相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2014年11月17日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)no.62/080,783、2015年3月30日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)no.62/140,255和2015年9月25日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)no.62/232,963的權(quán)益，所述各美國臨時(shí)專利申請(qǐng)的全部內(nèi)容通過引用并入本文。1.領(lǐng)域本文提供了用富馬酸酯治療多發(fā)性硬化的方法，所述富馬酸酯如富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、及任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。本文中提供的方法通過通知并且監(jiān)測經(jīng)歷關(guān)于進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(pml)的治療的患者，和/或通過監(jiān)測淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)改善治療的安全性。2.背景多發(fā)性硬化(ms)是具有針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)抗原的自身免疫活性的自身免疫性疾病。該疾病的特征在于cns的部分中的炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)元軸突周圍的髓磷脂鞘形成的損失(脫髓鞘)、軸突損失和神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的最終死亡。關(guān)于ms和當(dāng)前療法的綜合評(píng)述，參見例如mcalpine’smultiplesclerosis,alastaircompston等人，第4版,churchilllivingstoneelsevier,2006。世界上估計(jì)2,500,000人患有ms。它是年輕成人中的cns的最常見的疾病之一。ms是慢性、進(jìn)展性、致殘性疾病，其一般在青春期后一段時(shí)間內(nèi)就會(huì)對(duì)其受害者進(jìn)行攻擊，診斷通常在年齡20至40歲之間做出，但是發(fā)作可能較早發(fā)生。疾病不是直接遺傳的，但是遺傳易感性在其發(fā)展中起作用。ms是具有異質(zhì)臨床、病理和免疫表型的復(fù)雜疾病。ms有四種主要的臨床類型：1)復(fù)發(fā)-緩解性ms(rr-ms)，其特征在于具有完全恢復(fù)或恢復(fù)后具有后遺癥和殘留缺陷的明確定義的復(fù)發(fā)；疾病復(fù)發(fā)之間的時(shí)期，其特征在于缺乏疾病進(jìn)展；2)繼發(fā)性進(jìn)行性ms(sp-ms)，其特征在于初始復(fù)發(fā)緩解過程，接著是進(jìn)展，伴有或不伴有偶然復(fù)發(fā)、輕度緩解和穩(wěn)定期(plateaus)；3)原發(fā)性進(jìn)行性ms(pp-ms)，其特征在于自發(fā)作起疾病進(jìn)展，允許偶發(fā)穩(wěn)定期和臨時(shí)輕微改善；和4)進(jìn)行性復(fù)發(fā)性ms(pr-ms)，其特征為進(jìn)行性疾病發(fā)作，具有明顯的急性復(fù)發(fā)，伴有或不伴有完全恢復(fù)；復(fù)發(fā)之間的時(shí)期，其特征在于繼續(xù)進(jìn)展。臨床上，疾病最常呈現(xiàn)為復(fù)發(fā)緩解性疾病，并且在較小程度上作為神經(jīng)失能的穩(wěn)定進(jìn)展。復(fù)發(fā)-緩解性ms(rr-ms)以病灶性或多病灶性神經(jīng)功能障礙的反復(fù)發(fā)作的形式呈現(xiàn)。發(fā)作可以在多年間似乎隨機(jī)發(fā)生、緩解、并且復(fù)發(fā)。緩解經(jīng)常不完整，并且由于一次發(fā)作隨后發(fā)生另一次，逐步向下進(jìn)展接踵而至，伴有永久性神經(jīng)缺陷的增加。rr-ms的通常過程的特征在于對(duì)于大多數(shù)患者而言與疾病進(jìn)展的最終發(fā)作相關(guān)的重復(fù)復(fù)發(fā)。隨后的疾病過程是不可預(yù)知的，盡管大多數(shù)患有復(fù)發(fā)-緩解性疾病的患者最終會(huì)發(fā)展為繼發(fā)性進(jìn)行性疾病。在復(fù)發(fā)-緩解期中，復(fù)發(fā)與臨床無活性期交替，并且可能或不可能以后遺癥為特點(diǎn)，這取決于發(fā)作事件之間神經(jīng)缺陷的存在。復(fù)發(fā)-緩解期期間復(fù)發(fā)之間的時(shí)期在臨床上是穩(wěn)定的。另一方面，進(jìn)行性ms的患者如上所定義并且從發(fā)作起或在發(fā)作事件時(shí)期后表現(xiàn)出穩(wěn)定的缺陷增加，但這種指定不排除新復(fù)發(fā)的進(jìn)一步發(fā)生。ms病理學(xué)部分地由白質(zhì)中的局灶性炎癥脫髓鞘病變的形成反映，這是急性和復(fù)發(fā)性疾病患者中的標(biāo)志。在患有進(jìn)行性疾病的患者中，腦受到更全局感覺的影響，在正常外觀的白質(zhì)中具有彌漫性但廣泛的(主要是軸突)損傷，并且在灰質(zhì)中，特別是在皮質(zhì)中也發(fā)生大量脫髓鞘。已經(jīng)提出了富馬酸酯的鹽與富馬酸二甲酯(dmf)的組合(如在中存在)用于治療ms(參見例如schimrigk等人,eur.j.neurol.,2006,13(6):604-610；drugsr&d,2005,6(4):229-30；美國專利no.6,436,992)。含有富馬酸二甲酯、富馬酸氫乙酯的鈣鹽、富馬酸氫乙酯的鎂鹽和富馬酸氫乙酯的鋅鹽(參見例如schimrigk等人,eur.j.neurol.,2006,13(6):604-610)。美國食品和藥物管理局在2013年批準(zhǔn)了用于口服使用的富馬酸二甲酯延遲釋放膠囊，用于治療患有多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)形式的受試者。含有富馬酸二甲酯(dmf)，具有以下結(jié)構(gòu)：第一項(xiàng)3期研究限定(define)(clinicaltrials.gov標(biāo)識(shí)符nct00420212)證明了dmf在兩年治療后與安慰劑相比顯著降低了臨床復(fù)發(fā)、失能進(jìn)展積累以及病變數(shù)量和體積。參見例如gold等人,n.engl.j.med.,2012,367(12):1098-1107。這些結(jié)果得到了第二項(xiàng)3期研究確認(rèn)(confirm)(clinicaltrials.gov標(biāo)識(shí)符nct00451451)結(jié)果的支持，該研究另外評(píng)估了作為活性參考治療的皮下醋酸格拉替雷(glatirameracetate)(評(píng)定者盲)。參見例如fox等人,n.engl.j.med.,2012,367(12):1087-1097。dmf已經(jīng)在限定和確認(rèn)研究中證明了可接受的安全性概貌(safetyprofile)。已經(jīng)有用或復(fù)合富馬酸酯治療的患有銀屑病的患者的病例報(bào)告，所述患者形成pml(ermis等人,n.engl.j.med.,2013,368(17):1657-1658；vanoosten等人,n.engl.j.med.,2013,368(17):1658-1659；sweetser等人,n.engl.j.med.,2013,368(17):1659-1658；emrich,lisa,“tecfideraandpml-what’sthestory.”multiplesclerosis.net,2013年4月25日；2014年11月10日訪問)。pml是由稱為jc病毒(jcv)的一類多瘤病毒引起的機(jī)會(huì)性病毒感染，其通常僅發(fā)生在免疫受損的患者中，并且通常導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重的殘疾。這種病毒在普通人群中很常見，發(fā)生于童年，并且持續(xù)終生。根據(jù)研究(參見wo2011/085369al、wo2007/100770a2和wo2012/166971a2)已經(jīng)證明了約33-84％的jcv血清陽性率(seroprevalence)。pml是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重和快速進(jìn)展的病毒性疾病，其破壞保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的髓磷脂包被。pml幾乎完全發(fā)生在嚴(yán)重免疫受損的患者中，并且通常與淋巴組織增生性疾病和其它慢性疾病如aids、霍奇金氏病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、結(jié)節(jié)病、結(jié)核病、全身性紅斑狼瘡和器官移植相關(guān)。在接受免疫抑制治療的自身免疫性病癥患者中也報(bào)道了pml病例；在這些中，3名患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(sponzilli等人,neurology,1975,25(7):664-668；rankin等人,j.rheumatol.,1995,22(4):777-779；durez等人,arthritisrheum.,2002,46(98):536)，其中一名用腫瘤壞死因子(tnf)拮抗劑治療(durez等人,arthritisrheum.,2002,46(98):536)。在具有克羅恩氏病但是并沒有規(guī)定伴隨的治療方法的患者(garrels等人,am.j.neuroradiol.,1996,17(3):597-600)，以及在用那他珠單抗(natalizumab)(用于治療多發(fā)性硬化和克羅恩氏病的人源化單克隆抗體)治療的患者中也報(bào)道了pml。2005年，報(bào)道了首例與生物免疫調(diào)節(jié)治療相關(guān)的pml病例，最初用那他珠單抗，隨后與其它藥劑聯(lián)合，包括依法珠單抗、利妥昔單抗和阿侖單抗(綜述于major等人,annu.rev.med.,2010,61:35-47)。在本領(lǐng)域中需要考慮到染上pml的可能性的用富馬酸酯治療患者的更安全的方法。3.技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用富馬酸酯，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)監(jiān)測所述患者的暗示所述患者中的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(下文為“pml”)的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，所述方法包括監(jiān)測正在用富馬酸酯治療的多發(fā)性硬化患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用富馬酸酯，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)通知所述患者pml已經(jīng)在接受富馬酸甲酯的患者中發(fā)生。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用富馬酸酯，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)若所述患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括通知正在用富馬酸酯治療的多發(fā)性硬化患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括若正在用富馬酸酯治療的多發(fā)性硬化患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。在一些實(shí)施方案中，方法還包括在暗示所述患者中的pml的第一體征或癥狀時(shí)對(duì)所述受試者停止用所述富馬酸酯的治療。在一些實(shí)施方案中，方法還包括在暗示所述患者中的pml的第一體征或癥狀時(shí)進(jìn)行針對(duì)所述患者中的pml的診斷評(píng)估。在一些實(shí)施方案中，方法還包括向所述患者施用治療劑進(jìn)行所述治療，從而當(dāng)所述診斷評(píng)估指示所述患者中的pml時(shí)治療pml。在一些實(shí)施方案中，方法還包括告知所述患者在中斷用所述富馬酸酯治療后繼續(xù)查看暗示pml的新體征和癥狀持續(xù)約6個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，方法還包括告知所述患者與pml有關(guān)的典型癥狀是多樣的，在幾天至幾周內(nèi)進(jìn)展，并且包括身體一側(cè)的進(jìn)行性虛弱或肢體笨拙、視覺障礙和思考、記憶和定向力的變化，導(dǎo)致意識(shí)錯(cuò)亂和人格變化。在一些實(shí)施方案中，方法還包括告知所述患者與pml有關(guān)的缺陷的進(jìn)展通常在幾周或幾個(gè)月內(nèi)導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重殘疾。在一些實(shí)施方案中，診斷評(píng)估包括針對(duì)患者的腦脊液中jc病毒dna的存在的測試。在一些實(shí)施方案中，暗示pml的體征或癥狀選自由以下組成的組：身體一側(cè)的進(jìn)行性虛弱或肢體笨拙、視覺障礙和思考、記憶和定向力的變化，導(dǎo)致意識(shí)錯(cuò)亂和人格變化。在一些實(shí)施方案中，口服完成施用。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物包含治療有效量的富馬酸酯和藥學(xué)上可接受的載體。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物為片劑或膠囊的形式。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物為腸溶衣片劑的形式。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物為含有腸溶衣微片劑的膠囊的形式。在一些實(shí)施方案中，富馬酸酯是富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯。在一些實(shí)施方案中，富馬酸酯是富馬酸二甲酯。在一些實(shí)施方案中，施用為每天兩次施用240mg富馬酸二甲酯。在一些實(shí)施方案中，施用為每天兩次施用120mg富馬酸二甲酯持續(xù)7天，接著每天兩次施用240mg富馬酸二甲酯作為維持劑量。在一些實(shí)施方案中，施用為每天不大于720mg總富馬酸酯。在一些實(shí)施方案中，施用為每天不大于480mg總富馬酸酯。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物基本上由富馬酸二甲酯組成，并且所述施用是每天不大于720mg富馬酸二甲酯。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物基本上由富馬酸二甲酯組成，并且施用為每天不大于480mg富馬酸二甲酯。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物基本上由富馬酸二甲酯組成。在一些實(shí)施方案中，多發(fā)性硬化是多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)形式。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)監(jiān)測所述患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)對(duì)所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)通知所述患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)若所述患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括通知正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括若正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯不存在于所述藥物組合物中；并且(b)監(jiān)測所述患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯不存在于所述藥物組合物中；并且(b)告知所述患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯不存在于藥物組合物中；并且(b)若所述患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，所述方法包括通知正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯不存在于所述藥物組合物中。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，所述方法包括若正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)監(jiān)測所述患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，所述方法包括監(jiān)測正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在所述藥物組合物中，并且(b)通知所述患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中并且(b)若所述患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，所述方法包括通知正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括若正用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是所述富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)監(jiān)測所述患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測正用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)通知所述患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)若所述患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括告知正用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括若正用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用富馬酸酯，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)向所述患者重復(fù)施用所述藥物組合物的6個(gè)月后，并且此后每6至12個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)向所述患者重復(fù)施用所述藥物組合物的6個(gè)月后，并且此后每6至12個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯不存在于所述藥物組合物中；并且(b)向所述患者重復(fù)施用所述藥物組合物的6個(gè)月后，并且此后每6至12個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中并且(b)向所述患者重復(fù)施用所述藥物組合物的6個(gè)月后，并且此后每6至12個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)向所述患者重復(fù)施用所述藥物組合物的6個(gè)月后，并且此后每6至12個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。在一些實(shí)施方案中，方法還包括當(dāng)所述患者具有小于0.5x109/l的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)超過6個(gè)月時(shí)，中斷向所述患者施用所述藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，方法還包括測量所述患者中的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至淋巴細(xì)胞減少癥在所述患者中消退。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)在開始用包含富馬酸酯的藥物組合物治療所述患者前(i)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；并且(ii)若發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，則考慮淋巴細(xì)胞減少癥的備選原因，并且在適當(dāng)時(shí)采取關(guān)于所述備選原因的矯正措施并且(b)向所述患者施用所述藥物組合物，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者重復(fù)施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)在用所述藥物組合物開始治療所述患者后每3個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)若所述患者在施用所述藥物組合物后經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥，則緊密監(jiān)測所述患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測多發(fā)性硬化患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀，所述多發(fā)性硬化患者正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療，并且經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。本文提供了治療患者的多發(fā)性硬化的方法，所述患者正在用不同于包含富馬酸酯的藥物組合物的多發(fā)性硬化疾病改善療法(disease-modifyingtherapy)治療；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；所述方法包括所述次序的下列步驟：(a)停止向所述患者施用所述多發(fā)性硬化疾病改善療法；(b)考慮所述多發(fā)性硬化疾病改善療法的半衰期和作用模式以避免疊加免疫效應(yīng)，同時(shí)使疾病再活化的風(fēng)險(xiǎn)最小化；并且(c)向所述患者施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物。本文提供了治療正在用干擾素或醋酸格拉替雷治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括(a)中斷向所述患者施用干擾素或醋酸格拉替雷；并且(b)在所述中斷后立即開始向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)在向所述患者開始施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物前，并且定期在用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物治療所述患者期間，完成血液測試以對(duì)所述患者中的白細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)；并且(c)若白細(xì)胞的數(shù)目在所述治療期間減少，則考慮停止用包含富馬酸酯的所述藥物組合物的所述治療。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)在開始用包含富馬酸酯的藥物組合物治療所述患者前(i)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；并且(ii)若發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，考慮淋巴細(xì)胞減少癥的備選原因，并且在適當(dāng)時(shí)采取關(guān)于所述備選原因的矯正措施并且(b)向所述患者施用所述藥物組合物，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者重復(fù)施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)在用所述藥物組合物開始治療所述患者后每3個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)若所述患者在施用所述藥物組合物后經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥，則緊密監(jiān)測所述患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測多發(fā)性硬化患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀，所述多發(fā)性硬化患者正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療，并且經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療患者的多發(fā)性硬化的方法，所述患者正在用不同于包含富馬酸酯的藥物組合物的多發(fā)性硬化疾病改善療法治療；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于藥物組合物中；所述方法包括所述次序的下列步驟：(a)停止向所述患者施用所述多發(fā)性硬化疾病改善療法；(b)考慮所述多發(fā)性硬化疾病改善療法的半衰期和作用模式以避免疊加免疫效應(yīng)，同時(shí)使疾病再活化的風(fēng)險(xiǎn)最小化；并且(c)向所述患者施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物。本文提供了治療正在用干擾素或醋酸格拉替雷治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括：(a)中斷向所述患者施用干擾素或醋酸格拉替雷；并且(b)在所述中斷后立即開始向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于藥物組合物中；并且(b)在向所述患者開始施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物前，并且定期在用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物治療所述患者期間，完成血液測試以對(duì)所述患者中的白細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)；并且(c)若白細(xì)胞的數(shù)目在所述治療期間減少，則考慮停止用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物的所述治療。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)在開始用包含富馬酸酯的藥物組合物治療所述患者前：(i)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；并且(ii)若發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，考慮淋巴細(xì)胞減少癥的備選原因，并且在適當(dāng)時(shí)采取關(guān)于所述備選原因矯正措施；并且(b)向所述患者施用所述藥物組合物，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫二酯鹽不存在于藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者重復(fù)施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)在用所述藥物組合物開始治療所述患者后每3個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)若所述患者在施用所述藥物組合物后經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥，則緊密監(jiān)測所述患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測多發(fā)性硬化患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀，所述多發(fā)性硬化患者正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療，并且經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在所述藥物組合物中。本文提供了治療患者的多發(fā)性硬化的方法，所述患者正在用不同于包含富馬酸酯的藥物組合物的多發(fā)性硬化疾病改善療法治療；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中；所述方法包括所述次序的下列步驟：(a)停止向所述患者施用所述多發(fā)性硬化疾病改善療法(b)考慮所述多發(fā)性硬化疾病改善療法的半衰期和作用模式以避免疊加免疫效應(yīng)，同時(shí)使疾病再活化的風(fēng)險(xiǎn)最小化；并且(c)向所述患者施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物。本文提供了治療正在用干擾素或醋酸格拉替雷治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括：(a)中斷向所述患者施用干擾素或醋酸格拉替雷；并且(b)在所述中斷后立即開始向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于藥物組合物中；并且(b)在向所述患者最初施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物前，并且定期在用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物治療所述患者期間，完成血液測試以對(duì)所述患者中的白細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)；并且(c)若白細(xì)胞的數(shù)目在所述治療期間減少，則考慮停止用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物的所述治療。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)在開始用包含富馬酸酯的藥物組合物治療所述患者前：(i)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；并且(ii)若發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，考慮淋巴細(xì)胞減少癥的備選原因，并且在適當(dāng)時(shí)采取關(guān)于所述備選原因的矯正措施；并且(b)向所述患者施用所述藥物組合物，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者重復(fù)施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中并且(b)在用所述藥物組合物開始治療所述患者后每3個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中并且(b)若所述患者在施用所述藥物組合物后經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥，則緊密監(jiān)測所述患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測多發(fā)性硬化患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀，所述多發(fā)性硬化患者正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療，并且經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。本文提供了治療患者的多發(fā)性硬化的方法，所述患者正在用不同于包含富馬酸酯的藥物組合物的多發(fā)性硬化疾病改善療法治療；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中；所述方法包括所述次序的下列步驟：(a)停止向所述患者施用所述多發(fā)性硬化疾病改善療法(b)考慮所述多發(fā)性硬化疾病改善療法的半衰期和作用模式以避免疊加免疫效應(yīng)，同時(shí)使疾病再活化的風(fēng)險(xiǎn)最小化；并且(c)向所述患者施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物。本文提供了治療正在用干擾素或醋酸格拉替雷治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括(a)中斷向所述患者施用干擾素或醋酸格拉替雷；并且(b)在所述中斷后立即開始向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中并且(b)在向所述患者開始施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物前，并且定期在用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物治療所述患者期間，完成血液測試以對(duì)所述患者中的白細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)；并且(c)若白細(xì)胞的數(shù)目在所述治療期間減少，則考慮停止用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物的所述治療。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)在開始用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物治療所述患者前：(i)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；并且(ii)若發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，則考慮淋巴細(xì)胞減少癥的備選原因，并且在適當(dāng)時(shí)采取關(guān)于所述備選原因的矯正措施并且(b)向所述患者施用所述藥物組合物。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者重復(fù)施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)在用所述藥物組合物開始治療所述患者后每3個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)若所述患者在施用所述藥物組合物后經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥，則緊密監(jiān)測所述患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測多發(fā)性硬化患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀，所述多發(fā)性硬化患者正在用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物治療，并且經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥。