本發(fā)明屬于個(gè)人護(hù)理組合物的領(lǐng)域；特別是皮膚亮白組合物。
背景技術(shù)：
：大多數(shù)人關(guān)心自己皮膚的色素沉著程度。例如，具有老年斑或雀斑的人可能希望這種色素斑變得不那么明顯。其他人可能希望減少由于陽(yáng)光暴露所引起的皮膚變黑或使其天然的膚色亮白。為滿足這種需求，已經(jīng)進(jìn)行了許多嘗試，來(lái)開(kāi)發(fā)減少黑色素細(xì)胞中色素生成的產(chǎn)品。然而，迄今為止，確定的物質(zhì)往往具有低功效或不期望的副作用，例如毒性或皮膚刺激。因此，持續(xù)地需要新的化妝品亮膚劑，其具有改進(jìn)的總體有效性。常規(guī)的皮膚亮白組合物以亮膚劑的使用為基礎(chǔ)，據(jù)信亮膚劑控制黑色素的分散或抑制酪氨酸酶。這些亮膚劑包括煙酰胺、諸如壬二酸和曲酸的羧酸、植物提取物和氫醌等。己基間苯二酚是用于局部應(yīng)用的組合物中的此類廣泛使用的亮膚劑之一。己基間苯二酚能夠靶向皮膚內(nèi)導(dǎo)致色素過(guò)度沉著的通路的能力已經(jīng)促使其加入亮膚成分的類別。人們還認(rèn)為，己基間苯二酚還具有更多的益處，包括減少細(xì)紋和皺紋出現(xiàn)的能力，增強(qiáng)對(duì)uvb和uva射線的保護(hù)，并且改進(jìn)皮膚對(duì)污染和陽(yáng)光暴露的屏障。業(yè)已證明，通過(guò)其直接抑制酪氨酸酶活性的能力，己基間苯二酚減少黑色素細(xì)胞中的黑色素含量，這又被認(rèn)為是其提供亮膚功效的能力的主要原因。然而，仍然需要更有效地減少黑色素細(xì)胞中黑色素含量的方法。us2002120225(mcdaniel)公開(kāi)了一種用于增強(qiáng)活性劑透過(guò)哺乳動(dòng)物皮膚的運(yùn)送方法，其包括：將皮膚暴露于超聲波，并將活性劑施用于皮膚，其中向皮膚施用活性劑的步驟包含將活性劑注射到皮膚中，并且其中活性劑包含維生素c、維生素e、維生素a、維生素k、維生素f、維甲酸(維生素a)、阿達(dá)帕林、視黃醇、氫醌、曲酸、生長(zhǎng)因子、紫錐菊、抗生素、抗真菌劑、抗病毒劑、漂白劑、α-羥基酸、β-羥基酸、水楊酸、抗氧化劑三體化合物、海藻衍生物、鹽水衍生物、抗氧化劑、植物花色素苷、植物營(yíng)養(yǎng)素、植物產(chǎn)品、草本產(chǎn)品、激素、酶、礦物質(zhì)、遺傳工程化物質(zhì)、輔因子、催化劑、抗衰老物質(zhì)、胰島素、微量元素、礦物質(zhì)、rogaine(落健)、毛發(fā)生長(zhǎng)刺激物、毛發(fā)生長(zhǎng)抑制物、染料、天然或合成黑色素、金屬蛋白酶抑制劑、脯氨酸、羥脯氨酸、麻醉物質(zhì)中的至少一種。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，4-己基間苯二酚與mmp抑制劑加拉定(galardin)的組合協(xié)同地減少黑色素細(xì)胞內(nèi)的黑色素含量。因此，本發(fā)明涉及一種組合物，其包含用于亮膚的4-己基間苯二酚和加拉定的協(xié)同組合。因此，當(dāng)在適當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間段內(nèi)在體內(nèi)局部施用時(shí)，所述組合物可以用于使皮膚亮白，或減少老年斑或雀斑。發(fā)明概述因此，在第一方面，本發(fā)明提供一種亮膚組合物，其包含有效量的4-己基間苯二酚與有效量的加拉定(galardin)。在第二方面，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的組合物使皮膚亮白的用途。在第三方面，本發(fā)明提供了一種使人類的皮膚亮白的方法，該方法包括將本發(fā)明的組合物施用到皮膚上的步驟。通過(guò)閱讀以下詳細(xì)說(shuō)明和所附權(quán)利要求書(shū)，這些和其他方面、特征和優(yōu)點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將變得明顯。為了避免疑義，本發(fā)明的一個(gè)方面的任何特征可以用于本發(fā)明的任何其他方面?！鞍币辉~意在表示“包括”，而不是“由...組成(consistingof)”或“由...組成(composedof)”。換言之，列出的步驟或選項(xiàng)不一定是窮舉的。