引言本發(fā)明涉及新的液體蛋白制劑。具體地,本發(fā)明涉及依那西普的液體藥物組合物、制備該組合物的方法、包括該組合物的試劑盒、包括該組合物的套件、制備該套件的方法、以及使用該組合物和/或套件的治療方法。背景已經(jīng)通過使用fda批準(zhǔn)的藥物如依那西普(amgen,wyeth)-cas登記號(hào):185243-69-0;cas名稱:1-235-腫瘤壞死因子受體(人)與236-467-免疫球蛋白g1(人g1-鏈fc片段)的融合蛋白)實(shí)現(xiàn)了腫瘤壞死因子-α(tnf-α)相關(guān)的自身免疫病,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(包括幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎的治療。具體來說,依那西普是包含連接到人免疫球蛋白g1的fc部分的人可溶性tnf受體p75的重組融合蛋白,其通過fc片段中的半胱氨酸殘基進(jìn)行二聚化,以形成免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)。之前已經(jīng)在文獻(xiàn)中描述了其制備和用途,所述文獻(xiàn)包括wo91/03553和wo9406476和us5605690(均為immunex的),而其臨床用途在b.goffe,j.c.cather,j.am.acad.dermatol.49,s105-s111(2003);s.nanda,j.m.bathon,expertopin.pharmacother.5,1175-1186(2004)中綜述。認(rèn)為依那西普的tnfα-抑制特性是其臨床療效的原因。最初,由于儲(chǔ)存穩(wěn)定性問題,依那西普在多用途小瓶中以無菌、白色、無防腐劑的凍干粉末的形式向醫(yī)療從業(yè)者和/或患者提供,用以在皮下注射之前使用1ml所提供的包含0.9%苯甲醇的無菌注射用水重新配制。重新配制的溶液的ph為約7.4,并且是澄清無色的。每個(gè)小瓶包含25mg依那西普、40mg甘露醇、10mg蔗糖和1.2mg氨丁三醇。然而,由于重新配制對(duì)醫(yī)療從業(yè)者和最終使用者等的不便,開發(fā)了更穩(wěn)定的液體制劑(參見wo03/072060-immunex),其可以在一次性使用的預(yù)裝載注射器中儲(chǔ)存一段時(shí)間,所述預(yù)裝載注射器可以直接用于通過皮下注射給予依那西普。這樣的依那西普液體制劑包含50mg/ml依那西普、1%w/v蔗糖、100mm氯化鈉、25mm磷酸鈉、25mml-精氨酸鹽酸鹽的水溶液,其ph為約6.3。如wo03/072060中所解釋的,l-精氨酸的存在被視為對(duì)依那西普融合蛋白的穩(wěn)定性和活力是至關(guān)重要的,特別是用以防止聚集。wo03/072060描述了各種分析方法,包括體積排阻色譜(sec)、疏水作用色譜(hic)、十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳(sds-page),以說明l-精氨酸作為依那西普的抗聚集劑(antiaggregant)的有效性。依那西普的有活力的和穩(wěn)定的供選擇的液體制劑的難以捉摸(elusiveness)激發(fā)了許多研究者的興趣。例如,更近的出版物如wo2011141926(intas)描述了供選擇的依那西普液體制劑,其采用一系列復(fù)雜的賦形劑,特別是包括表面活性劑和螯合劑。wo2012165914(lglifesciences)描述了供選擇的依那西普液體制劑,其中認(rèn)為含硫氨基酸是依那西普的可能的穩(wěn)定劑。wo2013006454(biogen)描述了另一種供選擇的依那西普液體制劑,其中用高鹽含量代替l-精氨酸。盡管在該領(lǐng)域中有大量的研究活動(dòng),但穩(wěn)定和有活力的不含精氨酸的制劑仍然是非常難以捉摸的,毫無疑問是由影響這樣的制劑的穩(wěn)定性的因素的微妙相互作用引起的。然而,鑒于l-精氨酸的熟知的副作用,包括過敏性反應(yīng),高氯血代謝性酸中毒,腦水腫,高鉀血癥,與某些其他類別的藥物(例如,磷酸二酯酶抑制劑,如西地那非/)不相容,腹脹,腹瀉,血尿癥,蕁麻疹,激素變化,血尿素氮、血清肌酸和血清肌酸酐升高,炎癥反應(yīng)增強(qiáng)(例如,在患有哮喘或囊性纖維化的人中),腿部不適,下背痛,惡心,盜汗和潮紅(例如,在精氨酸停用的情況下),麻痹(尤其是在含精氨酸的注射劑的情況下),皮疹,紅細(xì)胞壓積降低,嚴(yán)重組織損傷(尤其是在含精氨酸的注射劑的情況下),胃腸道不適,全身酸中毒和靜脈刺激,期望避免l-精氨酸,尤其是在注射制劑中避免l-精氨酸。因此,需要供選擇的或改善的依那西普的液體制劑。期望任何新的制劑將解決上述問題中的至少一個(gè)和/或現(xiàn)有技術(shù)中固有的至少一個(gè)問題,并且可以適宜地解決兩個(gè)或更多個(gè)所述問題。期望任何新的制劑將避免其他問題的出現(xiàn)或使其他問題的出現(xiàn)最少。