本發(fā)明可涉及涂布有西洛他唑的支架及其制備方法。

背景技術(shù)：

當(dāng)前的醫(yī)學(xué)進步帶來各種疾病例如感染疾病的治療/預(yù)防的顯著發(fā)展，但是由差的生活方式引起的動脈硬化疾病或類似疾病的患者傾向于增加。特別地，動脈硬化疾病例如心肌梗塞、心絞痛、中風(fēng)和外周血管疾病的患者在日本越來越多地增加，這與生活方式西化和衰老有關(guān)。作為穩(wěn)當(dāng)治療此類動脈硬化疾病的方法，通常使用經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneoustransluminalangioplasty，下文稱為"pta")，其為手術(shù)擴展血管中的狹窄或堵塞部分的血管成形術(shù)，例如在冠狀動脈中的經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈血管成形術(shù)，這是典型的。針對管狀動脈中的狹窄或堵塞區(qū)域手術(shù)的pta具體稱為經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈血管成形術(shù)(percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty，縮寫為"ptca")。

ptca是用于恢復(fù)血流的技術(shù)，其中氣囊導(dǎo)管(在其端部具有氣囊的管)或支架從手臂或股動脈插入，其被置于冠狀動脈中的狹窄處，隨后附于端部的氣囊被吹脹以擴張狹窄的血管。該技術(shù)可擴張病變部位中的血管內(nèi)腔，以增加血管內(nèi)腔中的血流。ptca用于治療動脈硬化疾病以及血液透析患者的手臂處出現(xiàn)的分流道(shunt)狹窄。

一般而言，經(jīng)ptca治療的血管受到損傷，例如內(nèi)皮細胞分離和彈性膜受傷，并且血管內(nèi)膜由于血管壁中的愈合反應(yīng)而生長，由此狹窄病變部位被ptca打開的患者可以約30至40％的比率遭受再狹窄。

更詳細地，人類中的再狹窄的主因被認為是在ptca之后1至3天出現(xiàn)的炎性過程(單核細胞的粘結(jié)/侵入)，和ptca之后約45天生長最多的內(nèi)膜增厚(平滑肌細胞)的形成過程。一旦再狹窄發(fā)生，有必要再次進行ptca。因此，期望建立用于預(yù)防和治療的方法。

隨后，已建議通過使用用于放置到內(nèi)腔中的藥物溶解型的醫(yī)療設(shè)備(支架)而在內(nèi)腔中用于放置的部位處持續(xù)長時間局部釋放藥物來嘗試降低再狹窄的比率，在所述醫(yī)療設(shè)備中抗癌劑或免疫抑制劑以及抗炎劑或平滑肌細胞增殖抑制劑負載在由金屬或聚合物材料制得的支架或氣囊導(dǎo)管的表面上。

施加在藥物洗脫支架上的藥物通常是limus類型藥物，例如抗癌劑和免疫抑制劑。這些藥物由于其有效的細胞毒性而具有抑制為再狹窄主因的所謂的“內(nèi)膜增厚”的血管平滑肌細胞的生長的有效作用。相反，這些藥物還可強烈抑制血管內(nèi)皮細胞的再生，其可誘導(dǎo)遲發(fā)性支架內(nèi)血栓癥，這是一個大的臨床問題。遲發(fā)性支架內(nèi)血栓癥的發(fā)生率低，小于1％，但是，一旦給予支架的患者患上血栓癥，該患者可具有差的預(yù)后，即，可遭受嚴(yán)重的問題例如心臟死。

為了解決所述問題，現(xiàn)在已積極研究抑制血管內(nèi)皮細胞再生的抑制，例如，通過減少施加到支架上的上述limus類型藥物的量。但是，似乎當(dāng)使用limus類型藥物時，該問題不能得到完全解決。

已嘗試使用除了limus類型藥物以外的藥物，例如普羅布考和西洛他唑，但是還不存在除了limus類型藥物的支架以外的任何實用的藥物洗脫支架。

專利參考1提議了一種藥物洗脫支架(下文縮寫為"des")，其中支架的主體涂布有包含用于治療的生物活性物質(zhì)的生物相容性納米顆粒，及其方法，其公開了球形結(jié)晶技術(shù)作為生物相容性納米顆粒的方法。