應(yīng)當(dāng)注意，在下面的說(shuō)明中給出的示例旨在闡明本發(fā)明，并沒(méi)有將本發(fā)明限于這些示例本身的意圖。類似地，除非另有說(shuō)明，所有百分比均為重量/重量百分比。除了在實(shí)施例和比較例中，或者此外明確地指出之處，本說(shuō)明書(shū)中所有數(shù)字表示反應(yīng)的物質(zhì)或條件、物質(zhì)的物理性質(zhì)和/或用途的數(shù)量應(yīng)被理解為受到“大約”的修飾。以“從x到y(tǒng)”的格式表示的數(shù)值范圍被理解為包括x和y。當(dāng)針對(duì)特定特征時(shí)，以“從x到y(tǒng)”的格式描述多個(gè)優(yōu)選范圍，應(yīng)當(dāng)理解，組合不同端點(diǎn)的所有范圍也在考慮之內(nèi)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：在本發(fā)明的第一方面，提供了一種亮膚組合物，所述組合物包含4-己基間苯二酚和加拉定。4-己基間苯二酚4-己基間苯二酚是具有局部麻醉和防腐特性的有機(jī)化合物。在化學(xué)上，它是一種黃白色的取代酚類化合物。用于本發(fā)明的4-己基間苯二酚的結(jié)構(gòu)如下：本發(fā)明的組合物包含有效量的4-己基間苯二酚，通常濃度是組合物重量的0.001-10％，優(yōu)選至少0.01％，更優(yōu)選至少0.1％，還更優(yōu)選至少0.25％，甚至更優(yōu)選至少0.5％，還更優(yōu)選至少1％，或者甚至至少2％；但優(yōu)選不超過(guò)組合物重量的8％，更優(yōu)選不超過(guò)6％，還更優(yōu)選不超過(guò)5％，還更優(yōu)選不超過(guò)4％，或者甚至不超過(guò)3％。加拉定加拉定也稱為gm6001或伊洛馬司他(ilomastat)，是具有以下結(jié)構(gòu)的廣譜基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑：加拉定是可逆基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的異羥肟酸類的成員。異羥肟酸基團(tuán)的陰離子狀態(tài)與活性位點(diǎn)鋅形成雙齒配合物?；|(zhì)金屬蛋白酶(mmp)在基質(zhì)重塑中的作用是已知的，并且由多種細(xì)胞分泌，包括皮膚細(xì)胞，例如黑色素細(xì)胞；角質(zhì)形成細(xì)胞和纖維母細(xì)胞。加拉定是一種廣譜的合成的基質(zhì)金屬蛋白酶(mmp)抑制劑，對(duì)mmp-1、2、3、7、8、9、12、14、26具有很強(qiáng)的活性。首次報(bào)道于20世紀(jì)90年代的加拉定具有促進(jìn)結(jié)合到mmp的活性位點(diǎn)的膠原蛋白狀骨架和異羥肟酸鹽結(jié)構(gòu)(r-co-nh-oh，其中r是有機(jī)基團(tuán))，其螯合位于mmp的催化結(jié)構(gòu)域中的鋅離子。據(jù)報(bào)道，其通過(guò)阻止mmp前體轉(zhuǎn)化為它們的活性形式來(lái)調(diào)節(jié)mmp?？紤]到黑色素是由氨基酸酪氨酸氧化并且隨后進(jìn)行聚合而形成的一組色素，出乎意料的是，加拉定與4-己基間苯二酚一起也在降低黑色素細(xì)胞內(nèi)的黑色素含量中起作用。此外，加拉定也不表現(xiàn)對(duì)酪氨酸酶的抑制的作用，酪氨酸酶是酪氨酸的氧化酶，并且是含銅蛋白質(zhì)，而不是金屬蛋白酶，如下文實(shí)施例中所證實(shí)的。本發(fā)明強(qiáng)調(diào)加拉定通過(guò)與4-己基間苯二酚的組合來(lái)協(xié)同調(diào)節(jié)原代人類黑色素細(xì)胞內(nèi)黑色素含量的作用。本發(fā)明的組合物包含有效量的加拉定，通常濃度是組合物重量的0.00001-10％，優(yōu)選至少0.0001％，更優(yōu)選至少0.001％，還更優(yōu)選至少0.01％，甚至更優(yōu)選至少0.1％，還更優(yōu)選至少0.5％，或者甚至至少1％。但優(yōu)選組合物重量的8％以下，更優(yōu)選5％以下，進(jìn)一步優(yōu)選4％以下，進(jìn)一步優(yōu)選3％以下，進(jìn)一步優(yōu)選2％以下，或者甚至在1.5％以下。其他成分本發(fā)明的組合物還可以包含可能作為用于該組合物中的亮膚劑的稀釋劑、分散劑和/或載體的化妝品可接受的載體，以便在將組合物施用于皮膚時(shí)促進(jìn)它們的分布。