本文提供了治療患者的多發(fā)性硬化的方法，所述患者正在用不同于基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物的多發(fā)性硬化疾病改善療法治療；所述方法包括所述次序的下列步驟：(a)停止向所述患者施用所述多發(fā)性硬化疾病改善療法(b)考慮所述多發(fā)性硬化疾病改善療法的半衰期和作用模式以避免疊加免疫效應(yīng)，同時(shí)使疾病再活化的風(fēng)險(xiǎn)最小化；并且(c)施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物。本文提供了治療正在用干擾素或醋酸格拉替雷治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括(a)中斷向所述患者施用干擾素或醋酸格拉替雷；并且(b)在所述中斷后立即開始向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)在向所述患者開始施用所述藥物組合物前，并且定期在用所述藥物組合物治療所述患者期間，完成血液測試以對(duì)所述患者中的白細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)并且(c)若白細(xì)胞的數(shù)目在所述治療期間減少，則考慮停止用所述藥物組合物的所述治療。在一些實(shí)施方案中，方法還包括當(dāng)所述患者在3個(gè)月后具有按重復(fù)測試確認(rèn)的小于0.7x109/l的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)，中斷向所述患者施用所述藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀包括運(yùn)動(dòng)功能障礙和認(rèn)知或精神病學(xué)癥狀。在一些實(shí)施方案中，方法進(jìn)一步包括：若pml是疑似的，則立即停止用所述藥物組合物的治療并且進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。在一些實(shí)施方案中，方法還包括在所述開始向所述患者施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物前對(duì)所述患者進(jìn)行mri。3.1術(shù)語為了提供對(duì)說明書和權(quán)利要求書的更清楚且一致的理解，提供以下定義：如本文中所用，術(shù)語“烷二基(alkanediyl)”指具有例如1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。烷二基的代表性實(shí)例包括但不限于：-ch2-、-(ch2)2、-ch(ch3)-、-(ch2)3-、-ch2ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2-、-ch(c2h5)-、-c(ch3)2-、-(ch2)4-、-(ch2)2ch(ch3)-、-ch2ch(ch3)ch2-、-ch(ch3)(ch2)2-、-ch(c2h5)ch2-、-ch2ch(c2h5)-、-c(ch3)2ch2-、-ch2c(ch3)2-、-ch(ch3)ch(ch3)、-ch(c3h7)-、-(ch2)5、-(ch2)3ch(ch3)、-(ch2)2ch(ch3)ch2-、-ch2chch3(ch2)2-、-ch2c(ch3)2ch2-、-(ch2)2c(ch3)2-、-(ch2)6-、-(ch2)4ch(ch3)-、-(ch2)3ch(ch3)ch2-、-ch2chch3(ch2)3-、-(ch2)3c(ch3)2-和-(ch2)2c(ch3)2ch2-。如本文中所用，術(shù)語“烯基”指具有2至6個(gè)碳和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的單價(jià)直鏈或支鏈烴。烯基的代表性實(shí)例包括但不限于-ch＝ch2、-ch＝ch-ch3、-ch2-ch＝ch-ch3、或-ch(ch3)-ch＝ch-ch3。如本文中所用，術(shù)語“烷基”指完全飽和的支鏈或非支鏈烴部分。在一些實(shí)施方案中，烷基包含1至20個(gè)碳原子、1至16個(gè)碳原子、1至10個(gè)碳原子、1至6個(gè)碳原子或1至4個(gè)碳原子。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。如本文中所用，術(shù)語“炔基”是指具有2至6個(gè)碳和至少一個(gè)碳-碳三鍵的單價(jià)直鏈或支鏈烴。炔基的代表性實(shí)例包括但不限于2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基。如本文中所用，術(shù)語“芳基”是指在環(huán)部分中具有例如5至14個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族烴基。在一些實(shí)施方案中，芳基是指具有6至10個(gè)碳原子的單環(huán)和雙環(huán)芳族烴基。芳基的代表性實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、芴基和蒽基。如本文中所用，術(shù)語“芳基烷基”指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵合的氫原子之一被芳基取代的無環(huán)烷基。芳基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于芐基、2-苯基乙-1-基、萘基甲基、2-萘乙-1-基、萘苯甲基或2-萘基苯基乙-1-基。在某些實(shí)施方案中，芳基烷基是c7-30芳基烷基，例如芳基烷基的烷基部分是c1-10，并且芳基部分是c6-20。在某些實(shí)施方案中，芳基烷基是c6-18芳基烷基，例如芳基烷基的烷基部分是c1-8，并且芳基部分是c6-10。在某些實(shí)施方案中，芳基烷基是c7-12芳基烷基。如本文中所用，術(shù)語“烷基接頭”指c1、c2、c3、c4、c5或c6直鏈(線性)飽和脂族烴基和c3、c4、c5或c6支鏈飽和脂族烴基。在一些實(shí)施方案中，c1-6烷基接頭是c1、c2、c3、c4、c5或c6烷基接頭基團(tuán)。烷基接頭的代表性實(shí)例包括但不限于具有1至6個(gè)碳原子的部分，如甲基(-ch2-)、乙基(-ch2ch2-)、正丙基(-ch2ch2ch2-)、異丙基(-chch3ch2-)、正丁基(-ch2ch2ch2ch2-)、仲丁基(-chch3ch2ch2-)、異丁基(-c(ch3)2ch2-)、正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch2-)、仲戊基(-chch3ch2ch2ch2-)、或正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch2-)。術(shù)語“取代的烷基接頭”指具有取代烴主鏈的一個(gè)或多個(gè)碳上的一個(gè)或多個(gè)氫原子的取代基的烷基接頭。這樣的取代基不會(huì)改變與它們連接的碳原子的sp3-雜化，并且包括下文在術(shù)語“取代”的定義中列出的那些取代基。如本文中所用，術(shù)語“碳環(huán)”是指具有指定碳數(shù)的任何穩(wěn)定的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中任何一個(gè)可以是飽和或不飽和的。在一些實(shí)施方案中、c3-14碳環(huán)旨在包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或螺環(huán)(單環(huán)或多環(huán))。碳環(huán)的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)庚烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、金剛烷基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基、芴基、苯基、萘基、茚滿基、adamantly、四氫萘基、八氫并環(huán)戊二烯、八氫-1h-茚、雙環(huán)[2.2.2]辛烷、螺[3.4]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[4.5]癸-1,6-二烯和二螺[2.2.4.2]十二烷。在一些實(shí)施方案中，連接到非相鄰碳原子以形成三環(huán)的橋是c1或c2橋。當(dāng)環(huán)橋接時(shí)，對(duì)環(huán)列舉的取代基也可以存在于橋上。如本文中所用，術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和環(huán)烷基。環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丙烷，環(huán)丁烷，環(huán)戊烷或環(huán)己烷。在一些實(shí)施方案中，環(huán)烷基是c3-15環(huán)烷基、c3-12環(huán)烷基、或c3-8環(huán)烷基。如本文中所用，術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵合的氫原子之一被環(huán)烷基取代的無環(huán)烷基。在某些實(shí)施方案中，環(huán)烷基烷基是c4-30環(huán)烷基烷基，并且例如環(huán)烷基烷基的烷基部分是c1-10，并且環(huán)烷基部分是c3-20。在另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基烷基是c3-20環(huán)烷基烷基并且例如環(huán)烷基烷基的烷基部分是c1-8并且環(huán)烷基部分是c3-12。在具體的實(shí)施方案中，環(huán)烷基烷基是c4-12環(huán)烷基烷基。如本文中所用，術(shù)語“氘富集因子”是指給定的化合物樣本中同位素豐度和氘天然豐度之間的比率。如本文中所用，術(shù)語“氘摻入百分比”是指給定化合物樣本中的特定位置上具有氘的分子在包括氘化和非氘化的分子總量中的百分比。如本文中所用，術(shù)語“氘化甲基”和“氘化乙基”是指分別含有至少一個(gè)氘原子的甲基和乙基。氘化甲基的實(shí)例包括-cdh2、-cd2h和-cd3。氘化乙基的實(shí)例包括但不限于-chdch3、-cd2ch3、-chdcdh2、-ch2cd3。如本文中所用，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。如本文中所用，術(shù)語“雜烷基”獨(dú)立或作為另一取代基的一部分，是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和某些相關(guān)氫原子)獨(dú)立地被雜原子基團(tuán)取代的烷基。雜原子基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于-o-、-s-、-o-o-、-s-s-、-o-s-,-nr’、＝n-n＝、-n＝n-、-n＝n-nr’-、-pr’-、-p(o)2-、-por’-、-o-p(o)2-、-so-、-so2-和-sn(r’)2-，其中每個(gè)r’獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、取代的c1-6烷基、c6-12芳基、取代的c6-12芳基、c7-18芳基烷基、取代的c7-18芳基烷基、c3-7環(huán)烷基、取代的c3-7環(huán)烷基、c3-7雜環(huán)烷基、取代的c3-7雜環(huán)烷基、c1-6雜烷基、取代的c1-6雜烷基、c6-12雜芳基、取代的c6-12雜芳基、c7-18雜芳基烷基或取代的c7-18雜芳基烷基。在一些實(shí)施方案中，c1-6雜烷基意指例如其中至少一個(gè)碳原子(和某些相關(guān)氫原子)被雜原子取代的c1-6烷基。在具體的實(shí)施方案中，c1-6雜烷基例如包括具有五個(gè)碳原子和一個(gè)雜原子的基團(tuán)，具有四個(gè)碳原子和兩個(gè)雜原子的基團(tuán)等。在一些實(shí)施方案中，每個(gè)r’獨(dú)立地為氫或c1-3烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜原子基團(tuán)是-o-、-s-、-nh-、-n(ch3)-或-so2-。在具體實(shí)施方案中，雜原子基團(tuán)為-o-。如本文中所用，術(shù)語“雜芳基”指例如，具有1至10個(gè)獨(dú)立地選自n，o或s的雜原子的5-14元單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系，其中n和s可任選被氧化成各種氧化態(tài)，并且其中環(huán)系中的至少一個(gè)環(huán)是芳香族的。在一些實(shí)施方案中，雜芳基是單環(huán)的，并且具有5或6個(gè)環(huán)成員。單環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基和四唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基是雙環(huán)的并且具有8至10個(gè)環(huán)成員。雙環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括吲哚基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、二氫吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉和6,7-二氫-5h-吡咯并[3,2-d]嘧啶。如本文中所用，術(shù)語“雜芳基烷基”是指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵合的氫原子之一被雜芳基取代的無環(huán)烷基。在某些實(shí)施方案中，雜芳基烷基為c7-12雜芳基烷基，并且例如雜芳基烷基的烷基部分是c1-2并且雜芳基部分是c6-10。如本文中所用，術(shù)語“雜環(huán)”是指含有至少一個(gè)環(huán)雜原子(例如n，o或s)的任何環(huán)結(jié)構(gòu)(飽和或部分不飽和的)。雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于嗎啉、吡咯烷、四氫噻吩、哌啶、哌嗪和四氫呋喃。如本文中所用，術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和某些相關(guān)的氫原子)獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)雜原子取代的飽和或不飽和的環(huán)烷基；或指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(和某些相關(guān)的氫原子)獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)雜原子取代，使得該環(huán)體系不再含有至少一個(gè)芳香族環(huán)的母體芳香族環(huán)體系。用于取代碳原子的雜原子的代表性實(shí)例包括但不限于n、p、o、s和si。雜環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括但不限于環(huán)氧化物、氮呤(azirine)、硫烷(thiurane)、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷和奎寧環(huán)。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基是c5-10雜環(huán)烷基，c5-8雜環(huán)烷基。在具體的實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基是c5-6雜環(huán)烷基。如本文中所用，術(shù)語“雜環(huán)烷基烷基”指其中與碳原子(通常為末端或sp3碳原子)鍵合的氫原子之一被雜環(huán)烷基取代的無環(huán)烷基。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基烷基是c7-12雜環(huán)烷基烷基，并且例如雜環(huán)烷基烷基的烷基部分是c1-2，并且雜環(huán)烷基部分是c6-10。如本文中所用，術(shù)語“同位素異數(shù)體(isotopologue)”指同位素富集的富馬酸酯。如本文中所用，術(shù)語“同位素富集的”指具有除該原子的天然同位素組成以外的同位素組成的原子。在一些實(shí)施方案中，“同位素富集的”富馬酸酯含有至少一個(gè)具有該原子的天然同位素組成以外的同位素組成的原子。如本文中所用，術(shù)語“同位素組成”是指給定原子中存在的每個(gè)同位素的量。如本文中所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指由藥學(xué)上可接受的無毒酸或堿(包括無機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿)制備的鹽。本文提供的富馬酸酯的合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括但不限于由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制備的金屬鹽或由賴氨酸、n,n’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)和普魯卡因制備的有機(jī)鹽。合適的無毒酸包括但不限于無機(jī)酸和有機(jī)酸，如乙酸、藻酸、鄰氨基苯磺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富馬酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、羥乙酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、對(duì)氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和對(duì)甲苯磺酸。特定的無毒酸包括鹽酸，氫溴酸，磷酸，硫酸和甲磺酸。其它是本領(lǐng)域中公知的，參見例如，remington’spharmaceuticalsciences,第18版,mackpublishing,eastonpa(1990)或remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第19版,mackpublishing,eastonpa(1995)。如本文中所用，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指富馬酸酯的一種立體異構(gòu)體，其基本上不含該富馬酸酯的其它立體異構(gòu)體。例如，具有一個(gè)手性中心的“立體異構(gòu)純”富馬酸酯將基本上不含富馬酸酯的相反對(duì)映異構(gòu)體。具有兩個(gè)手性中心的“立體異構(gòu)純”富馬酸酯將基本上不含富馬酸酯的其它非對(duì)映異構(gòu)體。典型“立體異構(gòu)純”富馬酸酯包含大于約80重量％的富馬酸酯的一種立體異構(gòu)體且小于約20重量％的富馬酸酯的其它立體異構(gòu)體、大于約90重量％的富馬酸酯的一種立體異構(gòu)體且小于約10重量％的富馬酸酯的其它立體異構(gòu)體、大于約95重量％的富馬酸酯的一種立體異構(gòu)體且小于約5重量％的富馬酸酯的其它立體異構(gòu)體、或大于約97重量％的富馬酸酯的一種立體異構(gòu)體且小于約3重量％的富馬酸酯的其它立體異構(gòu)體。富馬酸酯可以具有手性中心并且可以作為外消旋體、單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物存在。所有這些異構(gòu)體形式都包括在本文公開的實(shí)施方案中，包括其混合物。這種富馬酸酯的立體異構(gòu)純形式的使用以及那些形式的混合物的使用由本文公開的實(shí)施方案涵蓋。例如，包含等量或不等量的特定富馬酸酯的對(duì)映異構(gòu)體的混合物可以用于本文公開的方法和組合物中。這些異構(gòu)體可以使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)如手性柱或手性拆分劑來不對(duì)稱地合成或拆分。參見例如jacques,j.等人,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；wilen,s.h.等人,tetrahedron33:2725(1977)；eliel,e.l.,stereochemistryofcarboncompounds(mcgrawhill,ny,1962)；以及wilen,s.h.,tablesofresolvingagentsandopticalresolutions第268頁(e.l.eliel編,univ.ofnotredamepress,notredame,in,1972)。如本文中所用，術(shù)語“取代的”指其中的一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立被相同或不同取代基基團(tuán)取代的基團(tuán)。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)取代基基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、-oh、-cn、-cf3、＝o、-no2、苯甲基、-c(o)nh2、-r"、-or"、-c(o)r"、-coor"、-s(o)2r"或-nr2"，其中每個(gè)r"獨(dú)立地為氫或c1-6烷基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)取代基基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、-oh、-cn、-cf3、-no2、苯甲基、-r"、-or"或-nr2"其中每個(gè)r"獨(dú)立地為氫或c1-4烷基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)取代基基團(tuán)獨(dú)立地為鹵素、-oh、-cn、-cf3、＝o、-no2、苯甲基、-c(o)nr2"、-r"、-or"、-c(o)r"、-coor"或-nr2"，其中每個(gè)r"獨(dú)立地為氫或c1-4烷基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)取代基基團(tuán)獨(dú)立地為-oh、c1-4烷基和—nh2?；鶊F(tuán)中的碳原子的數(shù)目在本文中以前綴“cx-xx”規(guī)定，其中x和xx是整數(shù)。例如“c1-4烷基”是具有1至4個(gè)碳原子的烷基；“c1-6烷基”是具有1至6個(gè)碳原子的烷基；并且“c6-10芳基”是具有6至10個(gè)碳原子的芳基。4.附圖說明圖1描繪隨時(shí)間推移的平均值alc(±se)。alc＝絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；se＝標(biāo)準(zhǔn)誤差；bl＝基線；lln＝正常下限。圖2描繪了在具有持續(xù)大于或等于6個(gè)月的小于500/mm3的alc的患者相對(duì)于所有其它患者中隨時(shí)間推移的平均值alc。上部圖中的有陰影的區(qū)域在下部圖中放大。alc＝絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；se＝標(biāo)準(zhǔn)誤差。admf是延遲釋放dmf(又稱為胃抗性dmf，和)。b基線(第0周)n包括基線alc數(shù)值可用的所有患者。c隨時(shí)間推移的平均值alc呈現(xiàn)到約5年(第240周)，因?yàn)檫@是仍然在認(rèn)可(endorse)中的研究中的患者的最小隨訪。圖3描繪了在中斷具有小于500個(gè)細(xì)胞/μl的alc的9名患者治療至少6個(gè)月后4周中alc一般在給藥后增加。alc＝絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；bid＝每天兩次；lln＝正常下限；tid＝每天三次。admf是延遲釋放的dmf(又稱為胃抗性dmf和)。圖4a-4b描繪了與安慰劑組中的所有患者相比具有淋巴細(xì)胞減少癥(至少1個(gè)小于lln的alc)或沒有淋巴細(xì)胞減少癥(所有alc大于或等于lln)的dmfbid組中患者中限定(圖4a)和確認(rèn)(圖4b)中的2年時(shí)的arr降低。arr＝按年計(jì)算復(fù)發(fā)率；ci＝置信區(qū)間。admf是延遲釋放dmf(又稱為胃抗性dmf和)。b基于負(fù)二項(xiàng)式回歸，針對(duì)研究調(diào)節(jié)、基線edss(≤2.0相對(duì)于>2.0)、基線年齡(<40相對(duì)于≥40)、區(qū)域和研究進(jìn)入前1年中的復(fù)發(fā)次數(shù)。5.具體實(shí)施方式基于將pml識(shí)別為在一些患者中用本文所述的富馬酸酯治療的并發(fā)癥，本發(fā)明提供了治療患有ms的患者和改善ms治療的安全性的方法。進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病(pml)的一例致命病例在臨床試驗(yàn)中登記的接受達(dá)4年的ms患者中發(fā)生。接受的患者以前尚未用免疫抑制藥物或那他珠單抗(其與pml具有已知的相關(guān)性)進(jìn)行治療，并且沒有經(jīng)鑒定的導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能受損的系統(tǒng)性的醫(yī)學(xué)狀況?；颊咭矝]有同時(shí)服用任何免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物。在臨床試驗(yàn)期間，患者經(jīng)歷延長的淋巴細(xì)胞減少癥(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)主要小于0.5x109/l，持續(xù)3.5年)，同時(shí)服用本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用富馬酸酯，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)監(jiān)測所述患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測正在用富馬酸酯治療的多發(fā)性硬化患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用富馬酸酯，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)通知所述患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用富馬酸酯，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)若所述患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括通知正在用富馬酸酯治療的多發(fā)性硬化患告知pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生，其中富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括若正在用富馬酸酯治療的多發(fā)性硬化患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體或任何前述物質(zhì)的組合。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于藥物組合物中；并且(b)監(jiān)測患者的暗示患者中的pml的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于藥物組合物中；并且(b)通知所述患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)若所述患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括通知正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括若正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)監(jiān)測所述患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)通知所述患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)若所述患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括通知正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括若正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)監(jiān)測所述患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中；并且(b)通知所述患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中；并且(b)若所述患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括通知正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括若正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)監(jiān)測所述患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測正用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)通知所述患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)若所述患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括通知正在用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者pml已經(jīng)在接受富馬酸二甲酯的患者中發(fā)生。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括若正在用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物治療的多發(fā)性硬化患者形成暗示pml的任何癥狀，則告知所述患者聯(lián)系所述患者的醫(yī)生的重要性。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用富馬酸酯，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)向所述患者重復(fù)施用所述藥物組合物的6個(gè)月后，并且此后每6至12個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于藥物組合物中；并且(b)向所述患者重復(fù)施用所述藥物組合物的6個(gè)月后，并且此后每6至12個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于藥物組合物中；并且(b)向所述患者重復(fù)施用所述藥物組合物的6個(gè)月后，并且此后每6至12個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)向所述患者重復(fù)施用所述藥物組合物的6個(gè)月后，并且此后每6至12個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)向所述患者重復(fù)施用所述藥物組合物的6個(gè)月后，并且此后每6至12個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)在開始用包含富馬酸酯的藥物組合物治療所述患者前(i)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；并且(ii)若發(fā)現(xiàn)所述淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，考慮淋巴細(xì)胞減少癥的備選原因，并且在適當(dāng)時(shí)采取關(guān)于所述備選原因的矯正措施并且(b)向所述患者施用所述藥物組合物，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者重復(fù)施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)在用所述藥物組合物開始治療所述患者后每3個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)若所述患者在施用所述藥物組合物后經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥，則緊密監(jiān)測所述患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測多發(fā)性硬化患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀，所述多發(fā)性硬化患者正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療，并且經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。本文提供了治療患者的多發(fā)性硬化的方法，所述患者正在用不同于包含富馬酸酯的藥物組合物的多發(fā)性硬化疾病改善療法治療；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；所述方法包括所述次序的下列步驟：(a)停止向所述患者施用所述多發(fā)性硬化疾病改善療法(b)考慮所述多發(fā)性硬化疾病改善療法的半衰期和作用模式以避免疊加免疫效應(yīng)，同時(shí)使疾病再活化的風(fēng)險(xiǎn)最小化；并且(c)向所述患者施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物。本文提供了治療正在用干擾素或醋酸格拉替雷治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括(a)中斷向所述患者施用干擾素或醋酸格拉替雷；并且(b)在所述中斷后立即開始向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；并且(b)在向所述患者開始施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物前，并且定期在用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物治療所述患者期間，完成血液測試以對(duì)所述患者中的白細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)；并且(c)若白細(xì)胞的數(shù)目在所述治療期間減少，則考慮停止用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物的所述治療。