中，需要用于實施冷凍干燥的特殊裝置，無法使用制備普通片劑時的各種生產(chǎn)效率高的壓片機。另外，由于用現(xiàn)有技術(shù)制作的超速崩解片劑的片劑硬度極低，所以期待顯示可進行普通ptp包裝的水平的片劑硬度的超速崩解片。
因此，本發(fā)明所要解決的課題在于：解決這樣的在現(xiàn)有的超速崩解片劑中發(fā)現(xiàn)的技術(shù)課題，提供一種口腔內(nèi)崩解片劑(超速崩解片劑)，其具有可保證患者確實服藥的極高的崩解性(短的崩解時間)、且兼具可期待將片劑的破裂缺損減少至實用水平的程度的高的片劑硬度；進一步提供可不經(jīng)冷凍干燥這樣的復(fù)雜操作而制備這樣的超速崩解片劑的簡便方法。
用于解決課題的手段
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過使口腔內(nèi)崩解片劑的重量和比表面積等的物性為特定的范圍，可使用現(xiàn)有的制粒工序來制備具備極高的崩解性的超速崩解片劑，從而完成了本發(fā)明。
更具體而言，本發(fā)明提供以下的方案。
[方案1]
口腔內(nèi)崩解片劑，其中，比表面積為1.50～2.50mm2/mg和重量為10～50mg。
[方案2]
方案1所述的口腔內(nèi)崩解片劑，其中，直徑為4mm以下的劑型是圓邊平片。
[方案3]
方案1或2所述的口腔內(nèi)崩解片劑，其中，片劑硬度為10n～21n。
[方案4]
方案1～3的任一項中所述的口腔內(nèi)崩解片劑，其中，水中崩解時間為7秒以下、且口腔內(nèi)崩解時間為5秒以下。
[方案5]
方案1～4的任一項中所述的口腔內(nèi)崩解片劑，其包含：由酸式羧甲基纖維素構(gòu)成的第一崩解劑成分、結(jié)晶纖維素，不含碳酸氫鹽。
[方案6]
方案1～5的任一項中所述的口腔內(nèi)崩解片劑的制備方法，其包含：將崩解性顆粒組合物與藥效成分混合，將所得的混合物進行壓片。
[方案7]
方案6所述的口腔內(nèi)崩解片劑的制備方法，其在制備崩解性顆粒組合物時包含濕式制粒工序。
[方案8]
方案6或7所述的口腔內(nèi)崩解片劑的制備方法，其在制備崩解性顆粒組合物時包含二階段(兩段)制粒工序。
[方案9]
方案6～8的任一項中所述的口腔內(nèi)崩解片劑的制備方法，其中，施加2～3kn的壓片壓縮力進行壓片。
[方案10]
崩解性顆粒組合物，其用于方案6～9的任一項中所述的口腔內(nèi)崩解片劑的制備方法，且包含由酸式羧甲基纖維素構(gòu)成的第一崩解劑成分。
發(fā)明效果
通過本發(fā)明，可使用與普通片劑同樣的裝置簡便地制備顯示極短的口腔內(nèi)崩解時間和/或水中崩解時間的超速崩解片劑。
附圖簡述
[圖1]顯示本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片劑(具有r面的片劑)中的表面積的計算方法。
具體實施方式
本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片劑的特征在于，比表面積為約1.50～2.50mm2/mg、優(yōu)選為約1.60～2.30mm2/mg；和重量為約10～50mg、優(yōu)選為約15～30mg。
比表面積為“表面積/片劑重量”。表面積可以通過由通常進行的一般方法求出。例如，在為平片的情形下，可以假定為圓柱，表面積是作為上下的圓部分與側(cè)面的總計(圓柱的表面積)進行計算而求出，在為具有r面的片劑的情形下，可以通過圖1的方法求出。
對本發(fā)明的劑型無特殊限制，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意形狀(例如，標(biāo)準(zhǔn)r面、糖衣r面、圓邊平片(平面)、角邊平片(平面)和二階段r面等)。而且，片劑的直徑可以適當(dāng)設(shè)定，但通常可以為7mm以下、例如為約4mm。
從制備使用上的觀點出發(fā)，片劑硬度必須高至某一程度，通常為10n以上、優(yōu)選為約10n～30n、進一步優(yōu)選為約10n～21n。
為了防止被給予片劑的患者感覺到不舒服而吐出片劑，期望崩解進行至無法吐出的程度為止的時間盡可能短。而且，期望至崩解完成為止的時間也盡可能短，以快速地完成服藥且不引起下次以后對給藥的拒絕。本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片劑具有上述特征，結(jié)果顯示出水中崩解時間為約7秒以下、優(yōu)選為5秒以下，口腔內(nèi)崩解時間為5秒以下、優(yōu)選為3秒以下的非常高的崩解性，而充分地滿足這樣的要求。