適用于本發(fā)明的化妝品可接受的載體可以是水性的、無(wú)水的或乳液；水性的或乳液，特別是油包水或水包油乳液是最優(yōu)選的。存在的水通常是補(bǔ)足組合物的余量。優(yōu)選地，水以組合物重量的5-99％，更優(yōu)選20-80％，還更優(yōu)選40-80％的濃度存在。除了水之外，有機(jī)溶劑也可以用作本發(fā)明組合物內(nèi)的載體。潤(rùn)膚劑也可以用作本發(fā)明組合物中的化妝品可接受的載體。潤(rùn)膚劑通常是以硅油和合成酯的形式。硅油可以是揮發(fā)性和非揮發(fā)性的。優(yōu)選地，揮發(fā)性硅油選自含有3-9個(gè)、優(yōu)選4-5個(gè)硅原子的環(huán)狀或線性的聚二甲基硅氧烷。用作潤(rùn)膚劑材料的非揮發(fā)性硅油包括聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷和聚醚硅氧烷共聚物。例如，用于本發(fā)明的基本上不揮發(fā)的聚烷基硅氧烷包括聚二甲基硅氧烷?？梢允褂玫孽ヮ悵?rùn)膚劑是：a)具有10-20個(gè)碳原子的脂肪酸的烯基或烷基酯。其實(shí)例包括新戊酸異花生醇酯、異壬酸異壬酯、肉豆蔻酸油酯、硬脂酸油酯和油酸油酯。b)醚酯，例如乙氧基化脂肪醇的脂肪酸酯。c)多元醇酯。乙二醇單脂肪酸酯和二脂肪酸酯、二甘醇單脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚乙二醇(200-6000)單脂肪酸酯和二脂肪酸酯、丙二醇單脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚丙二醇2000單油酸酯、聚丙二醇2000單硬脂酸酯、乙氧基化丙二醇單硬脂酸酯、甘油單脂肪酸酯和二脂肪酸酯、聚甘油多脂肪酸酯、乙氧基化甘油單硬脂酸酯、1,3-丁二醇單硬脂酸酯、1,3-丁二醇二硬脂酸酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯是符合要求的多元醇酯。d)蠟酯，例如蜂蠟、鯨蠟、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酸硬脂酯和山崳酸花生醇酯。e)甾醇酯，膽固醇脂肪酸酯是其中的實(shí)例。潤(rùn)膚劑可以以組合物重量的0.1-50％，優(yōu)選1-20％之內(nèi)的任何量存在于組合物中。在本發(fā)明的組合物中，也可以包括具有10-30個(gè)碳原子的脂肪酸作為化妝品可接受的載體。這些脂肪酸的說(shuō)明性實(shí)例是壬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、異硬脂酸、羥基硬脂酸、油酸、亞油酸、蓖麻油酸、花生酸、山萮酸、芥酸及其混合物。多元醇類的保濕劑也可以用作本發(fā)明組合物中的化妝品可接受的載體。保濕劑有助于增加潤(rùn)膚劑的有效性，減少脫屑，促進(jìn)去除累積的脫屑并改善肌膚感覺(jué)。典型的多元醇包括甘油、聚亞烷基二醇，更優(yōu)選亞烷基多元醇及其衍生物，包括丙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇及其衍生物、山梨醇、羥丙基山梨糖醇、己二醇、1,3-丁二醇、1,2,6-己三醇、乙氧基化甘油、丙氧基化甘油及其混合物。為獲得最佳效果，保濕劑優(yōu)選是丙二醇或透明質(zhì)酸鈉。組合物中保濕劑的濃度范圍可以是組合物重量的0.5-30％，優(yōu)選1-15％范圍內(nèi)的任何量，。增稠劑也可以用作根據(jù)本發(fā)明的組合物的化妝品可接受的載體的一部分。典型的增稠劑包括交聯(lián)的丙烯酸酯(例如carbopol982)、疏水改性的丙烯酸酯(例如carbopol1382)、纖維素衍生物和天然膠。在可用的纖維素衍生物中，有羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素和羥甲基纖維素。適用于本發(fā)明的天然膠包括瓜爾膠、黃原膠、菌核(selerotium)、角叉菜膠、果膠以及這些膠的組合。組合物中增稠劑的濃度的范圍可以是0.0001-5重量％，通常是0.001-1重量％，最好是0.01-0.5重量％。水、溶劑、硅酮、酯、脂肪酸、保濕劑和/或增稠劑共同地將以組合物重量的1-99.9％，優(yōu)選80-99％的總量構(gòu)成化妝品可接受的載體。