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)在開始用包含富馬酸酯的藥物組合物治療所述患者前：(i)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；并且(ii)若發(fā)現(xiàn)所述淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，考慮淋巴細(xì)胞減少癥的備選原因，并且在適當(dāng)時(shí)采取關(guān)于所述備選原因的矯正措施；并且(b)向所述患者施用所述藥物組合物，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者重復(fù)施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是所富馬酸鹽不存在于述藥物組合物中；并且(b)在用所述藥物組合物開始治療所述患者后每3個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)若所述患者在施用所述藥物組合物后經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥，則緊密監(jiān)測所述患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測多發(fā)性硬化患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀，所述多發(fā)性硬化患者正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療，并且經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療患者的多發(fā)性硬化的方法，所述患者正在用不同于包含富馬酸酯的藥物組合物的多發(fā)性硬化疾病改善療法治療；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中；所述方法包括所述次序的下列步驟：(a)停止向所述患者施用所述多發(fā)性硬化疾病改善療法(b)考慮所述多發(fā)性硬化疾病改善療法的半衰期和作用模式以避免疊加免疫效應(yīng)，同時(shí)使疾病再活化的風(fēng)險(xiǎn)最小化；并且(c)向所述患者施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物。本文提供了治療正在用干擾素或醋酸格拉替雷治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括(a)中斷向所述患者施用干擾素或醋酸格拉替雷；并且(b)在所述中斷后立即開始向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)在向所述患者開始施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物前，并且定期在用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物治療所述患者期間，完成血液測試以對(duì)所述患者中的白細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)；并且(c)若白細(xì)胞的數(shù)目在所述治療期間減少，則考慮停止用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物的所述治療。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)在開始用包含富馬酸酯的藥物組合物治療所述患者前(i)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；并且(ii)若發(fā)現(xiàn)所述淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，考慮淋巴細(xì)胞減少癥的備選原因，并且在適當(dāng)時(shí)采取關(guān)于所述備選原因的矯正措施并且(b)向所述患者施用所述藥物組合物，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者重復(fù)施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)在用所述藥物組合物開始治療所述患者后每3個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)若所述患者在施用所述藥物組合物后經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥，則緊密監(jiān)測所述患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測多發(fā)性硬化患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀，所述多發(fā)性硬化患者正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療，并且經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療患者的多發(fā)性硬化的方法，所述患者正在用不同于包含富馬酸酯的藥物組合物的多發(fā)性硬化疾病改善療法治療；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中；所述方法包括所述次序的下列步驟：(a)停止向所述患者施用所述多發(fā)性硬化疾病改善療法(b)考慮所述多發(fā)性硬化疾病改善療法的半衰期和作用模式以避免疊加免疫效應(yīng)，同時(shí)使疾病再活化的風(fēng)險(xiǎn)最小化；并且(c)向所述患者施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物。本文提供了治療正在用干擾素或醋酸格拉替雷治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括(a)中斷向所述患者施用干擾素或醋酸格拉替雷；并且(b)在所述中斷后立即開始向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)在向所述患者開始施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物前，并且定期在用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物治療所述患者期間，完成血液測試以對(duì)所述患者中的白細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)；并且(c)若白細(xì)胞的數(shù)目在所述治療期間減少，則考慮停止用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物的所述治療。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)在開始用包含富馬酸酯的藥物組合物治療所述患者前(i)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；并且(ii)若發(fā)現(xiàn)所述淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，考慮淋巴細(xì)胞減少癥的備選原因，并且在適當(dāng)時(shí)采取關(guān)于所述備選原因的矯正措施并且(b)向所述患者施用所述藥物組合物，其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者重復(fù)施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中；并且(b)在用所述藥物組合物開始治療所述患者后每3個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中；并且(b)若所述患者在施用所述藥物組合物后經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥，則緊密監(jiān)測所述患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測多發(fā)性硬化患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀，所述多發(fā)性硬化患者正在用包含富馬酸酯的藥物組合物治療，并且經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中。本文提供了治療患者的多發(fā)性硬化的方法，所述患者正在用不同于包含富馬酸酯的藥物組合物的多發(fā)性硬化疾病改善療法治療；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中；所述方法包括所述次序的下列步驟：(a)停止向所述患者施用所述多發(fā)性硬化疾病改善療法；(b)考慮所述多發(fā)性硬化疾病改善療法的半衰期和作用模式以避免疊加免疫效應(yīng)，同時(shí)使疾病再活化的風(fēng)險(xiǎn)最小化；并且(c)向所述患者施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物。本文提供了治療正在用干擾素或醋酸格拉替雷治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括(a)中斷向所述患者施用干擾素或醋酸格拉替雷；并且(b)在所述中斷后立即開始向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用包含富馬酸酯的藥物組合物；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于所述藥物組合物中；并且(b)在向所述患者開始施用包含所述富馬酸酯的藥物組合物前，并且定期在用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物治療所述患者期間，完成血液測試以對(duì)所述患者中的白細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)；并且(c)若白細(xì)胞的數(shù)目在所述治療期間減少，則考慮停止用包含所述富馬酸酯的所述藥物組合物的所述治療。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)在開始用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物治療所述患者前：(i)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；并且(ii)若發(fā)現(xiàn)所述淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，則考慮淋巴細(xì)胞減少癥的備選原因，并且在適當(dāng)時(shí)采取關(guān)于所述備選原因的矯正措施并且(b)向所述患者施用所述藥物組合物。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者重復(fù)施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)在用所述藥物組合物開始治療所述患者后每3個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)若所述患者在施用所述藥物組合物后經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥，則緊密監(jiān)測所述患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀。本文提供了改善多發(fā)性硬化患者的治療中的安全性的方法，其包括監(jiān)測多發(fā)性硬化患者的出現(xiàn)新神經(jīng)學(xué)功能障礙的體征或癥狀，所述多發(fā)性硬化患者正在用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物治療，并且經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥。本文提供了治療患者的多發(fā)性硬化的方法，所述患者正在用不同于基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物的多發(fā)性硬化疾病改善療法治療；所述方法包括所述次序的下列步驟：(a)停止向所述患者施用所述多發(fā)性硬化疾病改善療法；(b)考慮所述多發(fā)性硬化疾病改善療法的半衰期和作用模式以避免疊加免疫效應(yīng)，同時(shí)使疾病再活化的風(fēng)險(xiǎn)最小化；并且(c)施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物。本文提供了治療正在用干擾素或醋酸格拉替雷治療的患者的多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括(a)中斷向所述患者施用干擾素或醋酸格拉替雷；并且(b)在所述中斷后立即開始向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物。本文提供了治療多發(fā)性硬化患者的方法，其包括(a)向所述患者施用基本上由富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯組成的藥物組合物；并且(b)在向所述患者最初施用所述藥物組合物前，并且定期在用所述藥物組合物治療所述患者期間，完成血液測試以對(duì)所述患者中的白細(xì)胞的數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)；并且(c)若白細(xì)胞的數(shù)目在所述治療期間減少，則考慮停止用所述藥物組合物的所述治療。本文公開的所有各個(gè)方面、實(shí)施方案和選項(xiàng)可以以任何和所有變變型組合。提供的組合物和方法是示例性的，并不意圖限制所要求保護(hù)的實(shí)施方案的范圍。5.1用于本文中提供的方法的活性劑用于本發(fā)明的方法和組合物的活性劑(即藥物)是富馬酸酯。此類富馬酸酯可以是富馬酸二烷基酯(例如富馬酸二甲酯)、富馬酸單烷基酯(例如富馬酸單甲酯)、富馬酸二烷基和富馬酸單烷基酯(例如富馬酸二甲酯和富馬酸單甲酯)的組合、富馬酸單烷基(例如單甲基)酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于本說明書中描述的方法、組合物和產(chǎn)品的富馬酸酯是富馬酸二甲酯。在具體的實(shí)施方案中，富馬酸酯是(i)富馬酸單烷基酯或其前藥，或(ii)富馬酸二烷基酯。在一些實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯是富馬酸單甲酯(“mmf”)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸二烷基酯是富馬酸二甲酯(“dmf”)。5.1.1富馬酸單烷基酯和富馬酸二烷基酯特別地，本文提供了用于本文中提供的方法的富馬酸單烷基酯和富馬酸二烷基酯或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或其立體異構(gòu)體。在一些實(shí)施方案中，富馬酸酯是式i的富馬酸單烷基酯：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體，其中r1是c1-6烷基。在式(i)的化合物的某些實(shí)施方案中，r1是甲基(富馬酸單甲酯，“mmf”)。在一些實(shí)施方案中，式i的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于美國專利no.4,959,389。在另一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸酯是式ii的富馬酸二烷基酯：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體，其中每個(gè)r2獨(dú)立地為c1-6烷基。在式(ii)的化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)r2是甲基(富馬酸二甲酯,“dmf”)。在具體的實(shí)施方案中，藥劑作為藥物組合物施用，其中藥物組合物是在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，藥劑為藥物組合物，其中藥物組合物是包含以下活性成分：富馬酸二甲酯、富馬酸氫乙酯的鈣鹽、富馬酸氫乙酯的鎂鹽和富馬酸氫乙酯的鋅鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(ii)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于美國專利no.4,959,389。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸酯是富馬酸二甲酯和/或富馬酸單甲酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸酯是富馬酸二甲酯。5.1.2富馬酸單烷基酯的前藥本文中還提供了用于本文中提供的方法的富馬酸單烷基酯的前藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體。特別地，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2013/119677中公開的前藥，如式(iii)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，r3是c1-6烷基；r4和r5各自獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、或取代的c1-6烷基；r6和r7各自獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、取代的c1-6烷基、c1-6雜烷基、取代的c1-6雜烷基、c4-12環(huán)烷基烷基、取代的c4-12環(huán)烷基烷基、c7-12芳基烷基、或取代的c7-12芳基烷基；或r6和r7連同與它們連接的氮一起形成選自下組的環(huán)：c5-10雜芳基、取代的c5-10雜芳基、c5-10雜環(huán)烷基和取代的c5-10雜環(huán)烷基；且其中每個(gè)取代基獨(dú)立地為鹵素、-oh、-cn、-cf3、＝o、-no2,苯甲基、-c(o)nr82、-r8、-or8、-c(o)r8、-coor8或-nr82其中每個(gè)r8獨(dú)立地為氫或c1-4烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，當(dāng)r3是乙基時(shí)；則r6和r7各自獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、或取代的c1-6烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)取代基獨(dú)立地為鹵素、-oh、-cn、-cf3、-r8、-or8、或-nr82，其中每個(gè)r8獨(dú)立地為氫或c1-4烷基。在某些實(shí)施方案中，每個(gè)取代基獨(dú)立地為-oh或-cooh。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)取代基獨(dú)立地為＝o、c1-4烷基、或-coor8，其中r8是氫或c1-4烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是甲基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是乙基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是c3-6烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是甲基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、或叔丁基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是甲基、乙基、正丙基,異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r4和r5各自是氫。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r4和r5之一者是氫，并且r4和r5的另一者是c1-4烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r4和r5之一者是氫，并且r4和r5的另一者是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r4和r5之一者是氫，并且r4和r5的另一者是甲基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6和r7各自獨(dú)立地為氫或c1-6烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6和r7各自獨(dú)立地為氫或c1-4烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6和r7各自獨(dú)立地為氫、甲基或乙基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6和r7各自是氫；在某些實(shí)施方案中，r6和r7各自是甲基；并且在某些實(shí)施方案中，r6和r7各自是乙基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6是氫；并且r7是c1-4烷基、取代的c1-4烷基，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地為＝o、-or8、-coor8或-nr82，并且其中每個(gè)r8獨(dú)立地為氫或c1-4烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6是氫；并且r7是c1-4烷基、苯甲基、2-甲氧基乙基、羧甲基、羧丙基、1,3,4-噻二唑基、甲氧基、-cooch3、2-氧代-l,3-噁唑烷基、2-(甲基乙氧基)乙基、2-乙氧基乙基、(叔丁基氧基羰基)甲基、(乙氧基羰基)甲基、(甲基乙基)氧基羰基甲基或乙氧基羰基甲基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6和r7連同與它們連接的氮一起形成選自下的環(huán)：c5-6雜環(huán)烷基、取代的c5-6雜環(huán)烷基、c5-6雜芳基和取代的c5-6雜芳基環(huán)。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6和r7連同與它們連接的氮一起形成選自下的環(huán)：c5雜環(huán)烷基、取代的c5雜環(huán)烷基、c5雜芳基和取代的c5雜芳基環(huán)。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6和r7連同與它們連接的氮一起形成選自下的環(huán)：c6雜環(huán)烷基、取代的c6雜環(huán)烷基、c6雜芳基和取代的c6雜芳基環(huán)。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6和r7連同與它們連接的氮一起形成選自下的環(huán)：哌嗪、1,3-噁唑烷基、吡咯烷和嗎啉環(huán)。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6和r7連同與它們連接的氮一起形成c5-10雜環(huán)烷基環(huán)。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r4和r5之一者是氫，并且r4和r5的另一者是c1-6烷基；r6是氫；r7是氫、c1-6烷基、或苯甲基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是甲基；r4和r5之一者是氫并且r4和r5的另一者是c1-6烷基；r6是氫；并且r7是氫、c1-6烷基、或苯甲基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r4和r5之一者是氫并且r4和r5的另一者是氫或c1-6烷基；并且r6和r7各自是c1-6烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是甲基；r4和r5之一者是氫并且r4和r5的另一者是氫或c1-6烷基；并且r6和r7各自是c1-6烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r5是甲基；r4和r5各自是氫；并且r6和r7各自是c1-6烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是甲基；r4和r5之一者是氫并且r4和r5的另一者是氫或c1-4烷基；r6是氫；并且r7是c1-4烷基或取代的c1-4烷基，其中取代基基團(tuán)是＝o、-or8、-coor8或-nr82，其中每個(gè)r8獨(dú)立地為氫或c1-4烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是甲基；r4和r5之一者是氫并且r4和r5的另一者是甲基；r6是氫；并且r7是c1-4烷基或取代的c1-4烷基，其中取代基基團(tuán)是＝o、-or8、-coor8或-nr82，其中每個(gè)r8獨(dú)立地為氫或c1-4烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是甲基；r4和r5各自是氫；r6是氫；并且r7是c1-4烷基或取代的c1-4烷基，其中取代基基團(tuán)是＝o、-or11、-coor11、或–nr112，其中每個(gè)r11獨(dú)立地為氫或c1-4烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6和r7連同與它們連接的氮一起形成c5-10雜環(huán)烷基環(huán)。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是甲基；r4和r5之一者是氫并且r4和r5的另一者是氫或c1-6烷基；并且r6和r7連同與它們連接的氮一起形成選自下的環(huán)：c5-6雜環(huán)烷基、取代的c5-6雜環(huán)烷基、c5-6雜芳基和取代的c5-6雜芳基環(huán)。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是甲基；r4和r5之一者是氫并且r4和r5的另一者是甲基；r6和r7連同與它們連接的氮一起形成選自下的環(huán)：c5-6雜環(huán)烷基、取代的c5-6雜環(huán)烷基、c5-6雜芳基和取代的c5-6雜芳基環(huán)。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是甲基；r4和r5各自是氫；并且r6和r7連同與它們連接的氮一起形成選自下的環(huán)：c5-6雜環(huán)烷基、取代的c5-6雜環(huán)烷基、c5-6雜芳基和取代的c5-6雜芳基環(huán)。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r4和r5之一者是氫并且r4和r5的另一者是氫或c1-6烷基；并且r6和r7連同與它們連接的氮一起形成選自下的環(huán)：嗎啉、哌嗪和n-取代的哌嗪。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3是甲基；r4和r5之一者是氫并且r4和r5的另一者是氫或c1-6烷基；并且r6和r7連同與它們連接的氮一起形成選自下的環(huán)嗎啉、哌嗪和n-取代的哌嗪。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r3不是甲基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r4是氫，并且在某些實(shí)施方案中，r5是氫。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r6和r7獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、取代的c1-6烷基、c6-10芳基、取代的c6-10芳基、c4-12環(huán)烷基烷基、取代的c4-12環(huán)烷基烷基、c7-12芳基烷基、取代的c7-12芳基烷基、c1-6雜烷基、取代的c1-6雜烷基、c6-10雜芳基、取代的c6-10雜芳基、c4-12雜環(huán)烷基烷基、取代的c4-12雜環(huán)烷基烷基、c7-12雜芳基烷基、取代的c7-12雜芳基烷基；或r6和r7連同與它們連接的氮一起形成選自下的環(huán)：c5-10雜芳基、取代的c5-10雜芳基、c5-10雜環(huán)烷基和取代的c5-10雜環(huán)烷基。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(n,n-二乙基氨基甲?；?甲酯；[n-苯甲基氨基甲酰基]甲基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；2-嗎啉-4-基-2-氧基乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(正丁基氨基甲酰基)甲酯；甲基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯[n-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠甲酯；2-{2-[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙?；被鶀乙酸；4-{2-[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯?；趸鵠乙酰基氨基}丁酸；(n-(1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲?；?甲基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(n,n-二甲基氨基甲?；?甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(n-甲氧基-n-甲基氨基甲?；?甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯二-(2-甲氧基乙基氨基)氨基甲?；鵠甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯[n-(甲氧基羰基)氨基甲?；鵠甲酯；4-{2-[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙?；被鶀丁酸,鈉鹽；2-氧代-2-哌嗪基乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；2-氧代-2-(2-氧基(1,3-噁唑烷-3-基)乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；(2e)丁-2烯-1,4二酸甲酯{n-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰基}甲酯；2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧基乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；{n-[(丙基氨基)羰基]氨基甲酰基}甲基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧基乙酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯{n,n-二[2-(甲基乙氧基)乙基]氨基甲?；鶀甲酯；2-(4-苯甲基哌嗪基)-2-氧基乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯[n,n-二(2-乙氧基乙基)氨基甲?；鵠甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯2-{(2s)-2-[(叔丁基)氧基羰基]吡咯烷基}-2-氧基乙酯；1-{2-{(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙?；鶀(2s)吡咯烷-2-羧酸；(2e)丁-2烯1,4-二酸甲酯(n-{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}-n-甲基氨基甲酰基)甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯{n-(乙氧基羰基)甲基]-n-甲基氨基甲?；鶀甲酯；1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧基乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯[n,n-二(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]乙酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(n,n-二甲基氨基甲?；?乙酯；2-{2-[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯?；趸鵠-n-甲基乙酰基氨基}乙酸；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(n-{[(叔丁基)氧基羰基]甲基}氨基甲?；?甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸(2e)丁-甲基-n-{[(甲基乙基)氧基羰基]甲基}氨基甲?；?甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯{n-[(乙氧基羰基)甲基]-n-苯甲基氨基甲?；鶀甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯{n-[(乙氧基羰基)甲基]-n-苯甲基氨基甲?；鶀乙酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯{n-[(乙氧基羰基)甲基]-n-甲基氨基甲酰基}乙酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(1s)-1-甲基-2-嗎啉-4-基-2-氧基乙酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(1s)-1-[n,n-二(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]乙酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(1r)-1-(n,n-二乙基氨基甲酰基)乙酯；或(2e)丁-2烯-l,4-二酸甲酯(1s)-1-(n,n-二乙基氨基甲?；?乙酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(n,n-二乙基氨基甲酰基)甲酯；[n-苯甲基氨基甲?；鵠甲基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；2-嗎啉-4-基-2-氧基乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(正丁基氨基甲酰基)甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯[n-(2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠甲酯；2-{2-[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯?；趸鵠乙?；被鶀乙酸；{2-[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]乙?；被鶀丁酸；(n-(1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)甲基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(n,n-二甲基氨基甲酰基)甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(n-甲氧基-n-甲基氨基甲?；?甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯二-(2-甲氧基乙基氨基)氨基甲?；鵠甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯[n-(甲氧基羰基)氨基甲?；鵠甲酯；2-氧代-2-哌嗪基乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；2-氧代-2-(2-氧基(1,3-噁唑烷-3-基)乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯{n-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲?；鶀甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(n-[(甲氧基羰基)乙基]氨基甲?