期望可以解決現(xiàn)有技術(shù)的問題(多個(gè)問題),同時(shí)降低制劑的復(fù)雜性。發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面,提供了液體藥物組合物,其包含:依那西普(適宜地包括其任何生物仿制藥);緩沖系統(tǒng)(或緩沖劑);張力劑;和糖穩(wěn)定劑。組合物任選地以本文規(guī)定的任何量、濃度或形式適宜地包含(或不包含)本文定義的任何一種或多種與液體藥物組合物有關(guān)的另外的成分(例如,包括一種或多種特定氨基酸;不包括精氨酸等)。組合物適宜地顯示與液體藥物組合物有關(guān)的本文給出的任何一個(gè)或多個(gè)參數(shù)或任何一種或多種性質(zhì)(例如,ph、重量摩爾滲透壓濃度(osmolality)、聚集、片段化、蛋白質(zhì)去折疊、濁度等)。根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面,提供了套件(例如,預(yù)填充注射器、筆、靜脈輸注袋(intravenousbag)或包括上述任一種的套件/容器),其包含如本文所定義的液體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)方面,提供了藥物遞送裝置(例如,預(yù)填充注射器或筆,或靜脈輸注袋),其包含如本文所定義的液體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的第四個(gè)方面,提供了多部分試劑盒(akitofparts),其包括藥物遞送裝置、如本文所定義的液體藥物組合物(或其兩個(gè)或多個(gè)部分,當(dāng)重新配制時(shí),它們一起產(chǎn)生液體藥物組合物)(任選地包含在套件或容器中)和任選地包含一組具有關(guān)于液體藥物組合物的給予(例如,皮下)的指導(dǎo)的說明書。根據(jù)本發(fā)明的第五個(gè)方面,提供了制備液體藥物組合物的方法,所述方法包括:任選地以規(guī)定的任何量、濃度或形式將以下混合在一起:依那西普(其適宜地包括其任何生物仿制藥);緩沖系統(tǒng)(或緩沖劑);張力劑;和糖穩(wěn)定劑;和任選的本文定義的任何一種或多種與液體藥物組合物有關(guān)的另外的組分;和任選地調(diào)節(jié)任何一個(gè)或多個(gè)與液體藥物組合物有關(guān)的本文給出的參數(shù)(例如,ph、重量摩爾滲透壓濃度)。根據(jù)本發(fā)明的第六個(gè)方面,提供了液體藥物組合物,其可通過如本文定義的制備液體藥物組合物的方法獲得,通過如本文定義的制備液體藥物組合物的方法獲得,或通過如本文定義的制備液體藥物組合物的方法直接獲得。根據(jù)本發(fā)明的第七個(gè)方面,提供了制備套件或藥物遞送裝置的方法,所述方法包括將如本文所定義的液體藥物組合物加入套件或藥物遞送裝置內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的第八個(gè)方面,提供了套件或藥物遞送裝置,其可通過如本文定義的制備套件或藥物遞送裝置的方法獲得,通過如本文定義的制備套件或藥物遞送裝置的方法獲得,或通過如本文定義的制備套件或藥物遞送裝置的方法直接獲得。根據(jù)本發(fā)明的第九個(gè)方面,提供了治療需要該治療的患者的疾病或醫(yī)學(xué)障礙的方法,所述方法包括給予所述患者治療有效量的如本文所定義的液體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的第十個(gè)方面,提供了用于治療的如本文所定義的液體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的第十一個(gè)方面,提供了如本文所定義的液體藥物組合物在制備用于治療疾病或障礙的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的第十二個(gè)方面,提供了治療需要該治療的患者的腫瘤壞死因子-α(tnf-α)相關(guān)的自身免疫病的方法,所述方法包括給予所述患者治療有效量的如本文所定義的液體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的第十三個(gè)方面,提供了如本文所定義的液體藥物組合物,其用于治療腫瘤壞死因子-α(tnf-α)相關(guān)的自身免疫病。根據(jù)本發(fā)明的第十四個(gè)方面,提供了如本文所定義的液體藥物組合物在制備用于治療腫瘤壞死因子-α(tnf-α)相關(guān)的自身免疫病的藥物中的用途。根據(jù)本發(fā)明的第十五個(gè)方面,提供了治療需要該治療的患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病和/或強(qiáng)直性脊柱炎的方法,所述方法包括給予所述患者治療有效量的如本文所定義的液體藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的第十六個(gè)方面,提供了如本文所定義的液體藥物組合物,其用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病和/或強(qiáng)直性脊柱炎。