表面活性劑也可以存在于本發(fā)明的組合物中。表面活性劑的總濃度范圍是組合物重量的0.1-40％，優(yōu)選1-20％，最好是1-5％。表面活性劑可以選自陰離子、非離子、陽(yáng)離子和兩性活性物質(zhì)。特別優(yōu)選的非離子表面活性劑是c10-c20脂肪醇或酸疏水物與每摩爾疏水物2-100摩爾環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷縮合的那些；c2-c10烷基酚與2-20摩爾環(huán)氧烷縮合的那些；乙二醇的單脂肪酸酯和二脂肪酸酯；脂肪酸單甘油酯；脫水山梨醇、c8-c20單脂肪酸和二脂肪酸；嵌段共聚物(環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷)；聚氧乙烯脫水山梨醇以及它們的組合。烷基多糖苷和糖脂肪酰胺(例如甲基葡糖酰胺)也是合適的非離子表面活性劑。優(yōu)選的陰離子表面活性劑包括皂、烷基醚硫酸鹽和磺酸鹽、烷基硫酸鹽和磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基和二烷基磺基琥珀酸鹽、c8-c20酰基羥乙磺酸鹽、?；劝彼猁}、c8-c20烷基醚磷酸鹽及其組合。防曬劑包括通常用于阻擋紫外線的那些材料。說(shuō)明性的化合物是paba的衍生物、肉桂酸酯和水楊酸酯。例如，可以使用丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷(parsol)、甲氧基肉桂酸辛酯和2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮(也稱為羥苯甲酮)。甲氧基肉桂酸辛酯和2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮分別以商標(biāo)parsolmcx和benzophenone-3可以商購(gòu)獲得。組合物中使用的防曬劑的確切量可以根據(jù)防太陽(yáng)的紫外線輻射所需的防護(hù)程度而變化。也可以使用反射或散射太陽(yáng)光線的添加劑。這些添加劑包括氧化物，例如氧化鋅和二氧化鈦。本發(fā)明的組合物可以包含多種其他可選組分?！禼tfa化妝品成分手冊(cè)》(ctfacosmeticingredienthandbook，secondedition，1992)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文，描述了適于皮膚護(hù)理工業(yè)中通常使用的多種非限制性的化妝品和藥物成分，其適用于本發(fā)明的組合物。實(shí)例包括：抗氧化劑、粘合劑、生物添加劑、緩沖劑、著色劑、聚合物、收斂劑、香料、遮光劑、調(diào)理劑、去角質(zhì)劑、ph調(diào)節(jié)劑、防腐劑、天然提取物、精油、皮膚感覺(jué)劑(skinsensates)、皮膚舒緩劑和皮膚愈合劑。當(dāng)制備本發(fā)明的組合物時(shí)，所需成分通常在大約70℃至大約80℃的溫度和大氣壓力下無(wú)特定順序地混合。用于本發(fā)明組合物的包裝可以是貼劑、瓶、管、滾珠施用器、推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的氣溶膠裝置，擠壓容器或帶蓋的罐子。在第二方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的組合物使皮膚亮白的用途。在第三方面，本發(fā)明涉及一種使人類皮膚亮白的方法，所述方法包括將根據(jù)本發(fā)明的組合物施用到皮膚上的步驟?，F(xiàn)在，將通過(guò)以下非限制性的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1：體外研究4-己基間苯二酚和加拉定對(duì)黑色素抑制的影響物料(i)原代人類新生兒包皮黑色素細(xì)胞，培養(yǎng)基254和人類黑色素細(xì)胞生長(zhǎng)補(bǔ)充劑-2(lifetechnologies)(ii)加拉定(r)-n4-羥基-n1-[(s)-2-(1h-吲哚-3-基)-1-甲基氨甲?；?乙基]-2-異丁基-琥珀酰胺(sigma-aldrich)(iii)煙酰胺(sigmaaldric)(iv)己基間苯二酚(sigmaaldrich)(v)鈣黃綠素-am-鈣黃綠素乙酰氧基甲酯(sigmaaldrich)(vi)dmso-二甲基亞砜(sigmaaldrich)(vii)氫氧化鈉(merckspecialtiespvt.ltd.)