；?甲酯；或2-{2-[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯?；趸鵠乙?；被鶀丙酸；或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或其包合物或溶劑合物。在具體的實(shí)施方案中，可以作為共晶體在本文中提供的方法中施用。在某些實(shí)施方案中，共晶體是具有尿素、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸或檸檬酸的共晶體，或者在美國專利申請(qǐng)公開號(hào)us2014-0179778a1中公開的那些。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或其包合物或溶劑合物。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或其包合物或溶劑合物。在式(iii)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或其包合物或溶劑合物。在[00261]和[00263]段中所述的化合物使用chemistry4-ddrawpro,第7.01c版(cheminnovationsoftware,inc.,sandiego,california)命名。一些實(shí)施方案中，式(iii)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于美國專利no.8,148,414b2。在一些實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2013/119677中公開的前藥，如式(iv)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，其中r9是c1-6烷基；r10和r11各自獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、或取代的c1-6烷基；并且r12是c1-6烷基、取代的c1-6烷基、c1-6烯基、取代的c1-6烯基、c1-6雜烷基、取代的c1-6雜烷基、c3-8環(huán)烷基、取代的c3-8環(huán)烷基、c6-8芳基、取代的c6-8芳基、或-or13，其中r13是c1-6烷基、取代的c1-6烷基、c3-10環(huán)烷基、取代的c3-10環(huán)烷基、c6-10芳基、或取代的c6-10芳基；其中每個(gè)取代基獨(dú)立地為氫、-oh、-cn、-cf3、＝o、-no2、苯甲基、-c(o)nr142、-r14、-or14、-c(o)r14、-coor14或-nr142其中每個(gè)r14獨(dú)立地為氫或c1-4烷基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)取代基獨(dú)立地為氫、-oh、-cn、-cf3、-r14、-or14或-nr142其中每個(gè)r14獨(dú)立地為氫或c1-4烷基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)取代基獨(dú)立地為＝o、c1-4烷基和-coor14，其中r14是氫或c1-4烷基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r9是c1-6烷基；在某些實(shí)施方案中，r9是c1-3烷基；并且在某些實(shí)施方案中，r9是甲基或乙基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r9是甲基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r9是乙基、正丙基,異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r9是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r10和r11之一者是氫并且r10和r11的另一者是c1-6烷基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r10和r11之一者是氫并且r10和r11的另一者是c1-4烷基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r10和r11之一者是氫并且r10和r11的另一者是甲基、乙基、正丙基或異丙基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r10和r11各自是氫。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r12是c1-6烷基；r10和r11之一者是氫并且r10和r11的另一者是c1-6烷基；并且r9是c1-6烷基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r12是-or13。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r13是c1-4烷基、環(huán)己基、或苯基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r12是甲基、乙基、正丙基或異丙基；r10和r11之一者是氫并且r10和r11的另一者是甲基、乙基、正丙基或異丙基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r12是取代的c1-2烷基，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地為-cooh、-nhc(o)ch2nh2或-nh2。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r12是乙氧基、甲基乙氧基、異丙基、苯基、環(huán)己基、環(huán)己基氧基、-ch(nh2)ch2cooh、-ch2ch(nh2)cooh、-ch(nhc(o)ch2nh2)-ch2cooh或-ch2ch(nhc(o)ch2nh2)-cooh。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，r9是甲基或乙基；r10和r11之一者是氫并且r10和r11的另一者是氫、甲基、乙基、正丙基或異丙基；并且r12是c1-3烷基、取代的c1-2烷基，其中每個(gè)取代基基團(tuán)是-cooh、-nhc(o)ch2nh2、-nh2或-or13，其中r13是c1-3烷基、環(huán)己基、苯基或環(huán)己基。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯乙氧基羰基氧基乙酯；(甲基乙氧基羰基氧基)乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；或(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙酯；或其包合物、溶劑合物或立體異構(gòu)體。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或或其包合物、溶劑合物或立體異構(gòu)體。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：(2-甲基丙酰基氧基)乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；苯基羰基氧基乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯環(huán)己基羰基氧基丁酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯?；趸鵠乙酯；或2-甲基-1-苯基羰基氧基丙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；或其包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或或其包合物、溶劑合物或立體異構(gòu)體。式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯乙氧基羰基氧基乙酯；(甲基乙氧基羰基氧基)乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；(2-甲基丙?；趸?乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；苯基羰基氧基乙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯環(huán)己基羰基氧基丁酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯?；趸鵠乙酯；(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯(環(huán)己基氧基羰基氧基)乙酯；2-甲基-1-苯基羰基氧基丙基(2e)丁-2烯-1,4-二酸甲酯；或其包合物、溶劑合物或立體異構(gòu)體。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：3-({[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯?；趸鵠甲基}氧基羰基)(3s)-3-氨基丙酸,2,2,2-三氟乙酸；3-({[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯酰基氧基]甲基}氧基羰基)(2s)-2-氨基丙酸,2,2,2-三氟乙酸；3-({[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2-烯?；趸鵠甲基}氧基羰基)(3s)-3-(2-氨基乙?；被?丙酸,2,2,2-三氟乙酸；或3-{[(2e)-3-(甲氧基羰基)丙-2烯?；趸鵠乙氧基羰基氧基}(2s)-2-氨基丙酸，氯化物；或其包合物、溶劑合物或立體異構(gòu)體。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：其包合物、溶劑合物或立體異構(gòu)體。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物或立體異構(gòu)體。在式(iv)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或其包合物、溶劑合物或立體異構(gòu)體。[00287]、[00289]、[00291]和[00292]段中所述的化合物使用chemistry4-ddrawpro,第7.01c版(cheminnovationsoftware,inc.,sandiego,california)命名。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(iv)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于美國專利no.8,148,414b2。在一些實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是美國專利申請(qǐng)公開號(hào)2014/0057918中公開的前藥，如式(v)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、或溶劑合物，其中r15是c1-6烷基；并且m是2至6的整數(shù)。在式(v)的化合物的某些實(shí)施方案中，r15是甲基。在式(v)的化合物的某些實(shí)施方案中，r15是乙基。在式(v)的化合物的某些實(shí)施方案中，r15是c3-6烷基。在式(v)的化合物的某些實(shí)施方案中，r15是甲基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。在式(v)的化合物的某些實(shí)施方案中，r15是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。在式(v)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：(2-嗎啉代乙基)富馬酸甲酯；(3-嗎啉代丙基)富馬酸甲酯；(4-嗎啉代丁基)富馬酸甲酯；(5-嗎啉代戊基)富馬酸甲酯；或(6-嗎啉代己基)富馬酸甲酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物或溶劑合物。在式(v)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物或溶劑合物。段中所述的化合物使用chemistry4-ddrawpro,第7.01c版(cheminnovationsoftware,inc.,sandiego,california)命名。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(v)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于美國專利申請(qǐng)公開no.2014/0057918.在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2013/119677中公開的前藥，如式(vi)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體，其中：r16是c1-10烷基、c5-14芳基、羥基、-o-c1-10烷基、或-o-c5-14芳基；r17、r18和r19各自獨(dú)立地為c1-10烷基、c5-14芳基、羥基、-o-c1-10烷基、-o-c5-14芳基、或其中r20是c1-6烷基；其中每個(gè)可以是任選取代的；并且n、p和q各自獨(dú)立地為0-4；條件是r17、r18和r19中至少一個(gè)是在式(vi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r20是任選取代的c1-6烷基。在式(vi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r20是任選取代的甲基、乙基或異丙基。在式(vi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r20是甲基。在式(vi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r16是c1-10烷基。在式(vi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r16是任選取代的c1-6烷基。在式(vi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r16是任選取代的甲基、乙基或異丙基。在式(vi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r16是任選取代的c5-15芳基。在式(vi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r16是任選取代的c5-c10芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2013/119677中公開的前藥，如式(vi’)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體其中r16是c1-10烷基、c6-10芳基、羥基、-o-c1-10烷基、或-o-c6-10芳基；r17、r18和r19中每個(gè)各自獨(dú)立地為c1-10烷基、c6-10芳基、羥基、-o-c1-10烷基、-o-c6-10芳基，或其中r20是c1-6烷基；其中每個(gè)可以是任選取代的；并且n、p和q各自獨(dú)立地為0-4；條件是r17、r18和r19中至少一個(gè)是：在式(vi’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r20是甲基。在式(vi)或式(vi’)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：二富馬酸(二甲基甲硅烷二基)二甲酯；((三甲氧基甲硅烷基)甲基)富馬酸甲酯；((三羥基甲硅烷基)甲基)富馬酸甲酯；或(甲基甲硅烷三基)三富馬酸三甲酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在式(vi)或式(vi’)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(vi)和式(vi’)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于wo2013/119677。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2013/119677中公開的前藥，如式(vii)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體其中：其中r21是c1-6烷基；并且r22和r23各自獨(dú)立地為c1-10烷基或c5-14芳基；其中每個(gè)可以是任選取代的。在式(vii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r21是任選取代的c1-6烷基。在式(vii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r21是任選取代的甲基、乙基或異丙基。在式(vii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r21是甲基。在式(vii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r22和r23各自獨(dú)立地為任選取代的c1-10烷基。在式(vii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r22和r23各自獨(dú)立地為任選取代的c1-6烷基。在式(vii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r22和r23各自獨(dú)立地為任選取代的甲基、乙基或異丙基。在式(vii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r22和r23各自獨(dú)立地為任選取代的c5-14芳基。在式(vii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r22和r23各自獨(dú)立地為任選取代的c5-10芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2013/119677中公開的前藥，如式(vii’)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體其中r21是c1-6烷基；并且r22和r23各自獨(dú)立地為c1-10烷基或c6-10芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(vii)和式(vii’)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于wo2013/119677.在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2013/119677中公開的前藥，如式(viii)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體其中:r24是c1-6烷基；r25、r26和r27各自獨(dú)立地為羥基、c1-10烷基、c5-14芳基、-o-c1-10烷基、或-o-c5-14芳基；其中每個(gè)可以是任選取代的；并且s是1或2。在式(viii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r24是任選取代的c1-c6烷基。在式(viii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r24是任選取代的甲基、乙基或異丙基。在式(viii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r24是甲基。在式(viii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r25、r26和r27各自是羥基。在式(viii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r25、r26和r27各自獨(dú)立地為任選取代的c1-10烷基。在式(viii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r25、r26和r27各自獨(dú)立地為任選取代的c1-6烷基。在式(viii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r25、r26和r27各自獨(dú)立地為任選取代的甲基、乙基或異丙基。在式(viii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r25、r26和r27各自獨(dú)立地為任選取代的c5-14芳基。在式(viii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r25、r26和r27各自獨(dú)立地為任選取代的c5-10芳基。在一些實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2013/119677中公開的前藥，如式(viii’)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體其中：r24是c1-6烷基；r25、r26和r27各自獨(dú)立地為羥基、c1-10烷基、c6-10芳基、-o-c1-10烷基、或-o-c6-10芳基；并且s是1或2。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(viii)和式(viii’)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于wo2013/119677。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2013/119677中公開的前藥，諸如式(ix)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體其中每個(gè)r28獨(dú)立地為c1-6烷基；并且r29是c1-10烷基；其中每個(gè)可以是任選取代的。在式(ix)的化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)r28獨(dú)立地為任選取代的c1-6烷基。在式(ix)的化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)r28獨(dú)立地為任選取代的甲基、乙基或異丙基。在式(ix)的化合物的某些實(shí)施方案中，每個(gè)r28是甲基。在式(ix)的化合物的某些實(shí)施方案中，r29是任選取代的c1-6烷基。在式(ix)的化合物的某些實(shí)施方案中，r29是任選取代的甲基、乙基或異丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2013/119677中公開的前藥，如式(ix’)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體其中r28是c1-6烷基；并且r29是c1-10烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(ix)和式(ix’)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于wo2013/119677。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是美國專利no.8,669,281b1中公開的前藥，如式(x)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，其中r30是未取代的c1-6烷基；la是取代的或未取代的c1-6烷基接頭、取代的或未取代的c3-10碳環(huán)、取代的或未取代的c6-10芳基、取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基；和r31和r32各自獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的c2-6烯基、取代的或未取代的c2-6炔基、取代的或未取代的c6-10芳基、取代的或未取代的c3-10碳環(huán)、取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基；或者，r31和r32連同與它們連接的氮原子一起形成取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r30是甲基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r30是乙基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，la是取代的或未取代的c1-6烷基接頭。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，la是取代的或未取代的c1-3烷基接頭。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，la是取代的或未取代的c2烷基接頭。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，la是甲基取代的或未取代的c2烷基接頭。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，la是二甲基取代的或未取代的c2烷基接頭。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，la是甲基或二甲基取代的c2烷基接頭。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，la是未取代的c2烷基接頭。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31是取代的或未取代的c1-6烷基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31是未取代的c1-6烷基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31是未取代的c1-3烷基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31是未取代的c1-2烷基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31是c(o)ora-取代的c1-6烷基，其中ra是氫或未取代的c1-6烷基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31是s(o)(o)rb-取代的c1-6烷基，其中rb是未取代的c1-6烷基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r32是氫。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r32是取代的或未取代的c1-6烷基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r32是未取代的c1-6烷基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31和r32連同與它們連接的氮原子一起形成取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31和r32連同與它們連接的氮原子一起形成取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31和r32連同與它們連接的氮原子一起形成取代的或未取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31和r32連同與它們連接的氮原子一起形成取代的或未取代的哌啶基環(huán)。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31和r32連同與它們連接的氮原子一起形成未取代的哌啶基環(huán)。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31和r32連同與它們連接的氮原子一起形成鹵素取代的哌啶基環(huán)。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31和r32連同與它們連接的氮原子一起形成4-鹵素取代的哌啶基環(huán)。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31和r32連同與它們連接的氮原子一起形成未取代的嗎啉基環(huán)。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31和r32連同與它們連接的氮原子一起形成未取代的吡咯烷基環(huán)。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31和r32連同與它們連接的氮原子一起形成取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31是取代的或未取代的c6-10芳基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31是未取代的c6-c10芳基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31是未取代的苯基。在式(x)的化合物的某些實(shí)施方案中，r31是未取代的苯甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(x)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于美國專利no.8,669,281b1。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是美國專利no.8,669,281b1中公開的前藥，如式(x’)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，其中r33是未取代的c1-6烷基；la’是取代的或未取代的c1-6烷基接頭、取代的或未取代的c3-10碳環(huán)、取代的或未取代的c6-10芳基、取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基；并且r34是氫、取代的或未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的c2-6烯基、取代的或未取代的c2-6炔基、取代的或未取代的c6-10芳基、取代的或未取代的c3-10碳環(huán)、取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r33是甲基。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r33是乙基。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，la’是取代的或未取代的c1-6烷基接頭。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，la’是取代的或未取代的c1-3烷基接頭。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，la’是取代的或未取代的c2烷基接頭。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，la’是甲基取代的或未取代的c2烷基接頭。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，la’是二甲基取代的或未取代的c2烷基接頭。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，la’是甲基或二甲基取代的c2烷基接頭。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，la’是未取代的c2烷基接頭。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r34是取代的或未取代的c1-6烷基。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r34是未取代的c1-6烷基。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r34是甲基。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r34是未取代的c1-3烷基。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r34是未取代的c1-2烷基。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r34是c(o)ora’-取代的c1-6烷基，其中ra’是h或未取代的c1-6烷基。在式(x’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r34是s(o)(o)rb’-取代的c1-6烷基，其中rb是未取代的c1-6烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(x’)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于美國專利no.8,669,281b1。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是美國專利no.8,669,281b1中公開的前藥，如式(x”)的化合物：或其包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體，其中a-是藥學(xué)上可接受的陰離子；r35是未取代的c1-6烷基；la”是取代的或未取代的c1-6烷基接頭、取代的或未取代的c3-10碳環(huán)、取代的或未取代的c6-10芳基、取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基；r36和r37各自獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的c2-6烯基、取代的或未取代的c2-c6炔基、取代的或未取代的c6-10芳基、取代的或未取代的c3-10碳環(huán)、取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基；或者r36和r37連同與它們連接的氮原子一起形成取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)；并且r38是取代的或未取代的c1-6烷基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r35是甲基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r35是乙基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，la”是取代的或未取代的c1-6烷基接頭。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，la”是取代的或未取代的c1-3烷基接頭。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，la”是取代的或未取代的c2烷基接頭。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，la”是甲基取代的或未取代的c2烷基接頭。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，la”是二甲基取代的或未取代的c2烷基接頭。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，la”是甲基或二甲基取代的c2烷基接頭。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，la”是未取代的c2烷基接頭。