根據(jù)本發(fā)明的第十七個(gè)方面,提供了如本文所定義的液體藥物組合物在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病和/或強(qiáng)直性脊柱炎的藥物中的用途。在另外的方面,本發(fā)明提供了液體藥物組合物、套件、藥物遞送裝置、多部分試劑盒、制備液體藥物組合物的方法、制備套件或藥物遞送裝置的方法、治療方法、用于制備藥物的液體藥物組合物和液體藥物組合物在制備藥物中的用途,基本上如本文所定義(包括上述二十個(gè)方面中的任一個(gè)),例外的是,與特定于“依那西普”(及其生物仿制藥)不同,本發(fā)明還可以適用于(且因此可以定義為涉及)任何tnf-α抑制蛋白,包括融合蛋白、抗體(抗-tnf-α抗體)、抗體片段或其任何生物仿制藥,但是最適用于抑制人tnf-α活性的融合蛋白。適宜地,所述融合蛋白是治療有效的藥物(至少當(dāng)以適宜的量給予需要其的患者時(shí))(或其生物仿制藥-參見以下關(guān)于依那西普的生物仿制藥的定義,其同樣適用于所有tnfα抑制蛋白),適宜地,是已經(jīng)獲得fda批準(zhǔn)的藥物。因此,出于本發(fā)明的這些另外的方面的目的,除非與其不相容,本文對(duì)“依那西普”的任何提及都可以解釋為對(duì)任何tnfα抑制蛋白的提及(不論其涉及絕對(duì)的或相對(duì)的量、濃度、參數(shù)或性質(zhì)與否,或不論其是否涉及某些定義,如什么構(gòu)成生物仿制藥)。本發(fā)明的這些另外的方面之一提供了液體藥物組合物,其包含tnfα抑制蛋白(其適宜地包括其任何生物仿制藥);緩沖系統(tǒng)(或緩沖劑);張力劑;和糖穩(wěn)定劑;其中所述組合物任選地以本文規(guī)定的任何量、濃度或形式任選地包含(或不包含)本文定義的任何一種或多種與液體藥物組合物有關(guān)的另外的組分(例如,包含一種或多種特定氨基酸;不包含精氨酸等);并且其中所述組合物任選地顯示本文給出的關(guān)于液體藥物組合物的任何一個(gè)或多個(gè)參數(shù)或性質(zhì)(例如,ph、重量摩爾滲透壓濃度、聚集、片段化、蛋白質(zhì)去折疊、濁度等)。適宜地,tnfα-抑制蛋白治療炎癥。適宜地,tnfα-抑制蛋白可以用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、炎性腸病、銀屑病、化膿性汗腺炎和難治性哮喘。在具體實(shí)施方案中,tnfα-抑制蛋白選自融合蛋白和單克隆抗體。在具體實(shí)施方案中,融合蛋白為依那西普。在具體實(shí)施方案中,單克隆抗體選自英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗和賽妥珠單抗。就本發(fā)明的任何特定方面描述的任何特征,包括任選的、適合的和優(yōu)選的特征,也可以是本發(fā)明的任何其他方面的特征,包括任選的、適合的和優(yōu)選的特征。發(fā)明詳述定義除非另有說明,說明書和權(quán)利要求書中使用的以下術(shù)語具有以下所述的以下含義。在本申請(qǐng)文件的整個(gè)說明書和權(quán)利要求中,詞語“包含(comprise)”和“含有(contain)”及其變型是指“包括但不限于”,并且其不旨在(并且不)排除其他部分、添加劑、組分、整數(shù)或步驟。在本申請(qǐng)文件的整個(gè)說明書和權(quán)利要求中,單數(shù)包括復(fù)數(shù),除非上下文另有要求。特別地,在使用不定冠詞的情況下,申請(qǐng)文件應(yīng)理解為考慮復(fù)數(shù)以及單數(shù),除非上下文另有要求。本文結(jié)合本發(fā)明的具體方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├枋龅奶卣?、整?shù)、特性、化合物、化學(xué)部分或基團(tuán)應(yīng)理解為適用于本文描述的任何其他方面、實(shí)施方案或?qū)嵤├?,除非與其不相容。本申請(qǐng)文件(包括任何所附權(quán)利要求書、摘要和附圖)中公開的所有特征和/或如所公開的任何方法或過程的所有步驟可以以任意組合進(jìn)行組合,除了其中至少一些這樣的特征和/或步驟相互排斥的組合以外。本發(fā)明不限于任何前述實(shí)施方案的細(xì)節(jié)。本發(fā)明延及本申請(qǐng)文件(包括任何所附權(quán)利要求書、摘要和附圖)中公開的特征中的任何新的一種,或任何新的組合,或延及如所公開的任何方法或過程的步驟中的任何新的一種或任何新的組合。讀者的注意力涉及與本申請(qǐng)文件同時(shí)提交的或在本申請(qǐng)文件之前提交的與本申請(qǐng)有關(guān)的并且與本申請(qǐng)文件一起公開供公眾查閱的所有資料和文件,并且所有這些資料和文件的內(nèi)容通過引用被并入本文。