但是，幾乎不溶于水的水溶性差的藥物(如普羅布考和西洛他唑，其具有抗血栓活性)難以通過球形結(jié)晶技術(shù)被包含在生物相容性納米顆粒中。實際上，當(dāng)通過所述球形結(jié)晶技術(shù)使得普羅布考包含在顆粒中時，普羅布考在plga納米顆粒中的含量僅為約0.5％，其表明包含極少的藥物。因此，根據(jù)專利參考1的方法，不可能制備用于放置在內(nèi)腔中的表面涂布有足夠量的水溶性差的藥物的醫(yī)療設(shè)備。

專利參考2公開了一種通過將支架或?qū)Ч?其為載體)浸漬到水不溶性藥物溶液中并干燥載體而在載體上附著藥物的方法。然而，在專利參考2中公開的方法中，附著的量是有限的，從而難以附著足夠量的藥物到載體上。另外，所附的藥物在短時間內(nèi)釋放，由此也難以控制釋放時間。

專利參考3公開了一種藥物控釋類型的多層支架，其表面涂布有藥物成分和生物相容性聚合物作為第二涂層，其中普羅布考被列作示例性活性成分之一。專利參考4公開了一種涂布有包含藥物成分的生物相容性物質(zhì)的醫(yī)療設(shè)備，并且專利參考5公開了一種藥物遞送系統(tǒng)，其使用氣囊和植入假體(支架)，該氣囊和植入假體(支架)至少部分涂布有包含藥物和載體的涂布劑。另外，專利參考4和5均公開了普羅布考作為藥物。

然而，專利參考3至5中公開的方法具有的問題是花費過多時間來洗脫藥物并且隨后難以獲得足夠的藥物效力，因為藥物成分的釋放與生物相容性聚合物層的分解連續(xù)(tandem)發(fā)生。這些方法在制備藥物成分和生物相容性聚合物的液體涂布劑時需要使用可以溶解藥物成分和生物相容性聚合物兩者的溶劑。然而，從生物相容性聚合物和藥物的組合角度來講，發(fā)現(xiàn)此類溶劑是受限的。從而，所述方法具有缺乏涂布技術(shù)的通用性的問題。

另外，使用為另一水溶性差的藥物并具有血小板凝集抑制作用的西洛他唑等，已嘗試了藥物至醫(yī)療設(shè)備中的相同應(yīng)用(專利參考3、6至20)。例如，專利參考20公開了以下試驗：將生物相容性顆粒轉(zhuǎn)化成其納米顆粒，并隨后通過基于電荷的方法使支架涂布該納米顆粒和西洛他唑顆粒，但是制備其的過程非常復(fù)雜?，F(xiàn)有技術(shù)中公開的其它方法在試驗中也具有同樣問題。

現(xiàn)有技術(shù)

(專利參考)

專利參考1:jp2007-215620a

專利參考2:jp2005-538812t

專利參考3:jp2006-198390a

專利參考4:jp2007-528275t

專利參考5:jp2007-529285t

專利參考6:jp2007-117742a

專利參考7:jp2003-2900360a

專利參考8:jp2001-190687a

專利參考9:jp4473390b

專利參考10:jp2010-506837t

專利參考11:jp2010-506849t

專利參考12:jp2009-511195t

專利參考13:jp2009-511205t

專利參考14:jp2008-533044t

專利參考15:jp2008-505126t

專利參考16:jp2006-526652t

專利參考17:jp2005-531391t

專利參考18:jp2005-508671t

專利參考19:jp2004-523275t

專利參考20:wo2011/024831

技術(shù)實現(xiàn)要素：

(本發(fā)明欲解決的問題)

考慮到以上問題，本發(fā)明的主要目的是提供一種具有以下兩種性質(zhì)的藥物洗脫支架：(1)抑制內(nèi)膜增厚和(2)抑制血管內(nèi)皮細胞再生的抑制，其中不具有細胞毒性的西洛他唑用作藥物，盡管其似乎不那么容易制備此類支架，因為西洛他唑具有差的水溶性。詳細地，該目的將通過提供穩(wěn)定涂布有包含西洛他唑的涂布劑的藥物洗脫支架和用于制備該支架的方法來實現(xiàn)。

(解決問題的手段)

