相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)主張2014年11月4日提交的第62/074,645號(hào)美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案的權(quán)益權(quán)，該美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案通過引用而整體并入本文。
背景技術(shù)：
：：氯胺酮是n-甲基-d-天冬氨酸鹽(nmda)受體的非選擇性拮抗劑，且被fda許可用于全身麻醉的誘發(fā)和維持。它在治療其它病癥中也顯示有效性，如緩解不同種類的疼痛(correll,2003)、抑郁癥(zarate,2012)、急性腦損傷和中風(fēng)(hertle,2012)、癲癇(synowiec,2013)、酒精依賴、阿茲海默癥、哮喘和其它病變。氯胺酮用于治療疼痛的口服功效已經(jīng)被大量研究者證實(shí)并在近期評(píng)述(blonk,2010)。多數(shù)情況下，氯胺酮通常作為從可商購(gòu)的可注射配方(1或10％氯胺酮水溶液)制備的口服溶液而使用，時(shí)常與用于掩味的果汁或糖漿混合。固體劑型的氯胺酮也有若干例報(bào)導(dǎo)。特別是yanagihara等人(yanagihara1999,2003)報(bào)導(dǎo)了通過干法和濕法制粒制備的口服氯胺酮片劑的制備，其人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)與口服給藥的糖漿配方相似。此外，chong已經(jīng)制備了總重量為1g且氯胺酮負(fù)載量為25mg的作為明膠基錠劑的氯胺酮的口服和舌下配方(chong,2009)。當(dāng)口服給藥時(shí)，氯胺酮經(jīng)由n-去甲基化進(jìn)行首次肝代謝，并轉(zhuǎn)化為活性代謝物去甲氯胺酮。氯胺酮的消除半衰期估計(jì)為2至3小時(shí)，而去甲氯胺酮為4小時(shí)。因此，口服給藥氯胺酮的治療窗口相對(duì)較短，建議該藥物以多次日劑量口服給藥，如每天3至5次，以實(shí)現(xiàn)想要的治療效果。而且，固體劑型的氯胺酮一直受限于它的能力，它無法在不產(chǎn)生氯胺酮濃度的神經(jīng)中毒峰值的前提下提供治療有效劑量，甚至短期治療有效劑量。事實(shí)上，超過最優(yōu)效力的藥物血漿濃度(10至300ng/ml)導(dǎo)致更顯著的副作用，如鎮(zhèn)靜作用、幻覺、眩暈、及/或惡心，這些副作用可能不僅具有即時(shí)反應(yīng)，而且影響治療依從性。為了實(shí)現(xiàn)最優(yōu)治療指數(shù)，在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持穩(wěn)定的全身藥物水平的最成功的給藥途徑似乎是輸液(correll,2004)。這一給藥模式給出對(duì)該給藥方式的直接定量控制，并有可能消除神經(jīng)性副作用如源自氯胺酮的擬神經(jīng)病毒性血漿濃度峰值的存在。然而，輸液進(jìn)程在患者管理以及過程成本方面存在挑戰(zhàn)，難以在重癥監(jiān)護(hù)室(icu)外給藥。同樣，對(duì)于模擬氯胺酮輸液結(jié)果且不給出神經(jīng)中毒(如，擬神經(jīng)病毒性)血漿濃度的有效、更便利、且可控的氯胺酮配方仍存在需求，該配方填補(bǔ)了使用氯胺酮治療病癥如疼痛、抑郁癥、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、癲癇、酒精依賴、或阿茲海默癥的空白。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明克服了上述與氯胺酮療法相關(guān)的劣勢(shì)和缺點(diǎn)，并針對(duì)新穎的、分離的及/或大體上純的、同位素富集的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮化合物、使用該化合物配制的新穎藥物組合物、及其使用方法的發(fā)現(xiàn)，用于(i)治療、(ii)預(yù)防及/或(iii)管理被診斷患有、受苦于或易罹患例如被認(rèn)為、指出、試圖或推薦使用氯胺酮治療的疾病、病變或病癥的受試者，該疾病、病變或病癥包括疼痛、抑郁癥、焦慮、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、偏頭痛、癲癇、精神分裂癥、哮喘、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、躁郁癥、酒精依賴、阿茲海默癥、自殺傾向、孤獨(dú)癥、糖尿病性神經(jīng)病、耳鳴、左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙、假延髓效應(yīng)、延髓功能等。根據(jù)本發(fā)明，該新穎的、分離的及/或大體上純的、同位素富集的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮化合物可配制為適用于口服給藥(立即釋放或控釋)、非腸道給藥、外用給藥、直腸給藥、陰道給藥、鼻腔給藥、吸入給藥或液體給藥的藥物組合物，如口服劑型，如丸劑(如，片劑、膠囊劑、囊片劑、錠劑、糖錠劑、緩存劑、軟膠囊劑、囊劑、微丸劑、大丸劑、軟錠劑、口腔崩解片劑、舌下片劑和口含片劑)、薄膜、粉末、顆粒、晶體、溶液、糖漿、乳液和懸浮液；外用劑型，如貼劑、霜?jiǎng)?、油膏、凝膠液、糖漿、皮膚貼劑、真皮貼劑、軟膏劑、藥膏和植入物；眼部和耳部劑型，如滴劑、懸浮液、乳液、霜?jiǎng)┖湍z；陰道環(huán)和插入物；栓劑；吸入劑型，如氣凝膠、吸入劑、噴霧劑和汽化劑；以及非腸道劑型，如皮內(nèi)(id)、肌內(nèi)(im)、骨內(nèi)(io)、腹膜內(nèi)(ip)、靜脈內(nèi)(iv)、尾部、鞘內(nèi)(ith)、皮下(sc)給藥劑型等。又根據(jù)本發(fā)明，該新穎的、分離的及/或大體上純的、同位素富集的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮化合物和使用該化合物配制的新穎藥物組合物適用于(i)治療任何具有被認(rèn)為、試圖、指出或推薦使用氯胺酮治療的跡象的受試者，無論該氯胺酮使用跡象是fda許可的或沒有被臨床試驗(yàn)認(rèn)可的；及/或(ii)預(yù)防及/或管理任何可以被認(rèn)為、試圖、指出或推薦使用氯胺酮治療的疾病、病變或病癥，包括但不限于涉及諸如下列的任何疾病、病變或病癥的治療、預(yù)防及/或管理：疼痛、抑郁癥、焦慮、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、偏頭痛、癲癇、精神分裂癥、哮喘、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、躁郁癥、酒精依賴、阿茲海默癥、自殺傾向、孤獨(dú)癥、糖尿病性精神病、耳鳴、左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙、假延髓效應(yīng)、延髓功能等。本發(fā)明也針對(duì)新穎口服控釋神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)及/或神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)藥物配方及其使用方法的發(fā)現(xiàn)，用于口服給藥，如口服控釋片劑配方；用于提供比現(xiàn)有口服氯胺酮組合物改善的療效和安全性。就此而言，該新穎口服神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)及/或神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)藥物配方被獨(dú)特地設(shè)計(jì)，以確保治療有效量的naket化合物如氯胺酮及/或任何式ii化合物、及/或nanket化合物如去甲氯胺酮、任何式i、(i-a)、(i-b)化合物及/或表a至d中揭示的任何化合物在進(jìn)行給藥至受試者的動(dòng)作后的釋藥期間內(nèi)，從該新穎口服藥物配方中穩(wěn)定釋放。十分出人意料的是，如本發(fā)明所預(yù)期，本發(fā)明的新穎口服控釋神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)及/或神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)藥物配方達(dá)到了這一療效，而未造成可能誘發(fā)副作用的氯胺酮及/或去甲氯胺酮血漿濃度的神經(jīng)中毒峰值，該副作用為例如鎮(zhèn)靜作用及/或擬精神病效應(yīng)如幻覺、眩暈、和惡心。此外，本發(fā)明提供用于本發(fā)明的配方和方法中的新穎衍生物。在特別的具體實(shí)施形式中，本發(fā)明提供naket化合物及/或nanket化合物的口服藥物配方。某些特定的具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的口服控釋藥物配方和給藥方法，在一次口服給藥動(dòng)作后的釋藥期間內(nèi)，提供naket化合物及/或nanket化合物向受試者體內(nèi)的穩(wěn)定給藥，該釋藥期間為約12小時(shí)或更長(zhǎng)，例如，約24小時(shí)或更長(zhǎng)、約36小時(shí)或更長(zhǎng)、或甚至約48小時(shí)或更長(zhǎng)，現(xiàn)在，向?qū)ο筇峁┌踩抑委熡行У膎aket化合物及/或nanket化合物的口服治療，該化合物包括氯胺酮和去甲氯胺酮。據(jù)此，本發(fā)明的一方面，提供式i化合物：其中，x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14各自獨(dú)立選自由氫和氘所組成的群組，且x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14中的至少一個(gè)是氘；或其鹽。另一方面，本發(fā)明提供包含式i、(i-a)、(i-b)化合物及/或表a至d中揭示的任何化合物的新穎藥物配方。再另一方面，本發(fā)明提供可口服給藥的控釋藥物組合物，如控釋單層片劑組合物，如與基質(zhì)組合物配伍的控釋單層片劑，包含治療有效量的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物，該化合物包括去甲氯胺酮、任何式i、(i-a)、(i-b)化合物及/或表a至d中揭示的任何化合物。又另一方面，本發(fā)明提供包含神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物的新穎藥物配方，該化合物包括式ii表示的氯胺酮：其中，x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14、x15、和x16各自獨(dú)立選自由氫和氘所組成的群組，且x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14、x15、和x16中的至少一個(gè)是氘。另一方面，本發(fā)明提供可口服給藥的控釋藥物組合物，如控釋單層片劑組合物，如與基質(zhì)組合物配伍的控釋單層片劑，包含治療有效量的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物，該化合物包括氯胺酮及/或任何式ii化合物。與該新穎的、分離的及/或大體上純的、同位素富集的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮化合物類似，使用神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物及/或神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物，包括去甲氯胺酮、任何式i、(i-a)、(i-b)化合物及/或表a至d中揭示的任何化合物，配制的口服控釋藥物組合物，適用于(1)治療具有任何可被認(rèn)為、試圖、指出或推薦使用氯胺酮治療的跡象的受試者，無論該氯胺酮治療跡象是fda許可的或未經(jīng)臨床試驗(yàn)認(rèn)可的；及/或(2)預(yù)防及/或管理任何可被認(rèn)為、試圖、指出或推薦使用氯胺酮治療的疾病、病變或病癥。因此，另一獨(dú)特的方面，本發(fā)明提供治療受試者的方法，該方法包含對(duì)有此需要的受試者給藥本發(fā)明的口服控釋藥物組合物的步驟，該組合物使用治療有效量的包括氯胺酮和任何式ii化合物的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物及/或包括去甲氯胺酮、任何式i、(i-a)、(i-b)化合物和表a至d中揭示的任何化合物的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物配制，如本文中揭示，例如，該口服控釋藥物組合物是口服控釋單層片劑組合物，因此，(1)該受試者被有效治療，而不在進(jìn)行口服給藥動(dòng)作后在該受試者受試者內(nèi)造成氯胺酮及/或去甲氯胺酮血漿濃度的神經(jīng)中毒峰值，及/或(2)諸如可被認(rèn)為、試圖、指出或推薦使用氯胺酮治療的疾病、病變及/或病癥，如疼痛、抑郁癥、焦慮、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、偏頭痛、癲癇、精神分裂癥、哮喘、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、躁郁癥、酒精依賴、阿茲海默癥、自殺傾向、孤獨(dú)癥、糖尿病性精神病、耳鳴、左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙、假延髓效應(yīng)、延髓功能等得以有效治療、預(yù)防及/或管理，而不在進(jìn)行口服給藥動(dòng)作后在該受試者體內(nèi)造成氯胺酮及/或去甲氯胺酮血漿濃度的神經(jīng)中毒峰值。鑒于以上所述，氯胺酮領(lǐng)域技術(shù)人員現(xiàn)在應(yīng)容易知悉，本發(fā)明通過向開處方醫(yī)生提供安全有效的療法來替代目前使用的氯胺酮療法而給出較當(dāng)前氯胺酮治療的顯著優(yōu)點(diǎn)，該替代療法可模擬氯胺酮輸液療法并在可被認(rèn)為、試圖、指出或推薦進(jìn)行氯胺酮治療的疾病、病變及/或病癥的治療、預(yù)防及/或管理中提供治療性益處，包括但不限于任何涉及，舉例而言，如疼痛、抑郁癥、焦慮、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、偏頭痛、癲癇、精神分裂癥、哮喘、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、躁郁癥、酒精依賴、阿茲海默癥、自殺傾向、孤獨(dú)癥、糖尿病性精神病、耳鳴、左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙、假延髓效應(yīng)、延髓功能等疾病、病變或病癥的治療、預(yù)防及/或管理。十分出人意料的是，本發(fā)明的該新穎口服控釋naket及/或nanket藥物配方和方法通過在進(jìn)行口服給藥動(dòng)作之后，在該藥物從該口服控釋naket及/或nanket藥物配方中釋放的整個(gè)釋藥期間內(nèi)，策略性實(shí)現(xiàn)并維持治療有效的氯胺酮及/或去甲氯胺酮血漿濃度，如不超過約10至300ng/ml氯胺酮血漿濃度而實(shí)施了這一重要且需要的治療性目標(biāo)，以有效治療、預(yù)防及/或管理疾病、病變及/或病癥，而不造成氯胺酮及/或去甲氯胺酮血漿濃度的神經(jīng)中毒峰值。附圖說明慮及下述的本發(fā)明詳細(xì)說明書并連同例示性說明本發(fā)明具體實(shí)施形式的后附圖式和實(shí)施例，本發(fā)明的前述及其它目標(biāo)、優(yōu)點(diǎn)和特征及該目標(biāo)、優(yōu)點(diǎn)和特征得以實(shí)現(xiàn)的方式將變得更加容易知悉，其中：圖1是氯胺酮從具有或不具有聚丙烯酸的hpmc基質(zhì)(組合物ktm-1至ktm-3)中釋放的釋放曲線的圖式說明；圖2是氯胺酮從具有或不具有乳糖的kollidon基質(zhì)(組合物ktm-4至ktm-11)中釋放的釋放曲線的圖式說明；圖3是氯胺酮從具有或不具有聚丙烯酸的脂質(zhì)基質(zhì)(組合物ktm-9至ktm-12)中釋放的釋放曲線的圖式說明；圖4是氯胺酮從兩種不同分子量的peo基質(zhì)中釋放的釋放曲線的圖式說明；圖5是給藥ktm-2片劑后，比格犬血液中氯胺酮濃度對(duì)于時(shí)間的圖式說明；圖6關(guān)于大鼠肝組織勻漿代謝檢驗(yàn)，比較去甲氯胺酮與氘代去甲氯胺酮化合物11和12的半衰期；以及圖7關(guān)于大鼠體內(nèi)去甲氯胺酮與雙氘代去甲氯胺酮化合物11的藥代動(dòng)力學(xué)(pk)數(shù)據(jù)。具體實(shí)施方式氯胺酮用于治療病癥如疼痛或抑郁癥、或用于偏頭痛(如，具有預(yù)兆)、難治性哮喘、酒精依賴、癲癇、腦損傷及/或中風(fēng)的市場(chǎng)，已經(jīng)廣泛聚焦在注射或輸液給藥上，蓋因氯胺酮常常造成超出某些血漿濃度的后果，而這些血漿濃度會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)性副作用。由于口服給藥氯胺酮的治療窗口相對(duì)較短，因此需要每天口服給藥多劑量的藥物，加上氯胺酮超出擬精神病毒性血漿濃度的可能性，片劑或膠囊形式的氯胺酮在商業(yè)上通常是失敗的。盡管通常認(rèn)為持續(xù)釋放配方適用于全部藥物，但這一配方的實(shí)施需要?jiǎng)?chuàng)造性貢獻(xiàn)，且對(duì)于氯胺酮尚未實(shí)現(xiàn)。這一證據(jù)可能并不比市場(chǎng)上的大規(guī)模商業(yè)需求更明顯。就此而言，當(dāng)前專業(yè)人員更渴望得到氯胺酮靜脈輸液的具有24小時(shí)治療有效血漿濃度曲線的替代品，同時(shí)爭(zhēng)取使用氯胺酮的經(jīng)長(zhǎng)期研究并可預(yù)計(jì)的作為治療劑的特性。然而，其它nmda受體拮抗劑如右美沙芬或金剛烷胺的復(fù)雜分層片劑，盡管該片劑提供繼獨(dú)立配制的外層釋放后進(jìn)行芯材料延遲釋放，仍未能實(shí)現(xiàn)超過12小時(shí)的nmda受體拮抗劑釋藥時(shí)間。作為證據(jù)，測(cè)試了該領(lǐng)域已知的用于有效控制釋放的非活性藥物成分的幾種常見基質(zhì)，均不能實(shí)現(xiàn)24小時(shí)釋放曲線。使用由羥丙基甲基纖維素和淀粉構(gòu)成的控制釋放基質(zhì)，在約12小時(shí)的時(shí)候觀察到氯胺酮的完全釋放。再者，在含有多達(dá)20％的compritolato888(glycerolbehenate,gattesfosse)的脂質(zhì)基質(zhì)中，氯胺酮不會(huì)被保留超過4至6小時(shí)。但是，為了在類似氯胺酮輸液但更便于患者護(hù)理的每天一次應(yīng)用中維持治療有效的藥物濃度，氯胺酮及/或去甲氯胺酮釋放應(yīng)接近12至24小時(shí)，且應(yīng)用方式并不給出氯胺酮及/或去甲氯胺酮血漿濃度的峰值。如是，本發(fā)明提供口服控釋神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)配方及/或口服控釋神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)配方、治療方法、和給藥方法，其確保治療有效濃度的氯胺酮及/或去甲氯胺酮從口服控釋藥物組合物穩(wěn)定地釋放，而不造成氯胺酮及/或去甲氯胺酮血漿濃度的鎮(zhèn)靜作用或擬精神病毒性峰值。特別地，本發(fā)明提供naket化合物包括氯胺酮的口服控釋配方，如單層片劑配方。某些特定的具體實(shí)施形式中，該口服控釋naket配方和給藥方法在一次給藥動(dòng)作后向受試者提供12小時(shí)或更長(zhǎng)，如24小時(shí)或更長(zhǎng)，如長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)的穩(wěn)定的naket給藥，例如，該給藥動(dòng)作是設(shè)計(jì)量的配方的口服給藥而不論是以單丸給藥或以多丸給藥。另一特定方面，本發(fā)明提供nanket化合物包括去甲氯胺酮的口服控釋配方，如單層片劑配方。