為了避免疑義,在此指出,本申請(qǐng)文件中先前在標(biāo)題“背景”下描述的信息與本發(fā)明相關(guān),并且將被作為本發(fā)明的公開內(nèi)容的一部分來閱讀。適宜地,除非另有說明,當(dāng)提及可能依賴壓力和/或溫度的參數(shù)(例如ph、pka等)或材料狀態(tài)(例如液體、氣體等)時(shí),適宜地在沒有進(jìn)一步闡明的情況下,這種提及是指在標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境溫度和壓力(satp)下的所述參數(shù)。satp是298.15k(25℃,77°f)的溫度和100kpa(14.504psi,0.987atm)的絕對(duì)壓力。除非另有說明,本文中對(duì)“平均”值的任何提及旨在涉及平均值。本文對(duì)“依那西普”的提及包括作為市售的藥物,以及如在wo91/03553和wo9406476和us5605690(均為immunex的)中和本領(lǐng)域別處定義的依那西普,還有其生物仿制藥。依那西普為由各自連接到igg1的fc部分的兩個(gè)可溶性人75-千道爾頓tnf受體的組合形成的同型二聚體融合蛋白。依那西普適宜地由重組dna產(chǎn)生。這樣適宜地使tnf受體融合到igg1抗體的fc部分。相關(guān)的重組dna可以通過以下產(chǎn)生:分離編碼可溶性tnf受體2(即結(jié)合至tnfα的受體)的人基因的dna序列;還有編碼igg1的fc部分的人基因的dna序列;然后將這兩個(gè)dna序列連接在一起。隨后使連接的dna序列表達(dá)以產(chǎn)生蛋白,其包含連接到igg1fc的蛋白的tnf受體2的可溶性片段的蛋白序列。依那西普的單體組分的序列表,以及形成其結(jié)晶形式的方法也公開在us7276477中(其中確定為seqidno:4)。當(dāng)單體通過在兩個(gè)單體的免疫球蛋白部分之間形成的三個(gè)二硫鍵保持在一起時(shí),形成這些融合蛋白的二聚體。本文對(duì)“依那西普”的提及可以包括生物仿制藥,其例如可以與涉及依那西普的現(xiàn)有技術(shù)公開的蛋白序列中的任一種共享至少75%、適宜地至少80%、適宜地至少85%、適宜地至少90%、適宜地至少95%、適宜地至少96%、適宜地至少97%、適宜地至少98%或最適宜地至少99%的蛋白序列同一性。供選擇地或另外地,本文對(duì)“依那西普”的提及可以包括生物仿制藥,其顯示與涉及依那西普的現(xiàn)有技術(shù)公開的蛋白序列中的任一種至少75%、適宜地至少80%、適宜地至少85%、適宜地至少90%、適宜地至少95%、適宜地至少96%、適宜地至少97%、適宜地至少98%或最適宜地至少99%的蛋白序列同源性。供選擇地或另外地,生物仿制藥可以具有(略微)不同的糖基化譜,即使蛋白序列基本相同或有以上規(guī)定的程度的不同。在本文中,在本發(fā)明的組合物和方法中采用的依那西普適宜地為“基本上純化的”,適宜地意味著依那西普是這樣的多肽,其基本上不含其天然存在的或在其被制備的環(huán)境中存在的其他多肽;基本上純化的多肽的制劑包含基于重量至少90%(或基于重量至少95%、至少98%或至少99%)的該多肽,其中該多肽的重量包括任何碳水化合物、脂質(zhì)或共價(jià)連接到該多肽的其他殘基?;旧霞兓亩嚯闹苿┛梢园婕疤腔蚱渌g后修飾的程度和類型,或涉及多聚化的構(gòu)象或程度的制劑內(nèi)的多肽分子之間的變化。術(shù)語“生物仿制藥”(也稱為后續(xù)生物藥)在本領(lǐng)域中是熟知的,并且當(dāng)藥物被認(rèn)為是依那西普的生物仿制藥時(shí),技術(shù)人員將容易理解。此外,在公開市場(chǎng)出售所述“生物仿制藥”之前,這樣的“生物仿制藥”將需要正式被批準(zhǔn)為用于銷售的“生物仿制藥”。術(shù)語“生物仿制藥”通常用于描述之前已被正式批準(zhǔn)上市許可的“創(chuàng)新生物制藥產(chǎn)品”的后續(xù)形式(通常來自不同的來源)(“生物藥”,其藥物由活生物體制備,或源自活生物體或通過重組dna或可控基因表達(dá)方法制備)。由于生物藥具有高度的分子復(fù)雜性,并且通常對(duì)制備方法的變化敏感(例如,如果在其制備中使用不同的細(xì)胞系),并且由于隨后的后續(xù)生產(chǎn)商通常不能獲得原創(chuàng)者的分子克隆、細(xì)胞庫、關(guān)于生產(chǎn)過程的專業(yè)知識(shí),也不能獲得活性藥物本身(只有創(chuàng)新者的商業(yè)化藥物產(chǎn)品),因此,任何“生物仿制藥”不可能與創(chuàng)新藥物產(chǎn)品完全相同。出于各種摩爾計(jì)算(例如,針對(duì)依那西普和本發(fā)明的液體藥物組合物的另一組分之間的摩爾比)的目的,基于cas數(shù)據(jù)庫就cas登記號(hào):185243-69-0,依那西普公開的細(xì)節(jié),其中分子式為c2224h3475n621o698s36,將依那西普的分子量定為51234.90g/mol(參考分子量)。