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36是取代的或未取代的c1-6烷基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36是未取代的c1-6烷基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36是未取代的c1-3烷基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36是未取代的c1-2烷基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36是c(o)ora”-取代的c1-6烷基，其中ra”是氫或未取代的c1-6烷基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36是s(o)(o)rb”-取代的c1-6烷基，其中rb”是未取代的c1-6烷基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36和r37連同與它們連接的氮原子一起形成取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)；在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36和r37連同與它們連接的氮原子一起形成取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)；在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36和r37連同與它們連接的氮原子一起形成取代的或未取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36和r37連同與它們連接的氮原子一起形成取代的或未取代的哌啶基環(huán)。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36和r37連同與它們連接的氮原子一起形成未取代的哌啶基環(huán)。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36和r37連同與它們連接的氮原子一起形成鹵素取代的哌啶基環(huán)。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36和r37連同與它們連接的氮原子一起形成4-鹵素取代的哌啶基環(huán)。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36和r37連同與它們連接的氮原子一起形成未取代的嗎啉基環(huán)。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36和r37連同與它們連接的氮原子一起形成未取代的吡咯烷基環(huán)。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36和r37連同與它們連接的氮原子一起形成取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36是取代的或未取代的c6-10芳基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36是未取代的c6-10芳基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36是未取代的苯基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r36是未取代的苯甲基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r37是氫。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r37是取代的或未取代的c1-6烷基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r37是未取代的c1-6烷基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r38是未取代的c1-6烷基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r38是未取代的c1-3烷基。在式(x”)的化合物的某些實(shí)施方案中，r38是甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(x”)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備，例如如公開于美國專利no.8,669,281b1。在一些實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是美國專利no.8,669,281b1中公開的前藥，如式(xi)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，其中r39是未取代的c1-6烷基；r40和r41各自獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的c2-6烯基、取代的或未取代的c2-6炔基、取代的或未取代的c6-10芳基、取代的或未取代的c3-10碳環(huán)、取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基；r42、r43、r44和r45各自獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的c2-6烯基、取代的或未取代的c2-6炔基或c(o)orb；并且rb是h或取代的或未取代的c1-c6烷基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r39是甲基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r39是乙基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r40是取代的或未取代的c1-6烷基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r40是未取代的c1-6烷基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r40是未取代的c1-3烷基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r40是未取代的c1-2烷基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r40是c(o)orb-取代的c1-6烷基，其中rb是氫或未取代的c1-6烷基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r40是s(o)(o)rb-取代的c1-6烷基，其中rb是未取代的c1-6烷基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r40是取代的或未取代的c6-10芳基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r40是未取代的c6-10芳基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r40是未取代的苯基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r40是未取代的苯甲基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r41是氫。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r41是取代的或未取代的c1-6烷基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r41是未取代的c1-6烷基。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r42、r43、r44和r45各自是氫。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r42是取代的或未取代的c1-6烷基并且r43、r44和r45各自是氫。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r42是未取代的c1-6烷基并且r43、r44和r45各自是氫。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r44是取代的或未取代的c1-6烷基，并且r42、r43和r45各自是氫。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r44是未取代的c1-6烷基并且r42、r43和r45各自是氫。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r42和r44各自獨(dú)立地為取代的或未取代的c1-6烷基，并且r43和r45各自是氫。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r42和r44各自獨(dú)立地為未取代的c1-6烷基，并且r43和r45各自是氫。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r42和r43各自獨(dú)立地為取代的或未取代的c1-6烷基，并且r44和r45各自是氫。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r42和r43各自獨(dú)立地為未取代的c1-6烷基，并且r44和r45各自是氫。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r44和r45各自獨(dú)立地為取代的或未取代的c1-6烷基，并且r42和r43各自是氫。在式(xi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r44和r45各自獨(dú)立地為未取代的c1-6烷基，并且r42和r43各自是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(xi)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備，例如如公開于美國專利no.8,669,281bl。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是美國專利no.8,669,281b1中公開的前藥，如式(xii)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，其中r46是未取代的c1-6烷基；x是n、o、s或so2；z是c或n；t是0、1、2或3；y是1或2；w是0、1、2或3；v是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；r47、r48、r49和r50各自獨(dú)立地為氫、取代的或未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的c2-6烯基、取代的或未取代的c2-6炔基或c(o)or52；并且r52是氫或取代的或未取代的c1-6烷基；并且每個(gè)r51獨(dú)立地為氫、鹵素、取代的或未取代的c1-6烷基、取代的或未取代的c2-6烯基、取代的或未取代的c2-6炔基、取代的或未取代的c3-10碳環(huán)、取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基；或者，與相同碳原子連接的兩個(gè)r51連同與它們連接的碳原子一起形成羰基、取代的或未取代的c3-10碳環(huán)、取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基；或者，與相同碳原子連接的兩個(gè)r51連同與它們連接的碳原子一起形成取代的或未取代的c3-c10碳環(huán)、取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜環(huán)或取代的或未取代的包含1個(gè)或2個(gè)5或6元環(huán)和1-4個(gè)選自n、o和s的雜原子的雜芳基。在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r46是甲基。在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r46是乙基。在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，是在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，是在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，是在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，是在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r47是取代的或未取代的c1-6烷基，并且r48、r49和r50各自是氫。在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r47是未取代的c1-6烷基，并且r48、r49和r50各自是氫。在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r49是取代的或未取代的c1-6烷基并且r48、r49和r50各自是氫。在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r49是未取代的c1-6烷基并且r47、r48和r50各自是氫。在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r47和r49各自獨(dú)立地為取代的或未取代的c1-6烷基并且r48和r49各自是氫。在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r47和r49各自獨(dú)立地為未取代的c1-6烷基并且r48和r50各自是氫。在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r47和r48各自獨(dú)立地為取代的或未取代的c1-6烷基并且r49和r50各自是氫。在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r47和r48各自獨(dú)立地為未取代的c1-6烷基并且r49和r50各自是氫。在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r49和r50各自獨(dú)立地為取代的或未取代的c1-6烷基并且r47和r48各自是氫。在式(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r49和r50各自獨(dú)立地為未取代的c1-6烷基并且r47和r48各自是氫。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(xii)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備，例如如公開于美國專利no.8,669,281b1。在式(x)、(x’)、(x”)、(xi)或(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：在(xii)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2014/096425中公開的前藥，如式(xiii)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體其中l(wèi)是具有1至6個(gè)碳原子的烷二基；a是so、so2或nr53，并且r53是c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基。在式(xiii)的化合物的某些實(shí)施方案中，l是具有2、3或4個(gè)碳原子，或具有2或4個(gè)碳原子或具有2個(gè)碳原子的烷二基。在式(xiii)的化合物的某些實(shí)施方案中，l是-ch2ch2-。在式(xiii)的化合物的某些實(shí)施方案中，a是so或so2。在式(xiii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r53是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、仲戊基或己基。在式(xiii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r53是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。在式(xiii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r53是c1-4烷基、c3或c4或c5環(huán)烷基。在式(xiii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r53是甲基或異丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(xiii)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于wo2014/096425。在一些實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2014/096425中公開的前藥，如式(xiv)的化合物：或其包合物或溶劑合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(xiv)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于wo2014/096425。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2014/096425中公開的前藥，如式(xv)的化合物：或其包合物或溶劑合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(xv)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于wo2014/096425。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2014/096425中公開的前藥，如式(xvi)的化合物：或其包合物、溶劑合物或立體異構(gòu)體，其中r54和r55各自獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、或c3-6環(huán)烷基；r56和r57各自獨(dú)立地為氫或c1-6烷基；并且c和d各自獨(dú)立地為0至3的整數(shù)。在式(xvi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r54和r55各自獨(dú)立地為氫、甲基或乙基。在式(xvi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r54和r55各自獨(dú)立地為氫或甲基。在式(xvi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r54和r55都是氫；或r54是氫并且r55是甲基。在式(xvi)的化合物的某些實(shí)施方案中，c和d各自獨(dú)立地為0或1。在式(xvi)的化合物的某些實(shí)施方案中，c和d都是0。在式(xvi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r56和r57各自獨(dú)立地為c1-5烷基或c1-4烷基。在式(xvi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r56和r57是叔丁基。在式(xvi)的化合物的某些實(shí)施方案中，r56和r57是相同的。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(xvi)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于wo2014/096425。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2014/096425中公開的前藥，如式(xvii)的化合物。或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，其中r58、r59、r61和r62各自獨(dú)立地為氫、c1-6烷基、或c3-6環(huán)烷基；r60是氫、c3-6環(huán)烷基或c1-6烷基，其中c1-6烷基被下列一項(xiàng)或多項(xiàng)任選地取代：氨基、nh-c(nh)nh2、甲酰胺、羧酸、羥基、咪唑、吲哚、巰基、甲硫基、苯基、羥基苯基，并且其中r61和r62之一者以及r60任選屬于5或6元雜脂族環(huán)；并且f和g各自獨(dú)立地為0至3的整數(shù)，條件是f和g兩者不是0。在式(xvii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r61和r62各自獨(dú)立地為氫或c1-2烷基。在式(xvii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r61和r62是氫。在式(xvii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r61是氫，并且r62是甲基。在式(xvii)的化合物的某些實(shí)施方案中，f和g中至少一個(gè)是0。在式(xvii)的化合物的某些實(shí)施方案中，g是0。在式(xvii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r60是取代的c1-6烷基，其中取代基是下列一項(xiàng)或多項(xiàng)：鹵素、硝基、腈、尿素、苯基、醛、硫酸根、氨基、nh-c(nh)nh2、甲酰胺、羧酸、羥基、咪唑、吲哚、巰基、甲硫基、苯基和羥基苯基。在具體的實(shí)施方案中，取代基是下列一項(xiàng)或多項(xiàng)：氨基、nh-c(nh)nh2、甲酰胺、羧酸、羥基、咪唑、吲哚、巰基、甲硫基、苯基和羥基苯基。在式(xvii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r60是-ch2-c6h5。在式(xvii)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是式xvii’的化合物：在一個(gè)實(shí)施方案中，式(xvii)或(xvii’)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于wo2014/096425。在一個(gè)實(shí)施方案中，富馬酸單烷基酯的前藥是wo2014/096425中公開的前藥，如式(xviii)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體其中r63是氫、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c2-6烯基、鹵素、氰基、羥基、氨基、羧基、巰基、任選地被下列一項(xiàng)或多項(xiàng)取代的5或6元芳基或雜芳基：甲基、叔丁基、羥基、甲氧基、鹵素、硝基、腈、胺和甲酰胺。在式(xviii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r63是氫、c1-2烷基、鹵素、氰基、氨基或羥基。在式(xviii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r63是氫、羥基或甲基。在式(xviii)的化合物的某些實(shí)施方案中，r63是甲基。在一些實(shí)施方案中，式(xviii)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于wo2014/096425。在式(xiii)、(xvi)、(xvii)或(xviii)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：5.1.3氘化富馬酸酯在一些實(shí)施方案中，富馬酸酯被同位素富集氘(2h)。在具體的實(shí)施方案中，氘化富馬酸酯是美國專利申請(qǐng)公開號(hào)us2014-0179779al中公開的化合物，如式(xix)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，其中r64和r67各自獨(dú)立地為氫、氘、氘化甲基、氘化乙基、c1-6烷基、苯基、3-7元飽和或部分不飽和單環(huán)碳環(huán)、具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-7元飽和或部分不飽和單環(huán)雜環(huán)或具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元雜芳基環(huán)；并且r65和r66各自獨(dú)立地為氫或氘，條件是式(xix)的化合物含有至少一個(gè)氘原子并且r64和r67不同時(shí)是氫或氘。特別地，富馬酸酯同位素異數(shù)體是美國專利申請(qǐng)公開號(hào)us2014-0179779al中公開的化合物，如式(xix’)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、或立體異構(gòu)體其中r64和r67各自獨(dú)立地為氫、氘、氘化甲基、氘化乙基或c1-6脂族，并且r65和r66各自獨(dú)立地為氫或氘，條件是式(xix’)的化合物含有至少一個(gè)氘原子，并且r64和r67不同時(shí)是氫或氘。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r64是氫或-ch3。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r64是-cd3。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r64是-cd2cd3。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r67是-ch2d、-chd2或-cd3。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r67是h、-ch3、-ch2d、-chd2或-cd3。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r64是氫或-ch3并且r67是-ch2d、-chd2或-cd3。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r64是-cd3并且r67是-ch2d、-chd2或-cd3。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r65和r66的至少一種是氘。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r65和r66兩者都是氘。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r65和r66中至少一種是氘并且r67是氫、-ch3、-ch2d、-chd2或-cd3。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r65和r66兩者都是氘并且r67是氫、-ch3、-ch2d、-chd2或-cd3。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，r64是-cd2cd3，并且r67是h、-ch3、-ch2d、-chd2或-cd3。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是(2h6)二甲基富馬酸酯、(2h3)甲基富馬酸酯、(2h3)二甲基富馬酸酯、二甲基富馬(2,3-2h2)酸酯、甲基富馬(2,3-2h2)酸酯、乙基富馬(2,3-2h2)酸酯、(2h3)甲基富馬(2,3-2h2)酸酯、(2h6)二甲基富馬(2,3-2h2)酸酯、甲基(2-嗎啉代-2-氧基乙基)富馬(2,3-2h2)酸酯、甲基(4-嗎啉代-l-丁基)富馬(2,3-2h2)酸酯、2-(苯甲酰氧基)乙基甲基富馬(2,3-2h2)酸酯、2-(苯甲酰氧基)乙基(2h3)甲基富馬酸酯、(s)-2-((2-氨基-3-苯基丙?；?氧基)乙基甲基富馬(2,3-2h2)酸酯、或(s)-2-((2-氨基-3-苯基丙?；?氧基)乙基(2h3)甲基富馬酸酯；或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物或立體異構(gòu)體。在式(xix)或式(xix’)的化合物的某些實(shí)施方案中，化合物是：或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物或立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(xix)和(xix’)的化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如如公開于美國專利申請(qǐng)公開號(hào)us2014-0179779al。氘化富馬酸酯可用作用于本文中提供的方法的活性劑，例如治療多發(fā)性硬化。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)富馬酸酯中的特定位置被指定為具有氘時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，該位置處的氘的豐度基本上大于氘的天然豐度，其為0.015％。被指定為具有氘的位置通常在所述化合物中稱為氘的每個(gè)原子處具有至少3340的最小氘富集因子(50.1％氘摻入)。在其它實(shí)施方案中，本文提供的富馬酸酯具有至少3500(每個(gè)指定的氘原子為52.5％氘摻雜)、至少4000(60％氘摻入)、至少4500(67.5％氘摻入)、至少5000(75％氘摻入)、至少5500(82.5％氘摻入)、至少6000(90％氘摻入)、至少6333.3(95％氘摻入)、至少6466.7(97％氘摻入)、至少6600(99％氘摻入)或至少6633.3(99.5％氘摻入)的每個(gè)指定的氘原子的同位素富集因子。5.1.4鹽在具體的方面，本文中描述的富馬酸酯的范圍內(nèi)包括上文所述的富馬酸酯的無毒性藥學(xué)上可接受的鹽(其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合)。酸加成鹽通過將富馬酸酯的溶液與藥學(xué)上可接受的無毒性酸的溶液混合形成，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸根、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石氫酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖二酸鹽(saccharate)、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(pamoate)?？山邮艿膲A鹽包括鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽和二乙醇胺鹽。5.2藥物組合物在一些實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的方法的富馬酸酯被包含在藥物組合物中，所述藥物組合物包含治療有效量富馬酸酯和藥學(xué)上可接受的載體，即藥學(xué)可接受賦形劑。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物包含富馬酸酯；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸鹽不存在于所述藥物組合物中。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物包含富馬酸酯；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鹽不存在于所述藥物組合物中。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物包含富馬酸酯；其中所述富馬酸酯是富馬酸二烷基酯、富馬酸單烷基酯、富馬酸二烷基酯和富馬酸單烷基酯的組合、富馬酸單烷基酯的前藥、任何前述物質(zhì)的氘化形式、或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體、或立體異構(gòu)體、或任何前述物質(zhì)的組合；條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物基本上由dmf和/或富馬酸單甲酯組成。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物包含dmf。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物基本上由dmf組成。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物包含dmf，條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物包含dmf和/或富馬酸單甲酯，條件是富馬酸氫乙酯鈣鹽、富馬酸氫乙酯鎂鹽、富馬酸氫乙酯鋅鹽和富馬酸氫乙酯銅鹽不存在于藥物組合物中。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物包含dmf，條件是不存在除了dmf或富馬酸單甲酯外的額外富馬酸酯。在具體實(shí)施方案中，藥物組合物可以是口服劑型，例如固體口服劑型。在具體實(shí)施方案中，藥物組合物是片劑、膠囊或含有微片劑的膠囊。任選地，片劑或微片劑是腸溶衣的。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，藥物組合物是腸溶衣的片劑或微片劑(任選地包含在膠囊中)的形式，一旦腸溶衣溶解在胃腸道中，所述腸溶衣的片劑或微片劑就起立即釋放劑型的作用。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，藥物組合物是受控或持續(xù)的釋放組合物，任選是腸溶衣的。本文所述的藥物制劑以本身已知的方式制備，例如通過常規(guī)混合、制粒、糖衣丸制備、溶解或凍干方法。因此，通過將富馬酸酯與固體賦形劑組合，任選地研磨所得混合物并在加入適當(dāng)?shù)闹鷦?若需要或必需的話)處理顆?；旌衔镆垣@得片劑或糖衣丸芯，可以獲得口服使用的藥物制劑。通常，當(dāng)固體口服劑型(例如片劑或微片劑)的藥物負(fù)荷(或活性成分的重量百分比)顯著增加時(shí)，賦形劑的重量百分比必須降低(特別是若固體口服劑型的大小保持相同)。固體口服劑型通常由于賦形劑(例如粘合劑)量的減少而變得不穩(wěn)定，所述賦形劑具有將所有組分一起保持在粘合混合物中的功能。出乎意料的是，將固體口服劑型(例如，膠囊尺寸)保持相同的同時(shí)，增加dmf的量(例如，120mg至240mg)并減少粘合劑的量，固體劑型的強(qiáng)度或完整性不受影響。合適的賦形劑特別是填充劑，例如糖類，例如乳糖或蔗糖、甘露醇或山梨糖醇、纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑如淀粉糊，使用例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。若需要，可以加入崩解劑，如上述的淀粉和還有羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽，如還藻酸鈉。輔助劑尤其是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇。糖衣丸芯提供有合適的包衣(若需要)，它們對(duì)胃液有抗性。為此，可以使用濃縮糖溶液，其可以任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了生產(chǎn)對(duì)胃液有抗性的包衣，使用適當(dāng)?shù)睦w維素制劑如乙酰纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液。可以將染料材料或顏料添加到片劑或糖衣丸包衣中，例如用于鑒定或?yàn)榱吮碚骰钚曰衔飫┝康慕M合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的藥物制劑包含含有腸溶衣微片劑形式的本文所述的藥劑或藥物組合物的膠囊。微片劑的包衣可以由不同的層組成。