本發(fā)明的發(fā)明人已進行大量研究以便解決上述問題，并已發(fā)現(xiàn)具有合適的涂層強度以穩(wěn)定保持西洛他唑和合適的溶解速率的西洛他唑-洗脫支架可通過用西洛他唑與具有一定范圍分子量的生物可吸收聚合物一起涂布支架來制備，特別地，其可為在抑制內(nèi)膜增厚方面優(yōu)于其它支架的藥物洗脫支架，這是由于其洗脫速率是理想化的?；谠撔碌陌l(fā)現(xiàn)，本發(fā)明得以完成。

期望西洛他唑-洗脫支架不能引起血管內(nèi)皮細胞再生的抑制(其由limus類型的藥物引起)，并可抑制內(nèi)膜增厚。

本發(fā)明可提供顯示于以下第1至14項中的支架，及其方法。

(第1項)一種藥物洗脫支架，其具有由金屬或聚合物材料制得的主體，其表面涂布有包含西洛他唑和生物可吸收聚合物的混合物，其中所述生物可吸收聚合物的分子量為40,000至600,000。

(第2項)第1項所述的藥物洗脫支架，其中所述生物可吸收聚合物包括：

(a)包含重量比為7:3-9:1的dl丙交酯和乙交酯的聚合物，其分子量為40,000-400,000，

(b)包含dl丙交酯的聚合物，其分子量為50,000-100,000，

(c)包含重量比為6:4-8:2的l丙交酯和dl丙交酯的聚合物，其分子量為300,000-600,000，

(d)包含l丙交酯的聚合物，其分子量為50,000-150,000，或

(e)包含重量比為6:4-8:2的l丙交酯和己內(nèi)酯的聚合物，其分子量為150,000-400,000。

(第3項)第1或2項所述的藥物洗脫支架，其中西洛他唑與所述生物可吸收聚合物的重量比為4:6-7:3。

(第4項)第3項所述的藥物洗脫支架，其中西洛他唑與所述生物可吸收聚合物的重量比為4:6-6:4。

(第5項)第1至4項中任一項所述的藥物洗脫支架，其主體由鈷-鉻合金作為主要成分制得。

(第6項)第1至5項中任一項所述的藥物洗脫支架，其中所述支架主體的涂布通過超聲噴涂完成。

(第7項)第1至6項中任一項所述的藥物洗脫支架，其中施加在一個支架上的西洛他唑的重量大于400μg且小于700μg。

(第8項)第7項所述的藥物洗脫支架，其中施加在一個支架上的西洛他唑的重量大于500μg且小于600μg。

(第9項)一種用于制備藥物洗脫支架的方法，其通過超聲噴涂用包含西洛他唑和生物可吸收聚合物的混合物涂布所述支架的表面，其中所述支架的主體由金屬或聚合物材料制得，并且所述生物可吸收聚合物的分子量為40,000至600,000。

(第10項)第9項所述的方法，其中所述生物可吸收聚合物包括：

(a)包含重量比為7:3-9:1的dl丙交酯和乙交酯的聚合物，其分子量為40,000-400,000，

(b)包含dl丙交酯的聚合物，其分子量為50,000-100,000，

(c)包含重量比為6:4-8:2的l丙交酯和dl丙交酯的聚合物，其分子量為300,000-600,000，

(d)包含l丙交酯的聚合物，其分子量為50,000-150,000，或

(e)包含重量比為6:4-8:2的l丙交酯和己內(nèi)酯的聚合物，其分子量為150,000-400,000。

(第11項)第9或10項所述的方法，其中西洛他唑與所述生物可吸收聚合物的重量比為4:6-7:3。

(第12項)第9至11項中任一項所述的方法，其中施加在一個支架上的西洛他唑的重量大于400μg且小于700μg。

(發(fā)明效果)

本發(fā)明的藥物洗脫支架穩(wěn)定涂布有包含西洛他唑的涂布劑，具有高涂層強度，并且尤其具有合適的溶解速率。從效果中，所述支架可使得藥物在支架留置后的炎性過程之時和在內(nèi)膜增厚過程中發(fā)生再狹窄之時洗脫，并隨后藥物可作用于血管內(nèi)細胞上，有效抑制內(nèi)膜增厚，并顯著改善在支架留置之后以高比率發(fā)生的再狹窄。