(viii)hepes-(4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙磺酸，n-(2-羥乙基)哌嗪-n'-(2-乙磺酸)(sigmaaldrich)(ix)nacl-氯化鈉(fisherscientific)(x)np40-nonidetp40(usb公司)(xi)pmsf-苯甲烷磺酰氟(sigma-aldrich)(xii)蛋白酶抑制劑混合物(sigma-aldrich)(xiii)l-酪氨酸(sigma-aldrich)方法(i)細(xì)胞培養(yǎng)：新生兒包皮原代人類黑色素細(xì)胞是從美國(guó)lifetechnologies獲得的。細(xì)胞在補(bǔ)充人類黑色素細(xì)胞生長(zhǎng)補(bǔ)充劑-2的培養(yǎng)基254中培養(yǎng)，并在37℃下置于具有5％co2氣氛的加濕培養(yǎng)箱中。根據(jù)制造商的說(shuō)明書(shū)，進(jìn)行細(xì)胞的維持培養(yǎng)和傳代培養(yǎng)。傳代3-6次之間的細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)。(ii)活性物添加：細(xì)胞以5x104/孔的密度接種在黑色素細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基(mgm)的24孔板中，并在37℃/5％co2下孵育24小時(shí)?；钚晕锉惶砑拥郊?xì)胞以及相關(guān)對(duì)照?；钚晕锾幚砗?2小時(shí)，使用鈣黃綠素法測(cè)定細(xì)胞活力，然后測(cè)量細(xì)胞黑色素含量(在下文中描述)。(iii)細(xì)胞活力測(cè)定：簡(jiǎn)言之，除去用過(guò)的培養(yǎng)基，并用0.2ml1xpbs-ca-mg溶液洗一次細(xì)胞。將在pbs緩沖液中的新鮮的1μm鈣黃綠素-am加入到每個(gè)孔中。板在37℃下在co2培養(yǎng)箱中孵育30分鐘。然后，在tecanm1000讀板儀中測(cè)量鈣黃綠素?zé)晒?在490nm處激發(fā)，在520nm處發(fā)光)。(iv)黑色素含量測(cè)定：在鈣黃綠素測(cè)定后，用pbs(1x)沖洗培養(yǎng)物，并在搖床培養(yǎng)箱中使用naoh/dmso混合物在60℃下溶解1小時(shí)。在tecan讀板儀(405nm濾光器)中測(cè)量黑色素含量，校正細(xì)胞數(shù)并表示為抑制百分比。(v)體外人類酪氨酸酶活性測(cè)定：將原代人類黑色素細(xì)胞溶解物用作酪氨酸酶的來(lái)源。在加入酪氨酸/dopa底物混合物之前，將人類黑色素細(xì)胞溶解物和測(cè)試活性物(不同濃度)一起孵育15分鐘。然后將測(cè)定板在37℃下孵育大約14-16小時(shí)。在405nm處測(cè)量光密度，并且計(jì)算酪氨酸酶活性的抑制百分比。結(jié)果表i處理細(xì)胞黑色素的平均抑制百分比sedmso0.1％001μm加拉定7310μm加拉定1741μm4-hr11310μm4-hr382dmso0.2％001μm4-hr+1μmgd2451μm4-hr+10μmgd30310μm4-hr+1μmgd503表ii處理酪氨酸酶酶活性的平均抑制百分比se無(wú)酶對(duì)照100050μmgd-201110μmgd-2145μmgd-3151μmgd-11050μm4-hr781110μm4-hr7885μm4-hr55151μm4-hr284結(jié)論上表(表i)強(qiáng)調(diào)，通過(guò)組合加拉定與4-己基間苯二酚獲得的黑色素含量的協(xié)同降低。表i中的數(shù)據(jù)表明，加拉定本身沒(méi)有降低(在1μm)或微弱地降低(在10μm)原代人類黑色素細(xì)胞中的黑色素含量，而4-己基間苯二酚顯著降低黑色素含量。然而，當(dāng)以不同比例將加拉定和4-己基間苯二酚組合在一起時(shí)，在每種活性物的特定測(cè)試濃度下獲得的黑色素含量的協(xié)同降低高于其各自降低的累加效應(yīng)。表ii進(jìn)一步說(shuō)明，黑色素含量的降低不是通過(guò)加拉定直接調(diào)節(jié)酪蛋白酶的酶活性，而是通過(guò)4-己基間苯二酚直接調(diào)節(jié)酪氨酸酶的酶活性。當(dāng)前第1頁(yè)12