某些特定的具體實(shí)施形式中，該口服控釋nanket配方和給藥方法在一次給藥動(dòng)作后向受試者提供12小時(shí)或更長(zhǎng)，如24小時(shí)或更長(zhǎng)，如長(zhǎng)達(dá)36小時(shí)的穩(wěn)定的naket給藥，例如，該給藥動(dòng)作是設(shè)計(jì)量的控釋配方的口服給藥而不論是以單丸給藥或以多丸給藥。然而，某些具體實(shí)施形式中，為了實(shí)現(xiàn)這些naket及/或nanket控釋配方的優(yōu)點(diǎn)如防篡改性，這一治療窗口的減小是所希望的。將參考下述定義揭示本發(fā)明，包括化合物、方法、和藥物組合物/配方，方便起見，這些定義詳述如下。除非明確排除，本文中使用的術(shù)語定義如下：i.定義本文中，除非明確排除或與語境明顯矛盾，本發(fā)明語境(尤其在權(quán)利要求語境)中使用的術(shù)語“一”、“該”及類似術(shù)語解釋為覆蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)。本文中使用的詞“及/或”作為縮寫，用以表示“及”，是揭示項(xiàng)目組合的表達(dá)；以及“或”，是揭示選擇形式的術(shù)語的表達(dá)。例如，“氯胺酮及/或去甲氯胺酮”是下述：(1)氯胺酮和去甲氯胺酮(即，兩者)以及(2)氯胺酮或去甲氯胺酮(即，任一者)的縮寫。當(dāng)指代本發(fā)明的化合物時(shí)，術(shù)語“化合物”指代具有同一化學(xué)結(jié)構(gòu)的分子的集合或群體，但在這些分子的構(gòu)造中可能存在同位素變種。因此，該領(lǐng)域技術(shù)人員將明確，由含有指明的氘源自的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)表示的化合物，也會(huì)含有較少量的在該結(jié)構(gòu)中所指定氘位置的乙醇或多處具有氫原子的同位素體。本發(fā)明化合物中這些同位素體的相對(duì)量將取決于包括下列的因素：用來作成該化合物的氘代試劑的同位素純度、以及用以制備該化合物的多個(gè)合成步驟中氘的并入效率。然而，如上文所述，以該化合物為基準(zhǔn)計(jì)，這些同位素體的相對(duì)量?jī)?yōu)選為小于約49.9％。其它具體實(shí)施形式中，以該化合物為基準(zhǔn)計(jì)，這些同位素體的總相對(duì)量將小于約47.5％、小于約40％、小于約32.5％、小于約25％、小于約17.5％、小于約10％、小于約5％、小于約3％、小于約1％、或小于約0.5％。本文中，“同位素富集的”指代合成性富集有一種或多種重原子同位素(如，氘)的化合物。因?yàn)橥凰馗患⒎?00％有效，可能存在富集狀態(tài)較低且將具有較低質(zhì)量的化合物雜質(zhì)。同樣，因?yàn)檫^富集(不想要的富集)和天然同位素豐度，可能存在較大質(zhì)量的雜質(zhì)。本發(fā)明的某些化合物擁有不對(duì)稱碳原子(光學(xué)或手性中心)或雙鍵；按照絕對(duì)立體化學(xué)可定義為(r)-異構(gòu)體或(s)-異構(gòu)體的對(duì)映體、外消旋體、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、立體異構(gòu)體形式，且各種異構(gòu)體為本發(fā)明的范疇所涵蓋。本發(fā)明的化合物并不包括該技藝中已知不適用于合成及/或分離的化合物。本發(fā)明意為包括外消旋形式和光學(xué)純形式的化合物。可使用手性合成子或手性試劑制備光學(xué)活性的(r)-異構(gòu)體和(s)-異構(gòu)體，或使用傳統(tǒng)技術(shù)進(jìn)行拆分。當(dāng)本文中揭示的化合物含有烯鍵或其它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，除非明確排除，傾向于該化合物包括e和z兩種幾何異構(gòu)體。除非另作說明，本文中描述的結(jié)構(gòu)也意為包括該結(jié)構(gòu)的全部立體化學(xué)形式；即，每一不對(duì)稱中心的r構(gòu)型和s構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映體混合物和非對(duì)映體混合物處于本發(fā)明的范疇內(nèi)。本文中，術(shù)語“約”意為特定數(shù)值的可接受的誤差幅度，其部分取決于該數(shù)值是如何測(cè)量或測(cè)定的。某些具體實(shí)施形式中，本文中使用的“約”將被該領(lǐng)域技術(shù)人員理解為該特定術(shù)語加減最高20％幅度。其它具體實(shí)施形式中，某些具體實(shí)施形式中，本文中使用的“約”將被該領(lǐng)域技術(shù)人員理解為該特定術(shù)語加減最高10％幅度。本文中，術(shù)語“分離的”意為已經(jīng)移除或不含其它化合物或該化合物首次形成時(shí)存在的生物學(xué)及/或化學(xué)材料。屬于“分離的”包含從天然來源分離的化合物以及化學(xué)合成的化合物。本文中，屬于“大體上純的”意為，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)分析方法如薄層色譜(tlc)、凝膠電泳、高效液相色譜(hplc)、核磁共振(nmr)、和質(zhì)譜(ms)測(cè)定的足夠同質(zhì)性，顯現(xiàn)不含可容易檢測(cè)的雜質(zhì)；或足夠純，股進(jìn)一步純化不會(huì)可檢測(cè)地改變?cè)撐镔|(zhì)的理化性質(zhì)、或生物和藥學(xué)性質(zhì)如酶促活性和生物活性。某些具體實(shí)施形式中，“大體上純的”指代分子集合，其中，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)分析方法測(cè)定，至少約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更多的分子為單一化合物，包括其外消旋混合物或其單一立體異構(gòu)體。術(shù)語“醫(yī)藥上可接受的鹽”意為包括依據(jù)本文中揭示化合物中發(fā)現(xiàn)的特定取代基，使用相對(duì)非毒性的酸或堿制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有相對(duì)酸性的官能性時(shí)，可通過令該化合物的中性形式與足量的所希望的堿接觸而獲得堿加成鹽，該堿可以是純物質(zhì)或溶解在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?。醫(yī)藥上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機(jī)胺鹽、或鎂鹽、或類似的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物具有將對(duì)堿性的官能性時(shí)，通過令所述化合物的中性形式與足量的所希望的酸接觸而獲得酸加成鹽，所述酸可以是純物質(zhì)或溶解在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲小ａt(yī)藥上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括從無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸、或亞磷酸等衍生的鹽，以及從相對(duì)非毒性的有機(jī)酸如醋酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、棕櫚酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、草酸、甲磺酸等衍生的鹽。也包括氨基酸如天冬氨酸等的鹽，以及有機(jī)酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽(見，舉例而言，bergeetal.,“pharmaceuticalsalts”,journalofpharmaceuticalscience,1977,66,1-19)。本發(fā)明的某些具體化合物含有可將該化合物轉(zhuǎn)化為堿加成鹽或酸加成鹽的堿性和酸性兩種官能性。因此，本發(fā)明的化合物可作為鹽而存在，如與醫(yī)藥上可接受的酸形成的鹽。本發(fā)明包括此類鹽。此類鹽的非限制性實(shí)例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽(如，(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽、或包括外消旋混合物的其混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、和氨基酸鹽如谷氨酸鹽，以及四級(jí)銨鹽(如，碘甲烷、碘乙烷等)?？赏ㄟ^該領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法制備這些鹽。優(yōu)選通過以傳統(tǒng)方式接觸與堿或酸形成的鹽并分離母體化合物，而制備中性形式的該化合物。該化合物的母體形式的某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度可不同于多種鹽形式。除了鹽形式之外，本發(fā)明提供前藥形式的化合物。本文中揭示的化合物的前藥是在生理?xiàng)l件下容易進(jìn)行化學(xué)變化以提供本發(fā)明化合物的那些化合物。本文中揭示的化合物的前藥可在給藥后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化。此外，在體外環(huán)境如，舉例而言，當(dāng)與適當(dāng)?shù)拿富蚧瘜W(xué)試劑接觸時(shí)，前藥可通過化學(xué)或生物化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的某些化合物可以非溶劑合物形式以及溶劑合物形式存在，包括水合形式。通常，溶劑合物形式與非溶劑合物形式等價(jià)，且均為本發(fā)明的范疇所涵蓋。本發(fā)明的某些化合物可以多晶形式或無定形的形式存在。通常，對(duì)于本發(fā)明的預(yù)期用途，全部物理形式均等價(jià)，且傾向于處于本發(fā)明的范疇內(nèi)。“醫(yī)藥上可接受的賦形劑”和“醫(yī)藥上可接受的載劑”指代輔助將活性劑給藥至受試者并被該受試者吸收的物質(zhì)，該物質(zhì)可包括在本發(fā)明的組合物中而不造成患者的顯著的毒性副作用。醫(yī)藥上可接受的賦形劑的非限制性實(shí)例包括水、nacl、生理鹽水、乳酸化林格溶液、生理蔗糖溶液、生理葡萄糖溶液、粘合劑、填料、崩解劑、潤(rùn)滑劑、涂層、甜味劑、芳香劑、鹽溶液(如，林格溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物如乳糖、直鏈淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶、和著色劑等。這些制劑可以經(jīng)消毒，且若需要，與部與本發(fā)明化合物進(jìn)行有害反應(yīng)的助劑如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、及/或芳香物質(zhì)等混合。該領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，其它藥學(xué)賦形劑可用于本發(fā)明中。術(shù)語“制劑”傾向于包括該活性化合物與作為載劑的封裝材料的配方，提供一種膠囊，在該膠囊內(nèi)，具有或不具有其它載劑的活性組分被該載劑環(huán)繞，因此活性組分與載劑聯(lián)合。同樣，包括扁囊劑和菱錠劑。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑、和菱錠劑可作用適用于口服給藥的固體劑型而使用?！敖佑|”是根據(jù)其平時(shí)一般意義使用的，且指代令至少兩種截然不同的品種(如，化學(xué)化合物，包括生物分子或細(xì)胞)變得足夠接近以反應(yīng)、相互作用或物理碰觸的進(jìn)程。但應(yīng)知悉，所得反應(yīng)產(chǎn)物可直接從所加入試劑之間的反應(yīng)產(chǎn)生或從來自所加入試劑的一種或多種能在該反應(yīng)混合物中產(chǎn)生的中間體產(chǎn)生。術(shù)語“接觸”可包括令兩個(gè)品種反應(yīng)、相互作用、物理碰觸，其中，該兩個(gè)品種可以是本文中揭示的化合物以及蛋白質(zhì)或酶。一些具體實(shí)施形式中，接觸包括令本文中揭示的化合物與信號(hào)傳遞通道中牽涉的蛋白質(zhì)或酶相互作用。如本文中定義，關(guān)于蛋白質(zhì)的術(shù)語“活化(activation、activate、activating)”等指代蛋白質(zhì)從初始非活性或失活狀態(tài)轉(zhuǎn)化為生物活性衍生物。這些術(shù)語引用活化(activation、activating)、敏化、或上調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或酶促活性或疾病中下降的蛋白質(zhì)的量。如本文中定義，關(guān)于蛋白質(zhì)抑制劑相互作用的術(shù)語“抑制(inhibition、inhibit、inhibiting)”等意為對(duì)蛋白質(zhì)的活性或功能產(chǎn)生相對(duì)于不存在該抑制劑情況下該活性或功能的負(fù)面影響(如，降低)。具體實(shí)施形式中，抑制意為對(duì)蛋白質(zhì)的濃度或水平產(chǎn)生相對(duì)于不存在該抑制劑情況下該濃度或水平的負(fù)面影響(如，降低)。具體實(shí)施形式中，抑制指代疾病或疾病癥狀的減輕。具體實(shí)施形式中，抑制指代特定蛋白質(zhì)靶標(biāo)的活性的下降。因此，抑制包括，至少部分地包括，部分或總體地阻斷刺激；減少、防止、延遲活化；或失活、減感、或下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或酶促活性或蛋白質(zhì)的量。具體實(shí)施形式中，抑制指代直接相互作用(如，抑制劑結(jié)合至該靶標(biāo)蛋白質(zhì))導(dǎo)致的靶標(biāo)蛋白質(zhì)活性的下降。具體實(shí)施形式中，抑制指代間接相互作用(如，抑制劑結(jié)合至一活化靶標(biāo)蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)，從而防止該靶標(biāo)蛋白質(zhì)的活化)導(dǎo)致的靶標(biāo)蛋白質(zhì)活性的下降。在本文中單獨(dú)使用時(shí)，術(shù)語“氯胺酮”是該領(lǐng)域公認(rèn)的，是分子(r,s)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基胺基)環(huán)己酮的通用名，或氯胺酮是廣為人知的藥物，水溶性極佳(如，鹽酸氯胺酮在水中的溶解度為約200mg/ml)，且因此具有從聚合物基質(zhì)中快速釋放的高傾向性。術(shù)語“氯胺酮”意欲包括外消旋和對(duì)映體富集如對(duì)映體純的兩種形式。某些具體實(shí)施形式中，該氯胺酮是外消旋氯胺酮。某些具體實(shí)施形式中，該氯胺酮對(duì)映體富集一種對(duì)映體。特定的具體實(shí)施形式中，該氯胺酮富集s對(duì)映體。特定的具體實(shí)施形式中，該氯胺酮富集r對(duì)映體。本文中單獨(dú)使用時(shí)，術(shù)語“去甲氯胺酮”是該領(lǐng)域公認(rèn)的，是分子(r,s)-2-(2-氯苯基)-2-(氨基)環(huán)己酮的通用名，或去甲氯胺酮是氯胺酮去甲基化的代謝產(chǎn)物，多被認(rèn)為是活性的，且顯示與氯胺酮相似但略慢的清除性；但與氯胺酮相比，這一活性已經(jīng)被顯著降低(大約三分之一)。術(shù)語“去甲氯胺酮”意欲包括外消旋和對(duì)映體富集如對(duì)映體純的兩種形式。某些具體實(shí)施形式中，該去甲氯胺酮是外消旋氯胺酮。某些具體實(shí)施形式中，該去甲氯胺酮對(duì)映體富集一種對(duì)映體。特定的具體實(shí)施形式中，該去甲氯胺酮富集s對(duì)映體。特定的具體實(shí)施形式中，該去甲氯胺酮富集r對(duì)映體。本文中，詞語“最大極限維持的釋放”揭示了本發(fā)明某些配方的釋放窗口被配制為延長(zhǎng)釋放期至最大值，而該最大值終究受限于消化道將全部藥物隨食物一起消化排泄的時(shí)間。詞語“防篡改”在該領(lǐng)域中被公認(rèn)為揭示藥物配方的某些方面，令該配方更難以通過提取用于靜脈應(yīng)用或通過破碎作為毒品而濫用該配方的藥物部分；并因此降低藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)。本文中，術(shù)語“穩(wěn)定”揭示了分子濃度如氯胺酮濃度的適當(dāng)水平或穩(wěn)態(tài)水平。本文中，術(shù)語“合成的”或“合成地”指代非天然出現(xiàn)且通過人工生產(chǎn)如經(jīng)化學(xué)合成生產(chǎn)的本文中揭示的化合物或組合物。本文中揭示的“合成的”化合物或組合物不會(huì)包括生物體內(nèi)產(chǎn)生的化合物或所給藥的化合物或藥劑的代謝產(chǎn)物。本文中，術(shù)語“組合物”等價(jià)于術(shù)語“配方”。本文中，詞語“給藥動(dòng)作”揭示了在短時(shí)間窗口如少于10分鐘內(nèi)以一丸或多丸形式向受試者給藥給定劑量。本文中，詞語“釋藥期間”揭示了神經(jīng)衰減性氯胺酮從基質(zhì)中釋放以提供氯胺酮和去甲氯胺酮的血漿濃度的時(shí)間窗口。釋藥期間的開始時(shí)間定義為口服給藥至受試者的點(diǎn)，這一時(shí)間點(diǎn)被認(rèn)為約等于進(jìn)入胃部并被胃酶和酸初始溶解的時(shí)間點(diǎn)。本文中，除非另有指定，術(shù)語“治療(treat、treating、treatment)”指代疾病、病變或病癥或與該疾病、病變或病癥相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的消除或緩解。某些具體實(shí)施形式中，該術(shù)語指代將本發(fā)明配方給藥至患有疾病、病變或病癥的受試者而最小化該疾病、病變或病癥的進(jìn)展或惡化。一些具體實(shí)施形式中，該術(shù)語指代，在特定疾病、病變或病癥的癥狀開始顯現(xiàn)后，給藥本文提供的配方。本文中，術(shù)語“治療(treat、treating、treatment)”等覆蓋了受試者如哺乳動(dòng)物體內(nèi)疾病、病變或病癥的治療，且包括下述至少一者：(i)抑制該疾病、病變或病癥，即，部分地或完全地停止其發(fā)展；(ii)減輕該疾病、病變或病癥，即，造成該疾病、病變或病癥的癥狀的衰退，或緩解該疾病、病變或病癥的癥狀；以及(iii)令該疾病、病變或病癥逆轉(zhuǎn)或衰退，優(yōu)選消除或治愈該疾病、病變或病癥。特定的具體實(shí)施形式中，術(shù)語“治療(treat、treating、treatment)”等覆蓋了哺乳動(dòng)物如靈長(zhǎng)類如人體內(nèi)的疾病、病變或病癥的治療，且包括上述(i)、(ii)、和(iii)的至少一者。如該領(lǐng)域已知的，可能需要根據(jù)患者的年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、給藥時(shí)間、藥物相互作用和病癥的嚴(yán)重性進(jìn)行調(diào)整，且該領(lǐng)域技術(shù)人員可基于本文中揭示的發(fā)明通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定該調(diào)整。本文中，術(shù)語“受試者”和“患者”可互換使用。術(shù)語“受試者”和“患者”指代動(dòng)物(如，鳥如雞、鵪鶉或火雞)或哺乳動(dòng)物，包括非靈長(zhǎng)類(如，牛、豬、馬、綿羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗、和小鼠)和靈長(zhǎng)類(如，猴、黑猩猩和人)。特定的具體實(shí)施形式中，該受試者是人。本文中，除非另有指定，術(shù)語“預(yù)防及/或防止(prevent、preventing、prevention)”指代預(yù)防疾病、病變或病癥或其一個(gè)或多個(gè)癥狀的出現(xiàn)、復(fù)發(fā)或蔓延。某些具體實(shí)施形式中，該術(shù)語指代，在癥狀出現(xiàn)之前，將具有或不具有其它額外的活性化合物的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽給藥至受試者，特別是具有罹患本文中提供的疾病、病變或病癥的風(fēng)險(xiǎn)的患者。