因此,包含50mg/ml依那西普的液體藥物組合物可以視為0.976mm(或976μm)的依那西普溶液。這不旨在作為以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍涵蓋的依那西普的任何生物仿制藥的性質(zhì)以及糖基化水平的限定,其中任一種可以影響實(shí)際分子量。然而,在生物仿制藥確實(shí)具有不同的分子量的情況下,上述參考分子量應(yīng)適宜地用于評(píng)估這樣的生物仿制藥是否落入本申請(qǐng)文件規(guī)定的任何摩爾定義的范圍內(nèi)的目的。因此,僅出于本發(fā)明的目的,應(yīng)使用以上參考分子量,計(jì)算在已知重量的所述生物仿制藥中的摩爾數(shù)。本文中,術(shù)語“緩沖液”或“緩沖溶液”通常是指包含酸(通常為弱酸,例如,磷酸或一種或多種磷酸氫鹽物質(zhì))及其共軛堿(例如,磷酸鹽,例如,磷酸鈉或其衍生物)的混合物,或供選擇地包含堿(通常是弱堿,例如,組氨酸)及其共軛酸(例如,質(zhì)子化的組氨酸鹽)的混合物的水溶液。在添加少量的強(qiáng)酸或強(qiáng)堿時(shí),由于“緩沖劑”帶來的“緩沖作用”,“緩沖溶液”的ph將僅輕微改變。在本文中,“緩沖系統(tǒng)”包含一種或多種緩沖劑和/或其共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿),并且更適宜地包含一種或多種緩沖劑及其共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)。除非另有說明,本文規(guī)定的與“緩沖系統(tǒng)”有關(guān)的任何濃度(即緩沖濃度)適宜地指緩沖劑(多種緩沖劑)和/或其共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)的組合濃度。換言之,本文規(guī)定的與“緩沖系統(tǒng)”有關(guān)的濃度適宜地指所有相關(guān)的緩沖物質(zhì)(即彼此處于動(dòng)態(tài)平衡的物質(zhì),例如,磷酸鹽(多種磷酸鹽)/磷酸(多種磷酸))的組合濃度。因此,磷酸鹽和/或組氨酸緩沖系統(tǒng)的給定的濃度通常涉及組氨酸和組氨酸的咪唑鎓形式和/或磷酸鹽(多種磷酸鹽)和/或磷酸(多種磷酸)的組合濃度。在磷酸鹽緩沖系統(tǒng)的情況下,這樣的濃度通常參考磷酸鹽(包括任何磷酸氫鹽,例如,磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽和/或磷酸三氫鹽)的投入量直接計(jì)算。在組氨酸的情況下,該濃度通常參考組氨酸或其鹽的投入量直接計(jì)算。包含相關(guān)的緩沖系統(tǒng)的組合物的總體ph通常反映每種相關(guān)緩沖物質(zhì)的平衡濃度(即緩沖劑(多種緩沖劑)與其共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)的平衡)。在本文中,術(shù)語“緩沖劑”是指緩沖液或緩沖溶液的酸或堿(通常是弱酸或弱堿)組分。緩沖劑有助于將給定溶液的ph維持在預(yù)定值或接近預(yù)定值,并且通常選擇緩沖劑以補(bǔ)充預(yù)定值。緩沖劑適宜地為產(chǎn)生期望的緩沖作用的單一化合物,尤其是當(dāng)所述緩沖劑與適宜量的(取決于期望的預(yù)定ph)其相應(yīng)的“共軛酸/共軛堿”混合(并適宜地能夠與其進(jìn)行質(zhì)子交換)時(shí),或如果所需量的其相應(yīng)的“共軛酸/共軛堿”原位形成—這可以通過添加強(qiáng)酸或強(qiáng)堿直到達(dá)到所需的ph來實(shí)現(xiàn)。舉例來說:·磷酸鹽“緩沖劑”適宜地為與其共軛酸/共軛堿,磷酸適宜地混合的磷酸鹽,例如,磷酸鈉(其可以包括一種磷酸鹽或兩種或多種磷酸鹽的混合物,如磷酸一鈉、磷酸氫二鈉和/或磷酸三鈉的混合物)。這樣的緩沖系統(tǒng)可以通過簡(jiǎn)單地使給定量的磷酸鹽(多種磷酸鹽)與給定量的磷酸混合來形成。然而,供選擇地,這樣的緩沖液可以通過將給定量的堿,適宜地為強(qiáng)堿(例如,氫氧化鈉)添加到磷酸,直到達(dá)到期望的ph(且因此達(dá)到乙酸鈉/乙酸的期望的平衡)來形成。在本文中,除非有相反說明,給出的關(guān)于磷酸鹽緩沖液或磷酸鹽緩沖劑任何濃度適宜地指緩沖劑(多種緩沖劑)(例如,磷酸鈉(多種磷酸鈉))和/或其共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)(例如,磷酸)的組合濃度。技術(shù)人員能夠容易地計(jì)算這樣的濃度。這樣的濃度可以通過參考緩沖劑(多種緩沖劑)和共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)的組合濃度計(jì)算,其中緩沖系統(tǒng)通過簡(jiǎn)單地將緩沖劑(多種緩沖劑)和共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)混合在一起來形成。