需要說明的是，這些物性值通過以下的條件、方法進行了測定。
硬度：使用數(shù)字木屋式硬度計(kht-40n、株式會社藤原制作所)測定了硬度(n)。
水中崩解時間：根據(jù)日本藥典中記載的方法(其中，無輔助盤)，使用崩解試驗儀(nt-400，富山產(chǎn)業(yè)株式會社)測定了水中崩解時間。其中，對于含有碳酸氫鹽的片劑，通過使用輔助筒的方法進行了測定。硬度和崩解時間分別進行6～10次的測定，將它們的平均值作為測定結(jié)果。
需說明的是，在上述測定中所得的水中崩解時間與在實際服用片劑時直至崩解進行到不能吐出片劑的程度為止的時間和口腔內(nèi)崩解時間(直至結(jié)束崩解為止的時間)具有相關(guān)性。另外，對于實施例的口腔內(nèi)崩解時間，將1片片劑含于口腔內(nèi)，以不施加力的方式保持由舌和上顎夾持的狀態(tài)，測定了直至片劑完全崩解為止的時間。由數(shù)名成人男女總計每人各實施3次，將它們的平均值作為測定結(jié)果。
本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片劑中所含的藥效成分是指藥用成分或食品·保健食品的營養(yǎng)成分。對于藥效成分，可單獨添加藥效成分，或添加為了緩釋或掩蔽苦味等而對藥效成分進行包衣或制粒而得到的成分。
本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片劑中所含的藥效成分的用途·種類等無特殊限制，例如作為藥效成分的用途·種類，可列舉出：中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥、感覺器官用藥、循環(huán)器官用藥、呼吸器官用藥、消化器官用藥、激素藥物、泌尿生殖器官用藥、其它的各種器官系統(tǒng)用藥品、維生素藥物、滋養(yǎng)強壯藥、血液·體液用藥、其它的代謝性藥品、細胞活化用藥、腫瘤用藥、放射性藥品、變態(tài)反應(yīng)用藥、其它的組織細胞功能用藥品、生藥、中藥制劑、其它的以生藥和中藥處方為基礎(chǔ)的藥品、抗生素制劑、化學(xué)療法藥劑、生物學(xué)制劑、針對寄生動物的藥物、針對其它病原生物的藥品、調(diào)劑用藥、診斷用藥、公共衛(wèi)生用藥、體外診斷用藥品等。
除了藥效成分以外，本發(fā)明的口腔內(nèi)崩解片劑可根據(jù)需要包含賦形劑、表面活性劑、潤滑劑、酸味劑、甜味劑、矯味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑等藥學(xué)上可允許的其它任意成分。作為這些任意成分，例如可使用《醫(yī)藥品添加物辭典》(日本藥事日報社)、日本藥典中記載的該成分。另外，只要可發(fā)揮本發(fā)明所期望的效果，各成分的配合比例無特殊限制，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員適宜確定。此外，也可補充添加以下記載的崩解性顆粒組合物中所含的各種崩解劑成分等。這樣的口腔內(nèi)崩解片劑可通過壓片等本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意方法來制劑化。
作為其優(yōu)選的制備方法的實例，可列舉出包含下述步驟的制備方法：將崩解性顆粒組合物與藥效成分(或含有該藥效成分的藥物組合物)和其它任意成分混合，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適宜的壓片機，例如以約1～5kn、優(yōu)選約2～3kn的壓片壓縮力將所得的混合物進行壓片。或者，也可使用預(yù)先對壓片機的臼·杵噴霧或涂布硬脂酸鎂之類的潤滑劑來進行潤滑的稱為“外部潤滑壓片法”的方法。因此，本發(fā)明也涉及在這樣的制備方法中使用的崩解性顆粒組合物。
對藥效成分等的形態(tài)(狀態(tài))無特殊限制，例如可為粉末狀態(tài)。另外，藥效成分等與崩解性顆粒組合物的混合(固體倍散)和壓片可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過公知的任意手段·方法來實施。此時，可根據(jù)給藥對象和給藥目的等，容易地調(diào)整該口腔內(nèi)崩解片中所含的有效成分量，使得變?yōu)檫m宜的給藥用量。