該術(shù)語涵蓋對(duì)特定疾病、病變或病癥的癥狀的抑制或減輕。特別地，具有疾病、病變或病癥的家族病史的受試者，是某些具體實(shí)施形式中預(yù)防策略的最佳人選。此外，具有復(fù)發(fā)癥狀病史的受試者也是實(shí)施該預(yù)防策略的潛在人選。就此而言，“預(yù)防及/或防止(prevent、preventing、prevention)”可與術(shù)語“預(yù)防性治療”互換使用。某些具體實(shí)施形式中，通過給藥預(yù)防有效量的本發(fā)明的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、或本文中揭示的任何化合物(如，氯胺酮、去甲氯胺酮、根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽而實(shí)現(xiàn)所述預(yù)防。本文中，除非另有指定，“治療有效量”或“有效量”的活性劑，如神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，是足以在疾病、病變或病癥的治療或管理中提供治療性益處的量，或足以遲滯或最小化與該疾病、病變或病癥相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的量。治療有效量的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)意為單獨(dú)使用或與其它療法或化合物(如，nanket)的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)的量，其在該疾病、病變或病癥的治療或管理中提供治療性益處。同樣，治療有效量的本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，意為單獨(dú)使用或與其它療法或化合物(如，nanket)的本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽的量，其在該疾病、病變或病癥的治療或管理中提供治療性益處。術(shù)語“治療有效量”可涵蓋改善整體療法的量；減輕或避免癥狀或造成疾病、病變或病癥的量；或提升其它治療劑的治療效力的量?？赏ㄟ^考慮多種因素來確定用于需要此治療的特定患者的治療有效量，該因素例如待治療的病癥、患者的整體監(jiān)控情況、給藥方法、副作用的嚴(yán)重性等。對(duì)于本文中揭示的任何化合物，該治療有效量可從細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中初步確定。靶標(biāo)濃度將是能實(shí)現(xiàn)本文中揭示的方法的活性化合物濃度，如使用本文中揭示的方法或該領(lǐng)域已知方法所測(cè)。如該領(lǐng)域中習(xí)知的，人體內(nèi)使用的治療有效量也可從動(dòng)物模型測(cè)得。舉例而言，用于人類的劑量可表述為實(shí)現(xiàn)在動(dòng)物體內(nèi)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有效的濃度。可通過如上文所述者監(jiān)控化合物有效性和上調(diào)或下調(diào)劑量來調(diào)整人體內(nèi)的劑量。基于上述和其它方法調(diào)整以實(shí)現(xiàn)人體內(nèi)的最大效力，完全處于該領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。本文中，除非另有指定，術(shù)語“管理(manage、managing、management)”指代預(yù)防或減緩疾病、病變或病癥或其一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展、蔓延或惡化。通常，受試者從預(yù)防劑及/或治療劑獲得的有益效果并不導(dǎo)致該疾病、病變或病癥的治愈。就此而言，術(shù)語“管理(manage、managing、management)”涵蓋治療已經(jīng)苦于特定疾病、病變或病癥且癥狀試圖嘗試預(yù)防或最小化該疾病、病變或病癥復(fù)發(fā)的受試者。本文中，除非另有指定，“預(yù)防有效量”的活性劑如神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)，是足以預(yù)防疾病、病變或病癥或防止其復(fù)發(fā)的量。預(yù)防有效量的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)意為，單獨(dú)使用或與其它藥劑(如，nanket)合用的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)的量，在該疾病的預(yù)防中提供預(yù)防性益處。術(shù)語“預(yù)防有效量”可涵蓋改善整體預(yù)防性的量或提升其它預(yù)防劑的預(yù)防效力的量。同樣，預(yù)防有效量的本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，意為單獨(dú)使用或與其它療法或化合物(如，nanket)合用的本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)的量，在該疾病的預(yù)防中提供預(yù)防性益處。本文中，詞語“神經(jīng)中毒峰值”用來揭示在給藥至受試者的動(dòng)作之后，氯胺酮及/或去甲氯胺酮的血漿濃度峰值，該峰值會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用的副作用及/或擬精神病效應(yīng)，如幻覺、眩暈、及惡心；其不僅具有即時(shí)反響，也對(duì)治療依從性造成負(fù)面效應(yīng)。特別地，早血液濃度水平大于300ng/l時(shí)，氯胺酮副作用變得更加顯著?！盎颊摺被颉笆茉囌摺被颉坝写诵枰氖茉囌摺敝复辉\斷患有、受苦于或易罹患疾病、病變或病癥的活的生物體或動(dòng)物，其中，該疾病、病變或病癥可通過給藥本文中提供分離的及/或大體上純的、同位素富集的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮化合物，包括使用該化合物配制的藥物組合物，或新穎口服控釋naket或nanket藥物組合物進(jìn)行治療。非限制性實(shí)例包括人、其它哺乳動(dòng)物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、綿羊、奶牛、鹿、及其它非哺乳類動(dòng)物。一些具體實(shí)施形式中，患者是人?？梢罁?jù)患者的需求和所采用的化合物而改變劑量。在本發(fā)明的情境中，給藥至患者的劑量應(yīng)足以影響該患者隨時(shí)間的有益治療性響應(yīng)。劑量大小也將通過生存、天性、和任何有害副作用事件而確定。確定用于特定境況的適當(dāng)劑量處于從業(yè)者的技能范圍內(nèi)。通常，治療以較小劑量開始，該劑量小于該化合物的最佳劑量。之后，以小增量增加該劑量，直至達(dá)到該情形下的最佳效果?？蓡为?dú)調(diào)整劑量和增量，以提供對(duì)正在治療的特定臨床跡象有效的給藥化合物水平。這將提供與個(gè)體疾病狀態(tài)嚴(yán)重性相稱的治療方案。ii.本發(fā)明的化合物慮及氯胺酮廣為人知的用途和本文中揭示的發(fā)現(xiàn)，氯胺酮可配制為口服制劑，以提供口服控釋神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)藥物配方，如具有比現(xiàn)有口服配方降低的神經(jīng)學(xué)副作用，本發(fā)明的方法和naket配方可包含氯胺酮或其某些衍生物。進(jìn)一步基于這一關(guān)于本文中揭示的氯胺酮、氯胺酮衍生物、及其配方的集體性理解以提供naket，本發(fā)明也提供去甲氯胺酮在作為神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)而單獨(dú)給藥或與其它藥劑(如，包括naket)組合給藥中的用途，并認(rèn)為某些去甲氯胺酮衍生物在這些nanket配方的給藥中具有優(yōu)勢(shì)。據(jù)此，本發(fā)明提供本發(fā)明的方法和配方，其可包含氯胺酮及/或去甲氯胺酮、或其衍生物、以及本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。某些具體實(shí)施形式中，在不顯著影響本文中揭示的配方、或氯胺酮/去甲氯胺酮實(shí)現(xiàn)所希望的本文中揭示的治療效果的能力的前提下，即，具有與該氯胺酮/去甲氯胺酮衍生物從口服控釋藥物配方釋放的治療有效濃度(如，基于跡象)相似的穩(wěn)定釋放而不造成產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用或擬精神病毒性峰值的氯胺酮或去甲氯胺酮衍生物血漿濃度，該氯胺酮或去甲氯胺酮、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)或其醫(yī)藥上可接受的鹽可以任何方式進(jìn)行衍生。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，是對(duì)映體富集的，如，對(duì)于一種對(duì)映體是光學(xué)純的。特定的具體實(shí)施形式中，氯胺酮及/或去甲氯胺酮、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽是s對(duì)映體(如，式(i)、(i-a)、和(i-b)任一者中由“*”標(biāo)記的碳具有s-構(gòu)型)富集的，如s-去甲氯胺酮。a.氘代衍生物本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，該衍生物可以是氘代衍生物。舉例而言，該氯胺酮或去甲氯胺酮可氘代為具有一個(gè)氘原子。某些具體實(shí)施形式中，該氯胺酮或去甲氯胺酮可氘代為具有兩個(gè)氘原子。某些具體實(shí)施形式中，該氯胺酮或去甲氯胺酮可氘代為具有三個(gè)氘原子。某些具體實(shí)施形式中，該氯胺酮或去甲氯胺酮可氘代為具有超過三個(gè)的氘原子。本發(fā)明的化合物中，除非另有說明，任何未具體指定為特定的同位素如氘的原子，意為表示該原子的任何適當(dāng)?shù)耐凰亍３橇碛姓f明，當(dāng)一位置具體指定未“h”或“氫”時(shí)，理解為該位置具有天然同位素組成豐度的氫。應(yīng)認(rèn)識(shí)到，依據(jù)合成中所用化學(xué)材料的來源，合成性化合物中出現(xiàn)了天然同位素豐度的一些改變。因此，特定化合物的制備將固有地含有少量氘代同位素體及/或含13c的同位素體。雖然存在這一改變，與本發(fā)明化合物的適宜同位素替代程度相比，這種天然豐度適宜的氫同位素和碳同位素的濃度小且不重要n。見，例如，wadaeetal,seikagaku1994,66:15；ganeslzetal.,compbiochemphysiolmolintegrphysiol1998,119:725。本發(fā)明的化合物中，當(dāng)特定位置被指定為具有氘時(shí)，理解為該位置的氘豐度大幅度大于氘的天然豐度，而氘的天然豐度約為0.015％。典型地，在所述化合物中指定為氘的每一原子處，指定為具有氘的位置的最小同位素富集因子為至少3000(45％氘并入度)。本文中，術(shù)語“同位素富集因子”意為特定同位素的同位素豐度與天然豐度之間的比。某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的化合物中每一指定氘原子的同位素富集因子為至少約3500(每一指定氘原子的氘合并度為52.5％)、至少約4000(60％氘合并度)、至少4500(67.5％氘合并度)、至少約5000(75％氘合并度)、至少5500(82.5％氘合并度)、至少約6000(90％氘合并度)、至少約6333.3(95％氘合并度)、至少約6466.7(97％氘合并度)、至少約6600(99％氘合并度)、或至少約6633.3(99.5％氘合并度)。某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的任何化合物中未指定為氘的每一原子以其天然同位素豐度存在。i.氘代去甲氯胺酮及相關(guān)化合物考慮到本公開及理解，由于可導(dǎo)致這些物質(zhì)的代謝性氧化降低的動(dòng)態(tài)氘同位素效應(yīng)，氘代去甲氯胺酮在臨床應(yīng)用上尤其具有吸引力。去甲氯胺酮的這些體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化是通過cyp酶介導(dǎo)的，且通過這些羥基化衍生物的脫氫、羥基化和醛糖酸化反應(yīng)而發(fā)生在該分子的環(huán)己酮部分的有效部分中。但是，一些代謝產(chǎn)物發(fā)源于芳基環(huán)的氫化。通常，該氘同位素效應(yīng)，連同本發(fā)明的配方一起，給出用于本文中揭示方法中的非常有益的治療方法。一方面，本發(fā)明的特征在于，神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。一方面，本發(fā)明的特征在于，經(jīng)純化的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，本文中揭示的同位素富集的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。一方面，本發(fā)明特征在于，純的、同位素富集的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，如本文中揭示。又一方面，本發(fā)明特征在于，包含神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽的配方，如本文中揭示。另一方面，本發(fā)明的特征在于，一種組合物，其包含本文中揭示的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，本文中揭示的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，分離的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，同位素富集的(如，氘富集的)神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，物質(zhì)的合成性組合物，包含神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，物質(zhì)的合成性組合物，包含同位素富集的(如，氘富集的)神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，用于治療被診斷患有、受苦于、或易罹患疾病、病變或病癥(如，可使用氯胺酮進(jìn)行治療的疾病、病變或病癥)的受試者的藥物組合物，其中，該受試者需要此治療，所述藥物組合物包含：(a)本文中揭示的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽；以及(b)醫(yī)藥上可接受的賦形劑。又一方面，本發(fā)明的特征為藥物組合物，其包含(a)本文中揭示的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽；以及(b)醫(yī)藥上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明的特征在于，治療被診斷患有、受苦于、或易罹患疾病、病變或病癥(如，可使用氯胺酮進(jìn)行治療的疾病、病變或病癥)的受試者的方法，該方法包含向該受試者給藥本文中揭示的神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其量為有效用于治療、預(yù)防、及/或管理該疾病、病變或病癥。一方面，本發(fā)明的特征在于，式(i)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。一方面，本發(fā)明的特征在于，純化的式(i)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，本文中揭示的同位素富集的式(i)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。一方面，本發(fā)明的特征在于，純的、同位素富集的式(i)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，如本文中揭示。又其它方面，本發(fā)明的特征在于，一種配方，包含本文中揭示的式(i)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽另一方面，本發(fā)明的特征在于，一種組合物，包含本文中揭示的式(i)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，本文中揭示的式(i)化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，經(jīng)分離的式(i)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，同位素富集的(如，氘富集的)式(i)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，物質(zhì)的合成性組合物，包含式(i)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，物質(zhì)的合成性組合物，包含同位素富集的(如，氘富集的)式(i)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，用于治療被診斷患有、受苦于、或易罹患疾病、病變或病癥(如，可使用氯胺酮進(jìn)行治療的疾病、病變或病癥)的受試者的藥物組合物，其中，所述受試者需要此治療，所述藥物組合物包含：(c)本文中揭示的式(i)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽；以及(d)醫(yī)藥上可接受的賦形劑。又一方面，本發(fā)明的特征在于，一種藥物組合物，包含：(c)本文中揭示的式(i)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽；以及(d)醫(yī)藥上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明的特征在于，用于治療被診斷患有、受苦于、或易罹患疾病、病變或病癥(如，可使用氯胺酮進(jìn)行治療的疾病、病變或病癥)的受試者的方法，該方法包含向該受試者給藥本文中揭示的式(i)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其量為有效用于治療、預(yù)防、及/或管理所述疾病、病變或病癥。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，式(i)化合物具有下述結(jié)構(gòu)，或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14各自獨(dú)立選自由氫和氘所組成的群組，且x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14中的至少一個(gè)是氘。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，當(dāng)x1、x2、x3、和x4各自為氘時(shí)，則x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14中的至少一個(gè)是氘。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、和x12中的至少一個(gè)是氘。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、和x12是氘。其它具體實(shí)施形式中，x13和x14是氘。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x5和x6是氘，x7和x8是氘，x9和x10是氘，及/或x11和x12是氘。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x5和x6是氘。