供選擇地,在通過使緩沖劑(多種緩沖劑)或共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)中任一種與ph調(diào)節(jié)劑(例如,強(qiáng)酸或強(qiáng)堿)混合以產(chǎn)生各自的混合物來形成緩沖系統(tǒng)的情況下,這樣的濃度可以適宜地通過分別參考緩沖劑(多種緩沖劑)或共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)的起始量/濃度來計(jì)算。例如,在使用與ph調(diào)節(jié)劑(例如,氫氧化鈉)混合直到達(dá)到期望的ph的已知量/濃度的磷酸形成緩沖系統(tǒng)的情況下,可以參考磷酸的初始量計(jì)算緩沖系統(tǒng)的濃度?!幟仕猁}“緩沖劑”適宜地為與其共軛酸/共軛堿,檸檬酸適宜地混合的檸檬酸鹽,例如,檸檬酸鈉。這樣的“緩沖系統(tǒng)”可以通過簡(jiǎn)單地使給定量的檸檬酸鈉與給定量的檸檬酸混合來形成。然而,供選擇地,這樣的緩沖液可以通過將給定量的堿,適宜地為強(qiáng)堿(例如,氫氧化鈉)添加到檸檬酸,直到達(dá)到期望的ph(且因此達(dá)到檸檬酸鈉/檸檬酸的期望的平衡)來形成。在本文中,除非有相反說明,給出的關(guān)于檸檬酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖劑的任何濃度適宜地指緩沖劑(多種緩沖劑)(例如,檸檬酸鈉)和/或其共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)(例如,檸檬酸)的組合濃度。技術(shù)人員能夠容易地計(jì)算這樣的濃度。這樣的濃度可以通過參考緩沖劑(多種緩沖劑)和共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)的組合濃度計(jì)算,其中緩沖系統(tǒng)通過簡(jiǎn)單地將緩沖劑(多種緩沖劑)和共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)混合在一起來形成。供選擇地,在通過使緩沖劑(多種緩沖劑)或共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)中任一種與ph調(diào)節(jié)劑(例如,強(qiáng)酸或強(qiáng)堿)混合以產(chǎn)生各自的混合物來形成緩沖系統(tǒng)的情況下,這樣的濃度可以適宜地通過分別參考緩沖劑(多種緩沖劑)或共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)的起始量/濃度來計(jì)算。例如,在使用與ph調(diào)節(jié)劑(例如,氫氧化鈉)混合直到達(dá)到期望的ph的已知量/濃度的檸檬酸形成緩沖系統(tǒng)的情況下,可以參考檸檬酸的初始量計(jì)算緩沖系統(tǒng)的濃度。在本文中,“共軛酸/共軛堿”是指特定“緩沖劑”的共軛酸或共軛堿(在特定ph下任何一個(gè)都是相關(guān)的—通常是本發(fā)明上下文中的共軛酸)。磷酸鹽緩沖劑(例如,磷酸鈉)的共軛酸/共軛堿適宜地為磷酸(但是這可以適宜地包括較高級(jí)磷酸氫鹽,如磷酸一氫鹽或磷酸二氫鹽,其為磷酸鹽或其較低級(jí)磷酸氫鹽的潛在共軛酸)。檸檬酸鹽緩沖劑(例如,檸檬酸鈉)的共軛酸/共軛堿適宜地為檸檬酸。在本文中,術(shù)語“緩沖物質(zhì)”是指彼此處于動(dòng)態(tài)平衡(并且彼此質(zhì)子交換)的給定緩沖系統(tǒng)的特定物質(zhì)(不包括任何相關(guān)的抗衡陰離子或抗衡陽離子—即忽略磷酸鹽(多種磷酸鹽)/磷酸(多種磷酸)系統(tǒng)的鈉抗衡離子,以及忽略組氨酸/咪唑鎓-組氨酸系統(tǒng)的氯或氫氧根抗衡離子)。例如,磷酸根、磷酸一氫根和磷酸二氫根陰離子和磷酸可以一起構(gòu)成“磷酸鹽緩沖系統(tǒng)”的“磷酸鹽緩沖液物質(zhì)”(但是根據(jù)ph,一些在緩沖系統(tǒng)內(nèi)可能比其他更普遍)。例如,檸檬酸根陰離子和檸檬酸一起構(gòu)成“檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)”的“檸檬酸鹽緩沖物質(zhì)”。由于通過參考重量定義緩沖系統(tǒng)的(無論是絕對(duì)的還是相對(duì)的)量通常有些困難(因?yàn)榭傊亓繉⑷Q于期望的ph,這將影響存在的抗衡離子的量),因此在本文中,基于重量的量反而可以參考相關(guān)或任意“緩沖物質(zhì)”的理論重量來確定。至少兩種物質(zhì)通常(以僅可以通過參考ph確定的相對(duì)量)存在于任何給定組的“緩沖物質(zhì)”中,各自具有不同的分子量(其通常僅相差1,但是對(duì)于磷酸鹽緩沖液而言,可以存在多種磷酸鹽物質(zhì))。因此,出于本申請(qǐng)文件的目的,為了實(shí)現(xiàn)可行的重量計(jì)算和參考,任何給定組的“緩沖物質(zhì)”的重量作為僅基于緩沖物質(zhì)之一的理論重量給出。