作為片劑等的崩解機制，提出了“毛細作用(wicking)”、“溶脹(swelling)”、“變形(deformation)”和“互斥(排斥，repulsion)”這4種。其中，所謂毛細作用是指，水分經(jīng)由片劑中所含的崩解劑等成分浸透，結(jié)果，片劑中所含的各顆粒間的粘合力減弱而進行崩解的機制。作為促進這樣的毛細作用的效果高的崩解劑的代表例，已知有酸式羧甲基纖維素。另外，所謂溶脹是指，水浸透至崩解劑中，結(jié)果，崩解劑本身溶脹而進行崩解的機制。
本發(fā)明的崩解性顆粒組合物中所含的第一崩解劑成分即酸式羧甲基纖維素是被稱為羧甲纖維素的物質(zhì)，可用作藥品添加劑。與酸式羧甲基纖維素同樣地，例如，羧甲基纖維素的鈣鹽和羧甲基纖維素鈉的交聯(lián)物均為水不溶性，且可在片劑等中用作崩解劑。另一方面，羧甲基纖維素的鈉鹽為水溶性，可用于粘合劑等目的。需說明的是，有時也將羧甲基纖維素的鹽記載為羧甲纖維素。
另外，作為本發(fā)明的崩解性顆粒組合物的第二崩解劑成分，可使用酸式羧甲基纖維素以外的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意崩解劑。但是，為了獲得如上所示的不同崩解機制的復(fù)合效果，優(yōu)選使用促進毛細作用以外的機制(例如，溶脹)的效果優(yōu)異的崩解劑作為第二崩解劑成分。作為這樣的崩解劑的優(yōu)選例，可列舉出：交聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基淀粉和淀粉等。需說明的是，交聚維酮為1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交聯(lián)聚合物的通稱，交聯(lián)羧甲纖維素鈉為羧甲基纖維素鈉的交聯(lián)物的通稱。
其中，優(yōu)選選自交聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代度羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈣的一種或兩種以上的任意組合。
此外，包含本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意化合物作為賦形劑。作為其代表例，可列舉出：甘露醇、赤蘚糖醇、山梨糖醇、d-葡萄糖醇(麥芽糖醇)、木糖醇、海藻糖、乳糖和麥芽糖等糖或糖醇。此外，作為優(yōu)選例，可列舉出：甘露醇、赤蘚糖醇、海藻糖、山梨糖醇和d-葡萄糖醇(麥芽糖醇)。作為賦形劑，也可使用從它們中適當(dāng)選擇的兩種以上化合物。
在上述崩解性顆粒組合物中，為了進一步提高本發(fā)明的崩解性片劑的特性，優(yōu)選包含本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的結(jié)晶纖維素。作為其代表例，可列舉出：avicel(fmccorporation)、ceolus(旭化成化學(xué))、vivapur(rettenmaier)等市售品。
另外，在本發(fā)明的崩解性顆粒組合物中，例如為了調(diào)整崩解力、粘合力和片劑的服用感等諸特性，也可適宜添加混合本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意成分。作為這樣的成分的實例，可列舉出：流動化劑、甜味劑、香料和著色料等。
此外，本發(fā)明的崩解性顆粒組合物(或口腔內(nèi)崩解片劑)中，為了發(fā)揮所需的較高的崩解性，無須包含現(xiàn)有技術(shù)的超速崩解片劑中作為載體而實質(zhì)上必需的明膠或碳酸氫鹽。
本發(fā)明的崩解性顆粒組合物中的各成分的配合量可根據(jù)各成分的種類、作為崩解性顆粒組合物的使用對象的藥效成分的種類和用途、作為最終制品的口腔內(nèi)崩解片劑的用途等，由本領(lǐng)域技術(shù)人員適宜確定。通常，相對于崩解性顆粒組合物的總重量，第一崩解劑成分為10～50重量%，第二崩解劑成分為1～20重量%，賦形劑為30～88重量%的范圍，且結(jié)晶纖維素為1～40重量%的范圍。
本發(fā)明的崩解性顆粒組合物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意方法來制備。例如，可通過二階段制粒工序或三階段制粒工序等來制備，所述二階段制粒工序包含使用任意一種成分或兩種成分的第一濕式制粒工序、至少使用在第一濕式制粒工序中所得的制粒物和剩余成分的第二濕式制粒工序，所述三階段制粒工序包含在第二濕式制粒工序中所得的制粒物中進一步混合成分的第三工序。