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x7和x8是氫，x9和x10是氫，及/或x11和x12是氫。其它具體實(shí)施形式中，x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14各自為氫。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x1、x2、x3、x4是氘。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x1、x2、x3、x4是氫。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x5、x6、x7、x8是氘。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x5、x6、x7、和x8是氫。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x13和x14是氘。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x13和x14是氫。某些具體實(shí)施形式中，式(i)化合物可經(jīng)分離。某些具體實(shí)施形式中，式(i)化合物可經(jīng)純化。據(jù)此，本發(fā)明提供一組合物，其含有的氘代衍生物比非氘代類似物含量高。某些具體實(shí)施形式中，式(i)化合物是經(jīng)分離或純化的，如，以式(i)中存在的同位素體總量為基準(zhǔn)且以重量計(jì)，式(i)化合物以至少50％(如，至少約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更高)的純度存在。因此，特定的具體實(shí)施形式中，包含式(i)化合物的組合物中該化合物的同位素體的分布中，以重量計(jì)，至少約50％的同位素體是所列舉的化合物。其它具體實(shí)施形式中，以重量計(jì)，至少約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更多的同位素體是所列舉的化合物。某些具體實(shí)施形式中，在式(i)化合物的指定位置，式(i)化合物中指定為氘的任何位置處的氘合并度為至少約45％(如，至少約52.5％、至少約60％、至少約67.5％、至少約75％、至少約82.5％、至少約90％、至少約95％、至少約97％、至少約99％、或至少約99.5％)。因此，特定的具體實(shí)施形式中，包含式(i)化合物的組合物中該化合物的同位素體的分別中，至少約45％的同位素體在該指定位置包括d。其它具體實(shí)施形式中，至少約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更多的同位素體在該指定位置包括d。某些具體實(shí)施形式中，式(i)化合物“大體上不含”該化合物的其它同位素體。舉例而言，存在小于約50％、小于約25％、小于約10％、小于約5％、小于約2％、小于約1％、或小于約0.5％的其它同位素體。術(shù)語“同位素體”指代一物質(zhì)，其具有與本發(fā)明的特定化合物相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子式，但在一個(gè)或多個(gè)位置具有不同的同位素組成，如h對(duì)于d。因此，同位素體在其同位素組成方面不同于本發(fā)明的特定化合物。一方面，本發(fā)明的特征為式(i-a)或(i-b)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。一方面，本發(fā)明的特征為純化的式(i-a)或(i-b)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明特征在于，同位素富集的式(i-a)或(i-b)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽、如本文中揭示。一方面，本發(fā)明的特征為純化的、同位素富集的式(i-a)或(i-b)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，如本文中揭示。又一方面，本發(fā)明的特征為一種配方，其包含本文中揭示的式(i-a)或(i-b)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征為一種組合物，其包含本文中揭示的式(i-a)或(i-b)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征為本文中揭示的式(i-a)或(i-b)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽。又一方面，本發(fā)明的特征在于一種藥物組合物，其包含(a)本文中揭示的式(i-a)或(i-b)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽；以及(b)醫(yī)藥上可接受的賦形劑。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，式(i-a)化合物具有下述結(jié)構(gòu)，或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，x1、x2、x3、x4、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14各自獨(dú)立選自由氫和氘所組成的群組，且x1、x2、x3、x4、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14中的至少一個(gè)是氘。式(i-a)的某些具體實(shí)施形式中，當(dāng)x1、x2、x3、和x4各自為氘時(shí)，則x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14中的至少一個(gè)是氘。式(i-a)的某些具體實(shí)施形式中，x6、x7、x8、x9、x10、x11、和x12中的至少一個(gè)是氘。式(i-a)的某些具體實(shí)施形式中，x6、x7、x8、x9、x10、x11、和x12是氘。其它具體實(shí)施形式中，x13和x14是氘。式(i-a)的某些具體實(shí)施形式中，x6是氘，x7和x8是氘，x9和x10是氘，及/或x11和x12是氘。式(i-a)的某些具體實(shí)施形式中，x6是氘。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x7和x8是氫，x9和x10是氫，及/或x11和x12是氫。其它具體實(shí)施形式中，x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14各自為氫。式(i-a)的某些具體實(shí)施形式中，x6、x7、和x8是氘。式(i-a)的某些具體實(shí)施形式中，x6、x7、和x8是氫。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，式(i-b)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)，或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中，x1、x2、x3、x4、x6、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14各自獨(dú)立選自由氫和氘所組成的群組，且x1、x2、x3、x4、x6、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14中的至少一個(gè)是氘。式(i-b)的某些具體實(shí)施形式中，當(dāng)x1、x2、x3、和x4各自為氘時(shí)，則x6、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14中的至少一個(gè)是氘。式(i-b)的某些具體實(shí)施形式中，x6、x8、x9、x10、x11、和x12的至少一個(gè)是氘。式(i-b)的某些具體實(shí)施形式中，x6、x8、x9、x10、x11、和x12是氘。其它具體實(shí)施形式中，x13和x14是氘。式(i-b)的某些具體實(shí)施形式中，x6是氘，x8是氘，x9和x10是氘，及/或x11和x12是氘。式(i-b)的某些具體實(shí)施形式中，x6是氘。式(i)的某些具體實(shí)施形式中，x8是氫，x9和x10是氫，及/或x11和x12是氫。其它具體實(shí)施形式中，x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14各自為氫。式(i-b)的某些具體實(shí)施形式中，x6和x8是氘。式(i-b)的某些具體實(shí)施形式中，x6和x8是氫。式(i-a)及/或(i-b)的某些具體實(shí)施形式中，x1、x2、x3、x4是氘。式(i-a)及/或(i-b)的某些具體實(shí)施形式中，x1、x2、x3、x4是氫。式(i-a)及/或(i-b)的某些具體實(shí)施形式中，x13和x14是氘。式(i-a)及/或(i-b)的某些具體實(shí)施形式中，x13和x14是氫。某些具體實(shí)施形式中，式(i-a)及/或(i-b)的化合物可以是分離的。某些具體實(shí)施形式中，式(i-a)及/或(i-b)化合物可經(jīng)純化。據(jù)此，本發(fā)明提供以組合物，該組合物中氘代衍生物的含量高于非氘代的類似物。某些具體實(shí)施形式中，式(i-a)及/或(i-b)化合物經(jīng)分離或純化。舉例而言，以式(i-a)中存在的同位素體的總量為基準(zhǔn)且以重量計(jì)，式(i-a)化合物以至少約50％(如，至少約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更大)的純度存在；或者，以式(i-b)中存在的同位素體的總量為基準(zhǔn)且以重量計(jì)，式(i-b)化合物以至少約50％(如，至少約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更大)的純度存在。因此，特定的具體實(shí)施形式中，包含式(i-a)及/或(i-b)化合物的組合物包括的該化合物的同位素體的分布中，以重量計(jì)，至少50％的同位素體為所列舉的化合物。一些具體實(shí)施形式中，以重量計(jì)，至少約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更多的同位素體是所列舉的式(i-a)化合物。其它具體實(shí)施形式中，以重量計(jì)，至少約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更多的同位素體是所列舉的式(i-b)化合物。某些具體實(shí)施形式中，在式(i-a)化合物的指定位置，式(i-a)化合物中指定為氘的任何位置的最小氘合并度為至少約45％(如，至少約52.5％、至少約60％、至少約67.5％、至少約75％、至少約82.5％、至少約90％、至少約95％、至少約97％、至少約99％、或至少約99.5％或更多)。因此，特定的具體實(shí)施形式中，包含式(i-a)化合物的組合物中包括的該化合物的同位素體的分布中，至少約45％的同位素體在該指定位置包括d。其它具體實(shí)施形式中，至少約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更多的同位素體在該指定位置包括d。某些具體實(shí)施形式中，在式(i-b)化合物的指定位置，式(i-b)化合物中指定為氘的任何位置的最小氘合并度為至少約45％(如，至少約52.5％、至少約60％、至少約67.5％、至少約75％、至少約82.5％、至少約90％、至少約95％、至少約97％、至少約99％、或至少約99.5％或更多)。因此，特定的具體實(shí)施形式中，包含式(i-b)化合物的組合物中包括的該化合物的同位素體的分布中，至少約45％的同位素體在該指定位置包括d。其它具體實(shí)施形式中，至少約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更多的同位素體在該指定位置包括d。某些具體實(shí)施形式中，式(i-a)及/或(i-b)化合物“大體上不含”該化合物的其它同位素體。舉例而言，存在小于約50％、小于約25％、小于約10％、小于約5％、小于約2％、小于約1％、或小于約0.5％的其它同位素體。根據(jù)式(i)、(i-a)、和(i-b)的例示性化合物提供于下表a至d中。表a.例示性式(i)化合物表b.例示性式(i)化合物表c.例示性式(i-a)化合物表d.例示性式(i-b)化合物ii.氘代氯胺酮一方面，本發(fā)明特征在于，神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。一方面，本發(fā)明的特征在于，純化的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，本文中揭示的同位素富集的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。一方面，本發(fā)明的特征在于，純的、同位素富集的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，如本文中揭示。又一方面，本發(fā)明的特征在于，一種配方，其包含本文中揭示的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，一種組合物，包含本文中揭示的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，如本文中揭示。另一方面，本發(fā)明的特征在于，經(jīng)分離的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，同位素富集的(如，氘富集的)神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，物質(zhì)的合成性組合物，包含神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，物質(zhì)的合成性組合物，包含同位素富集的(如，氘富集的)神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，用于治療被診斷患有、受苦于、或易罹患疾病、病變或病癥(如，可使用氯胺酮進(jìn)行治療的疾病、病變或病癥)的受試者的藥物組合物，其中，所述受試者需要此治療，所述藥物組合物包含：(a)本文中揭示的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽；以及(b)醫(yī)藥上可接受的賦形劑。又一方面，本發(fā)明的特征在于，一種藥物組合物，包含(a)本文中揭示的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽；以及(b)醫(yī)藥上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明的特征在于，用于治療被診斷患有、受苦于、或易罹患疾病、病變或病癥(如，可使用氯胺酮進(jìn)行治療的疾病、病變或病癥)的受試者的方法，該方法包含向該受試者給藥本文中揭示的神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其量為有效用于治療、預(yù)防、及/或管理該疾病、病變或病癥。一方面，本發(fā)明的特征在于，式(ii)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。一方面，本發(fā)明的特征在于，純化的式(ii)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，本文中揭示的同位素富集的式(ii)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。一方面，本發(fā)明的特征在于，本文中揭示的純的、同位素富集的式(ii)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。又一方面，本發(fā)明的特征在于，一種配方，包含本文中揭示的式(ii)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，一種組合物，包含本文中揭示的式(ii)化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明的特征在于，本文中揭示的式(ii)化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。又一方面，本發(fā)明的特征在于，一種藥物組合物，包含(a)本文中揭示的式(ii)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽；以及(b)醫(yī)藥上可接受的賦形劑。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，式(ii)化合物具有下述結(jié)構(gòu)：其中，x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14、x15、和x16各自獨(dú)立選自由氫和氘所組成的群組，且x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14、x15、和x16中的至少一個(gè)是氘。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、和x12是氘。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x14、x15、和x16是氘。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x14、x15、和x16是氫。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x13是氫。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x13是氘。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、和x12是氘；且x14、x15、和x16是氘。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、和x12是氘；x13是氘；且x14、x15、和x16是氘。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x5和x6是氘，x7和x8是氘，x9和x10是氘，及/或x11和x12是氘。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x5和x6是氘。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x7和x8是氫，x9和x10是氫，及/或x11和x12是氫。其它具體實(shí)施形式中，x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、和x14各自為氫。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x1、x2、x3、x4是氘。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x1、x2、x3、x4是氫。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x5、x6、x7、x8是氘。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x5、x6、x7、和x8是氫。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x13和x14是氘。式(ii)的某些具體實(shí)施形式中，x13和x14是氫。某些具體實(shí)施形式中，式(ii)化合物可以經(jīng)分離。某些具體實(shí)施形式中，式(ii)化合物可以經(jīng)純化。據(jù)此，本發(fā)明提供一種組合物，其含有的氘代衍生物含量高于非氘代類似物。某些具體實(shí)施形式中，式(ii)化合物是經(jīng)分離或純化的，如，以式(ii)中存在的同位素體總量為基準(zhǔn)且以重量計(jì)，式(ii)化合物以至少約50％(如，至少約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更大)的純度存在。