根據(jù)所討論的緩沖系統(tǒng),這可以便利地是緩沖物質(zhì)中酸性最強(qiáng)的(即在任何給定的ph下最多質(zhì)子化的形式)或緩沖物質(zhì)中堿性最強(qiáng)的(即在任何給定的ph下最少質(zhì)子化的形式),或可以簡(jiǎn)單地為緩沖物質(zhì)之一。舉例來說,在磷酸鹽系統(tǒng)中,磷酸鹽緩沖物質(zhì)可以由磷酸鹽陰離子(忽略抗衡陽離子)和磷酸(和/或一種或多種相應(yīng)的磷酸氫鹽)組成。因此可以將磷酸當(dāng)作是緩沖系統(tǒng)中存在的唯一物質(zhì)來計(jì)算“緩沖物質(zhì)”的重量(即使磷酸鹽物質(zhì)明顯與磷酸一起存在,并且即使在給定ph下僅有最少的磷酸實(shí)際存在)。因此,對(duì)涉及“磷酸鹽緩沖物質(zhì)”的重量或重量比的任何提及適宜地指緩沖系統(tǒng)內(nèi)的磷酸等同物的理論重量。因此,在通過將ph調(diào)節(jié)劑(例如,氫氧化鈉)添加到固定量的磷酸來形成組合物的情況下,無論最終ph如何,都可以將磷酸的原始重量視為“緩沖物質(zhì)”的重量。供選擇地,如果已知緩沖系統(tǒng)的濃度(即摩爾濃度)(或如果通過將酸性ph調(diào)節(jié)劑如磷酸添加到固定量的磷酸鹽物質(zhì)來形成相關(guān)的緩沖系統(tǒng)),這可以通過參考相關(guān)緩沖物質(zhì)(例如,磷酸)的酸性最強(qiáng)的形式的分子量被轉(zhuǎn)化為“緩沖物質(zhì)”的重量,并忽略還存在磷酸根陰離子的事實(shí)。類似的原理也適用于檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)的檸檬酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解,許多緩沖物質(zhì)可以采用多種不同的形式。此外,酸,如磷酸,本身可以采用多種形式—統(tǒng)稱為“磷酸”,并且本發(fā)明適宜地包括這些形式的任一種。除非另有說明,本文對(duì)“氨基酸”或“多種氨基酸”的提及,無論是具體的(例如,精氨酸、組氨酸)還是一般的(例如,任何氨基酸),在其存在或以另外方式在組合物(尤其是本發(fā)明的藥物液體組合物)內(nèi)的情況下,涉及相應(yīng)的游離氨基酸(多種游離氨基酸)(不論其/它們的質(zhì)子化狀態(tài)和/或鹽形式如何,但是為了一致,通過參考游離氨基酸本身適宜地計(jì)算量)。這可以適宜地包括天然和/或人工氨基酸。除非有相反說明,這些提及不旨在涉及作為更大的化合物的部分共價(jià)結(jié)合的氨基酸殘基(多種氨基酸殘基)(與包含多種化合物的組合物相反),所述更大的化合物如肽或蛋白(其中這樣的氨基酸殘基通過肽鍵連接)。因此,盡管依那西普作為蛋白包含氨基酸殘基,但不認(rèn)為其包含任何“游離氨基酸(多種游離氨基酸)”。舉例來說,定義為“不含精氨酸”的組合物不包含任何游離精氨酸,但其仍然可以包括自身包含精氨酸殘基的一種或多種蛋白(例如,依那西普)。除非另有說明,本文對(duì)任何一種或多種“氨基酸”的提及,無論是具體的還是一般的,適宜地涉及l(fā)-立體異構(gòu)體或至少涉及包含l-立體異構(gòu)體的混合物。最適宜地,這樣的“氨基酸”為l-氨基酸。術(shù)語“基本上不含”當(dāng)與組合物的給定組分關(guān)聯(lián)使用時(shí)(例如,“基本上不含精氨酸的液體藥物組合物”),是指基本上沒有被添加的所述組分的組合物。如上所解釋的,這樣的提及與蛋白結(jié)構(gòu)內(nèi)的氨基酸殘基(多種氨基酸殘基)的存在無關(guān)。當(dāng)組合物“基本上不含”給定組分時(shí),所述組合物適宜地包含不多于1.0重量%的所述組分,適宜地不多于0.1重量%的所述組分,適宜地不多于0.01重量%的所述組分,適宜地不多于0.001重量%的所述組分,適宜地不多于0.0001重量%的所述組分,適宜地不多于其0.00001重量%,適宜地不多于其0.000001重量%,適宜地不多于其0.0000001重量%,最適宜地不多于十億分之0.0001份(按重量計(jì))。術(shù)語“完全不含”當(dāng)與組合物的給定組分關(guān)聯(lián)使用時(shí)(例如,“基本上不含精氨酸的液體藥物組合物”),是指不包含任何所述組分的組合物。如上所解釋的,這樣的提及與蛋白結(jié)構(gòu)內(nèi)的氨基酸殘基(多種氨基酸殘基)的存在無關(guān)。在本文中,在本申請(qǐng)文件的上下文中,“強(qiáng)酸”適宜地為pka為-1.0或更低的酸,而“弱酸”適宜地為pka為2.0或更高的酸。在本文中,在本申請(qǐng)文件的上下文中,“強(qiáng)堿”適宜地為其共軛酸的pka為12或更高(適宜地為14或更高)的堿,而“弱堿”適宜地為其共軛酸的pka為10或更低的堿。在本文中,“穩(wěn)定劑”是指有助于維持生物藥物的結(jié)構(gòu)完整性的組分,特別是在冷凍和/或凍干和/或儲(chǔ)存期間(尤其是當(dāng)暴露于應(yīng)力時(shí))??