另外，本文中使用的藥物是不具有細胞毒性的西洛他唑，因此本發(fā)明支架可抑制內(nèi)膜增厚，而不抑制由limus類藥物引起的血管內(nèi)皮細胞再生。

附圖簡述

圖1顯示支架的完整圖像(a)，和沿著a-a線的橫截面視圖(b)。

圖2顯示借助超聲噴涂機來涂布支架的概貌。

圖3顯示實施例2中的涂層的有缺陷的實例(網(wǎng)狀并攏(adduct))。

圖4顯示實施例2中的涂層的有缺陷的實例(不均勻的涂層)。

圖5顯示實施例2的結(jié)果。

圖6顯示實施例3的結(jié)果。

圖7顯示實施例4的結(jié)果。

圖8顯示用于解釋實施例5的圖。

圖9顯示為實施例5的結(jié)果的內(nèi)膜中層(intima-media)/血管中層(vascular-media)比。

圖10顯示為實施例5的結(jié)果的新生內(nèi)膜面積。

圖11顯示為實施例5的結(jié)果的內(nèi)皮覆蓋率。

實施方案描述

已知本文中使用的西洛他唑(其化學(xué)名為6-[4-(1-環(huán)己基-1h-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氫喹諾酮)具有血小板凝集抑制作用，磷酸二酯酶(pde)抑制作用，抗?jié)?、降壓作用和消炎作用，并且可用作抗血栓形成劑、用于改善腦循環(huán)的藥物、消炎劑、抗?jié)兯幬?、降壓藥物、平喘藥物、磷酸二酯酶抑制劑等。西洛他唑還涵蓋其藥學(xué)上可接受的鹽。

本文中所用的生物可吸收聚合物包括，例如包含丙交酯和/或乙交酯的聚丙交酯，其分子量為40,000至600,000。具體地，所述生物可吸收聚合物包括包含dl丙交酯、l丙交酯、乙交酯、己內(nèi)酯等的聚合物，更具體地，(a)包含重量比為7:3-9:1的dl丙交酯和乙交酯的聚合物，其分子量為40,000-400,000，(b)包含dl丙交酯的聚合物，其分子量為50,000-100,000，(c)包含重量比為6:4-8:2的l丙交酯和dl丙交酯的聚合物，其分子量為300,000-600,000，(d)包含l丙交酯的聚合物，其分子量為50,000-150,000，和(e)包含重量比為6:4-8:2的l丙交酯和己內(nèi)酯的聚合物，其分子量為150,000-400,000。優(yōu)選地，所述生物可吸收聚合物包括下文實施例部分的表1中所列的生物可吸收聚合物，或其混合物，更優(yōu)選rg858s、rg755s、lr704s、755/703或其混合物。

涂布劑3包含作為藥物的西洛他唑和上述生物可吸收聚合物的混合物。所述生物可吸收聚合物需要防止包含西洛他唑的涂層(coatinglayer)免于除去，因為西洛他唑水溶性差，并且還需要維持高涂層強度(coatingstrength)。

西洛他唑和聚丙交酯的按重量計的混合比優(yōu)選為4:6-7:3。當(dāng)該混合比在所述范圍內(nèi)時，期望獲得良好的抑制內(nèi)膜增厚的效果。并且，當(dāng)該混合比在4:6-6:4內(nèi)時，所述涂層強度可進一步增加。

本文中使用的支架是由金屬或聚合物材料制得的常規(guī)支架。在金屬支架的情況下，該金屬包括合適的鎳、鈷、鉻、鈦的合金和/或不銹鋼，優(yōu)選鈷-鉻合金作為主要成分。

本發(fā)明中用于使用西洛他唑和生物可吸收聚合物的混合物涂布支架的方法包括常規(guī)的簡化噴涂法、浸漬法、電沉積、超聲噴涂法等等，從涂層強度的角度優(yōu)選超聲噴涂法。

在下文中，在顯示附圖的情況下例示本發(fā)明的實施方案。

本發(fā)明的發(fā)明人已進行大量研究以便解決關(guān)于常規(guī)藥物洗脫支架的問題，并已發(fā)現(xiàn)通過用西洛他唑和下文描述的聚合物涂布金屬支架或聚合物材料支架可能制備可將西洛他唑穩(wěn)定保持在支架上且強烈抑制內(nèi)膜增厚的藥物洗脫支架。