第一層可以是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物/異丙基溶液，其隔離片劑芯免于來自下一應(yīng)用的水懸浮液的潛在水解。然后，片劑的腸溶衣可以是由甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物懸浮液水溶液賦予。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含富馬酸酯，如富馬酸二甲酯和一種或多種賦形劑的組合物，其中組合物中富馬酸酯的總量范圍為例如基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)約43％w/w至約95％w/w。本文所述的組合物中的富馬酸酯，如富馬酸二甲酯的總量范圍可以是例如基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)的約43％w/w至約95％w/w、約50％w/w至約95％w/w、約50％w/w至約85％w/w、約55％w/w至約80％)w/w、約60％w/w至約75％w/w、約60％w/w至約70％w/w或約65％w/w至約70％w/w。本文中描述的組合物可以包含例如基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)的約43％w/w、約45％w/w、約50％w/w、約55％w/w、約60％w/w、約65％w/w、約70％w/w、約75％w/w、約80％w/w、約90％w/w或約95％w/w的富馬酸酯，如富馬酸二甲酯。例如組合物可以含有約65％至約95％w/w(例如65％w/w)dmf。組合物中的一些或所有富馬酸酯，如富馬酸二甲酯可以具有250微米或更小的粒度。例如但不限于，組合物中的至少80％、至少90％、至少95％、至少97％或至少99％的富馬酸酯，如富馬酸二甲酯可以具有250微米或更小的粒度?？梢酝ㄟ^篩分分析、空氣淘析分析、光分析、電子計(jì)數(shù)方法、電阻計(jì)數(shù)法、沉降技術(shù)、激光衍射法、聲譜法或超聲衰減光譜法來測量粒度。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用激光衍射法測量粒度?；诮M合物的總重量(排除任何包衣的重量)，本文所述的組合物可以包含例如約5.0％w/w至約57％w/w的量的賦形劑總量?；诮M合物的總重量(排除任何包衣的重量)，本文所述的組合物可以包含范圍為例如約5％w/w至約57％w/w、約15％w/w至約57％w/w、約20％w/w至約57％w/w、約25％w/w至約57％w/w、約30％w/w至約57％w/w、約35％w/w至約57％w/w、from約40％至約57％w/w、約45％w/w至約57％w/w、約50％w/w至約57％w/w、約55％w/w至約57％w/w、約5％w/w至約55％w/w、約5％w/w至約50％w/w、約5％w/w至約45％w/w、約5％w/w至約40％w/w、約5％w/w至約35％w/w、約5％w/w至約30％w/w、約5％w/w至約25％w/w、約5％w/w至約20％w/w、約5％w/w至約15％w/w、約15％w/w至約55％w/w、約20％w/w至約50％w/w、約25％w/w至約45％w/w、約30％w/w至約40％w/w、約35％至約40％w/w的量的賦形劑的總量。賦形劑可以是例如選自由以下組成的組的一種或多種：填充劑(或粘合劑)、助流劑、崩解劑、潤滑劑或其任何組合。可以包括在組合物中的賦形劑的數(shù)量不受限制。填充劑或粘合劑的實(shí)例包括但不限于海藻酸銨、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、纖維素、乙酸纖維素、可壓縮糖、糖果糖、葡聚糖結(jié)合劑(dextrate)、糊精、葡萄糖、赤蘚糖醇、乙基纖維素、果糖、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化植物油i型、異麥芽酮糖醇、高嶺土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、麥芽糖、甘露醇、中鏈甘油三酯、微晶纖維素、聚右旋糖、聚甲基丙烯酸酯、二甲硅油、海藻酸鈉、氯化鈉、山梨糖醇、淀粉、蔗糖、糖球、磺丁基醚β-環(huán)糊精、滑石、黃蓍膠、海藻糖(trehalsoe)、聚山梨酯80和木糖醇。在一些實(shí)施方案中，填充劑為微晶纖維素。微晶纖維素可以是例如prosolvsprosolm及其任何組合。崩解劑的實(shí)例包括但不限于羥丙基淀粉、海藻酸、海藻酸鈣、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、粉末狀纖維素、殼聚糖、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、多庫酯鈉、瓜爾膠、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、硅酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、聚克立林鉀(polacrilinpotassium)、聚維酮、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉和預(yù)膠化淀粉。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。助流劑的實(shí)例包括但不限于磷酸鈣、硅酸鈣、粉末狀纖維素、硅酸鎂、三硅酸鎂、二氧化硅、滑石和膠體二氧化硅，以及無水膠體二氧化硅。在一些實(shí)施方案中，助流劑是無水膠體二氧化硅，滑石或其組合。潤滑劑的實(shí)例包括但不限于芥花油、羥乙基纖維素、月桂酸、亮氨酸、礦物油、泊洛沙姆、聚乙烯醇、滑石、辛基十二烷醇、透明質(zhì)酸鈉、可滅菌的玉米淀粉、三乙醇胺、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、i型氫化植物油、輕質(zhì)礦物油、月桂基硫酸鎂、中鏈甘油三酯、礦物油、肉豆蔻酸、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、氯化鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。在一些實(shí)施方案中，潤滑劑是硬脂酸鎂。本文所述的組合物可以包含基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)，范圍為組合物的約3.5％w/w至約55％w/w的量的填充劑總量。填充劑可以例如以基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)范圍為約5％w/w至約55％w/w、約10％w/w至約55％w/w、約15％w/w至約55％w/w、約20％w/w至約55％w/w、約25％w/w至約55％w/w、約30％w/w至約55％w/w、約35％w/w至約55％w/w、約40％w/w至約55％w/w、約3.5％w/w至約55％w/w、約3.5％至約50％、約3.5％w/w至約40％w/w、約3.5％w/w至約30％w/w、約3.5％w/w至約25％w/w、約3.5％w/w至約20％w/w、約3.5％w/w至約15％w/w、約15％w/w至約40％w/w、約20％w/w至約35％w/w或約25％w/w至約30％w/w的總量包含在本文中描述的組合物中。填充劑可以例如以基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)的約5％w/w、約7％w/w、約10％w/w、約12％w/w、約14％w/w、約16％w/w、約18％w/w、約20％w/w、約22％w/w、約24％w/w、約26％w/w、約28％w/w、約30％w/w、約32％w/w、約34％w/w、約36％w/w、約38％w/w、約40％w/w、約42％w/w、約44％w/w、約46％w/w、約48％w/w、約50％w/w、約52％w/w、約54％w/w或約55％w/w的總量包含在組合物中。本文中描述的組合物可以包含例如基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)的范圍為約0.2％w/w至約20％w/w的量的崩解劑總量。崩解劑可以例如以基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)范圍為約0.2％w/w至約19％w/w、約0.2％w/w至約15％w/w、約0.2％w/w至約12％w/w、約0.2％w/w至約6％w/w、約0.2％w/w至約5％w/w、約0.2％w/w至約4％w/w、約0.2％w/w至約3％w/w、約0.2％w/w至約2％w/w、約0.2％w/w至約20％w/w、約3％w/w至約20％w/w、約4％w/w至約20％w/w、約5％w/w至約20％w/w、約6％w/w至約20％w/w、約7％w/w至約20％w/w、約8％w/w至約20％w/w、約9％w/w至約20％w/w、約2％w/w至約20％w/w或約3％w/w至約20％w/w的總量包含在組合物中。崩解劑可以例如以基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)的約1％w/w、約2％w/w、約3％w/w、約4％w/w、約5％w/w、約6％w/w、約7％w/w、約8％w/w、約9％w/w、約10％w/w、約12％w/w、約14％w/w、約16％w/w、約18％w/w或約19％w/w的總量包含在組合物中。助流劑可以例如以基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)的范圍為約0.1％w/w至約9.0％w/w的總量包含在組合物中。助流劑可以例如以基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)的范圍為約0.1％w/w至約9.0％w/w、約0.1％w/w至約8％w/w、約0.1％w/w至約6％w/w、約0.1％w/w至約4％w/w、約0.1％w/w至約2.8％w/w、約0.1％w/w至約2.6％w/w、約0.1％w/w至約2.4％w/w、約0.1％w/w至約2.2％w/w、約0.1％w/w至約2.0％w/w、約0.1％w/w至約1.8％w/w、約0.1％w/w至約1.6％w/w、約0.1％至約1.4％w/w、約0.1％w/w至約1.2％w/w、約0.1％w/w至約1.0％w/w、約0.1％w/w至約0.8％w/w、約0.1％w/w至約0.4％w/w、約0.2％w/w至約3.0％w/w、約0.4％w/w至約3.0％w/w、約0.6％w/w至約3.0％w/w、約0.8％w/w至約3.0％w/w、約1.0％w/w至約3.0％w/w、約1.2％w/w至約9.0％w/w、約1.4％w/w至約9.0％w/w、約1.6％w/w至約9.0％、約1.8％w/w至約9.0％w/w、約2.0％w/w至約9.0％w/w、約2.2％w/w至約9.0％w/w、約2.4％w/w至約9.0％w/w、約2.6％w/w至約9.0％w/w、約2.8％w/w至約9.0％w/w、約3.0％w/w至約9.0％w/w、約4.0％w/w至約9.0％w/w、約5.0％w/w至約9.0％w/w、約6.0％w/w至約9.0％w/w、約7.0％w/w至約9.0％w/w、約8.0％w/w至約9.0％w/w、約0.5％w/w至約2.5％w/w或約1.0％w/w至約2.0％w/w的總量包含在組合物中。助流劑可以例如以基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)的約0.1％w/w、約0.2％w/w、約0.3％w/w、約0.4％w/w、約0.5％w/w、約0.6％w/w、約0.7％w/w、約0.8％w/w、約0.9％w/w、約1.0％w/w、約1.2％w/w、約1.4％w/w、約1.6％w/w、約1.8％w/w、約2.0％w/w、約2.2％w/w、約2.4％w/w、約2.6％w/w、約2.8％w/w、約3％w/w、約4％w/w、約5％w/w、約6％w/w、約7％w/w、約8％w/w或約9％w/w的總量包含在組合物中。潤滑劑可以例如以基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)范圍為約0.1％w/w至約3.0％w/w的總量包含在組合物中。潤滑劑可以例如以基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)范圍為約0.1％w/w至約2％w/w、約0.1％w/w至約1％w/w、約0.1％w/w至約0.7％w/w、約0.1％w/w至約0.6％w/w、約0.1％w/w至約0.5％w/w、約0.1％w/w至約0.4％w/w、約0.1％w/w至約0.3％w/w、約0.1％w/w至約0.2％w/w、約0.2％w/w至約3.0％w/w、約0.3％w/w至約3.0％w/w、約0.4％w/w至約3.0％w/w、約0.5％w/w至約3.0％w/w、約0.6％w/w至約3.0％w/w、約0.7％w/w至約3.0％w/w、約0.8％w/w至約3.0％w/w、約0.9％w/w至約3.0％w/w、約1％w/w至約3.0％w/w、約2％w/w至約3％w/w、約0.2％w/w至約0.7％w/w、約0.3％w/w至約0.6％w/w或約0.4％w/w至約0.5％w/w的總量包含在組合物中。潤滑劑可以例如以基于組合物的總重量(排除任何包衣的重量)的約0.1％w/w、約0.2％w/w、約0.3％w/w、約0.4％w/w、約0.5％w/w、約0.6％w/w、約0.7％w/w、約0.8％w/w、約0.9％w/w、約1.0％w/w、約2.0％w/w或約3.0％w/w的總量包含在組合物中。在一些實(shí)施方案中，例如，本文所述的組合物包含范圍為約3.5％w/w至約55％w/w的總量的一種或多種填充劑、范圍為約0.2％w/w至約20％w/w的總量的一種或多種崩解劑、范圍為約0.1％w/w至約9.0％w/w的總量的一種或多種助流劑和范圍為約0.1％w/w至約3.0％w/w的總量的一種或多種潤滑劑。在一些實(shí)施方案中，例如，本文所述的組合物包含填充劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑。在一些實(shí)施方案中，填充劑為微晶纖維素，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，助流劑是無水膠體二氧化硅，并且潤滑劑是硬脂酸鎂。在其它實(shí)施方案中，填充劑是微晶纖維素，崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，助流劑是無水硅膠和滑石的組合，并且潤滑劑是硬脂酸鎂。本文所述的組合物中的成分可以是例如均質(zhì)或異質(zhì)混合的。組合物成分可以例如通過任何已知的方法混合，包括搖動(dòng)、攪拌、在強(qiáng)制空氣情況下混合、在旋轉(zhuǎn)容器中混合等。組合物成分可以例如一次全部混合，或者逐漸加入一種或多種成分混合。組合物成分可以以任何順序混合，例如分別、以組或作為所有成分的共混物混合。例如，在與任何或所有填充劑和/或潤滑劑混合之前，可將助流劑與dmf和/或崩解劑混合。共混物也可以通過混合dmf、崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和粘合劑(例如微晶纖維素)的一部分，然后通過篩網(wǎng)或篩來制備。剩余的粘合劑可以在通過篩網(wǎng)或篩之前與潤滑劑(例如硬脂酸鎂)混合。然后可以在加入助流劑(例如無水膠體二氧化硅)之前將這兩種混合物組合并混合。還可以將助流劑加入到一種或兩種前述混合物中，之后將它們組合并混合以產(chǎn)生最終混合物。本文中描述的組合物可以具有流動(dòng)性指數(shù)，例如范圍為約8mm至約24mm。例如，流動(dòng)性指數(shù)范圍可以為約12mm至約22mm、約12mm至約20mm、約12mm至約18mm、約12mm至約16mm、約12mm至約14mm、約14mm至約24mm、約16mm至約24mm、約18mm至約24mm、約20mm至約24mm、約22mm至約24mm、約14mm至約22mm或約16mm至約20mm。流動(dòng)性指數(shù)可以是例如小于18mm(例如約8mm、約12mm、約14mm、約16mm)，其中助流劑的量范圍為約0.1％w/w至約2.0％w/w(例如1.0％w/w)。流動(dòng)性指數(shù)可以例如在flodex裝置(由hansonresearch制造)上測量。例如，可以采用以下方案：將粉末樣本(例如50g)裝載到flodex裝置上的圓筒中，使得粉末在距離圓筒頂部約1cm內(nèi)。測試開始前允許至少30秒經(jīng)過。從16mm流動(dòng)盤開始，釋放桿慢慢轉(zhuǎn)動(dòng)，直到閉合件開啟而沒有振動(dòng)。當(dāng)從頂部向下俯視時(shí)，當(dāng)?shù)撞康拈_孔可見時(shí)，測試是陽性的。若獲得陽性結(jié)果，則用較小和較小的盤孔重復(fù)測試，直到測試為陰性。對(duì)于陰性結(jié)果，流盤孔的大小增加直到測試為陽性。流動(dòng)性指數(shù)是樣本通過三次連續(xù)測試的最小孔的直徑。組合物可以具有例如范圍為約15％至約28％的可壓性指數(shù)。可壓性指數(shù)范圍可以是例如17％至約28％、約19％至約28％、約21％至約28％、約23％至約28％、約25％至約28％、約15％至約26％、約15％至約24％、約15％至約22％、約15％至約20％、約15％至約18％、約17％至約26％、約19％至約24％或約20％至約22％。組合物可以具有例如約16％、約17％、約18％、約19％、約20％、約21％、約22％、約23％、約24％、約25％、約26％或約27％的可壓性指數(shù)?？蓧盒灾笖?shù)可以例如通過公式(((vo-vf)/vo)x100％)定義，其中vo是顆粒的振實(shí)前體積(unsettledapparentvolume)，并且vf是粉末的振實(shí)后體積(finaltappedvolume)。可壓性指數(shù)可以例如如下測定：將粉末放置在容器中，并記錄粉末的振實(shí)前體積(vo)。接下來，振實(shí)粉末直到不再發(fā)生體積變化。此時(shí)，測量粉末的振實(shí)后體積(vf)。然后通過使用上述式計(jì)算可壓性指數(shù)。在一些實(shí)施方案中，組合物可以是粉末(未壓縮)或壓實(shí)(壓縮)的形式。壓片(compact)的形狀沒有限制，并且可以是例如立方體、球形或圓柱形(例如，盤狀)。壓片可以是例如片劑、膠囊或微片劑的形式。壓片可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法制備。例如，若壓片為微片劑形式，則可以使用任何已知的方法壓縮上述組合物來制造微片劑，如使用裝配有多尖端工具并具有凹形尖端的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)。例如，可以使用多頭壓片工具。例如，使用例如約2mm直徑的尖端具有約16個(gè)尖端至約40個(gè)尖端的多尖端工具。在這種情況下，施加的壓縮力可以表示為平均kn/尖端。例如，與16多尖端一起使用的施加的2kn的壓縮力產(chǎn)生約0.125kn/尖端的施加的壓縮力。類似地，與16個(gè)多尖端工具一起使用的約15kn的施加的壓縮力產(chǎn)生每個(gè)尖端約0.94kn的施加的壓縮力。微片劑可以具有平均直徑(不包括任何包衣)，例如范圍從約1mm至約3mm。例如，微片劑可具有范圍為約1mm至約2.5mm的平均直徑。微片劑可以具有約1.0mm、約2.0mm或約3.0mm的平均直徑。緊湊的拉伸強(qiáng)度可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法來確定。例如，可以采用以下方案。首先，使用儀表化旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)將壓片壓縮至約360mg重量，所述旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)裝備為使用約10mm直徑的圓形平面工具測量壓縮力。接下來，使用合適的片劑硬度測定儀測量直徑破碎強(qiáng)度，然后通過newton(newton,j.m.,journalofpharmacyandpharmacology,26:215-216(1974))報(bào)道的程序計(jì)算拉伸強(qiáng)度。另見pandeya和puri,konapowderandparticlejournal,30:211-220(2013),jarosz和parrott,j.pharm.sci.72(5):530-535(1983)以及podczeck,intl.j.pharm.436:214-232(2012)。本文所述的組合物(以壓片形式)在約100mpa的施加或壓縮壓力下具有等于或大于1.5mpa的拉伸強(qiáng)度。例如，拉伸強(qiáng)度在施加或壓縮壓力約為約100mpa下在約2.0至約5.0mpa(例如約2.5至約4.5mpa、約3.0至約4.5mpa或約3.5至約4.5mpa)的范圍內(nèi)。例如，在約100mpa的施加或壓縮壓力下，拉伸強(qiáng)度可以為約4.0mpa。使用16多尖端工具制成的一個(gè)或多個(gè)微片劑形式的壓片可以具有范圍為約8n至約35n的硬度或斷裂強(qiáng)度或破碎強(qiáng)度，此時(shí)微片劑由范圍為2kn至約15kn的壓縮力形成并且微片劑的直徑為2mm，厚度為2mm，并且凸面半徑為1.8mm。在一個(gè)實(shí)施方案中，各具有直徑2mm、厚度2mm和凸面半徑1.8mm的微片劑對(duì)于約4kn至約7kn的壓縮力具有范圍為約17n至約24n的硬度。對(duì)于約10kn至約15kn的壓縮力，硬度可以為例如約23n至約27n(例如約24n，約25n、或約26n)。硬度或斷裂強(qiáng)度或破碎強(qiáng)度可以例如使用如lachman,l.等人,thetheory&practiceofindustrialpharmacology(第3版1986),第298頁中所述的erweka測試儀或schleuniger測試儀來測定。在一些實(shí)施方案中，組合物可任選地由一個(gè)或多個(gè)包衣覆蓋或部分覆蓋。包衣可以是不依賴ph或依賴于ph的。包衣可以是例如腸溶衣、密封包衣或腸溶衣和密封包衣的組合。密封包衣可以包含例如一種或多種增塑劑、一種或多種共聚物、一種或多種聚合物或其組合。增塑劑可以是例如下列一項(xiàng)或多項(xiàng)：檸檬酸乙?；□ァ幟仕嵋阴；阴?、苯甲酸芐酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、氯丁醇、糊精、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、甘油、單硬脂酸甘油酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、甘露糖醇、礦物油羊毛脂醇、棕櫚酸、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、丙二醇、2-吡咯烷酮、山梨糖醇、硬脂酸、三醋精、檸檬酸三丁酯、三乙醇胺和檸檬酸三乙酯。共聚物可以是例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯共聚物或甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。另外，密封包衣可以包含一種或多種聚合物，例如纖維素衍生物，如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基和甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、乙基纖維素和乙基纖維素水分散體()、30d、等。若存在于密封包衣中，則密封包衣中的一種或多種共聚物和/或一種或多種聚合物的總量范圍可以為例如基于密封包衣重量的大于0％w/w的正數(shù)量至約100％w/w?；诿芊獍碌闹亓?，密封包衣中的一種或多種共聚物和/或一種或多種聚合物的量范圍可以是例如約10％w/w至約100％w/w、約20％w/w至約100％w/w、約30％w/w至約100％w/w、約40％w/w至約100％w/w、約50％w/w至約100％w/w、約60％w/w至約100％w/w、約70％w/w至約100％w/w、約80％w/w至約100％w/w或約90％w/w至約100％w/w?；诿芊獍碌闹亓?，密封包衣中的一種或多種共聚物和/或一種或多種聚合物的量可以是例如約10％w/w、約20％w/w、約30％w/w、約35％w/w、約40％ow/w、約45％w/w、約50％w/w、約55％w/w、約60％w/w、約65％ow/w、約70％w/w、約75％w/w、約80％w/w、約85％w/w、約90％w/w或約95％w/w。若存在于密封包衣中，則基于密封包衣的重量，密封包衣中的增塑劑的平均量可以例如為大于0％w/w正數(shù)量至約70％w/w。腸溶衣可以包含例如一種或多種增塑劑、一種或多種填充劑、一種或多種潤滑劑、一種或多種共聚物、一種或多種聚合物及其任何組合。腸衣中的增塑劑可以與密封包衣中的任何增塑劑(若存在)相同或不同，并且可以是上面列出的增塑劑中的一種或多種。腸衣中的填充劑可以與組合物中的任何填充劑相同或不同。此外，腸衣中的填充劑可以與密封包衣中的任何填充劑(若存在)相同或不同，并且可以是上面列出的填充劑中的一種或多種。腸衣中的潤滑劑可以與組合物中的任何潤滑劑相同或不同。此外，腸衣中的潤滑劑可以與密封包衣中的共聚物(若存在)相同或不同，并且可以是上面列出的潤滑劑中一種或多種。在一個(gè)實(shí)施方案中，潤滑劑是任選地微粉化的滑石。腸衣中的共聚物可以與密封包衣中的共聚物(若存在)相同或不同，并且可以是上面列出的共聚物中的一種或多種。在一個(gè)實(shí)施方案中，腸衣包含下列一種或多種：丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(fs30d)、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸-乙酸乙酯共聚物。在本文所述的組合物中使用的腸溶性聚合物可以通過與ph不敏感的其它已知的包衣產(chǎn)品混合或分層來改性。這種包衣產(chǎn)品的實(shí)例包括乙基纖維素、羥丙基纖維素、中性甲基丙烯酸酯和少量三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯氯化物，目前以商品名rs和rl出售；沒有任何官能團(tuán)的中性酯分散體，以商品名ne30d銷售；和其它ph不依賴性包衣產(chǎn)品。腸溶衣中的共聚物和/或聚合物的總量可以為例如基于腸溶衣的重量的約25％w/w至約100％w/w。若存在于腸溶衣中，則腸溶衣中的潤滑劑的總量范圍可以是例如基于腸溶衣的重量的大于0％w/w的正數(shù)量至約58％w/w。若存在于腸溶衣中，則腸溶衣中的填充劑的總量范圍可以是例如基于腸溶衣的重量的大于0％w/w的正數(shù)量至約5.0％w/w。用于應(yīng)用包衣材料的溶劑可以是但不限于水、丙酮、己烷、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿等?？梢酝ㄟ^任何已知的手段(包括噴霧)來施加包衣。在一些實(shí)施方案中，組合物包被或部分包被有一種或多種密封包衣，例如一種、兩種、三種或更多種密封包衣。在一些實(shí)施中方案中，組合物包被或部分包被有一種或多種腸溶衣，例如一種、兩種、三種或更多種腸溶衣。在一些實(shí)施方案中，組合物包被有一種或多種密封包衣和一種或多種腸溶衣。在一些實(shí)施方案中，組合物包被有一種密封包衣和一種腸溶衣。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物是片劑，例如表2中所示的片劑，并進(jìn)一步用根據(jù)表3中列出的式a的密封包衣溶液和腸溶衣溶液包被(參見實(shí)施例1，下文第6.1節(jié))。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物是片劑，例如表2中所示的片劑，并進(jìn)一步用根據(jù)表3中列出的式b的密封包衣溶液和腸溶衣溶液包被(參見實(shí)施例1，下文第6.1節(jié))。在具體的實(shí)施方案中，藥物組合物與在中相同。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，藥物組合物與在中相同。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，藥物組合物含有與來自在中的那些富馬酸酯不同的富馬酸酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物呈片劑或膠囊的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物呈腸溶衣片劑的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物呈腸溶衣微片劑的形式。5.3給藥方案本公開提供了如本文所述施用富馬酸酯的給藥方案。富馬酸酯和本文所述的藥物組合物可以通過實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的的任何方式進(jìn)行施用。例如，施用可以通過腸胃外、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、含服、鞘內(nèi)、顱內(nèi)、鼻內(nèi)或局部途徑進(jìn)行。在一個(gè)實(shí)施方案中，口服完成施用。施用的劑量將取決于接受者的年齡、健康和重量、并行治療的種類(若有的話)、治療頻率以及期望效果的性質(zhì)。可以與載體材料組合以產(chǎn)生單一劑型的富馬酸酯的量將根據(jù)所治療的宿主和特定的施用模式而變化。然而，應(yīng)當(dāng)理解，任何特定受試者的具體劑量和治療方案將取決于多種因素，包括所采用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用時(shí)間、排泄速率、藥物組合以及治療醫(yī)師的判斷以及所治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。富馬酸酯的量也可以取決于與其共同施用的治療或預(yù)防劑(若有的話)。包含范圍為約43％w/w至約95％w/w(例如約50％w/w至約80％w/w或約60％w/w至約70％w/w)的富馬酸二甲酯(dmf)總量和一種或多種賦形劑的組合物以下述方式配制，使得可以在單一劑型中包含約160mgdmf至約500mgdmf(例如約240mg至約480mgdmf)，所述單一劑型可以例如每天一次(qd)、每天兩次(bid)或每天三次(tid)施用。例如，膠囊(例如0型)可以含有約240mgdmf。作為另一個(gè)實(shí)例，膠囊可以含有約480mgdmf。當(dāng)向人施用富馬酸酯時(shí)，化合物可以快速代謝為mmf。因此，可以基于施用后血漿中的mmf濃度來測量藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(例如cmax和auc)。藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)可以在單次給藥或穩(wěn)定狀態(tài)后測定。在一些實(shí)施方案中，口服施用上述含有富馬酸酯或其藥學(xué)上可接受的鹽、包合物、溶劑合物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體劑型的受試者表現(xiàn)出，例如約1.5小時(shí)至約3.5小時(shí)、約1.75小時(shí)至約3.25小時(shí)、或約2小時(shí)至約2.5小時(shí)的達(dá)到最大血漿mmf濃度(tmax)的時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，口服施用含有富馬酸酯的上述劑型的受試者表現(xiàn)出約2.36h.mg/l至約5.50h.mg/l、約2.75h.mg/l至約5.10h.mg/l或約3.14h.mg/l至約4.91h.mg/l的平均mmf血漿曲線下面積0-12(auc0-12)。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者表現(xiàn)出約3.93h.mg/l的平均auc0-12。在一些實(shí)施方案中，口服施用含有富馬酸酯的上述劑型的受試者表現(xiàn)出約2.4h.mg/l至約5.6h.mg/l、約2.75h.mg/l至約5.10h.mg/l、或約3.14h.mg/l至約4.91h.mg/l的平均mmf血漿曲線下面積0-無窮大(auc0-無窮大)。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者表現(xiàn)出約3.93h.mg/l的平均auc0-無窮大。在一些實(shí)施方案中，每天兩次口服施用含有富馬酸酯的上述劑型的受試者表現(xiàn)出約4.81h.mg/ml至約11.2h.mg/ml或約6.40h.mg/l至約10.1h.mg/l的平均mmf血漿總體曲線下面積。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)每天兩次口服施用所述劑型時(shí)，受試者表現(xiàn)出約8.02h.mg/l的平均auc總體。在一些實(shí)施方案中，口服施用含有富馬酸酯的上述劑型的受試者表現(xiàn)出約1.45mg/l至約3.39mg/l、約1.69mg/l至約3.15mg/l或約1.93mg/l至約3.03mg/l的平均mmf血漿濃度(cmax)。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者表現(xiàn)出約2.42mg/l的平均cmax。在一個(gè)實(shí)施方案中，口服施用含有富馬酸酯的上述劑型的受試者表現(xiàn)出約1.02mg/l至約2.41mg/l或約1.37mg/l至約2.15mg/l的平均cmax。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)每天兩次口服施用所述劑型時(shí)，受試者表現(xiàn)出約1.72mg/l的平均cmax。另外，口服施用含有富馬酸酯的上述劑型的受試者可表現(xiàn)出以下一種或多種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：(a)約1.5小時(shí)至約3.5小時(shí)的平均血漿mmftmax；(b)范圍為約1.03mg/l至約3.4mg/l的平均血漿mmfcmax；(c)范圍為約4.81h.mg/l至約11.2h.mg/l的平均血漿mmfauc總體；(d)范圍為約2.4h.mg/l至約5.5h.mg/l的平均血漿mmfauc0-12；和(e)范圍為約2.4h.mg/l至約5.6h.mg/l的平均auc0–無窮大。在一些實(shí)施方案中，本文所述的化合物和藥物組合物可以以范圍為約1mg/kg至約50mg/kg(例如約2.5mg/kg至約20mg/kg或約2.5mg/kg至約15mg/kg)的量施用。本文所述的化合物和藥物組合物的量也將取決于施用途徑、賦形劑使用以及與其它治療性治療共同使用的可能性(包括使用其它治療劑)而變化，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)。例如，本文所述的化合物和藥物組合物可以以每天約0.1g至約1g的量，或例如以每天約100mg至約800mg的量施用于受試者，例如口服。本文所述的化合物和藥物組合物的量可以每天一次或以每天2、3、4、5或6個(gè)相等劑量的單獨(dú)施用而施用。除了施用作為原始化學(xué)品的藥劑外，本文所述的藥劑可以作為包含合適的藥學(xué)上可接受的載體的藥物制劑的一部分施用，所述藥學(xué)上可接受的載體包括賦形劑和輔助劑，其有助于將藥劑加工成藥學(xué)上可使用的制劑。例如，制劑，特別是可以口服施用的那些制劑，如片劑、糖衣丸和膠囊，以及可以直腸施用的制劑，如栓劑，以及適合于通過注射或口服施用的溶液，含有約0.01至99％，優(yōu)選約0.25至75％的富馬酸酯，以及賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物呈劑型的形式，使得一種組合物提供總dmf劑量。在其它實(shí)施方案中，劑型包含多種組合物，以提供總dmf劑量。例如，劑型可以包含多個(gè)壓片，如微片劑，以提供期望的總dmf劑量。若劑型包含多個(gè)壓片，如多個(gè)微片劑以提供期望的總dmf劑量，則劑型中的壓片可以彼此不同。例如，劑型可以包含兩種或更多種不同的微片劑類型(例如，膠囊可以包含一組僅用腸溶衣包被的微片劑和僅用密封包衣包被的另一組微片劑，或者用具有較低ph釋放的腸溶衣包被的一組和用具有較高ph釋放的腸溶衣包被的另一組)。在一些實(shí)施方案中，將組合物置于膠囊中。在其它實(shí)施方案中，將呈微片劑形式的組合物置于膠囊中。膠囊可包含例如約30個(gè)微片劑至約60個(gè)微片劑、約35個(gè)微片劑至約55個(gè)微片劑、約30至約50個(gè)微片劑或約40個(gè)微片劑至約50個(gè)微片劑(例如約44、約45、約46、約47或約48個(gè)微片劑)。劑型可以例如每天一次、兩次、三次、四次、五次或六次施用?？梢允┯靡环N或多種劑型例如持續(xù)1、2、3、4、5、6或7天?？梢允┯靡环N或多種劑型例如持續(xù)1、2、3、或4周。可以施用一種或多種劑型例如持續(xù)1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個(gè)月或更長?？梢允┯靡环N或多種劑型，直到有需要的受試者不需要治療、預(yù)防或改善任何疾病或狀況，如例如多發(fā)性硬化。