因此，特定的具體實(shí)施形式中，包含式(ii)化合物的組合物包括的該化合物的同位素體的分布中，以重量計(jì)，至少約50％的同位素體是所列舉的化合物。其它具體實(shí)施形式中，以重量計(jì)，至少約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更多的同位素體是所列舉的化合物。某些具體實(shí)施形式中，在式(ii)化合物的指定位置，式(ii)化合物中指定為具有d的任何位置的最小氘合并度為至少約45％(如，至少約52.5％、至少約60％、至少約67.5％、至少約75％、至少約82.5％、至少約90％、至少約95％、至少約97％、至少約99％、或至少約99.5％或更大)。因此，特定的具體實(shí)施形式中，包含式(ii)化合物的組合物中包括的該化合物的同位素體的分布中，至少約45％的同位素體在該指定位置包括d。其它具體實(shí)施形式中，至少約90％、約95％、約97％、約98％、約98.5％、約99％、約99.5％、或約99.9％或更多的同位素體在該指定位置包括d。某些具體實(shí)施形式中，式(ii)化合物“大體上不含”該化合物的其它同位素體，如，存在小于約50％、小于約25％、小于約10％、小于約5％、小于約2％、小于約1％、或小于約0.5％的同位素體。iii.本發(fā)明的配方某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，如，配制用于口服給藥的藥物組合物如丸劑(如，片劑、膠囊劑、囊片劑、錠劑、糖錠劑、緩存劑、軟膠囊劑、囊劑、微丸劑、大丸劑、軟錠劑、口腔崩解片劑、舌下片劑和口含片劑)、配制用于口服給藥如單層片劑組合物，包含神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，如具有比現(xiàn)有口服配方或本文中揭示的任何化合物(如，氯胺酮；去甲氯胺酮；根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物；或表a至d中揭示的任何化合物；或本文中提供的實(shí)施例中揭示的任何化合物)下降的神經(jīng)學(xué)毒副作用的化合物。為清楚起見，本發(fā)明中采用的“神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)”是氯胺酮或氯胺酮衍生物，其被加工為以相似方式起作用，配制為確保治療有效濃度的氯胺酮及/或氯胺酮衍生物從口服藥物組合物穩(wěn)定地釋放，而不產(chǎn)生氯胺酮及/或氯胺酮衍生物血漿濃度的鎮(zhèn)靜作用或擬精神病毒性峰值。已經(jīng)有充分證據(jù)表明，氯胺酮血漿濃度的這些峰值具有嚴(yán)重的導(dǎo)向擬精神病的副作用，包括但不限于，幻覺、眩暈、和惡心；其不僅具有即時(shí)反響，而且對(duì)治療依從性產(chǎn)生負(fù)面效應(yīng)。就此而言，本發(fā)明提供用于口服給藥的新穎且富有創(chuàng)造性的配方，其包含諸如用于神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物包括氯胺酮的長(zhǎng)期穩(wěn)定釋放的最優(yōu)介質(zhì)，具有降低的鎮(zhèn)靜作用和擬精神病副作用。某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明提供一種藥物組合物，如，配制用于口服給藥的藥物組合物如丸劑(如，片劑、膠囊劑、囊片劑、錠劑、糖錠劑、緩存劑、軟膠囊劑、囊劑、微丸劑、大丸劑、軟錠劑、口腔崩解片劑、舌下片劑和口含片劑)，如單層片劑組合物，包含神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，如具有比現(xiàn)有口服配方或本文中揭示的任何化合物(如，氯胺酮；去甲氯胺酮；根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物；或表a至d中揭示的任何化合物；或本文中提供的實(shí)施例中揭示的任何化合物)下降的神經(jīng)學(xué)毒副作用的化合物。為清楚起見，本發(fā)明中采用的“神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)”是去甲氯胺酮或去甲氯胺酮衍生物，其被加工為以相似方式起作用，配制為確保治療有效濃度的去甲氯胺酮及/或去甲氯胺酮衍生物從口服藥物組合物穩(wěn)定地釋放，而不產(chǎn)生去甲氯胺酮及/或去甲氯胺酮衍生物血漿濃度的鎮(zhèn)靜作用或擬精神病毒性峰值。某些具體實(shí)施形式中，該神經(jīng)衰減性氯胺酮是擬精神病衰減性氯胺酮(paket)，其中，該神經(jīng)中毒峰值是擬精神病毒性峰值，包括但不限于，幻覺、眩暈、和惡心。某些具體實(shí)施形式中，該神經(jīng)衰減性氯胺酮是擬精神病衰減性去甲氯胺酮(panket)，其中，該神經(jīng)中毒峰值是擬精神病毒性峰值，包括但不限于，幻覺、眩暈、和惡心。某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥的片劑組合物，如單層片劑組合物)包含本文中揭示的任何化合物(如，氯胺酮、去甲氯胺酮、根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該片劑組合物是適用于持續(xù)給藥，優(yōu)選最大限度持續(xù)給藥的控釋片劑。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該片劑組合物適用于防篡改。特定的具體實(shí)施形式中，該片劑組合物包含聚環(huán)氧乙烷(peo)，如分子量(mw)約2,000至約7,000kda的peo，與hpmc合用。特定的具體實(shí)施形式中，該片劑組合物可進(jìn)一步包含聚乙二醇(peg)，如peg8k。特定的具體實(shí)施形式中，該片劑組合物可進(jìn)一步包含攜帶一個(gè)或多個(gè)荷負(fù)電基團(tuán)的聚合物，如聚丙烯酸。特定的具體實(shí)施形式中，該包含peo的片劑組合物進(jìn)一步進(jìn)行如擠出情況下的加熱/退火。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該naket包含(i)水不溶性電中性非離子性基質(zhì)；(ii)攜帶一個(gè)或多個(gè)荷負(fù)電基團(tuán)的聚合物；以及(iii)氯胺酮或氯胺酮衍生物的組合。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該nanket包含(i)水不溶性電中性非離子性基質(zhì)；(ii)攜帶一個(gè)或多個(gè)荷負(fù)電基團(tuán)的聚合物；以及(iii)去甲氯胺酮或去甲氯胺酮衍生物的組合。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物包括下列的組合：(i)水不溶性電中性非離子性基質(zhì)；(ii)攜帶一個(gè)或多個(gè)荷負(fù)電基團(tuán)的聚合物；以及(iii)本文中揭示的任何化合物(如，氯胺酮、去甲氯胺酮、根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該攜帶一個(gè)或多個(gè)荷負(fù)電基團(tuán)的聚合物是選自由聚丙烯酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚甲基丙烯酸酯碳酸酯、陽離子交換樹脂、黏土、沸石、透明質(zhì)酸、陰離子性膠、其鹽、及其混合物組成的組。特定的具體實(shí)施形式中，該陰離子性膠選自天然材料和半合成材料組成的組。特定的具體實(shí)施形式中，該天然材料選自由海藻酸、果膠、黃原膠、角叉菜膠、槐豆膠、阿拉伯樹膠、刺梧桐膠、瓜爾膠、和黃芪膠組成的組。其它特定的具體實(shí)施形式中，該半合成材料選自由羧甲基甲殼素和纖維素膠組成的組。此外，不欲受縛于理論，某些具體實(shí)施形式中，該攜帶一個(gè)或多個(gè)荷負(fù)電基團(tuán)如在本文中揭示的那些酸性聚合物中的酸性部分的聚合物的角色，令人驚奇地給出了氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽在該基質(zhì)中的顯著滯留。特定的具體實(shí)施形式中，這一負(fù)電荷可原位創(chuàng)造，舉例而言，基于因pka而在某些ph條件下釋放質(zhì)子或通過負(fù)電荷的靜電相互作用/創(chuàng)造而構(gòu)建負(fù)電荷。尚需注意，酸性聚合物可以是響應(yīng)弱酸的鹽，其將在胃部變?yōu)橄嚓P(guān)的質(zhì)子化酸；不欲受縛于理論，其將中和該電荷且可降低氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽與該基質(zhì)的相互作用。此外，該釋放基質(zhì)可通過有助于適宜固體劑型制備的其它非活性藥物成分如填料、崩解劑、流動(dòng)改進(jìn)劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、遮味劑進(jìn)一步補(bǔ)充。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該片劑組合物適用于防篡改。特定的具體實(shí)施形式中，該片劑組合物包含聚環(huán)氧乙烷(peo)，如mw約2,000至約7,000kda的peo。特定的具體實(shí)施形式中，該包含peo的片劑組合物進(jìn)一步被加熱/退火，如擠出。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該非離子性基質(zhì)選自纖維素基聚合物如hpmc，單獨(dú)使用或通過與選自由淀粉、蠟、中性膠、聚甲基丙烯酸酯、pva、pva/pvp共混物、及其混合物組成組的組混合而予以增強(qiáng)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該纖維素基聚合物是羥丙基甲基纖維素(hpmc)。特定的具體實(shí)施形式中，以重量計(jì)，該片劑組合物包含約20至60％的羥丙基甲基纖維素、約10至30％的淀粉、或其任意組合。某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物配制為用于直腸或陰道給藥。某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物配制為用于鼻腔或吸入給藥，如氣溶膠、吸入劑、噴霧劑和蒸發(fā)劑。某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物配制為用于口腔內(nèi)給藥。某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物配制為用于腸胃外給藥，如靜脈給藥、肌肉給藥、皮內(nèi)給藥、皮下給藥、骨內(nèi)給藥、尾部給藥、鞘內(nèi)給藥或腹腔內(nèi)給藥。某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物配制為用于通過輸液給藥。某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物配制為用于舌下給藥、口腔崩解給藥或口腔含化給藥。某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物配制為用于眼內(nèi)給藥或耳內(nèi)給藥。某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物配制為用于外用給藥，如貼劑、霜?jiǎng)⒂透?、凝膠液、噴劑、皮膚貼劑、牙科貼劑、香油、藥膏和植入物。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物如，配制為用于諸如口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑、囊片劑、軟膠囊劑、囊劑或膠囊劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、鼻腔給藥、吸入給藥、耳內(nèi)給藥、眼內(nèi)給藥、外用給藥、舌下給藥、口腔崩解給藥、口腔含化給藥、腸胃外給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物，包含用于治療疼痛的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是癌痛，如難治性癌痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是術(shù)后疼痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是骨科疼痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是背痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是牙痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是阿片耐藥性患者的慢性疼痛。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療抑郁癥的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療腦損傷的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療中風(fēng)的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療偏頭痛如先兆偏頭痛的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療難治性哮喘的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療酒精依賴的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥(ptsd)的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療抑郁癥(如，難治性抑郁癥(trd)或躁郁癥)的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療重度抑郁癥(mdd)的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療焦慮(如，一般性焦慮癥)的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療精神分裂癥的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療躁郁癥的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療自殺傾向或自殺觀念的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療孤獨(dú)癥的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療糖尿病性精神病的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療神經(jīng)性疼痛的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療急性疼痛(如，急性創(chuàng)傷痛)的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療慢性疼痛的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療或緩解假延髓效應(yīng)或延髓功能的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療阿茲海默癥或與阿茲海默癥相關(guān)的病癥(如，艾滋海默氏癡呆或艾滋海默氏躁動(dòng))的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含用于治療耳鳴的治療有效量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物(如，配制為用于口服給藥(如，口腔內(nèi)給藥或片劑組合物)、直腸給藥、陰道給藥、靜脈給藥、皮下給藥或肌肉給藥、或配制為通過輸液給藥的藥物組合物)，包含一定量的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，所述量為在約12至24小時(shí)的期間內(nèi)，如約24的期間內(nèi)，以約0.05至2毫克/公斤/小時(shí)的速率從基質(zhì)釋放。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，所述神經(jīng)衰減性氯胺酮實(shí)現(xiàn)氯胺酮(或氯胺酮衍生物)與其代謝物去甲氯胺酮(或相應(yīng)的代謝去甲氯胺酮衍生物)、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽在血漿中的組合濃度為約10至500納克/毫升的范圍，并在整個(gè)釋藥期間內(nèi)維持這一濃度。特定的具體實(shí)施形式中，該神經(jīng)衰減性氯胺酮實(shí)現(xiàn)氯胺酮(或氯胺酮衍生物)與其代謝物去甲氯胺酮(或相應(yīng)的代謝去甲氯胺酮衍生物)、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽在血漿中的組合濃度為約10至300納克/毫升的范圍，并在整個(gè)釋藥期間內(nèi)維持這一濃度。特定的具體實(shí)施形式中，該神經(jīng)衰減性氯胺酮實(shí)現(xiàn)氯胺酮(或氯胺酮衍生物)與其代謝物去甲氯胺酮(或相應(yīng)的代謝去甲氯胺酮衍生物)在血漿中的組合濃度為約10至100納克/毫升、或約50至100納克/毫升的范圍，并在整個(gè)釋藥期間內(nèi)維持這一濃度。特定的具體實(shí)施形式中，該神經(jīng)衰減性氯胺酮實(shí)現(xiàn)氯胺酮(或氯胺酮衍生物)與其代謝物去甲氯胺酮(或相應(yīng)的代謝去甲氯胺酮衍生物)在血漿中的組合濃度為約10至20納克/毫升的范圍，并在整個(gè)釋藥期間內(nèi)維持這一濃度。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(或去甲氯胺酮衍生物)、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，實(shí)現(xiàn)了約10至500納克/毫升的血漿濃度，并在整個(gè)釋藥期間內(nèi)維持這一濃度。特定的具體實(shí)施形式中，該神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(或去甲氯胺酮衍生物)、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，實(shí)現(xiàn)了約10至300納克/毫升的血漿濃度，并在整個(gè)釋藥期間內(nèi)維持這一濃度。特定的具體實(shí)施形式中，該神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(或去甲氯胺酮衍生物)、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，實(shí)現(xiàn)了約10至100納克/毫升的血漿濃度，并在整個(gè)釋藥期間內(nèi)維持這一濃度。特定的具體實(shí)施形式中，該神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(或去甲氯胺酮衍生物)、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，實(shí)現(xiàn)了約10至20納克/毫升的血漿濃度，并在整個(gè)釋藥期間內(nèi)維持這一濃度。