圖1(a)是顯示本發(fā)明的藥物洗脫支架的視圖。圖1(b)是圖1(a)沿著a-a線的橫截面視圖。支架1具有圓柱體內(nèi)腔結(jié)構(gòu)，其具有較長方向軸，該軸的外周具有網(wǎng)狀圖案，其可向外擴張。將支架在未擴張狀態(tài)下插入身體，并隨后在治療目標(biāo)部位處在血管中擴張以留置在血管中。該擴張可用氣囊導(dǎo)管中在血管中實現(xiàn)。圖1顯示網(wǎng)狀圖案的視圖，但是本發(fā)明可包括其它網(wǎng)狀圖案。

如圖1(b)中所示，在基底構(gòu)件2上用涂布劑3涂布本發(fā)明的支架1?；讟?gòu)件2可以任意方法制備。例如，其可由中空不銹鋼管或成型不銹鋼管通過激光、放電銑削、化學(xué)刻蝕或其它方法來制備。基底構(gòu)件2可由合適的鎳、鈷、鉻、鈦的合金和/或不銹鋼制得。

圖2是顯示施加涂布劑3到基底構(gòu)件2上的超聲噴涂機4的視圖。在涂布步驟之前，基底構(gòu)件2的表面用等離子體機(未顯示于圖2中)進行等離子體處理。在等離子體處理之后，將基底構(gòu)件2與芯軸連接，該芯軸固定在超聲噴涂機4中。在超聲噴涂機4中，液體涂布劑經(jīng)由帶有注射泵的管道6運送，并隨后用超聲噴嘴5進行霧化和噴霧。在噴霧時，基底構(gòu)件2旋轉(zhuǎn)并在超聲噴嘴5下線性移動以將涂布劑3堆積到基底構(gòu)件2上。隨后，基底構(gòu)件2旋轉(zhuǎn)并在氮氣流下線性移動，并進一步在干燥器中在真空中干燥以制備支架1。

本文中使用的液體涂布劑是西洛他唑和聚合物在溶劑中的溶液。本文中使用的溶劑包括具有低沸點的揮發(fā)性溶劑，其可在涂布之后容易除去。所述揮發(fā)性溶劑包括，例如，甲醇、乙醇、三氟乙醇、六氟異丙醇、異戊醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和兩種或更多種溶劑的混合物。

實施例

下表1中所列的各聚合物用于以下各實施例。

[表1]

實施例1

鈷-鉻合金作為基底構(gòu)件2通過超聲噴霧涂布有西洛他唑和以上所列的(e)、(j)和(p)中的一種的聚合物的混合物，其中西洛他唑和所述聚合物的混合比如表2中所示變化，并且評價各涂層強度。結(jié)果顯示于表2中。在該表中，符號"○"表明強度非常高，符號"δ"表明強度高，且符號"×"表明強度低。

結(jié)果表明當(dāng)西洛他唑和聚合物的混合比(d/p比)為6:4或更低時，即，西洛他唑的量小于該比率時，強度高，并且特別地，當(dāng)該比率為5:5時，強度足夠高。然而，當(dāng)d/p比小于4:6時，據(jù)推測用于藥物洗脫支架的西洛他唑的藥物效果可降低。因此，d/p比優(yōu)選為4:6或更高。

[表2]

實施例2

鈷-鉻合金作為基底構(gòu)件2通過超聲噴霧涂布有通過混合西洛他唑和表1中所列的17種聚合物(a)至(q)中的一種制備的涂布劑。西洛他唑和各聚合物的混合比為5:5。

就涂層工程(coatingwork)來觀察各制備的支架的外觀。在外部觀察中，在涂布支架中不具有顯示于圖3中的網(wǎng)狀并攏或不具有顯示于圖4中的不均勻涂層并且表面不像橘子皮而是平整且光滑的涂布支架被評價為“良好”。結(jié)果顯示于圖5中。在圖5中，坐標(biāo)軸表示與西洛他唑混合的各聚合物的分子量，并且橫坐標(biāo)軸表示涂布劑的溶解速率。顯示于圖5中的(a)至(q)(其為表1中所列的17種聚合物)通過其位置顯示兩種因素的關(guān)系。