在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法包括口服施用每天提供總量約60mg至約1000mg富馬酸二甲酯的劑型。劑型可以例如含有有效治療、預(yù)防或改善受試者中的多發(fā)性硬化的dmf的總量。每天有效量的范圍可以但不限于約60mg至約800mgdmf、約60mg至約720mgdmf、60mg至約500mgdmf、約60mg至約480mgdmf、約60mg至約420mgdmf、約60mg至約360mgdmf、約60mg至約240mgdmf、約60mg至約220mgdmf、約60mg至約200mgdmf、約60mg至約180mgdmf、約60mg至約160mgdmf、約60mg至約140mgdmf、約60mg至約120mgdmf、約60mg至約100mgdmf、約60mg至約80mgdmf、約80mg至約480mgdmf、約100mg至約480mgdmf、約120mg至約480mgdmf、約140mg至約480mgdmf、約160mg至約480mgdmf、約180mg至約480mgdmf、約200mg至約480mgdmf、約220mg至約480mgdmf、約240mg至約480mgdmf、約300mg至約480mgdmf、約360mg至約480mgdmf、約400mg至約480mgdmf、約450mg至約500mgdmf、約480mg至約500mgdmf、約80至約400mgdmf、約100至約300mgdmf、約120至約180mgdmf或約140mg至約160mgdmf的總量。劑型可以含有但不限于約60mgdmf、約80mgdmf、約100mgdmf、約120mgdmf、約140mgdmf、約160mgdmf、約180mgdmf、約200mgdmf、約220mgdmf、約240mgdmf、約260mgdmf、約280mgdmf、約300mgdmf、約320mgdmf、約340mgdmf、約360mgdmf、約380mgdmf、約400mgdmf、約420mgdmf、約450mgdmf、約480mgdmf、約500mgdmf、約520mgdmf、約540mgdmf、約560mgdmf、約580mgdmf、約600mgdmf、約620mgdmf、約640mgdmf、約660mgdmf、約680mgdmf、約700mgdmf、約720mgdmf、約740mgdmf、約760mgdmf、約780mgdmf或約800mgdmf的dmf總量。在一些實(shí)施方案中，dmf是藥物組合物中唯一的有效成分。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物基本上由dmf組成。對(duì)于多發(fā)性硬化(例如多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)形式如rr-ms)的治療，向受試者施用的劑型可以是具有含有dmf作為唯一活性成分的微片劑的膠囊或基本上由dmf組成的微片劑，其中有效量為每天約480mgdmf，并且受試者可以每天以兩粒膠囊形式接受有效量，即240mgdmfbid，以口服。對(duì)于治療多發(fā)性硬化(例如多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)形式如rr-ms)，向受試者施用的劑型可以是具有含有dmf作為唯一活性成分的微片劑的微膠囊或基本上由dmf組成的微片劑，其中有效量為每天約720mgdmf，并且受試者可以每天以三粒膠囊形式接受240mgdmftid，以口服。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量為240mg，每天兩次。在本文所述的方法的具體實(shí)施方案中，富馬酸酯是dmf，并且dmf的劑量為前7天口服施用120mgdmfbid。在某些實(shí)施方案中，劑量增加至口服施用的240mgdmfbid(即每天480mgdmf)的維持劑量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑量增加到口服施用的240mgdmftid(即每天720mgdmf)。在一個(gè)實(shí)施方案中，每天兩次施用120mg持續(xù)7天，隨后每天兩次施用240mg作為維持劑量。在具體的實(shí)施方案中，富馬酸酯是dmf，并且dmf的劑量為口服施用至少7天的120mgdmfbid，隨后是口服施用的240mgdmfbid的維持劑量。在具體的實(shí)施方案中，富馬酸酯是dmf，并且dmf的劑量是口服施用的240mgdmfbid。已知dmf在某些受試者中引起潮紅和胃腸(gi)副作用。雖然在受試者開始治療后不久副作用一般減退，但是在具體的實(shí)施方案中，起始劑量是在前7天口服120mgdmfbid。可以將劑量增加至240mgdmfbid(即每天480mgdmf)。在其它實(shí)施方案中，劑量可以增加到240mgdmftid(即每天720mgdmf)。在某些實(shí)施方案中，富馬酸酯與食物一起施用。在其它實(shí)施方案中，在無食物的情況下施用富馬酸酯。對(duì)于經(jīng)歷gi或潮紅副作用的那些受試者，與食物一起施用富馬酸酯(例如dmf)可提高耐受性。在一個(gè)實(shí)施方案中，與食物一起施用富馬酸酯如dmf減少了潮紅的發(fā)生。在具體的實(shí)施方案中，在富馬酸酯(例如dmf)的施用同時(shí)、之前和/或之后施用nsaid(例如阿司匹林)。在健康的志愿者研究中，發(fā)現(xiàn)在dmf給藥前30分鐘施用325mg非腸溶衣阿司匹林減少參與受試者的潮紅的發(fā)生和嚴(yán)重程度。一些經(jīng)歷潮紅及胃腸道副作用的受試者可以暫時(shí)將劑量減少到120mgdmfbid。在一個(gè)月內(nèi)，應(yīng)恢復(fù)240mgdmfbid或240mgdmftid的有效劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，施用上述劑型的受試者可以在服用上述劑型之前(例如10分鐘至1小時(shí)，例如前30分鐘)前服用一種或多種非類固醇抗炎藥(例如阿司匹林)。在一個(gè)實(shí)施方案中，施用所述劑型的受試者服用一種或多種非類固醇抗炎藥(例如阿司匹林)以減少潮紅。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種非類固醇抗炎藥選自由阿司匹林、布洛芬、萘普生、酮洛芬、塞來昔布及其組合組成的組。在服用上述劑型前，一種或多種非類固醇抗炎藥物可以以約50mg至約500mg的量施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，在服用上述每種劑型之前，受試者服用325mg阿司匹林。在一些實(shí)施方案中，在服用上述劑型之前口服一種或多種非類固醇抗炎藥(例如阿司匹林)的受試者與口服施用上述劑型而不施用一種或多種非類固醇抗炎藥(例如阿司匹林)的受試者表現(xiàn)出相同的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)(例如cmax和auc)。在一個(gè)實(shí)施方案中，每天兩次向患有多發(fā)性硬化的受試者施用含有240mgdmf的膠囊，總?cè)談┝繛?80mg，其中膠囊含有包含約43％w/w至約95％w/w(例如約50％至約80％w/w)dmf(按不含任何包衣的微片劑的重量計(jì))的多個(gè)微片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每天三次向患有多發(fā)性硬化的受試者施用含有240mgdmf的膠囊，總?cè)談┝繛?20mg，其中膠囊含有包含約43％w/w至約95％w/w(例如約50％至約80％w/w)dmf(按不含任何包衣的微片劑的重量計(jì))的多個(gè)微片劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，首先用密封包衣包被微片劑，然后用腸溶衣包被。在一個(gè)實(shí)施方案中，施用膠囊劑型的受試者表現(xiàn)出上述一種或多種藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。5.4進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(pml)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(pml)是由jc病毒(jcv)引起的機(jī)會(huì)性腦感染。pml主要發(fā)生在免疫受損的個(gè)體和接受某些免疫調(diào)節(jié)療法(包括那他珠單抗)的患者中。假定pml為宿主和病毒因子之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果，導(dǎo)致潛在原型jcv的再激活和突變?yōu)樯窠?jīng)營養(yǎng)形式，其能夠感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的少突膠質(zhì)細(xì)胞。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了監(jiān)測患者并且在暗示pml的第一種體征或癥狀時(shí)停止用本文所述的富馬酸酯(例如富馬酸二甲酯(例如，))治療，并且任選地進(jìn)行合適的診斷評(píng)估。5.4.1監(jiān)測暗示pml的體征或癥狀在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供監(jiān)測正在用富馬酸酯治療的ms患者的暗示pml的第一種體征或癥狀。與pml相關(guān)的典型癥狀是多種多樣的，并在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)進(jìn)展。暗示pml的體征或癥狀包括但不限于以下典型癥狀：身體一側(cè)的進(jìn)行性虛弱、肢體笨拙、視覺障礙和思考、記憶和定向力的變化，導(dǎo)致意識(shí)錯(cuò)亂和人格變化。精神功能、言語和運(yùn)動(dòng)也可以受到影響。額外的癥狀可能包括共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知功能喪失、視力喪失、平衡和協(xié)調(diào)變化以及感覺喪失。缺陷的進(jìn)展通常在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重的殘疾。與多發(fā)性硬化不同，在pml中很少發(fā)生脊髓或視神經(jīng)的牽涉。相反，約三分之一的患者具有視野喪失或皮質(zhì)盲，而另外三分之一的患者會(huì)顯示改變的心理或行為變化(dworkin等人,curr.clin.top.infect.dis.,2002,22:181-195)。也與多發(fā)性硬化不同，輕偏癱是一種常見的癥狀。這些癥狀在發(fā)病時(shí)通常是亞急性的，并且緩慢進(jìn)展。通常，患者及其家屬首先通過進(jìn)行每日生活的日?；顒?dòng)的能力變化留意pml的發(fā)作，甚至在神經(jīng)學(xué)檢查的變化前(見[094]段的wo2007/100770)。在某些實(shí)施方案中，監(jiān)測正在用富馬酸酯治療的多發(fā)性硬化患者的暗示所述患者中的pml的體征或癥狀。在某些實(shí)施方案中，在患者中暗示pml的第一種體征或癥狀時(shí)，對(duì)患者停止用富馬酸酯的治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文中提供的方法還包括在患者中暗示pml的第一種體征或癥狀時(shí)對(duì)患者中的pml進(jìn)行診斷評(píng)估。5.4.2對(duì)pml進(jìn)行診斷評(píng)估在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在患者中暗示pml的第一種體征或癥狀時(shí)對(duì)患者中的pml進(jìn)行診斷評(píng)估。診斷評(píng)估可以通過本領(lǐng)域中已知的任何方法進(jìn)行，包括但不限于磁共振成像(mri)、腦脊液(csf)中的jc病毒dna的檢測、通過mri檢測一致的白質(zhì)病變、評(píng)估疾病的進(jìn)行性過程、或任何前述項(xiàng)的組合。在具體的實(shí)施方案中，基于(1)csf中jc病毒dna的檢測；(2)通過mri檢測一致的白質(zhì)病變，以及任選地(3)疾病的進(jìn)行性過程的組合來診斷pml。如wo2007/100770中所描述的，pml的病理學(xué)是獨(dú)特的，涉及從精確的病變到幾厘米的區(qū)域的不同大小的脫髓鞘的病灶。病變一般出現(xiàn)在腦半球中，不常在小腦和腦干中，并且很少在脊髓中，雖然它們可以出現(xiàn)在其他地方。圍繞脫髓鞘區(qū)的周圍區(qū)域的少突膠質(zhì)細(xì)胞似乎大體是異常的。這些異常少突膠質(zhì)細(xì)胞的核含有許多jc病毒粒子。pml的某些臨床特征有助于將其與多發(fā)性硬化相關(guān)的脫髓鞘區(qū)分開來。5.4.2.1.磁共振成像(mri)磁共振成像(mri)可用于診斷pml。如表1中所示，存在pml病變的特征，所述特征有助于將其與其它病因區(qū)分開來(post等人,am.j.neuroradiol.,1999,20(10):1896-1906；yousry等人,n.engl.j.med.,2006,354(9):924-933；berger等人,ann.neural.,1998,44(3):341-349；hoffmann等人,j.neural.neurosurg.psychiatry,2003,74(8):1142-1144；langer-gould等人,nengl.j.med.,2005,353(4):375-381)。在具體的實(shí)施方案中，患者中pml的診斷評(píng)估涉及通過mri檢測一致的白質(zhì)病變。表1.多發(fā)性硬化和pml的鑒別診斷(如從wo2007/100770在29-30頁取得)5.4.2.2.組織學(xué)和病毒學(xué)檢查在具體的實(shí)施方案中，診斷評(píng)估包括測試在患者csf中jc病毒dna的存在。用于jc病毒dna的腦脊液(csf)的pcr分析是pml診斷的高靈敏度和特異性測試。該測試的特異性接近100％，靈敏度范圍為60％至90％(henson等人,neurology,1991,41(12):1967-1971；gibson等人,j.med.virol.,1993,39(4):278-281；weber等人,aids,1994,8(l):49-57；weber等人,j.infect.dis.,1994,169(5):1138-1141；vago等人,j.acquir.imm.defic.syndr.hum.retrovirol.,1996,12(2):139-146)。在高度臨床懷疑pml和陰性csf結(jié)果的病例中，重復(fù)測試常常導(dǎo)致jc病毒dna的檢測。因此，用于jc病毒dna的csf的pcr分析是診斷pml的有用方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，診斷評(píng)估還包括測試針對(duì)jcv的抗體在患者中的存在。在一個(gè)方面，患者中pml的診斷評(píng)估涉及評(píng)估來自患者的生物樣本中抗jcv抗體的水平。通常，用富馬酸酯治療的患者的血液中針對(duì)jcv的抗體可能指示未來pml的風(fēng)險(xiǎn)，但本身不是pml的診斷。在一個(gè)方面，患者中pml的診斷評(píng)估涉及評(píng)估患者發(fā)展pml的風(fēng)險(xiǎn)，通過包括測試針對(duì)jcv的抗體在患者中的存在的方法進(jìn)行。在一個(gè)方面，患者中pml的診斷評(píng)估涉及評(píng)估患者發(fā)展pml的風(fēng)險(xiǎn)，通過包括評(píng)估來自患者的生物樣本中抗jcv抗體水平的測試的方法進(jìn)行。很多種血清學(xué)測試可用于檢測jcv，例如補(bǔ)體結(jié)合反應(yīng)(cft)、血細(xì)胞凝集抑制(ha1)、酶聯(lián)免疫測定(eia)、放射免疫測定(ria)、顆粒凝集、免疫熒光(if)、單次輻射狀溶血和western印跡。不同技術(shù)之間的靈敏度和特異性差別很大。大多數(shù)技術(shù)將檢測所有類別的抗體，而某些測定例如ria，eia和if可被設(shè)計(jì)為檢測一個(gè)特定的類別，例如igm、igg或iga。在某些實(shí)施方案中，在患者的尿液、血液和/或腦脊液(csf)中測試患者的jcv。在具體的實(shí)施方案中，測試包括連續(xù)取出患者血液樣本、測量樣本中針對(duì)jcv的igg抗體的量，以及比較隨時(shí)間樣本中抗體的量。在其它的具體實(shí)施方案中，測試包括測量樣本中針對(duì)jcv的igm抗體的量，并比較樣本中igm和igg抗體的量。在某些實(shí)施方案中，測試檢測患者尿液和/或血液中的血清轉(zhuǎn)化和/或增加的jcv滴度，并且還包括當(dāng)比較連續(xù)尿液和/或血液樣本檢測血清轉(zhuǎn)化和/或增加的jcv滴度時(shí)取出患者腦脊液的樣本；以及測試腦脊液中jcv抗體的存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，診斷評(píng)估包括測試pml的臨床和/或放射學(xué)癥狀。在某些實(shí)施方案中，測試臨床癥狀包括測試新的或惡化的神經(jīng)癥狀。在具體實(shí)施方案中，神經(jīng)癥狀包括中樞性失明、精神混亂、人格改變和運(yùn)動(dòng)障礙中的一種或多種。在其它實(shí)施方案中，測試pml的放射學(xué)癥狀包括進(jìn)行g(shù)d增強(qiáng)型磁共振成像掃描。在一個(gè)實(shí)施方案中，測試測試了患者的尿液、血液和/或腦脊液中的jcv。在具體的實(shí)施方案中，監(jiān)測包括連續(xù)取出患者血液的樣本，測量樣本中針對(duì)jcv的igg抗體量，以及比較隨時(shí)間樣本中抗體的量。在一些實(shí)施方案中，測試還包括測量樣本中針對(duì)jcv的igm抗體量，并比較樣本中igm和igg抗體的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，監(jiān)測檢測患者尿液和/或血液中的血清轉(zhuǎn)化和/或增加的jcv滴度，方式是當(dāng)比較連續(xù)尿液和/或血液樣本檢測血清轉(zhuǎn)換和/或增加的jcv滴度時(shí)，取出患者腦脊液的樣本；和測試腦脊液中jcv的存在。在一個(gè)方面，患者中pml的診斷評(píng)估涉及評(píng)價(jià)患者發(fā)展pml的風(fēng)險(xiǎn)，通過包括測定來自患者的生物樣本中的jcv抗體滴度的方法進(jìn)行，其中患者具有陰性的先前免疫抑制劑暴露分類；其中若確定滴度高于預(yù)定水平，例如高于0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5的指數(shù)水平，則確定患者處于發(fā)展pml的較高風(fēng)險(xiǎn)，并且其中若確定滴度處于或低于預(yù)定水平，例如，處于或低于1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8或0.7的指數(shù)水平，則確定患者處于發(fā)展pml的較低風(fēng)險(xiǎn)。在一個(gè)方面，患者中pml的診斷評(píng)估涉及評(píng)估患者發(fā)展pml的風(fēng)險(xiǎn)，通過包括在一段時(shí)間(2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或更多個(gè)月)內(nèi)測定從患者中獲得的兩種或更多種生物樣本中jcv抗體滴度的方法進(jìn)行；其中若在兩種或更多種樣本中確定滴度為高于零，但處于或低于預(yù)定水平，例如處于或低于1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8或0.7的指數(shù)水平，則確定患者處于發(fā)展pml的較低風(fēng)險(xiǎn)，并且其中若在兩種或更多種樣本中確定滴度為高于預(yù)定水平，例如高于0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4或1.5的指數(shù)水平，則確定患者處于發(fā)展pml的較高風(fēng)險(xiǎn)。在一個(gè)方面，患者中pml的診斷評(píng)估涉及確定患者發(fā)展pml的風(fēng)險(xiǎn)，通過包括評(píng)估生物樣本中抗jcv抗體水平的方法進(jìn)行。該方法包括一個(gè)或多個(gè)或所有以下步驟(參見wo2012/166971)：(a)形成第一反應(yīng)混合物，其包含樣本的第一等分試樣和基底，所述基底上布置有hpvlp(主要由jcv主要衣殼蛋白vp1組成的高度純化的病毒樣顆粒)；(b)檢測結(jié)合到所述布置有hpvlp的基底上的抗jcv抗體的水平，例如通過檢測標(biāo)記的檢測試劑，例如酶標(biāo)記的抗igg抗體，其結(jié)合到與所述基底結(jié)合的抗jcv抗體；從而評(píng)估樣本中抗jcv抗體的水平(該方法可以包括對(duì)樣本分類或?qū)颖痉峙渲甘究筳cv抗體水平的值，其可以在實(shí)施方案中用于確定是否進(jìn)行方法的另外的步驟，例如下述步驟(c))；并且(c)形成含有樣本的第二等分試樣和溶液相hpvlp的第二反應(yīng)混合物，并檢測所述第二反應(yīng)混合物中未結(jié)合的抗jcv抗體的水平，如通過檢測能夠與布置有hpvlp的基底結(jié)合的抗jcv抗體(該方法可以包括對(duì)樣本分類或?qū)颖痉峙渲甘九c可溶相hpvlp一起溫育降低第二反應(yīng)混合物中未結(jié)合的抗jcv抗體的水平的程度的數(shù)值，該數(shù)值可稱為抑制，％抑制等)來進(jìn)行，從而評(píng)估樣本中抗jcv抗體的水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法還包括(參見wo2012/166971)：(d)在樣本中的抗jcv抗體不被hpvlp或其它抗原結(jié)合的條件下形成含有第三等分試樣的第三反應(yīng)混合物，并檢測第三反應(yīng)混合物中抗jcv抗體的水平，如通過檢測能夠與其上布置有hpvlp的基底結(jié)合的抗jcv抗體來進(jìn)行。抑制或％抑制可以計(jì)算為與步驟(d)中的結(jié)果相比，與可溶相hpvlp溫育(步驟(c))降低未結(jié)合的抗jcv抗體的量的程度的函數(shù)。在一個(gè)方面，患者中pml的診斷評(píng)估涉及評(píng)估患者發(fā)展pml的風(fēng)險(xiǎn)的方法，該方法包括：在來自患者的生物樣本中在抗jcv抗體確認(rèn)測定中測定表示為nod、指數(shù)或其它單位的jc病毒(jcv)抗體滴度，或其它特征，如表示為百分比抑制的親和力或親合力，并且將滴度或/和百分比抑制，或兩種數(shù)值的函數(shù)與預(yù)定水平比較。在一個(gè)實(shí)施方案中，評(píng)估患者發(fā)展pml的風(fēng)險(xiǎn)的方法還包括測試樣本的血清或血漿中針對(duì)jcv的igg和igm抗體兩者，并且若血清或血漿對(duì)針對(duì)jcv的igg和igm抗體兩者都是陰性的，則用富馬酸酯開始治療。5.4.3治療pml據(jù)報(bào)道，jcv的細(xì)胞受體是血清素5-ht2a受體(elphick等人,science,2004,306(5700):1380-1383)。還已經(jīng)提出5ht2拮抗劑米氮平可用于預(yù)防或治療pml(verma等人,jinfectdis.,2007,196(5):709-711)。十六烷基氧基丙基-西多福韋(hexadecyloxypropyl-cidofovir)(cmx001)由于其通過抑制病毒dna復(fù)制而抑制jvc的能力也已經(jīng)作為jcv的治療選擇研究(gosert等人，antimicrob.agentschemother.,2011,55(5):2129-2136)。據(jù)報(bào)道，甲氟喹(mefloquine)在沒有重大的毒性的情況下并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可實(shí)現(xiàn)的濃度下阻斷jcv復(fù)制。雖然已經(jīng)報(bào)道了hiv和非hiv感染患者中用甲氟喹成功治療pml的病例(例如young等人，ann.acad.med.singap.,2012,41(12):620-624)，但是也已經(jīng)報(bào)道了用于治療pml的甲氟喹使用的不成功的病例(clifford等人，j.neurovirol.,2013,19:351-358；tyler等人,j.neurovirol.,2013,19(4):311-313)。根據(jù)本文提供的方法，當(dāng)pml的診斷評(píng)估指示患者中的pml或患者發(fā)展pml的風(fēng)險(xiǎn)升高時(shí)，本發(fā)明的方法還可包括向患者施用治療劑用于治療或預(yù)防pml。這種治療劑可以是本領(lǐng)域已知的任何治療劑。目前，還沒有針對(duì)pml的確定的藥物治療。然而，已經(jīng)測試了各種藥物，包括阿昔洛韋、碘苷、阿糖腺苷、金剛烷胺、腺嘌呤阿拉伯糖苷、胞嘧啶阿糖核苷(阿糖胞苷，也稱為ara-c)、西多福韋，干擾素α，白細(xì)胞介素-2(il-2)，齊多夫定，喜樹堿，拓?fù)涮婵?，甲氟喹和米氮?koralnik,curr.opt.neurol.,2004,17(3):365-370；dworkin等人,curr.clin.top.infect.dis.,2002,22:181-195；seth等人,j.neurovirol.,2003,9(2):236-246；collazos,cnsdrugs,2003,17(12):869-887；mamidi等人,j.neurovirol.,2002,8(3):158-167；przepiorka等人,bonemarrowtransplant,1997,20(11):983-987；redington等人,arch.neural.,2002,59(5):712-718；padgett等人,prog.clin.biol.res.,1983,105:107-117)。因此，在具體的實(shí)施方案中，此類治療劑可以是haart、阿昔洛韋、碘苷、阿糖腺苷、金剛烷胺、腺嘌呤阿拉伯糖苷、胞嘧啶阿糖核苷(阿糖胞苷，也稱為ara-c))、西多福韋、干擾素α、白細(xì)胞介素-2(il-2)、齊多夫定、喜樹堿、拓?fù)涮婵怠⒙缺?、氯氮平、齊拉西酮(zisprasidone)、利培酮、奧氮平、十六烷氧基丙基-西多福韋(cmx001)、甲氟喹或米氮平。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供的方法包括，當(dāng)診斷評(píng)估指示存在pml時(shí)，提供至少一種選自靜脈內(nèi)免疫球蛋白療法，血漿去除術(shù)和抗病毒療法的pml治療。在某些實(shí)施方案中，抗病毒療法包括施用至少一種治療有效劑量的選自胞嘧啶阿糖核苷(阿糖胞苷)、西多福韋和血清素拮抗劑的抗病毒劑。本文提供了使用本文所述的富馬酸酯治療患有多發(fā)性硬化的患者的方法，方式是從患者中取出血液樣本；測試樣本的血清或血漿中針對(duì)jcv的igg抗體的存在；在樣本對(duì)針對(duì)jcv的igg抗體為陰性的情況下，用富馬酸酯開始患者的治療；監(jiān)測患者的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的體征或癥狀；并且在存在pml的體征或癥狀的情況下中斷富馬酸酯的施用。在一個(gè)方面，實(shí)體，例如醫(yī)療保健提供者，獲得由本文所述的抗jcv抗體測定得到的信息，并且響應(yīng)于該信息，向患者施用本文所述的治療。在另一方面，對(duì)患者進(jìn)行本文所述的jcv測定，然后根據(jù)測定結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行治療。因此，例如，若測定對(duì)于jcv是陰性的，則繼續(xù)或開始或重新開始(若已經(jīng)在pml的第一種體征或癥狀時(shí)停止富馬酸酯)用富馬酸酯的治療。5.5全血細(xì)胞計(jì)數(shù)在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在向ms患者重復(fù)施用本文所述的藥物組合物(例如)的6個(gè)月后，以及此后每6至12個(gè)月獲得全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(cbc)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)患者具有持續(xù)超過六個(gè)月的小于0.5x109/l的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)中斷藥物組合物(例如)的施用。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了測量患者中的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，直到淋巴細(xì)胞減少癥在患者中消退。cbc，也稱為全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、全血計(jì)數(shù)(fbc)或全血檢查(fbe)是血液測試。cbc提供了關(guān)于在血流中循環(huán)的三種一般類型的細(xì)胞的信息：白細(xì)胞(白血球)、紅細(xì)胞(紅血球)和血小板(凝血細(xì)胞)。cbc測量紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血紅蛋白、血細(xì)胞比容和血小板。評(píng)估cbc組中的白細(xì)胞可包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)，其是個(gè)體的血液樣本中白細(xì)胞的總數(shù)，并且也可能包括白細(xì)胞差異，其鑒定和計(jì)數(shù)各種類型的白細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞。評(píng)估cbc組中的紅細(xì)胞可包括總紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞體積(mcv)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白(mch)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(mchc)、紅細(xì)胞分布寬度(rdw)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。cbc測試中的血小板評(píng)估可包括血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積(mpv)和血小板分布寬度(pdw)。血流中特定類型細(xì)胞異常高或低的計(jì)數(shù)可指示存在潛在的醫(yī)療狀況。cbc可以通過使用本領(lǐng)域公知的方法進(jìn)行，其可以包括通過靜脈穿刺來收集血液樣本，將血液抽入含有抗凝血?jiǎng)┑脑嚬苤?，并使用手?dòng)技術(shù)或自動(dòng)分析儀計(jì)數(shù)血細(xì)胞(參見，例如buttarello和plebani,am.j.clin.pathol.,2008,130(1):104-116)。在的對(duì)照和無對(duì)照臨床試驗(yàn)中，2％的患者經(jīng)歷小于0.5x109/l的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)至少6個(gè)月。在這些患者中，大多數(shù)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在持續(xù)療法的情況下仍然低于0.5x109/l。5.6患者群體如本文中所用，術(shù)語“患者”和“受試者”可以互換使用。將如本文所述的富馬酸酯施用于有需要的受試者，即患有ms的受試者。在具體的實(shí)施方案中，醫(yī)學(xué)從業(yè)人員已經(jīng)將所述受試者診斷為患有ms。在一些實(shí)施方案中，多發(fā)性硬化的形式是復(fù)發(fā)性緩解性、繼發(fā)性進(jìn)行性、原發(fā)性進(jìn)行性或慢性進(jìn)行性多發(fā)性硬化。在一個(gè)實(shí)施方案中，多發(fā)性硬化患者是患有ms的復(fù)發(fā)形式的患者。在具體的實(shí)施方案中，患者患有復(fù)發(fā)-緩解性ms(rr-ms)。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，患者患有繼發(fā)性進(jìn)行性ms(sp-ms)。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，患者患有進(jìn)行性復(fù)發(fā)性ms(pr-ms)。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者沒有懷孕。在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者不是哺乳的母親。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者對(duì)本文所述的方法中施用的富馬酸酯(如富馬酸二甲酯)沒有過敏性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，患者對(duì)富馬酸酯(如富馬酸二甲酯)沒有過敏性，或者不了解他對(duì)富馬酸酯的過敏性。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者不同時(shí)用一種或多種富馬酸酯(例如富馬酸二甲酯)和任何免疫抑制或抗腫瘤藥物兩者治療。在某些實(shí)施方案中，患者不同時(shí)用富馬酸酯(例如富馬酸二甲酯)和任何免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物那他珠單抗同時(shí)治療。在某些實(shí)施方案中，患者不同時(shí)用本文所述的富馬酸酯(例如富馬酸二甲酯)和攜帶引起進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(pml)的已知風(fēng)險(xiǎn)的任何藥物同時(shí)治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，在根據(jù)本文中公開的方法開始療法前，患者從未用富馬酸酯，例如富馬酸二甲酯治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在根據(jù)本文中公開的方法開始療法前1、2、3、4、6、8、10、或12個(gè)月或1、2、3、5、10、20、30、40、或50年患者尚未用富馬酸酯，例如富馬酸二甲酯治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，在根據(jù)本文中公開的方法開始療法前，患者從未用任何免疫抑制或抗腫瘤藥物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在根據(jù)本文中公開的方法開始療法前1、2、3、4、6、8、10、或12個(gè)月或1、2、3、5、10、20、30、40、或50年患者尚未用任何免疫抑制或抗腫瘤藥物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在根據(jù)本文中公開的方法開始療法前，患者從未用任何免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物或那他珠單抗治療。在另一個(gè)實(shí)例中，在根據(jù)本文中公開的方法開始療法前1、2、3、4、6、8、10、或12個(gè)月或1、2、3、5、10、20、30、40、或50年患者尚未用任何免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物或那他珠單抗治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在根據(jù)本文中公開的方法開始療法前，患者從未用任何攜帶引起pml的已知風(fēng)險(xiǎn)的藥物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，在根據(jù)本文中公開的方法開始療法前1、2、3、4、6、8、10、或12個(gè)月或1、2、3、5、10、20、30、40、或50年患者尚未用任何攜帶引起pml的已知風(fēng)險(xiǎn)的藥物治療。