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該naket或nanket、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，在本發(fā)明的配方中的釋藥期間為大于4小時(shí)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該naket或nanket、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，在本發(fā)明的配方中的釋藥期間為大于約8小時(shí)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該naket或nanket、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，在本發(fā)明的配方中的釋藥期間為大于約12小時(shí)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該naket或nanket、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，在本發(fā)明的配方中的釋藥期間為大于約16小時(shí)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該naket或nanket、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，在本發(fā)明的配方中的釋藥期間為大于約20小時(shí)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該naket或nanket、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，在本發(fā)明的配方中的釋藥期間為大于約24小時(shí)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該naket或nanket、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，在本發(fā)明的配方中的釋藥期間為大于(或等于)約24小時(shí)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該naket或nanket、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，在本發(fā)明的配方中的釋藥期間為大于(或等于)約32小時(shí)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該naket或nanket、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，在本發(fā)明的配方中的釋藥期間為大于(或等于)約36小時(shí)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該naket或nanket、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，在本發(fā)明的配方中的釋藥期間為小于約48小時(shí)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該naket或nanket、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，在本發(fā)明的配方中的釋藥期間為小于約36小時(shí)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的片劑組合物每天使用2次(bid)、每天3次(tid)或每天4次(qid)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的片劑組合物每天使用一次(qd)。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的片劑組合物在夜間(qhs)使用。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的片劑組合物視需要(prn)使用。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該口服藥物組合物被增強(qiáng)。特定的具體實(shí)施形式中，由于給藥的效率，該配方能使用更少的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物用于治療，以實(shí)現(xiàn)與本發(fā)明未揭示的比較性口服片劑相同的效果。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，提供適宜的單一單元?jiǎng)┝康目诜o藥動(dòng)作，一次可包含單丸或多丸。此外，為了在胃部的酸性環(huán)境中保護(hù)該片劑并維持長(zhǎng)期的釋藥，在某些具體實(shí)施形式中可使用多種類型的腸溶包衣。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，單層片劑或囊片劑包覆有由非活性藥物成分構(gòu)成的保護(hù)層以形成控釋配方，如用來確保該藥物從該基質(zhì)穩(wěn)定地釋放并避免早期釋放時(shí)間點(diǎn)的濃度激增。本發(fā)明的另一具體實(shí)施形式提供一配方，其中，氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽作為控釋配方，其確保治療有效濃度的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽從該口服控釋配方中穩(wěn)定地釋放，而不造成鎮(zhèn)定作用或擬精神病毒性的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的血漿濃度峰值。這一配方包含氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，配制為滲透控釋藥物組合物，如片劑、囊片劑或顆粒劑。這些配方中，含有氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的單一芯層(如，本文中揭示的其它片劑配方所定義的)，被具有或不具有藥物輸送口的半透膜所環(huán)繞。不欲受縛于理論，因?yàn)檫@些系統(tǒng)使用水滲透壓來控制活性材料的輸送，預(yù)計(jì)輸送速率將與胃腸道條件無關(guān)。結(jié)合本發(fā)明的新穎和創(chuàng)造性方面，可使用滲透性不對(duì)稱膜技術(shù)或amt(如，針對(duì)涂覆有通過受控相分離生產(chǎn)的不溶性不對(duì)稱微孔膜的單層片劑、囊片劑或顆粒劑的技術(shù))來生產(chǎn)可用于本文中揭示的治療方法和試劑盒的配方。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，可配制為其醫(yī)藥上可接受的鹽，如，鹽酸氯胺酮、天冬氨酸氯胺酮、琥珀酸氯胺酮等，因此，氯胺酮/去甲氯胺酮平衡離子并不顯著影響本文中揭示的配方中的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，也不影響氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽實(shí)現(xiàn)本文中所希望的療效的能力，即，從口服藥物組合物如片劑、囊片劑、膠囊劑、軟膠囊、囊劑或顆粒劑相似地穩(wěn)定釋放治療有效的濃度(如，基于使用說明書)，而不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用或擬精神病毒性的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的濃度峰值。這一范疇內(nèi)，例示性鹽可包括但不限于：與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸形成的鹽；與有機(jī)酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、富馬酸、草酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸形成的鹽；以及，與該領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的其它礦物酸和碳酸形成的鹽。其它實(shí)例可包括與無機(jī)陽離子如鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、鋁、鋅等形成的鹽；以及，與藥學(xué)可接受的胺如氨、烷基胺、羥烷基胺、賴氨酸、精氨酸、n-甲基葡萄糖胺、普魯卡因等形成的鹽。特定的具體實(shí)施形式中，該醫(yī)藥上可接受的鹽是鹽酸鹽。本發(fā)明的另一具體實(shí)施形式提供使用氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽治療受試者的試劑盒，其包含本文中揭示的任意一種包含神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)及/或神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的配方的藥物組合物，如口服給藥的藥物組合物如丸劑；以及用于治療、預(yù)防或關(guān)聯(lián)本文中揭示的疾病、病變或病癥如疼痛的使用說明書。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是癌痛，如難治性癌痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是術(shù)后疼痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是骨科疼痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是背痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是牙痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療的疼痛是阿片類耐藥性患者的慢性疼痛。本發(fā)明的另一具體實(shí)施形式提供使用氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽治療受試者的試劑盒，其包含任意一種包含神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的本發(fā)明配方的藥物組合物，如口服給藥的片劑藥物組合物如丸劑，以及用于治療腦損傷的使用說明書。本發(fā)明的另一具體實(shí)施形式提供使用氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽治療受試者的試劑盒，其包含任意一種包含神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的本發(fā)明配方的藥物組合物，如口服給藥的片劑藥物組合物如丸劑，以及用于治療抑郁癥的使用說明書。本發(fā)明的另一具體實(shí)施形式提供使用氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽治療受試者的試劑盒，其包含任意一種包含神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的本發(fā)明配方的藥物組合物，如口服給藥的片劑藥物組合物如丸劑，以及用于治療偏頭痛如先兆性偏頭痛的使用說明書。本發(fā)明的另一具體實(shí)施形式提供使用氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽治療受試者的試劑盒，其包含任意一種包含神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的本發(fā)明配方的藥物組合物，如口服給藥的片劑藥物組合物如丸劑，以及用于治療難治性哮喘的使用說明書。本發(fā)明的另一具體實(shí)施形式提供使用氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽治療受試者的試劑盒，其包含任意一種包含神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的本發(fā)明配方的藥物組合物，如口服給藥的片劑藥物組合物如丸劑，以及用于治療中風(fēng)的使用說明書。本發(fā)明的另一具體實(shí)施形式提供使用氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽治療受試者的試劑盒，其包含任意一種包含神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的本發(fā)明配方的藥物組合物，如口服給藥的片劑藥物組合物如丸劑，以及用于治療酒精依賴的使用說明書。具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的特征在于，用于口服給藥至受試者的口服控釋藥物組合物，用來治療被診斷患有、受苦于或易罹患疾病、病變或病癥如可被指示、認(rèn)為或推薦進(jìn)行氯胺酮治療的疾病、病變或病癥的受試者，其中，該受試者需要使用所述口服控釋藥物組合物治療，所述口服控釋藥物組合物包含：(a)選自由氯胺酮、富氘神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)化合物、去甲氯胺酮、及/或富氘神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽所組成組的藥物，其量為有效于治療、預(yù)防及/或管理該受試者的該疾病、病變或病癥；以及(b)醫(yī)藥上可接受的賦形劑；借此，當(dāng)該控釋藥物組合物被口服給藥至該受試者時(shí)，所述藥物從該控釋藥物組合物的穩(wěn)定釋放得以維持，因此，在所述藥物從所述藥物組合物中釋放的釋藥期間內(nèi)，該受試者血漿中不出現(xiàn)神經(jīng)中毒峰值。該試劑盒的某些具體實(shí)施形式中，使用說明書形成用于該藥物組合物的包裝的一體化組分。a.本發(fā)明的通用片劑配方本發(fā)明的配方包含口服給藥的藥物組合物，如片劑、膠囊劑、囊片劑、軟膠囊劑和囊劑組合物，其可包括未包衣的片劑或包衣片劑、囊片劑和囊劑(包括膜衣、糖衣片劑、和抗胃液/腸溶衣片劑)。用于口服用途的該口服藥物組合物可包括活性成分，如氯胺酮及/或去甲氯胺酮、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，與醫(yī)藥上可接受的非活性賦形劑如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、粉末流動(dòng)改進(jìn)劑、潤(rùn)濕劑、甜味劑、芳香劑、著色劑和防腐劑。此外，本發(fā)明的口服藥物組合物是用于口服給藥的固體劑型，如通過干法顆?；褂靡环N或多種粉末或顆粒的壓實(shí)方法獲得。某些具體實(shí)施形式中，該口服藥物組合物可使用濕法顆粒化技術(shù)獲得。某些具體實(shí)施形式中，該口服藥物組合物可通過模塑、加熱/退火、或擠出技術(shù)獲得。某些具體實(shí)施形式中，該口服片劑是正圓形固體筒狀，其末端表面是平面或曲面，且其邊緣可以是斜面。特定的具體實(shí)施形式中，該表面為斜面。此外，它們可具有線條或斷點(diǎn)(刻痕)、符號(hào)或其它標(biāo)記。某些具體實(shí)施形式中，該斷點(diǎn)的意圖是，為了提供少于一片的劑量，允許將該片劑精確細(xì)分。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該片劑組合物包含一種或多種賦形劑，如稀釋劑、粘合劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、能改變劑型和活性成分在胃腸道內(nèi)行為的物質(zhì)、由相關(guān)的國(guó)家或地區(qū)機(jī)構(gòu)授權(quán)的著色物質(zhì)、以及芳香物質(zhì)。當(dāng)使用這些賦形劑時(shí)，必需確保它們不對(duì)該活性成分的穩(wěn)定性、溶解速率、生物應(yīng)用性、安全性或效力產(chǎn)生負(fù)面影響；該劑型的任何組分之間必須不存在不相容性。包衣片劑是以一層或多層物質(zhì)的混合物層覆蓋的片劑，該物質(zhì)是例如天然或合成樹脂、聚合物、膠、填料、糖、增塑劑、多元醇、蠟、由適宜的國(guó)家或地區(qū)機(jī)構(gòu)授權(quán)的著色物質(zhì)、以及芳香物質(zhì)。這些包衣材料并不含有任何活性成分如，氯胺酮、去甲氯胺酮、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。該片劑可因多種原因而進(jìn)行包衣，如包含活性成分不從該基質(zhì)、空氣、濕度或光條件下中急劇釋放，遮蔽令人討厭的味道和氣味，或改善外觀。用于包衣的物質(zhì)可作為溶液或懸浮液而應(yīng)用。某些具體實(shí)施形式中，用于該口服藥物組合物如片劑的制造過程符合優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)規(guī)范(gmp)的要求。某些具體實(shí)施形式中，在口服藥物組合物的制造中，進(jìn)行選自下列的一種或多種測(cè)量：確保與賦形劑的混合時(shí)以確保均質(zhì)性的方式進(jìn)行的；確保該口服藥物組合物擁有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械強(qiáng)度，以避免在后續(xù)加工如包衣、存儲(chǔ)和配送時(shí)破碎或斷裂；最小化活性成分的降解；最小化微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)；最小化交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，在制造為了提供少于一片的劑量而要將片劑細(xì)分的具有刻痕的片劑(攜帶斷點(diǎn)或標(biāo)記的片劑)時(shí)，酌情進(jìn)行測(cè)量，以確保關(guān)于被細(xì)分部分的質(zhì)量或含量的均勻性的斷點(diǎn)有效性，因此令患者接收所希望的劑量。通常，適當(dāng)劑量范圍為約0.01至約10mg每千克/接受者體重/每天，該范圍優(yōu)選約0.1至約5mg每千克/體重/每天。用于配方和給藥的其它技術(shù)細(xì)節(jié)充分揭示于科學(xué)和專利文獻(xiàn)中，見，如，最新版的《雷明頓藥物科學(xué)》(remington'spharmaceuticalsciences,maackpublishingco,eastonpa.(“remington's”))。在與可接受的載劑配伍后，藥物組合物可置于適宜的容器中并標(biāo)記用于治療所指出的病癥。對(duì)于naket或nanket配方、或包含本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的配方的給藥，這一標(biāo)記將會(huì)包括，如，涉及給藥量、給藥頻次、給藥方法、治療方案和適應(yīng)癥的使用指南。b.符合專著某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的配方遵照某些工業(yè)上接受的專著，以遵守聯(lián)邦食品、藥品及化妝品法案。特別地，在目視檢查、質(zhì)量的均勻性分析、含量的均勻性分析、及/或溶解/崩解分析下，本發(fā)明的配方符合且被認(rèn)為可接受，上述全部分析是通過相關(guān)專著構(gòu)建的。某些具體實(shí)施形式中，制造過程中，通過實(shí)施中間控制而確認(rèn)和監(jiān)控某些過程。這些被設(shè)計(jì)用以保障每一階段生產(chǎn)的有效性。片劑生產(chǎn)過程中的中間控制包括最終潤(rùn)滑共混物的含水量、顆粒的尺寸、最終混合物的流動(dòng)、以及，只要有關(guān)，片劑芯在包衣之前的質(zhì)量均勻性。片劑生產(chǎn)過程中的中間控制也可包括所完成的劑型的維度(厚度、直徑)、質(zhì)量均勻性、硬度及/或壓毀力、脆性、崩解或溶解速率(舉例而言，對(duì)于控釋片劑)。可用來證明上述某些屬性的適當(dāng)?shù)臏y(cè)試方法是該領(lǐng)域中已知的。某些具體實(shí)施形式中，可能需要或確實(shí)需要包裝來勝任對(duì)該藥物組合物的保護(hù)，以令該藥物組合物包括片劑在運(yùn)輸過程中不受光、濕度和損毀的影響。