作為涂層性能的評價，在圖5中用橢圓圈出的區(qū)域中的聚合物顯示良好的涂層趨勢。圖5表明涂層性能不能被溶解速率顯著影響，但是其會被聚合物的分子量影響。欲用于包含西洛他唑的涂布劑中的聚合物優(yōu)選是具有40,000-600,000的分子量的聚合物。特別地，觀察到涂布劑中的聚合物(e)、(h)、(j)、(m)、(p)和(q)可帶來良好的涂層性能。

實施例3

使用以上聚合物(e)、(h)、(j)、(m)、(p)和(q)以與實施例2類似的方式制備支架。如下文所解釋的，將各制備的支架位于兔的髂血管中，并評價各支架抑制內(nèi)膜增厚的效果。

首先，切開兔的頸部，并取出右頸動脈，將插管器(introducer)與其連接。將氣囊導(dǎo)管的導(dǎo)絲從插管器插入并在x射線透視下移動至待治療的髂動脈的遠端部分。并且隨后，將血管造影導(dǎo)管沿著導(dǎo)絲插入，并在髂動脈的處理部位處進行血管造影。在處理部位處進行血管造影之后，將帶有測試支架的氣囊導(dǎo)管沿著氣囊導(dǎo)管的導(dǎo)絲在x射線透視下插入處理部位。將測試支架(其中當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)直徑擴張壓力為9atm時支架直徑為2.75mm)置于髂動脈的處理部位處(血管直徑假定為2.5mm)，并隨后用充氣裝置(indeflator)擴張氣囊，保持壓力為14atm(過擴張，假定支架直徑：3.0mm，20％過擴張)，一次20秒。在確認支架擴張之后，將氣囊放氣，移除充氣裝置，并沿著氣囊導(dǎo)管的導(dǎo)絲拔出氣囊導(dǎo)管。在左右髂動脈處進行相同步驟。

接著，沿著氣囊導(dǎo)管的導(dǎo)絲移動血管造影導(dǎo)管靠近處理部位，并且在那里用稀釋造影劑進行血管造影。在左右髂動脈處進行相同步驟，并隨后拔出血管造影導(dǎo)管。最后，在鞘插入部位處將血管結(jié)扎，并縫合皮膚和肌肉層。采取這種方法，可將支架置于兔子的髂血管中。

通過使用在放置支架之前、放置支架不久之后(參考直徑)和尸體解剖之前(放置之后28天)記錄在dvd上的血管造影圖片觀察放置支架的部位來測試內(nèi)膜增厚。并且基于放置支架不久之后的參考直徑和尸體解剖之前的最窄血管直徑之間的差異評價內(nèi)膜增厚。

圖6顯示結(jié)果。圖6中的術(shù)語“無藥物”表示支架未涂布西洛他唑。其它結(jié)果基于涂布有包含比率為5:5的以上聚合物和西洛他唑的混合物的各涂布劑的支架。

圖6中的坐標(biāo)軸表示內(nèi)膜增厚，即當(dāng)長度較小時，其表示抑制內(nèi)膜增厚的效果較高。包括西洛他唑的(j)的結(jié)果顯示內(nèi)膜增厚被顯著抑制。類似地，(e)和(p)的結(jié)果也顯示具有西洛他唑的涂層可抑制內(nèi)膜增厚。另外，在放置支架的部位處的內(nèi)皮細胞的觀察顯示內(nèi)皮細胞可很好地再生，并因此，涂布有西洛他唑的本發(fā)明的支架能夠?qū)崿F(xiàn)(1)抑制內(nèi)膜增厚和(2)抑制血管內(nèi)皮細胞再生的抑制兩方面效果，這是使用limus類型藥物未實現(xiàn)的。

實施例4

使用以上聚合物(e)制備支架，其在西洛他唑(d)和聚合物(p)的混合比(d/p比)上不同。將制備的支架置于兔的髂血管中，并評價各支架抑制內(nèi)膜增厚的效果。結(jié)果顯示于圖7中。

結(jié)果顯示具有4:6或7:3的混合比(d/p比)的兩種支架都可比僅由基底構(gòu)件(bms)組成的支架或僅涂布有聚合物的支架更多地抑制內(nèi)膜增厚。