除了上述制備方法以外，例如也可通過一起使用全部成分的一階段的制粒工序來制備本發(fā)明的崩解性顆粒組合物。
在上述制備方法中，各制粒工序可通過在水存在下使各成分分散并干燥而形成復(fù)合物的方法(即濕式制粒法)來進行。作為濕式制粒法的具體例，可列舉出：噴霧干燥、滾動制粒、攪拌制粒和流化床制粒等噴霧法，冷凍干燥法，以及捏合制粒等，可通過這些本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意方法來制備。
由于酸式羧甲基纖維素等崩解劑為親水性，所以通過利用濕式制粒，在水存在下進行攪拌等施加物理性力的操作，使顆粒自干燥粉末時的凝聚狀態(tài)變?yōu)楦稚⒌臓顟B(tài)。由于進行通過水噴霧的分散化和干燥的流化床制粒、噴霧干燥、滾動制粒和攪拌制粒等可最容易地進行分散，且干燥速度快，所以優(yōu)選這些方法。
其中，流化床制粒法為一邊用暖風(fēng)吹浮粉末一邊噴霧水或含有粘合劑的水溶液等而進行的制粒法，由于噴霧條件等的調(diào)節(jié)容易等，所以為最優(yōu)選的方法。
此外，在各制粒工序中，噴霧(spray)速度或氣體供給溫度、排氣溫度、氣體供給量等諸條件可根據(jù)各成分的種類·量等，由本領(lǐng)域技術(shù)人員適宜確定。
在各制粒工序的任一工序中，作為噴霧液的介質(zhì)，例如可列舉出：水、乙醇、甲醇和丙酮等藥品或食品中可允許的溶劑?；蛘?，作為噴霧液，可列舉出：溶解有低于10%的該崩解性顆粒組合物的成分的水溶液等，特別優(yōu)選水或該水溶液。
需說明的是，上述崩解性顆粒組合物優(yōu)選具有如下所述的物性：
(1)平均粒徑：50～200微米，(2)水分：0.5～6重量%。
需說明的是，這些物性值通過以下的條件·方法進行測定。
平均粒徑：使用φ75mm的自動振蕩篩(m-2型，筒井理化學(xué)器械株式會社)對2g的崩解性顆粒組合物進行測定。
水分：使用鹵素水分測定器(hb43型，mettlertoledo公司)對5g的崩解性顆粒組合物進行測定。
需說明的是，在本說明書中引用的全部現(xiàn)有技術(shù)文獻的記載內(nèi)容作為參照引入本說明書中。
下面，通過實施例更具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。
實施例
[崩解性顆粒組合物的制備]
作為第一濕式制粒工序，將280g的甘露醇(d-甘露醇，merck株式會社)、75g的羧甲纖維素(ns-300，五德藥品株式會社)、100g的結(jié)晶纖維素(ceolusph-101，旭化成化學(xué)株式會社)投入至流化床制粒機(lab-1，株式會社powrex)中，以24g/分鐘的速度噴霧240g的純化水，由此進行制粒，并且作為第二濕式制粒工序，添加40g的交聚維酮(polyplasdoneinf-10，ispjapan株式會社)，以10g/分鐘噴霧300g的純化水，由此獲得了制粒物(本發(fā)明的崩解性顆粒組合物)。需說明的是，制粒物具有以下物性值：(1)平均粒徑：93微米，(2)水分：2.3重量%。
[口腔內(nèi)崩解片劑的制備]
在99.2重量份的所得制粒物中加入0.4重量份的作為潤滑劑的硬脂酸鎂(太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)株式會社)、0.3份的蔗糖素(saneigenffi株式會社))并混合，使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(ht-ex12ss-u，株式會社畑鐵工所)，在2kn和3kn的壓片壓縮力下進行壓片，獲得了直徑為4.0mm、圓邊平片、重量為17～30mg的本發(fā)明實施例1～5的片劑。將這些的各片劑中的各種的物性值和特性示于以下的表1中。
[表1]
表1所示的結(jié)果顯示出：本發(fā)明口腔內(nèi)崩解片劑具備具有極短的水中崩解時間和口腔內(nèi)崩解時間的優(yōu)異的崩解性。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性
通過本發(fā)明，可提供一種口腔內(nèi)崩解片劑(超速崩解片劑)，其不僅具有難以咽下藥劑的患者、老年人、兒童等可安全地服用且不需要水即可容易地服用的便利性，而且具有可確保拒絕服藥的傾向強的患者確實服藥的極高崩解性(短的崩解時間)，且兼具可期待將片劑的破裂缺損減少至實用水平的程度的片劑硬度。