在一些實(shí)施方案中，免疫抑制或抗腫瘤藥物選自以下中的一種或多種：苯丁酸氮芥、美法侖、6-巰基嘌呤、噻替哌、異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴肼、替莫唑胺、六甲蜜胺、多柔比星(doxorubicine)、柔紅霉素(daunarubicine)、伊達(dá)比星、表柔比星、伊立替康、甲氨蝶呤、依托泊苷、長春新堿、長春花堿、長春瑞濱、阿糖胞苷、白消安、氨萘非特(amonifide)、5-氟尿嘧啶、托撲替康、氮芥、博來霉素、洛莫司汀、司莫司汀、絲裂霉素c、絲裂霉素(mutamycin)、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、甲氨蝶呤、三甲曲沙、雷替曲塞(raltitrexid)、氟脫氧尿苷(flurorodeoxyuridine)、卡培他濱、替加氟、5-乙炔基尿嘧啶、6-硫鳥嘌呤、克拉屈濱、噴司他丁、替尼泊苷、米托蒽醌、洛索蒽醌、放線菌素d，長春地辛、多西他賽、氨磷汀、干擾素α、他莫昔芬(tamoxefen)、甲羥孕酮(edroxyprogesterone)、甲地孕酮、雷洛昔芬、來曲唑、阿那曲唑(anastrzole)、氟他胺、比卡魯胺、視黃酸、三氧化二砷、利妥昔單抗、campath-1、麥羅塔(mylotarg)、霉酚酸、他克莫司、糖皮質(zhì)激素、柳氮磺吡啶、格拉默、富馬酸酯、拉喹莫德(laquinimod)、fty-720、干擾素tau、達(dá)克珠單抗、英利昔單抗、illo、抗il2受體抗體、抗il-12抗體、抗il6受體抗體、cdp-571、阿達(dá)木單抗、依那西普、來氟米特(ieflunomide)、抗干擾素γ抗體、阿巴西普(abatacept)、氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、靜脈內(nèi)免疫球蛋白、5-asa(美沙拉秦)和β-干擾素。在一個(gè)實(shí)施方案中，免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物選自以下中的一種或多種：鈣神經(jīng)素(calcinerurin)抑制劑、皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞抑制劑、亞硝基脲、蛋白質(zhì)合成抑制劑、更生霉素、蒽環(huán)類抗生素、光神霉素、多克隆抗體(如atgum和胸腺球蛋白)、單克隆抗體如米莫單抗(muromonab)-cd3和巴利昔單抗、環(huán)孢素、西羅莫司、雷帕霉素、γ-干擾素、阿片樣物質(zhì)、tnf結(jié)合蛋白、tnf-α結(jié)合蛋白、依那西普、麥考酚酯、芬戈莫德(fingolimode)和嗜熱菌殺酵母素(myriocin)。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本文所述的方法治療的患者沒有鑒定的導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能受損的系統(tǒng)性醫(yī)學(xué)狀況。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于患者的一生，或者從診斷出ms，例如ms的復(fù)發(fā)形式起，患者已經(jīng)免于免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)治療。6.實(shí)施例6.1實(shí)施例1：富馬酸二甲酯的組合物將包含富馬酸二甲酯的藥物組合物制備為0號(hào)(size0)硬明膠膠囊中的2毫米腸溶衣微片劑。每個(gè)膠囊含有120mg富馬酸二甲酯或240mg富馬酸二甲酯。6.1.1未包衣的核心微片劑制劑根據(jù)如表2中所述的量將富馬酸二甲酯(dmf)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石和無水膠體二氧化硅混合在一起以形成共混物。然后，將共混物通過篩(例如具有800微米孔徑的篩)，并且將微晶纖維素(prosolvhd90)添加到共混物并混合。將硬脂酸鎂添加到共混物，并將共混物再混合。然后，將所得共混物在配備有具有2mm圓形凹形尖端的16多尖端工具的合適的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制。以下表2提供了使用上述方法制備的分別存在于兩種類型的微片劑，120mgdmf和240mgdmf中的成分的重量百分比。如第6.1.2節(jié)中所述使微片劑包衣，然后加載到膠囊中。含有用共混物a制成的微片劑的0號(hào)膠囊含有約120mg的dmf，而含有用共混物b制成的微片劑的同型膠囊含有約240mg的dmf。表26.1.2微片劑包衣配方使用如表3中所述的配方a和配方b的密封包衣制劑和腸溶衣制劑，用兩個(gè)包衣，即密封包衣，然后用腸溶衣包被微片劑。密封包衣制劑是基于溶劑的制劑，其使用異丙醇作為溶劑，而腸溶衣制劑基于甲基丙烯酸共聚物分散體，并提供有效的腸道保護(hù)。除了消泡劑(西甲硅油)之外，腸溶衣制劑還含有甲基丙烯酸共聚物分散體和滑石。然后，將包衣的微片劑加載到0號(hào)硬明膠膠囊中。表31在過程期間除去成分2甲基丙烯酸共聚物a型和甲基丙烯酸共聚物分散體是包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子共聚物，并且是各種制劑中的主要物質(zhì)，其介導(dǎo)化合物的ph依賴性釋放。6.2實(shí)施例2：含有微片劑的膠囊的形成根據(jù)下表4中所述的量將富馬酸二甲酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石和無水膠體硅混合在一起形成共混物。使共混物通過篩。將適當(dāng)?shù)燃?jí)的微晶纖維素，例如prosolv90或prosolvhd90添加到共混物并混合。向共混物添加硬脂酸鎂，并且將共混物再混合。然后，將共混物在配備有具有2mm圓形凹形尖端的多尖端工具(例如，16多尖端工具)的合適的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上進(jìn)行壓制。所得到的2mm尺寸的微片劑用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物和檸檬酸三乙酯在異丙醇中的溶液(參見下表4中的量)包衣。然后，將包衣的微片劑用由甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、聚山梨酯80、月桂基硫酸鈉、檸檬酸三乙酯、西甲硅油和懸浮在水中的微粉化滑石(參見下表4中的量)組成的第二層包衣進(jìn)行包衣。使用膠囊機(jī)將所需量的包衣的微片劑包封在兩片硬凝膠膠囊中。例如，將包衣的微片劑包封在膠囊中，使得富馬酸二甲酯的量為約240mg/膠囊。在下表4中，％w/w是基于包衣的微片劑的總重量(例如，在該表中，％w/w包括包衣的重量貢獻(xiàn))。表46.3實(shí)施例3：微片劑的形成根據(jù)下表5中所述的量將富馬酸二甲酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石和無水膠體硅混合在一起形成共混物1、2、4、5和6。使每種共混物通過篩。根據(jù)表5中的量將微晶纖維素(prosolvhd90)添加到共混物并混合。然后，將硬脂酸鎂添加到每種共混物中，并將共混物再混合。然后，將每種共混物在配備有具有2mm圓形凹形尖端的16多尖端工具的合適的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上壓制?？梢允褂门c上述相同的方法制備共混物3、7、8和9。表56.4實(shí)施例4：含有42％w/w、60％w/w和70％w/w富馬酸二甲酯的壓片和對(duì)照壓片將富馬酸二甲酯、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和無水膠體二氧化硅共混在一起形成共混物。使共混物通過篩。將合適等級(jí)的微晶纖維素添加到過篩的共混物，并將共混物混合。合適等級(jí)的微晶纖維素是例如prosolvsmcc90，具有約60μm的通過激光衍射測得的平均粒徑和約0.38至約0.50g/cm3范圍的堆密度。將硬脂酸鎂添加到混合的共混物，并實(shí)現(xiàn)再混合。將各自的共混材料在合適的旋轉(zhuǎn)壓機(jī)(例如旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī))上壓制以形成壓片(10mm圓柱形壓片)。表6提供了通過該方法制備的代表性壓片的百分比。表6成分42％60％70％富馬酸二甲酯426070交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.05.05.0微晶纖維素503223硬脂酸鎂1.71.71.7無水膠體二氧化硅1.21.00.96.5實(shí)施例5：含有65％w/w、95％w/w和99.5％w/w富馬酸二甲酯的組合物用如下表7中所述的量，根據(jù)如上述實(shí)施例4中所述的方法制備4種含有dmf的共混物。表76.6實(shí)施例6：告知患者作為示例而非限制，標(biāo)簽中的說明可以如下：警告和注意事項(xiàng)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病監(jiān)測患者并在暗示pml的第一個(gè)體征或癥狀時(shí)停止并進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑\斷評(píng)估。與pml相關(guān)的典型癥狀是多種多樣的，在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)進(jìn)展，并且包括身體一側(cè)的進(jìn)行性虛弱或肢體笨拙、視覺障礙和思考、記憶和定向力的變化，導(dǎo)致意識(shí)錯(cuò)亂和人格變化。缺陷的進(jìn)展通常導(dǎo)致數(shù)周或數(shù)月內(nèi)的死亡或嚴(yán)重殘疾?；颊咦稍冃畔⑦M(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病通知患者進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(pml)已經(jīng)在接受的患者中發(fā)生。若患者形成任何暗示pml的癥狀，則告知患者聯(lián)系他們的醫(yī)生的重要性。告知患者與pml相關(guān)的典型癥狀是多種多樣的，在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)進(jìn)展，并且包括身體一側(cè)的進(jìn)行性虛弱或肢體笨拙、視覺障礙和思考、記憶和定向力的變化，導(dǎo)致意識(shí)錯(cuò)亂和人格變化。告知患者缺陷的進(jìn)展通常導(dǎo)致數(shù)周或數(shù)月內(nèi)的死亡或嚴(yán)重殘疾。告知患者在中斷后持續(xù)約6個(gè)月繼續(xù)尋找暗示pml的新體征和癥狀[見警告和注意事項(xiàng)]。6.7實(shí)施例7：告知患者-淋巴細(xì)胞減少癥和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)作為示例而非限制，標(biāo)簽中的說明可以如下：警告和注意事項(xiàng)淋巴細(xì)胞減少癥在開始用治療前，應(yīng)當(dāng)獲得包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的cbc。還應(yīng)在治療6個(gè)月后，此后每6至12個(gè)月，以及如臨床指出，獲得包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的cbc?？紤]在淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于0.5x109/l的患者中的中斷持續(xù)超過6個(gè)月。鑒于中斷后淋巴細(xì)胞恢復(fù)延遲的可能性，考慮追蹤淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，直到淋巴細(xì)胞減少癥得到消退。在嚴(yán)重感染的患者中應(yīng)考慮停止治療，直到感染得到消退。決定是否重新開始應(yīng)根據(jù)臨床情況進(jìn)行個(gè)性化處理。患者咨詢信息淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)告知患者可以減少淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。在他們開始療法之前應(yīng)該獲得血液測試。在6個(gè)月的治療后，此后每6至12個(gè)月，以及如臨床指出，也推薦血液測試。6.8實(shí)施例8：用延遲釋放的富馬酸二甲酯治療的ms患者中絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)概貌的表征：患者管理的考慮延遲釋放的富馬酸二甲酯(dmf；也稱為胃抗性dmf，和)在臨床試驗(yàn)中在復(fù)發(fā)性-緩解性多發(fā)性硬化(rrms)中表明對(duì)臨床和神經(jīng)放射學(xué)測量值的強(qiáng)大功效和可接受的安全性概貌，所述臨床試驗(yàn)包括2b期研究、3期限定和確認(rèn)研究以及認(rèn)可延伸研究1-6。在臨床試驗(yàn)中，dmf與潮紅和胃腸事件以及減少的白細(xì)胞(wbc)和絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(alc)有關(guān)。7在本研究中，在dmf治療的ms患者中表征alc概貌。鑒定出處于發(fā)展嚴(yán)重的延長淋巴細(xì)胞減少癥的較大風(fēng)險(xiǎn)的患者。該研究還評(píng)估了具有和沒有淋巴細(xì)胞減少癥的患者中的dmf功效。目的分析的目的是提供管理dmf(作為)治療的ms患者的實(shí)際考慮因素，這通過表征alc概貌和檢查在臨床試驗(yàn)(2b期、限定、確認(rèn)和認(rèn)可)中登記的具有和沒有淋巴細(xì)胞減少癥的患者中的功效進(jìn)行。方法研究設(shè)計(jì)2b期研究、限定和確認(rèn)是dmf作為rrms的單一療法的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組臨床試驗(yàn)。2b期研究持續(xù)12個(gè)月，包括6個(gè)月的安慰劑對(duì)照部分(第1部分)和6個(gè)月無對(duì)照的安全延伸部分(第2部分)。在第1部分過程中，對(duì)患者相等隨機(jī)給予dmf120mg每日一次(qd)、120mg每日三次(tid)、240mgtid或安慰劑。限定和確認(rèn)持續(xù)2年。對(duì)患者相等隨機(jī)給予dmf240mg每天兩次(bid)、240mgtid或匹配的安慰劑。確認(rèn)還包括醋酸格拉替雷(ga)作為參考比較組。認(rèn)可是限定/確認(rèn)的多中心、平行組、劑量盲法延伸，伴隨另外多達(dá)8年的隨訪。在親本研究中接受240mgdmfbid或tid達(dá)2年的患者在認(rèn)可中保持于相同的dmf劑量。對(duì)親本研究中接受安慰劑(限定和確認(rèn))或ga(確認(rèn))的患者相等隨機(jī)給予240mgdmfbid或tid。關(guān)鍵納入和排除標(biāo)準(zhǔn)表8中總結(jié)了2b期研究、限定和確認(rèn)的關(guān)鍵納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。表8.關(guān)鍵納入和排除標(biāo)準(zhǔn)縮寫：edss，擴(kuò)大殘疾狀態(tài)量表；ga，醋酸格拉替雷；wbc，白細(xì)胞。血液學(xué)在2b期研究中，每4周收集血液。在限定和確認(rèn)中，在前3個(gè)月每4周，和此后每12周，并且在研究退出或研究完成(若不在延伸研究中繼續(xù))后的1個(gè)月內(nèi)收集血液。在認(rèn)可中，在基線和之后的每12周收集血液。血液學(xué)包括血紅蛋白、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、wbc計(jì)數(shù)(具有差異)和血小板計(jì)數(shù)。根據(jù)不良事件的常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(ctcae；表9)對(duì)alc分級(jí)。9表9.alc的ctcaev4.0分級(jí)alc＝絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；ctcae＝不良事件的常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)a正常下限(lln)＝0.91x109/l統(tǒng)計(jì)分析排除了將受試者轉(zhuǎn)變?yōu)閭溥xms治療后來自限定和確認(rèn)的數(shù)據(jù)。包括了2b期研究的6個(gè)月無對(duì)照的安全性延伸的數(shù)據(jù)。使用數(shù)據(jù)截止日期。結(jié)果患者安全性人群包括2513名ms患者，包括用dmf240mgbid治療的1136名、用dmf240mgtid治療的1249名和用較低劑量的dmf治療的128名(表10)。研究治療的平均(sd)時(shí)間總計(jì)3.1(2.2)年(表10)。總共2470名患者具有任何基線后alc。表10.研究治療的時(shí)間sd＝標(biāo)準(zhǔn)差admf，延緩釋放dmf(也稱為胃抗性性dmf和)b包括dmf240mgbid、dmf240mgtid和較低劑量的dmf(120mgqd或tid)c每年包括48周。在持續(xù)dmf治療的情況下隨時(shí)間的平均值wbc和alc在用dmf240mgbid、dmf240mgtid或較低劑量的dmf治療的組中，平均基線alc是相似的(圖1)。平均alc在治療的第一年期間減少約30％，然后穩(wěn)定，貫穿整個(gè)觀察期保持高于正常下限(lln；910/mm3)(圖1)。ctc0-4級(jí)淋巴細(xì)胞減少癥的發(fā)生率對(duì)于大多數(shù)患者，alc在所有時(shí)間點(diǎn)在正常限度內(nèi)(ctc等級(jí)0)。表11中顯示了最差的基線后ctc等級(jí)0、1、2和3或4的發(fā)生率。表11.最差的基線后alc的ctc等級(jí)的發(fā)生率ctc＝常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)admf，延遲釋放dmf(又稱為胃抗性dmf和)b包括dmf240mgbid、dmf240mgtid和較低劑量的dmf(120mgqd或tid)c2名患者(<1％)具有ctc4級(jí)alc概貌alc在前6個(gè)月期間在84％的患者中以及在第一年期間在76％的患者中保持大于或等于lln；在這些患者中，0.1％和0％在任何時(shí)間時(shí)分別形成小于500/mm3的alc，持續(xù)大于或等于6個(gè)月(表12)。在治療持續(xù)大于或等于6個(gè)月的患者(n＝2,099)中，2.2％(n＝47)經(jīng)歷持續(xù)大于或等于6個(gè)月的小于500/mm3的alc，alc在繼續(xù)療法的情況下一般保持小于500/mm3。表12.在dmf治療的前6個(gè)月或前1年內(nèi)根據(jù)alc隨后在任何時(shí)間(開始治療后長達(dá)7年)形成持續(xù)≥6個(gè)月的alc<500/mm3的患者比例alc＝絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)b正常下限(lln)＝0.91x109/l具有持續(xù)≥6個(gè)月的alc<500/mm3的患者中平均alc變化的時(shí)間過程與沒有持續(xù)大于或等于6個(gè)月的小于500/mm3的患者亞組中的平均計(jì)數(shù)相比，具有持續(xù)大于或等于6個(gè)月的小于500/mm3的alc的患者亞組中的平均alc顯示更快的下降(圖2)。在dmf治療中斷后alc的恢復(fù)在具有持續(xù)至少6個(gè)月的小于500個(gè)細(xì)胞/μl的alc的47名患者中，9名患者中斷或完成研究。在9名患者中，8名在其最后一劑后至少1個(gè)月測量alc。所有9名患者在其最后一劑dmf后顯示alc增加(圖3)。剩余的38名患者在此分析時(shí)間時(shí)仍然在治療；然而，對(duì)認(rèn)可的方案改進(jìn)在6個(gè)月后進(jìn)行實(shí)施，并且規(guī)定若alc小于500/mm3持續(xù)超過6個(gè)月，則必須短暫停止研究治療。雖然停止給藥，但是每4周追蹤患者，直至alc大于或等于lln或在最后一劑后持續(xù)24周(以較早者為準(zhǔn))。若alc在最后一劑后仍然小于500/mm3達(dá)24周，則必須永久中斷研究治療。具有淋巴細(xì)胞減少癥(<lln)的患者相對(duì)于沒有淋巴細(xì)胞減少癥的患者中的功效用dmf240mgbid相對(duì)于安慰劑治療的患者中在2年時(shí)按年計(jì)的復(fù)發(fā)率(arr)降低與在限定和確認(rèn)中在具有淋巴細(xì)胞減少癥(至少1次alc小于lln)的患者相對(duì)于沒有淋巴細(xì)胞減少癥(所有alc大于lln)的患者中沒有實(shí)質(zhì)性不同(圖4a-4b)。在限定(圖4a)中，dmf相對(duì)于安慰劑的調(diào)節(jié)的arr的率比(95％ci)在具有和沒有治療相關(guān)淋巴細(xì)胞減少癥的患者中分別是0.424(0.294,0.611)和0.509(0.381,0.681)。在確認(rèn)(圖4b)，dmf相對(duì)于安慰劑的調(diào)節(jié)的arr的率比(95％ci)在具有和沒有治療相關(guān)淋巴細(xì)胞減少癥的患者中分別是0.525(0.365,0.756)和0.599(0.429,0.835)。研究進(jìn)入前1年中的基線特征，包括edss得分、年齡、區(qū)域和復(fù)發(fā)次數(shù)在具有和沒有淋巴細(xì)胞減少癥的患者中在安慰劑和dmf組間是相似的。一般安全性如2b期、限定、確認(rèn)和認(rèn)可臨床研究的此中間分析中鑒定，dmf治療的患者中的淋巴細(xì)胞減少癥與感染或嚴(yán)重感染，包括機(jī)會(huì)性感染的總體增加風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)(表13)。在此中間報(bào)告的數(shù)據(jù)截留后，在嚴(yán)重延長淋巴細(xì)胞減少癥(3.5年持續(xù)時(shí)間的約小于0.5x109/l)的背景中報(bào)告了用dmf240mgtid治療的患者中的pml病例。表13.根據(jù)最差的基線后ctc等級(jí)的嚴(yán)重感染的發(fā)生率alc，絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；ctc，常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)。admf，延遲釋放dmf(又稱為胃抗性dmf和)b包括dmf240mgbid、dmf240mgtid和較低劑量的dmf(120mgqd或tid)c對(duì)于每個(gè)ctc等級(jí)，括號(hào)中的數(shù)目是基于該等級(jí)中具有最差基線后計(jì)數(shù)的數(shù)目中具有感染的數(shù)目的百分比，如表11中顯示。結(jié)論alc概貌是充分表征的并且隨時(shí)間是穩(wěn)定的。在治療的第一年期間，dmf治療的患者的平均alc下降了約30％，然后穩(wěn)定，貫穿整個(gè)觀察期保持高于lln。alc在前6個(gè)月期間在84％的患者中以及在第一年期間在76％的患者中保持大于或等于lln；在這些患者中，分別0.1％和0％在任何時(shí)間形成小于500/mm3的alc，持續(xù)大于或等于6個(gè)月。在治療至少6個(gè)月的患者中，小部分(2.2％)經(jīng)歷小于500/mm3的alc持續(xù)大于或等于6個(gè)月，并且這一發(fā)現(xiàn)是處于后來發(fā)展嚴(yán)重延長淋巴細(xì)胞減少癥的更大風(fēng)險(xiǎn)的那些患者的早期預(yù)測。除了嚴(yán)重延長淋巴細(xì)胞減少癥的情況下單一的pml病例外，沒有嚴(yán)重感染(包括其它機(jī)會(huì)性感染)的總體增加的風(fēng)險(xiǎn)。在開始用dmf治療前，包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的最近的cbc(即在6個(gè)月內(nèi))應(yīng)當(dāng)是可用的。在6個(gè)月的治療后，此后每6到12個(gè)月，以及如臨床指出，也推薦cbc(包括淋巴細(xì)胞)。7如產(chǎn)品標(biāo)簽中指示，考慮alc低于0.5x109/l持續(xù)超過6個(gè)月的患者中的dmf中斷。dmf中斷后，應(yīng)當(dāng)追蹤alc，直到淋巴細(xì)胞減少消退。7盡管數(shù)據(jù)有限，但在中斷dmf治療后有alc改善的證據(jù)。在具有淋巴細(xì)胞減少癥的患者和無淋巴細(xì)胞減少癥的患者中，dmf的治療功效表明淋巴細(xì)胞減少癥不是dmf的主要作用機(jī)制。具有和沒有淋巴細(xì)胞減少癥的患者中的功效表明淋巴細(xì)胞減少癥不是dmf的主要作用機(jī)制。dmf的總體益處-風(fēng)險(xiǎn)仍然是有利的。連同臨床和神經(jīng)放射學(xué)功效，這些數(shù)據(jù)繼續(xù)支持dmf作為rrms患者的有價(jià)值的長期治療選擇。實(shí)施例8的參考文獻(xiàn)1.kapposl，goldr，millerdh，etal.lancet2008；372：1463-1472.2.goldr，kapposl，arnolddl，etal.nengljmed2012；367：1098-1107.3.foxrj，millerdh，phillipsjt，etal.nengljmed2012；367：1087-1097.4.goldr，phillipsjt，bar-ora，etal.five-yearfollow-upofdelayed-releasedimethylfumarateinrrms：integratedclinicalefficacydatafromthedefine，confirm，andendorsestudies.posterpresentedat：jointectrims-actrimsmeeting；september10-13，2014；bostonma.p110.5.arnolddl，foxrj，havrdovae，etal.five-yearfollow-upofdelayed-releasedimethylfumarateinrelapsing-remittingmultiplesclerosis：mrioutcomesfromdefine，confirm，andendorse.posterpresentedat：jointectrims-actrimsmeeting；september10-13，2014；bostonma.p059.6.pozzillic，phillipsjt，foxrj，etal.long-termfollow-upofthesafetyofdelayed-releasedimethylfumarateinrrms：interimresultsfromtheendorseextensionstudy.posterpresentedat：jointectrims-actrimsmeeting；september10-13，2014；bostonma.p066.7.tecfideratm(dimethylfumarate)[prescribinginformation].biogenidec.cambridge，ma.rev12//2014.8.polmanch，reingoldsc，edang，etal.annneurol2005；58：840-846.9.nationalcancerinstitute.commonterminologycriteriaforadverseeventsv4.0，nci，nih，dhhs.may29，2009.nihpublication＃09-7473.6.9實(shí)施例9：告知患者-產(chǎn)品特征總結(jié)作為示例而非限制，產(chǎn)品特征匯總中的用途的說明可以如下：特殊警告和使用注意事項(xiàng)血液/實(shí)驗(yàn)室測試在用治療的受試者的臨床試驗(yàn)中已經(jīng)看到腎和肝實(shí)驗(yàn)室測試的變化。這些變化的臨床意義是未知的。在治療開始之前、治療3和6個(gè)月后、此后每6至12個(gè)月以及如臨床指出，推薦腎功能(如肌酐、血液尿素氮和尿分析)和肝功能(如alt和ast)評(píng)估?？梢詼p少淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。尚未在具有預(yù)先存在的低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的患者中研究并且在治療這些患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。在開始用治療之前，必須進(jìn)行包括淋巴細(xì)胞在內(nèi)的目前的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。若發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常范圍，則應(yīng)考慮淋巴細(xì)胞減少癥的替代原因，并酌情采取矯正措施。開始治療后，必須每3個(gè)月進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，包括淋巴細(xì)胞。若在重復(fù)測試時(shí)(在3個(gè)月時(shí))確認(rèn)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.7x109/l，則應(yīng)當(dāng)中斷治療。應(yīng)當(dāng)追蹤淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至恢復(fù)。進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(pml)在嚴(yán)重且延長的淋巴細(xì)胞減少癥的情況下用發(fā)生了pml病例。pml是由john-cunningham病毒(jcv)引起的機(jī)會(huì)性感染，其可能是致命的或?qū)е聡?yán)重的殘疾。pml可能是由因素的組合引起的。風(fēng)險(xiǎn)因素包括改變或減弱的免疫系統(tǒng)和潛在的進(jìn)一步遺傳或環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素。在用安慰劑治療的患者的<1％和用治療的患者的6％中觀察到具有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5x109/l的患者。在臨床研究(無對(duì)照和無對(duì)照)中，2％的患者經(jīng)歷淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5x109/l達(dá)至少6個(gè)月。在這些患者中，大多數(shù)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在繼續(xù)治療的情況下保持<0.5x109/l。若在嚴(yán)重的延長淋巴細(xì)胞減少癥的情況下繼續(xù)治療，則不能排除包括pml在內(nèi)的機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)當(dāng)緊密監(jiān)測經(jīng)歷淋巴細(xì)胞減少癥的患者的出現(xiàn)新神經(jīng)功能障礙(例如運(yùn)動(dòng)功能障礙、認(rèn)知或精神癥狀)的體征和癥狀。若懷疑pml，則應(yīng)當(dāng)立即停止用治療，并且進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。用免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)療法的先前治療當(dāng)將患者從其它疾病改善療法轉(zhuǎn)變?yōu)闀r(shí)，尚未進(jìn)行評(píng)估的功效和安全性的對(duì)照臨床研究。先前的免疫抑制療法對(duì)治療的患者中的pml發(fā)展的貢獻(xiàn)是未知的。當(dāng)將患者從另一種疾病改善療法轉(zhuǎn)變?yōu)闀r(shí)，必須考慮其它療法的半衰期和作用方式，以避免疊加免疫效應(yīng)，同時(shí)使疾病再活化的風(fēng)險(xiǎn)最小化。必須在開始之前以及在治療期間定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(包括淋巴細(xì)胞)(見上文的血液/實(shí)驗(yàn)室測試)。通?？梢栽谥袛喔蓴_素或醋酸格拉替雷后立即開始。根據(jù)良好臨床實(shí)踐，應(yīng)當(dāng)在疾病改善療法之間轉(zhuǎn)變時(shí)考慮mri。嚴(yán)重腎和肝損傷尚未在嚴(yán)重腎或重度肝損傷患者中研究因此在這些患者中應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。嚴(yán)重活動(dòng)性胃腸疾病尚未在嚴(yán)重活動(dòng)性胃腸疾病患者中研究因此在這些患者中應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。潮紅在臨床試驗(yàn)中，34％的治療的患者經(jīng)歷潮紅。在大多數(shù)經(jīng)歷潮紅的患者中，它在嚴(yán)重程度上是輕度或中度的。在臨床試驗(yàn)中，共有2,560名用治療的患者中的3名患者經(jīng)歷嚴(yán)重的潮紅癥狀，其可能是過敏或過敏樣反應(yīng)。這些事件不危及生命，但是導(dǎo)致住院。在嚴(yán)重的潮紅反應(yīng)的情況下，開藥者和患者應(yīng)警惕這種可能性。。感染在iii期安慰劑對(duì)照研究中，感染(60％對(duì)58％)和嚴(yán)重感染的發(fā)生率(2％對(duì)2％)在分別用或安慰劑治療的患者中是相似的。在淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.8x109/l或<0.5x109/l的患者中觀察到的嚴(yán)重感染的發(fā)生率沒有增加。在ms安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中用治療期間，平均淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在1年時(shí)從基線降低約30％，然后穩(wěn)定。平均淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)保持在正常范圍內(nèi)。在用安慰劑治療的患者的<1％和用治療的患者的6％中觀察到淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5x109/l的患者。在臨床研究(有對(duì)照和無對(duì)照)中，2％的患者經(jīng)歷淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5x109/l達(dá)至少6個(gè)月。在這些患者中，大多數(shù)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在繼續(xù)療法的情況下保持<0.5x109/l。若在嚴(yán)重的延長淋巴細(xì)胞減少癥的情況下繼續(xù)治療，則不能排除包括進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(pml)在內(nèi)的機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)(關(guān)于更多細(xì)節(jié)，請(qǐng)參見上述pml小節(jié))。若患者形成嚴(yán)重感染，則應(yīng)當(dāng)考慮暫停用治療，并在再開始療法前應(yīng)重新評(píng)估益處和風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)當(dāng)告知接受的患者向醫(yī)生報(bào)告感染癥狀。具有嚴(yán)重感染的患者不應(yīng)該開始用治療，直到感染得到消退。6.10實(shí)施例10：告知患者-包裝說明書作為示例而非限制，在包裝說明中使用的說明可以如下：警告和注意事項(xiàng)可能會(huì)影響你的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、你的腎臟和肝臟。在你開始之前，你的醫(yī)生將進(jìn)行血液測試以對(duì)你的白細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行計(jì)數(shù)，并檢查你的腎臟和肝臟是否正常。你的醫(yī)生會(huì)在治療期間定期檢查這些。若你的白細(xì)胞數(shù)目在治療期間減少，你的醫(yī)生可能會(huì)考慮停止你的治療。7.通過引用并入本文引用各種參考文獻(xiàn)，如專利、專利申請(qǐng)和出版物，其公開內(nèi)容在此通過引用完整并入本文。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12