另外，在放置支架的部位處的內(nèi)皮細胞的觀察顯示內(nèi)皮細胞可很好地再生，并因此，涂布有西洛他唑的本發(fā)明的支架能夠?qū)崿F(xiàn)(1)抑制內(nèi)膜增厚和(2)抑制血管內(nèi)皮細胞再生的抑制兩方面效果，這是使用limus類型藥物未實現(xiàn)的。

實施例5

類似地，使用以上聚合物(e)制備支架，其中西洛他唑和聚合物(e)的混合比(d/p比)固定為5:5，但是西洛他唑的重量在300μg-600μg之間變化。將制備的支架置于豬的髂血管中，并隨后在放置28天之后，評價在髂血管的放置支架的部位處(i)內(nèi)膜中層/血管中層比、(ii)新生內(nèi)膜面積和(iii)血管內(nèi)皮細胞覆蓋率。

如圖8中所示，此處(ii)新生內(nèi)膜面積表示內(nèi)膜中層81的橫截面積，其是在放置支架的部位處的血管80的內(nèi)部中最新形成的。(i)內(nèi)膜中層/血管中層比表示以上新生內(nèi)膜面積與血管中層82的橫截面積的比率。

如下進行評價：

(a)拔出髂血管，

(b)將其清洗，并隨后使其脫脂，

(c)滲透樹脂，并隨后通過聚合該樹脂使其固定，

(d)在目標(biāo)部位處將其切斷，和

(e)將其染色，并隨后通過顯微鏡對其進行觀察。

圖9顯示改變西洛他唑的重量確定的各(i)內(nèi)膜中層/血管中層比。圖的上部顯示各血管橫截面的圖片，該圖片在血管中放置載有各重量的西洛他唑的支架28天之后拍攝。本文中通過"bms"表示的數(shù)據(jù)是通過使用未涂布有任何藥物或聚合物的金屬支架獲得的結(jié)果。

根據(jù)圖9，當(dāng)西洛他唑的重量超過400μg時，內(nèi)膜中層/血管中層比降至遠低于100％，其表明在放置支架的部位處內(nèi)膜中層的產(chǎn)生可被抑制。特別地，與僅由基底構(gòu)件(bms)組成的支架的情況(其內(nèi)膜中層/血管中層比大于260％)相比較，當(dāng)西洛他唑的重量為500μg或600μg時，內(nèi)膜增厚可被顯著抑制。

然而，當(dāng)西洛他唑的重量太大時，聚合物的量必須增加。在這樣的情況下，涂布劑的總量應(yīng)增大，并由此變得難以形成強且均勻的涂層。另外，圖9中的結(jié)果顯示內(nèi)膜中層/血管中層比的降低在西洛他唑的重量為500μg-600μg時達到峰值。因此，西洛他唑的量優(yōu)選大于400μg且小于700μg，且特別地，更優(yōu)選大于500μg且小于600μg。

圖10顯示改變西洛他唑的重量確定的各(ii)新生內(nèi)膜面積。圖10表明與僅由基底構(gòu)件(bms)組成的支架的情況相比較，涂布有西洛他唑的支架的任何情況均可降低新生內(nèi)膜面積，并且特別地，當(dāng)西洛他唑的重量大于400μg時，新生內(nèi)膜面積大大降低。特別地，當(dāng)西洛他唑的重量為600μg時，與僅由基底構(gòu)件(bms)組成的支架的情況相比較，新生內(nèi)膜面積顯著降低。

圖11顯示改變西洛他唑的重量確定的各(iii)血管內(nèi)皮細胞覆蓋率。結(jié)果表明與僅由基底構(gòu)件(bms)組成的支架的情況相比較，具有西洛他唑和聚合物的涂層可使得在任何西洛他唑重量下容易形成血管內(nèi)皮。

如圖9-圖11中的結(jié)果所示，本發(fā)明可在放置支架的部位處抑制內(nèi)膜增厚，并防止抑制血管內(nèi)皮細胞再生。因此，西洛他唑的量優(yōu)選大于400μg且小于700μg，并且特別地，更優(yōu)選大于500μg且小于600μg。

字母或數(shù)字說明

1:支架

2:基底構(gòu)件

3:涂布劑

4:超聲噴涂機

5:超聲噴嘴

6:管道

80:血管的橫截面

81:內(nèi)膜中層

82:血管中層