其它具體實(shí)施形式中，可商用的配方(如，試劑盒)符合在優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)規(guī)范(gmp)下構(gòu)建的標(biāo)簽要求。該標(biāo)簽包括：(1)藥物產(chǎn)品的名稱；(2)活性成分的名稱；應(yīng)盡可能使用國(guó)際非專利藥品名稱(inn)；(3)每一片劑中活性成分的量，以及該容器內(nèi)片劑的數(shù)目；(4)制造商所分配的批次(份額)編號(hào)；(5)有效期限，以及，當(dāng)需要時(shí)，生產(chǎn)日期；(6)可能需要的任何具體儲(chǔ)存條件或操作注意事項(xiàng)；(7)可能需要的使用指南、警告、和注意事項(xiàng)；(8)制造商或?qū)⒃摦a(chǎn)品投放到市場(chǎng)上負(fù)責(zé)的人的名字和地址；(9)對(duì)于使用指南包括細(xì)分以提供少于一片的劑量的刻痕片劑，該標(biāo)簽也應(yīng)包括：使用期間內(nèi)，未立即服用或給藥的那些被細(xì)分部分的儲(chǔ)存條件。某些具體實(shí)施形式中，該藥物組合物如片劑，能經(jīng)受包括包裝和運(yùn)輸?shù)奶幚矶粏适渫暾?。iv.本發(fā)明的方法本發(fā)明的配方可用于本發(fā)明的方法中，如，本發(fā)明的治療方法。如此，本發(fā)明關(guān)于本發(fā)明的配方或組合物(如，藥物組合物)的使用方法，如用于治療疼痛，該配方或組合物含有神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。如此，某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明提供對(duì)不同種類的疼痛的管理，所述疼痛包括但不限于，難治性癌痛、神經(jīng)性疼痛、術(shù)后疼痛、復(fù)雜的局部疼痛綜合征(crps)、偏頭痛如先兆性偏頭痛、及其它病癥，包括抑郁癥、酒精依賴、難治性哮喘、癲癇、急性腦損傷和中風(fēng)、阿茲海默癥和其它病變，該管理包含口服給藥本文中揭示的本發(fā)明的配方。某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的配方可用作獨(dú)立療法。某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的配方可用作輔助/組合療法。某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明提供對(duì)不同種類的疼痛的管理，該疼痛包括但不限于，癌痛如難治性癌痛；神經(jīng)性疼痛；阿片誘發(fā)的痛覺過敏和阿片誘發(fā)的耐藥性；神經(jīng)痛；術(shù)后/外科手術(shù)后疼痛；復(fù)雜的局部疼痛綜合征(crps)；中風(fēng)；截肢；嚴(yán)重的化學(xué)性或熱燒傷；扭傷、韌帶撕裂、骨折、創(chuàng)傷和其它組織損傷；牙科手術(shù)、程序和疾病；鎮(zhèn)痛和分娩；理療過程中的疼痛；輻射中毒；獲得性免疫缺陷綜合征(aids)；硬膜(或硬膜外)纖維化；骨科疼痛；背痛；失敗的背部手術(shù)和失敗的椎板切除術(shù)；坐骨神經(jīng)痛；疼痛的鐮狀細(xì)胞危象；關(guān)節(jié)炎；自體免疫疾?。浑y治性膀胱痛；與某些病毒相關(guān)的疼痛如，帶狀皰疹痛或皰疹痛；急性惡心如，可造成惡心的疼痛或頻繁伴有嚴(yán)重惡心的腹痛；偏頭痛如先兆性偏頭痛；以及其它病癥，包括抑郁癥(如，急性抑郁癥或慢性抑郁癥)、伴隨疼痛的抑郁癥、酒精依賴、急性躁動(dòng)、難治性哮喘、急性哮喘(如，可誘發(fā)哮喘的不相關(guān)疼痛病癥)、癲癇、急性腦損傷和中風(fēng)、阿茲海默癥及其它病變。此外，本發(fā)明包括對(duì)這些類型的疼痛或病癥的任何組合的治療/管理。某些具體實(shí)施形式中，所治療/管理的疼痛是急性爆發(fā)性疼痛或可能出現(xiàn)在慢性疼痛病癥中的與激怒相關(guān)的疼痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療/管理的疼痛是癌痛，如難治性癌痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療/管理的疼痛是術(shù)后疼痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療/管理的疼痛是骨科疼痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療/管理的疼痛是背痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療/管理的疼痛是神經(jīng)性疼痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療/管理的疼痛是牙痛。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療/管理的病癥是抑郁癥。本發(fā)明的特定具體實(shí)施形式中，所治療/管理的疼痛是阿片類耐藥性患者的慢性疼痛。具體實(shí)施形式中，本發(fā)明關(guān)于通過調(diào)節(jié)nmda活性來治療疾病或病癥的方法，其中，該方法包含給藥有效量的本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)的化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽、或表a至d中揭示的任何化合物、或包含naket或nanket的化合物)至有此需要的受試者。具體實(shí)施形式中，該疾病或病癥選自：左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙；癡呆(如，艾滋海默氏癡呆)、耳鳴、難治性抑郁癥(trd)、重度抑郁癥、神經(jīng)性疼痛、由阿茲海默癥導(dǎo)致的或與之相關(guān)的躁動(dòng)、假延髓效應(yīng)、孤獨(dú)癥、延髓功能、一般性焦慮障礙、阿茲海默癥、精神分裂癥、糖尿病性精神病、急性疼痛、抑郁癥、躁郁癥、自殺傾向、神經(jīng)性疼痛、或創(chuàng)傷后緊張癥(ptsd)。具體實(shí)施形式中，該疾病或病癥是精神障礙或心理失常(如，精神分裂癥、情感障礙、物質(zhì)誘發(fā)的精神病、重度抑郁癥(mdd)、躁郁癥、雙極性抑郁癥(bdep)、創(chuàng)傷后緊張癥(ptsd)、自殺觀念、焦慮、強(qiáng)迫癥(ocd)、和難治性抑郁癥(trd))。其它具體實(shí)施形式中，該疾病或病癥是神經(jīng)障礙(如，亨廷頓癥(hd)、阿茲海默癥(ad)、或全身性紅斑狼瘡(sle))。舉例而言，一個(gè)具體實(shí)施形式中，本發(fā)明提供使用氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽治療受試者的方法，該方法包含向受試者給藥本發(fā)明的包含神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的口服給藥片劑組合物如基質(zhì)組合物的步驟，從而治療該受試者。該給藥醫(yī)師可通過調(diào)整naket、nanket、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的量和時(shí)機(jī)，基于對(duì)被治療的病變或病癥的一個(gè)或多個(gè)征兆的觀察而給藥，從而提供預(yù)防性或治療性的治療方法。另一具體實(shí)施形式中，本發(fā)明提供連續(xù)口服給藥氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，包含將氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽配置為片劑如單層片劑的步驟，其在完整的釋藥期間內(nèi)，提供治療有效濃度的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽從口服片劑中穩(wěn)定地釋放，而不造成神經(jīng)系統(tǒng)毒性峰值如，無鎮(zhèn)靜作用或擬精神病毒性的血漿氯胺酮濃度峰值，從而生產(chǎn)神經(jīng)衰減性氯胺酮(naket)、神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮(nanket)、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的片劑組合物如單層片劑組合物；以及，將該片劑組合物口服給藥至受試者，因此，naket、nanket、及/或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，向該受試者提供連續(xù)的治療有效濃度的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該受試者是哺乳動(dòng)物。本發(fā)明的某些具體實(shí)施形式中，該哺乳動(dòng)物是人。另一具體實(shí)施形式中，本發(fā)明提供配制氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，該方法用以確保治療有效濃度的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽從口服片劑中穩(wěn)定地釋放，而不造成神經(jīng)系統(tǒng)毒性峰值如，鎮(zhèn)靜作用或擬精神病毒性的血漿氯胺酮濃度峰值。特定的具體實(shí)施形式中，該方法包含下述步驟：合并(i)不溶于水的電中性非離子性基質(zhì)；(ii)攜帶一個(gè)或多個(gè)荷負(fù)電基團(tuán)的聚合物；以及(iii)氯胺酮或其衍生物，以生產(chǎn)神經(jīng)衰減性氯胺酮口服給藥片劑組合物如單層片劑組合物。特定的具體實(shí)施形式中，該方法包含下述步驟：合并(i)不溶于水的電中性非離子性基質(zhì)；(ii)攜帶一個(gè)或多個(gè)荷負(fù)電基團(tuán)的聚合物；以及(iii)去甲氯胺酮或其衍生物，以生產(chǎn)神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮口服給藥片劑組合物如單層片劑組合物。特定的具體實(shí)施形式中，該方法包含下述步驟：合并(i)不溶于水的電中性非離子性基質(zhì)；(ii)攜帶一個(gè)或多個(gè)荷負(fù)電基團(tuán)的聚合物；以及(iii)本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，以生產(chǎn)神經(jīng)衰減性口服給藥片劑組合物如單層片劑。另一特定的具體實(shí)施形式中，該方法包含下述步驟：合并(i)聚環(huán)氧乙烷(peo)如mw約2,000至約7,000kda的peo和hpmc，以及(ii)氯胺酮或其衍生物，以生產(chǎn)神經(jīng)衰減性氯胺酮口服給藥片劑組合物如單層片劑組合物。另一特定的具體實(shí)施形式中，該方法包含下述步驟：合并(i)聚環(huán)氧乙烷(peo)如mw約2,000至約7,000kda的peo和hpmc，以及(ii)去甲氯胺酮或其衍生物，以生產(chǎn)神經(jīng)衰減性去甲氯胺酮口服給藥片劑組合物如單層片劑組合物。特定的具體實(shí)施形式中，該方法包含合并聚環(huán)氧乙烷(peo)和hpmc、以及氯胺酮的步驟，該片劑組合物可進(jìn)一步包含聚乙二醇(peg)如peg8k、攜帶一個(gè)或多個(gè)荷負(fù)電基團(tuán)的聚合物如聚丙烯酸，及/或可進(jìn)一步加熱/退火如擠出條件下的處理。另一特定的具體實(shí)施形式中，該方法包含下述步驟：合并(i)聚環(huán)氧乙烷(peo)如mw約2,000至約7,000kda的peo和hpmc，以及(ii)本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽，以生產(chǎn)神經(jīng)衰減性口服給藥片劑組合物如單層片劑組合物。某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的配方可與其它活性治療劑如阿片聯(lián)合給藥，以減輕疼痛。特定的具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的配方用來減少治療患者所必需的阿片的量。某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的配方不與其它活性治療劑聯(lián)合給藥。某些具體實(shí)施形式中，本發(fā)明的配方可與氯胺酮的其它配方如氯胺酮的快釋配方聯(lián)合給藥。另一具體實(shí)施形式中，本發(fā)明提供配制氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，該方法用來確保治療有效濃度的氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽從口服片劑中穩(wěn)定地釋放，而不造成鎮(zhèn)靜作用或擬精神病毒性的該氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的血漿濃度峰值。該方法包含將氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽配制為滲透性控制釋放片劑。這些配方中，含有氯胺酮、去甲氯胺酮、或其衍生物、或本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物)、或其藥學(xué)上可接受鹽的單一芯層，被具有或不具有藥物輸送口的半透膜所環(huán)繞。某些具體實(shí)施形式中，可使用與本發(fā)明的新穎且創(chuàng)造性的藥物組合物(如，包含本文中揭示的任何化合物(如，根據(jù)式(i)、(i-a)、(i-b)、和(ii)任一者的化合物、或表a至d中揭示的任何化合物、或本文中提供的任何實(shí)施例中的化合物的該naket或nanket片劑配方或藥物組合物)、或其醫(yī)藥上可接受的鹽)的組合以及滲透性不對(duì)稱膜技術(shù)或amt(如，針對(duì)涂覆有通過受控的相分離生產(chǎn)的不溶性、不對(duì)稱性微孔膜的單層片劑的技術(shù))，來生產(chǎn)可用于本文中揭示的方法和試劑盒中的配方。[實(shí)施例]通過下述實(shí)施例來例示性說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不欲以任何方式被該實(shí)施例所限制。實(shí)施例1.使用基于hpmc和淀粉的基質(zhì)的緩釋氯胺酮片劑配方使用基于羥丙基甲基纖維素(hpmc)methocelkm100cr與預(yù)凝膠的淀粉starch1500的組合的控制釋放基質(zhì)，通過干法顆粒化生產(chǎn)該配方。將methocel、starch1500、氯胺酮和cab-o-sil(膠體二氧化硅)粗混，過40目篩以打碎凝聚體。隨后加入微晶纖維素，將該混合物在100ml管狀混合器中以200rev/分鐘共混15分鐘。氯胺酮片劑ktm-1的完全組成在表1中表示。共混后，加入硬脂酸鎂，再共混3分鐘。使用tdp壓片機(jī)和9mm模具壓制含有20mg氯胺酮的200mg凸形片劑。通過施加8kn的壓力，生成硬度為13至15kp范圍的片劑。在ii型溶解儀(槳葉)(distekpremiere5100溶解系統(tǒng)，distekinc.,northbrunswick,usa)在100rpm和37℃，使用ph＝6.8的1xpbs緩沖液作為浸沒介質(zhì)而溶解片劑。每批測(cè)試三粒片劑。以預(yù)設(shè)的時(shí)間間隔，抽取(不放回)1ml樣品、過濾并檢驗(yàn)。通過hplc使用安捷倫1100機(jī)構(gòu)和uv檢測(cè)器(210nm)測(cè)量所釋放的氯胺酮的量。注射樣品的體積為20微升，使用4.6x150mm、5微米的zorbaxsb-phenyl柱，使用70％醋酸銨(10mm)與30％乙腈的混合物作為流動(dòng)相，流速1.5毫升/分鐘，柱溫40℃。使用已知濃度的氯胺酮溶液來計(jì)算所釋放的藥物的量。該方法的線性范圍是0.001至0.5毫克/毫升濃度。藥物釋放并不依賴于該浸沒介質(zhì)的ph。在ph1和6.8時(shí)顯示相似的釋放曲線。在10小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)，約92.5％的氯胺酮已經(jīng)被釋放。(圖1).表1.基于hpmc基質(zhì)的氯胺酮片劑組合物成分制造商的商標(biāo)ktm-1ktm-2ktm-3hpmcmethocelkm100cr50.0％41.7％45.5％預(yù)凝膠化的淀粉starch150019.0％15.8％17.3％微晶纖維素avicelph-20020.0％16.7％18.2％氧化硅cabosilm-5p0.5％0.4％0.5％氯胺酮鹽酸氯胺酮10.0％8.3％9.1％聚丙烯酸carbopol974nf0.0％16.7％9.1％硬脂酸鎂spectrum0.5％0.4％0.5％總計(jì)100％100％100％實(shí)施例2.使用hpmc和聚丙烯酸酯的神經(jīng)衰減性氯胺酮片劑配方通過干法顆?；筮M(jìn)行實(shí)施例1中揭示的通用過程將氯胺酮配制為片劑形式。通過加入聚丙烯酸和carbopol974nf(noveon)將表1中的控制配方ktm-1補(bǔ)充為總含量分別為16.7％和9.1％，以作成組合物ktm-2和ktm-3(見表1)。結(jié)果，這一加入令人驚奇地導(dǎo)致了釋藥的顯著減緩(圖1)。與ktm-1相比，在10小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)，ktm-2顯示僅49％的藥物被釋放；而在24小時(shí)，62％的氯胺酮被釋放。此外，ktm-3中的水平被降低至約9％的carbopol(即，聚丙烯酸)產(chǎn)生了與每天一次的氯胺酮應(yīng)用的24小時(shí)窗口密切匹配的釋藥曲線。在24小時(shí)釋放的藥物的量為約82％。組合物ktm-3被認(rèn)為是對(duì)體內(nèi)釋藥速率進(jìn)行給定典型加速的進(jìn)展。實(shí)施例3.使用kollidonsr的36小時(shí)神經(jīng)衰減性氯胺酮片劑的樣品配方基于氯胺酮與該聚合物基質(zhì)的其它原位靜電相互作用以滯留該藥物的潛力，選擇聚醋酸乙烯酯/聚維酮基聚合物(sr)。該聚合物由80％的聚醋酸乙烯酯和19％的聚維酮以物理混合物形式組成，使用0.8％的十二烷基硫酸鈉和0.2％的膠體氧化硅予以穩(wěn)定化。kollidonsr具有良好的可壓縮性，且典型顯示不依賴于溶解介質(zhì)(ph和鹽/離子含量)的釋藥曲線。使用與實(shí)施例2相似的方案生產(chǎn)含有20mg氯胺酮的200mg片劑，使用kollidonsr與微晶纖維素的混合物來生產(chǎn)配方ktm-11。該片劑的組成表示在表2中。該片劑顯示15至20kp范圍的良好硬度，10小時(shí)的藥物釋放為56％，24小時(shí)的藥物釋放為78％，預(yù)期在36小時(shí)與48小時(shí)之間的時(shí)間點(diǎn)，藥物釋放完全(圖2)。約10％的乳糖的加入(配方ktm-4)導(dǎo)致更快的釋藥，10小時(shí)釋藥量為約72％，24小時(shí)釋藥量為約95％。表2.基于kollidon基質(zhì)的氯胺酮片劑組合物成分制造商的商標(biāo)ktm-11ktm-4kollidonkollidonsr66.8％60.0％微晶纖維素avicelph-20022.3％19.0％氯胺酮鹽酸氯胺酮9.9％10.0％乳糖lactopress2500％10.0％硬脂酸鎂spectrum0.5％1.0％總計(jì)100％100％實(shí)施例4.使用山崳酸甘油酯的神經(jīng)衰減性氯胺酮的親脂性基質(zhì)片劑配方山崳酸甘油酯(888ato,gattefosse)是甘油的疏水性脂肪酸酯，其在制造持續(xù)釋放的片劑時(shí)，可用作親脂性基質(zhì)的形成劑。當(dāng)被壓縮時(shí)，其形成不溶性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，令溶解流體逐步滲透，接著，擴(kuò)散控制的藥物釋放出現(xiàn)并通過基質(zhì)通道和孔隙。與使用可膨脹聚合物如hpmc且依賴于擴(kuò)散和侵蝕機(jī)制的親水性基質(zhì)系統(tǒng)不同，藥物從不溶性基質(zhì)系統(tǒng)的釋放取決于水滲透的速率和程度以及包埋在該基質(zhì)中的藥物的水溶性。使用compritol(20％)、二堿式磷酸鈣和乳糖(配方ktm-9)制備含有20mg氯胺酮的200mg片劑。該片劑顯示相對(duì)低的硬度，為6至7kp的范圍，且在8小時(shí)內(nèi)釋放約92％的藥物。約10％的聚丙烯酸的加入(配方ktm-12)導(dǎo)致釋藥減緩，10小時(shí)的釋藥量為約65％，而24小時(shí)的釋藥量為約92％。實(shí)施例5.使用基于peo的基質(zhì)的控制釋放氯胺酮片劑配方聚環(huán)氧乙烷(peo)是用于緩釋固體劑型的已知成分。已經(jīng)被證實(shí)其顯示與hpmc相似的配方功能性。可通過干法顆?；约巴ㄟ^濕法擠出生產(chǎn)活性藥物成分的固態(tài)分散體，從而生產(chǎn)peo基配方。作為熱塑性聚合物，peo的玻璃化溫度為80至100℃范圍(取決于分子量；用于緩釋配方的級(jí)別典型是平均分子量在900至7,000kdam以內(nèi))，peo將在擠出過程中融化，從而溶解該藥物。使用兩種級(jí)別的peo(mw約2,000和約7,000kda)與hpmc組合的混合物(分別為配方ktm-13、14)生產(chǎn)含有20mg氯胺酮的220m片劑。通過改變?cè)摻M合物中的下述附加變量并處理而探索釋藥性質(zhì)：i)peo的分子量；(ii)作為原型化酸性成分的聚丙烯酸的加入，本文中揭示為具有減緩釋藥的潛力(配方ktm-15)；(iii)高分子量peg8k的加入(配方ktm-16)；(iv)片劑在120℃烘箱內(nèi)退火20分鐘，以模擬通過擠出實(shí)現(xiàn)的機(jī)械性質(zhì)(配方ktm-15a)。片劑ktm-13至16的完整組成表示在表3中。該片劑顯示相對(duì)高的硬度，為15至20kp范圍，且在退火時(shí)增加為30至35kp，表明通過改善抗壓毀性而能夠獲取防篡改性質(zhì)。當(dāng)改變?nèi)魏紊鲜鲎兞繒r(shí)，我們觀察到了釋藥性質(zhì)的微小不同，在約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)了約90至100％的釋藥量。表3.基于peo基質(zhì)的氯胺酮片劑組合物實(shí)施例6.本發(fā)明的神經(jīng)衰減性氯胺酮片劑組合物的體內(nèi)效能在比格犬體內(nèi)測(cè)試本文中揭示的ktm-2配方的藥代動(dòng)力學(xué)。特別地，將一片配方ktm-2連同10ml水一起，口服給藥至一條雄性犬和一條雌性犬，兩條犬在給藥前已經(jīng)禁食12小時(shí)。在0、0.5、1、2、4、8、和24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)抽取血液樣品。使用lc/ms/ms方法(安捷倫1200/absciex4000qtrap成套儀器)，遵循nettoa等人(biomed.chromatogr.,2011)揭示的通用過程定量血漿中的氯胺酮和去甲氯胺酮；使用從sigma-aldrich購(gòu)買的氯胺酮和去甲氯胺酮的相關(guān)分析標(biāo)樣。兩條犬的藥物耐受性良好，未觀察到生理上或行為上的副作用。該研究顯示，藥物從該基質(zhì)持續(xù)穩(wěn)定地釋放了24小時(shí)，且氯胺酮/去甲氯胺酮總濃度處置治療相關(guān)水平內(nèi)，并未檢測(cè)到濃度峰值。合并的氯胺酮/去甲氯胺酮血漿濃度(兩條犬體內(nèi))對(duì)于時(shí)間的圖顯示在圖5中。這一實(shí)驗(yàn)證實(shí)了良好的體內(nèi)外相關(guān)性，并確認(rèn)了本文中概括的與本發(fā)明配方的研發(fā)和制備相關(guān)的通用途徑，如，適用于人類臨床試驗(yàn)。實(shí)施例7.氘代去甲氯胺酮的對(duì)映體選擇性合成反應(yīng)式1遵循biermanetal.,2011揭示的用于非氘代材料的反應(yīng)水性而實(shí)施該合成(反應(yīng)式1)。起始的2-氯苯基-1-環(huán)己烯-d101是從環(huán)己烯-d12制備的，而后者通過可商購(gòu)的環(huán)己醇-d10(cdnisotopes)脫水而得。第一步中，通過使用氫醌1,4-酞嗪二基二醚改性的四氧化鋨使用sharples不對(duì)稱合成(kolb,1994)將2-氯苯基-1-環(huán)己烯二羥基化，以獲得(-)-(1s,2s)-1-(2-氯苯基)環(huán)己烷-1,2-二醇2，從正己烷中結(jié)晶后，產(chǎn)率為90％，85％ee。第二步中，通過ritter轉(zhuǎn)換(senanayakeetal.,1996)將化合物2轉(zhuǎn)化為(-)-(1s、2s)-1-氨基-1-(2-氯苯基)環(huán)己-2-醇3，95％ee，產(chǎn)率為79％。第三步中，3的改性的jones氧化(yangetal.,1985)生成了(s)-2-氨基-2-(2-氯苯基)環(huán)己酮((+)-s-去甲氯胺酮)4(parcell,1981)。通過手性hplc測(cè)定的手性純度為ee99％。游離的s-去甲氯胺酮堿的比旋光度測(cè)量為[a]d+3.2°(c＝2,etoh)。nmr和ms光譜證實(shí)了產(chǎn)物身份。實(shí)施例8.氘代去甲氯胺酮的非對(duì)映體選擇性合成反應(yīng)式2遵循parcell,1981揭示的通用反應(yīng)順序?qū)嵤┰摵铣?反應(yīng)式2)。第一步中，鄰氯苯甲腈與環(huán)戊基溴化鎂(通過可商購(gòu)的環(huán)戊烷-d10的溴化給出環(huán)戊基溴-d96，隨后通過grignard反應(yīng)獲得)反應(yīng)以給出氘代1-氯苯基-環(huán)戊基酮7，之后通過該酮的α-溴化給出8，隨后與氨反應(yīng)以形成α-羥基胺：1-羥基環(huán)戊基-(1-氯苯基)-酮-n-甲基亞胺9。9的擴(kuò)環(huán)熱重排生成了外消旋去甲氯胺酮10，整體產(chǎn)率為70％。nmr和ms光譜證實(shí)了產(chǎn)物身份。實(shí)施例9.通過氘交換合成氘代去甲氯胺酮反應(yīng)式3已知，鄰近該羰基的亞甲基上的氫原子的質(zhì)子交換容易操作。因此，可通過在naod(0.1m)的存在下，在80℃重水溶液(0.01m)中研究去甲氯胺酮中的氘交換，并以氫nmr追蹤反應(yīng)。通過在對(duì)應(yīng)于該羰基亞甲基的約2.3ppm的多重態(tài)信號(hào)的變化而追蹤該反應(yīng)進(jìn)程。30分鐘內(nèi)，隨著與失去兩個(gè)質(zhì)子相一致的信號(hào)積分強(qiáng)度的下降，觀察到了精細(xì)結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)化。在80至90℃加熱24小時(shí)后，氘代程度為70至80％。24小時(shí)后，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間并未導(dǎo)致產(chǎn)率的增加和累積的降解雜質(zhì)。在最優(yōu)條件下，在氘代甲醇或氘代乙醇與氘代水的混合物中進(jìn)行氘交換，該混合物中，醇構(gòu)成了該混合物的40至90％。這些條件下，發(fā)現(xiàn)氫-氘交換甚至在室溫下仍非常迅速，且在加入堿之后立即記錄的全nmr氫譜顯示靶標(biāo)質(zhì)子完全消失，而譜圖的剩余質(zhì)子保留。蒸發(fā)溶劑后，通過氯仿萃取該堿性反應(yīng)混合物，以定量產(chǎn)率獲得氘代去甲氯胺酮11(反應(yīng)式3)。在中性和酸性ph時(shí)，氘代去甲氯胺酮適用于朝著氫交換進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)使用少量水、鹽酸或醋酸原位處理該溶液時(shí)，我們沒有觀察到11在氘代氯仿中的nmr譜圖變化。備選過程中，將去甲鹽酸氯胺酮(20mg)置于5ml螺帽小管內(nèi)，并在磁力攪拌下溶解于1mlcd3od中。將d2o(0.2ml)加入該溶液中，隨后加入溶解于氘代水(0.1ml)中的40％naod。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，減壓蒸干。殘質(zhì)使用d2o(1ml)處理，以3x2ml乙酸乙酯萃取。以na2so4干燥該乙酸乙酯萃取液后，蒸發(fā)溶劑，得到18mg(90％)的氘代去甲氯胺酮11白色固體。1hnmr(cdcl3)d7.7(dd，j＝7.8，1.7hz，1h)、7.4-7.3(m，2h)、7.3-7.2(m，1h)、2.8-2.7(m，1h)、2.1-2.0(m，1h)、1.9-1.7(m，3h)、1.7-1.6(m，1h)。lc/ms：m/z224(m++1)。實(shí)施例10.使用環(huán)己酮-d8進(jìn)行去甲氯胺酮10的非對(duì)映體選擇性合成使用sulake等人(2011)報(bào)導(dǎo)的反應(yīng)式進(jìn)行氘代去甲氯胺酮化合物11的另一合成，該合成始于氯溴苯，氯溴苯在thf中被轉(zhuǎn)化為grignard試劑，再與可商購(gòu)的環(huán)己酮-d8(cdnisotopes)反應(yīng)以給出1-(2-氯苯基)環(huán)己醇。使用p-tsa在苯中進(jìn)行環(huán)己醇的脫水，從而以定量產(chǎn)率提供1-(2-氯苯基)環(huán)己烯，之后使用間氯過氧基苯甲酸(m-cpba)進(jìn)行擴(kuò)環(huán)，生成1-(2-氯苯基)-7-氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷。使用hbr進(jìn)行的環(huán)氧化物的區(qū)域選擇性開環(huán)提供溴羥基中間體，該中間體隨后使用氯鉻酸吡啶鎓(pcc)在dcm中氧化，生成響應(yīng)的酮化合物。溴化物與疊氮基的親核交換和使用staudinger條件的疊氮化物還原反應(yīng)，給出了去甲氯胺酮化合物11，整體產(chǎn)率為60％。實(shí)施例11.氘代去甲氯胺酮的體外代謝活性氘代去甲氯胺酮11和12具有下述結(jié)構(gòu)。將氘代去甲氯胺酮11(10微升的2μm溶液)在200微升介質(zhì)中孵化，該介質(zhì)由100mg大鼠肝微粒體、nadph再生系統(tǒng)(1mmnadp、1單位/毫升的異檸檬酸脫氫酶、5mm異檸檬酸、5mm氯化鎂)、和25mm磷酸鹽緩沖液(ph7.4)組成。通過在不同時(shí)間點(diǎn)(0至60分鐘)加入300微升乙腈而終止反應(yīng)。使用離心機(jī)將所沉淀的鹽和蛋白質(zhì)旋轉(zhuǎn)去除，剩余溶液以300微升水稀釋，再注射入lc/ms(安捷倫1200系統(tǒng)和abssciex4000qtraplc/ms/ms質(zhì)譜儀串聯(lián))中進(jìn)行代謝物的分析。去甲氯胺酮的代謝轉(zhuǎn)化得到了多種與該環(huán)己基和芳基的不同位置的羥基化相關(guān)的產(chǎn)物、以及脫氫為脫氫-去甲氯胺酮相關(guān)的產(chǎn)物，一些產(chǎn)物在體內(nèi)作為葡糖苷酸而被消除?？赏ㄟ^評(píng)估主要峰的消失速率而估算去甲氯胺酮的代謝穩(wěn)定性。我們觀察到，化合物11的半衰期比非氘代去甲氯胺酮增加了約80％。發(fā)現(xiàn)，在苯環(huán)上進(jìn)行氘取代的四氘代去甲氯胺酮(化合物12)的半衰期與非氘代去甲氯胺酮相似。該數(shù)據(jù)顯示于圖6中。對(duì)于全氘代環(huán)己酮材料，預(yù)期集體動(dòng)力學(xué)氘同位素效應(yīng)(氘代類似物vs.非氘代類似物的反應(yīng)速率降低)將會(huì)更顯著，為>100％。實(shí)施例12.氘代去甲氯胺酮的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)在大鼠體內(nèi)研究氘代去甲氯胺酮的藥代動(dòng)力學(xué)。令一組3只經(jīng)外科手術(shù)插入頸動(dòng)脈導(dǎo)管(charlesriver,andover,ma)的wistar雌性大鼠(200至250g)禁食12小時(shí)，隨后通過尾靜脈注射而給藥各自為0.8mg/kg的去甲氯胺酮和氘代去甲氯胺酮化合物11的溶液混合物。在0分鐘、15分鐘、30分鐘、60分鐘、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、和24小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)抽血，使用lc/ms光譜儀(各分析質(zhì)的定量限為約1ng/ml)同時(shí)分析所得血漿中的去甲氯胺酮和氘代去甲氯胺酮化合物11。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示于圖7中。通過使用winnonlin軟件包擬合數(shù)據(jù)點(diǎn)而計(jì)算終末半衰期。發(fā)現(xiàn)，去甲氯胺酮的終末半衰期t1/2為2.07小時(shí)，而雙氘代化合物11為2.83小時(shí)，約40％的增加表明，化合物11上的氘取代使得代謝轉(zhuǎn)化顯著減緩。我們預(yù)期，全氘代化合物10的終末半衰期進(jìn)一步延長(zhǎng)至超過3小時(shí)，與由于動(dòng)力學(xué)氘同位素效應(yīng)相關(guān)的代謝氧化為羥基化產(chǎn)物而造成的去甲氯胺酮的消除減緩相一致。實(shí)施例13.氘代去甲氯胺酮的nmda受體活性通過膜片箝方法，我們測(cè)量了培養(yǎng)的大鼠海馬體神經(jīng)元對(duì)氘代化合物10的電生理學(xué)功能響應(yīng)，以證實(shí)氘取代并未改變nmda受體活性。我們使用外消旋氯胺酮作為參考標(biāo)準(zhǔn)，其顯示受體抑制的ic50為2.2μm，該值處于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)范圍內(nèi)。去甲氯胺酮是較弱的抑制劑，其ic50為14.7μm，仍符合先前報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)。本檢驗(yàn)中，雙氘代去甲氯胺酮化合物11的ic50為25.9μm，非常接近非氘代去甲氯胺酮。我們預(yù)期，全氘代化合物10將在該濃度范圍內(nèi)具有與雙氘代去甲氯胺酮化合物10和非氘代去甲氯胺酮類似的全功能活性。參考文獻(xiàn)：1.correlle.g.,jahangirmaleki,j.,gracelye.j.,muirj.j.,harbutr.e.sub-anestheticketamineinfusiontherapy:aretrospectiveanalysisofanoveltherapeuticapproachtocomplexregionalpainsyndrome,painmedicine,5(2004)263-275.2.zaratejr.c.a.,brutschen.e.,ibrahiml.,franco-chavesj.,diazgranadosn.,cravchika.,selterj.,marquardtc.a.,libertyv.,luckenbaughd.a.replicationofketamine’santidepressantefficacyinbipolardepression:arandomizedcontrolledadd-ontrial,biol.psych.,71(2012)939-946.3.hertled.n,dreierj.p.,woitzikj.,hartingsj.a.,bullockr.,okonkwod.o.,shutterl.a.,vidgeons.,stronga.j.,kowollc.,dohmenc.,diedlerj.,veltkampr.,brucknert.,unterberga.w.,sakowitzo.w.effectofanalgesicsandsedativesontheoccurrenceofspreadingdepolarizationsaccompanyingacutebraininjury,brain,135(2012)2390-8.4.synowieca.s.,singhd.s.,yenugadhativ.,valerianoj.p.,schramkec.j.,kellyk.m.ketamineuseinthetreatmentofrefractorystatusepilepticus,epilepsyres.105(2013)183-8.5.blonkm.i.,koderb.g.,vandenbemtp.m.l.a.,huygenf.j.p.m.useoforalketamineinchronicpainmanagement:areview,eur.j.pain,14(2010)466-472.6.chongc.,schugs.a.,page-sharpm.,jenkinsb.,ilettk.f.developmentofasublingual/oralformulationofketamineforuseinneuropathicpain.preliminaryfindingsfromathree-wayrandomized,crossoverstudy,clin.druginvest.2009,29(5)317.7.yanagiharay.,ohtanim.,matsumotom.,kariyas.,uchinok.,hiraishit.,ashizawan.,aoyamat.,yamamuray.,igat.preparationofketaminetabletsfortreatmentofpatientswithneuropathicpain,yakugakuzasshi,1999,119(12)980-7.8.yanagiharay,ohtanim,kariyas,etal.plasmaconcentrationprofilesofketamineandnorketamineafteradministrationofvariousketaminepreparationstohealthyjapanesevolunteers.biopharm.drugdispos.2003,24:37-43.9.analgesicimmediateandcontrolledreleasepharmaceuticalcompositions,uspatent6,194,000b1.10.j.d.nettoa,g.c.muskc,g.l.makerb,androbertd.trengove,liquidchromatographytandemmassspectrometryforthesimultaneousquantitativeanalysisofketamineandmedetomidineinovineplasma,biomed.chromatog.,2011,25,1374-1380.11.m.biermann,k.i.hardcastle,n.v.moskalev,p.a.crooks,(2011),actacryst.,e67,p.936.12.kolb,h.c.,vannieuwenhze,m.s.andsharpless,b.k.,(1994).chem.rev.,94,p.2483–2547.13.parcell,r.f.andsanchez,p.j.(1981),j.org.chem.46,p.5055–5060.14.senanayake,c.h.,larsen,r.d.,dimichele,l.m.,liu,j.,toma,p.h.,ball,r.g.,verhoeven,t.r.andreider,p.j.(1996),tetrahedronasymmetry,7,p.1501–1506.15.sulake,r.s.,chen,c.,lin,h.-r.andlua,a-c.,(2011),bioorg.med.chem.let.,p.5719.通過引用并入本文所引用的全部專利、公開的專利申請(qǐng)案和其它公開案清楚地通過引用而以其整體并入本文。等效聲明使用不超過常規(guī)實(shí)驗(yàn)的手段，該領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識(shí)到或能確定本文中揭示的具體過程的大量等效應(yīng)用。這些等效應(yīng)用應(yīng)認(rèn)為是處于本發(fā)明范疇內(nèi)，且被權(quán)利要求書覆蓋。再者，本文中提供的任何用數(shù)字或字母表示的范圍適用于包括那些范圍的上限值和下限值。此外，至少在一個(gè)具體實(shí)施形式中，任何列舉或分組適用于表示所列舉的獨(dú)立具體實(shí)施形式的縮寫或便捷方式(如，例如特定的疼痛跡象)；同樣，該列表的每一成員應(yīng)認(rèn)為是單獨(dú)的具體實(shí)施形式。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12