梢杂捎诙喾N原因產(chǎn)生該穩(wěn)定作用,但是通常這樣的穩(wěn)定劑可以充當(dāng)減緩蛋白變性的滲透劑。典型的穩(wěn)定劑包括糖穩(wěn)定劑,如糖多元醇(例如,甘露醇、山梨醇)和/或二糖(例如,海藻糖、蔗糖、麥芽糖、乳糖),但本發(fā)明的液體藥物組合物包含穩(wěn)定劑,其中至少一種是糖穩(wěn)定劑(即糖多元醇或二糖中的任一種)。在本文中,“張力調(diào)節(jié)劑”或“張力劑”是指這樣的試劑,其包含在組合物內(nèi)適宜地提供(或升高)組合物的總體重量摩爾滲透壓濃度(osmolality)和重量摩爾滲透壓濃度(osmolarity)。適宜地,如本文使用的張力劑包括起到使溶液在滲透特性方面與生理流體相似的作用的試劑。在本文中,對(duì)組合物的給定組分,尤其是緩沖劑(或緩沖系統(tǒng))、穩(wěn)定劑、氨基酸、表面活性劑或張力劑的具體量的提及適宜地涉及有關(guān)組分的純的無水形式(或使用所述量的純的無水形式形成的組合物)的量,即使這樣的組分當(dāng)形成組合物時(shí)可以以非無水形式使用。任何相應(yīng)的非無水形式(例如,一水合物、二水合物等)的量可以通過簡(jiǎn)單地使用適宜的乘數(shù)容易地計(jì)算。在本文中,除非另有說明,對(duì)組合物的給定組分的提及適宜地包括所述組分的供選擇的形式,或在其由供選擇的形式,如任何鹽、游離堿、游離酸、溶劑化物或其復(fù)合物形成的情況下,包括所述組分,特別是涉及緩沖劑(或緩沖系統(tǒng))、穩(wěn)定劑、氨基酸、表面活性劑或張力劑。因此,對(duì)包含給定化合物(例如,精氨酸)的組合物的提及包括包含呈供選擇的形式的所述組分(例如,精氨酸鹽酸鹽)的任何等同的組合物,或通過引入精氨酸的供選擇的形式(例如,精氨酸鹽酸鹽)形成的任何等同的組合物。然而,除非另有規(guī)定,就給定組分規(guī)定的任何量(尤其是當(dāng)以重量或重量濃度/比例給出時(shí))將適宜地涉及所述組分的規(guī)定形式的量,而不是其任何供選擇的形式(例如,鹽)的量。將需要應(yīng)用轉(zhuǎn)換因子以確定呈任何供選擇的形式,如鹽、游離堿、游離酸、溶劑化物或其復(fù)合物的所述組分的當(dāng)量—這可以由技術(shù)人員通過參考相關(guān)物質(zhì)的相關(guān)分子量簡(jiǎn)單地計(jì)算。因此,在參考“精氨酸”的規(guī)定量限定本發(fā)明的任何情況下,即使精氨酸的來源是供選擇的形式,并且即使精氨酸以供選擇的形式存在于組合物內(nèi)(例如,這在很大程度上可能取決于ph),這也涵蓋包含所述量的呈兩性離子形式的精氨酸的組合物。在本文中,術(shù)語“藥物組合物”是指藥學(xué)活性物質(zhì)的制劑,其使活性成分的生物活性具有治療有效性,但其不包含對(duì)意圖給予該制劑的受試者具有明顯毒性的其他成分。在本文中,術(shù)語“穩(wěn)定的”一般是指在保存/儲(chǔ)存期間,組分,通常是藥物活性物質(zhì)或其組合物的物理穩(wěn)定性和/或化學(xué)穩(wěn)定性和/或生物穩(wěn)定性。應(yīng)當(dāng)理解,對(duì)“治療(treating)”或“治療(treatment)”的提及包括預(yù)防以及減輕病癥的已經(jīng)明確的癥狀。因此,病情、障礙或其病癥的“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括:(1)預(yù)防或延遲在可能患有或易患病情、障礙或病癥,但尚未經(jīng)歷或顯示病情、障礙或病癥的臨床或亞臨床癥狀的人中發(fā)展的病情、障礙或病癥的臨床癥狀的出現(xiàn),(2)抑制病情、障礙或病癥,即阻止、減少或延遲疾病的發(fā)展或其復(fù)發(fā)(在維持治療的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床癥狀,或(3)緩解或減輕疾病,即導(dǎo)致病情、障礙或病癥或其臨床或亞臨床癥狀中的至少一種消退。在本發(fā)明的上下文中,依那西普的“治療有效量”或“有效量”是指當(dāng)給予哺乳動(dòng)物用于治療疾病或障礙時(shí),在預(yù)防和治療方面有效的量,并且抗體在治療有關(guān)的疾病中有效。“治療有效量”將根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和待治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重等變化。術(shù)語“人tnf-α”是指以17kd分泌形式和26kd膜相關(guān)形式,以及以生物活性形式存在的人細(xì)胞因子,可以觀察到作為共價(jià)結(jié)合的17kd分子的三聚體的tnf-α。其具體結(jié)構(gòu)可以見于pennica,d.等人.(1984)nature312:724-729;davis,j.m.等人(1987)biochemistry26,1322-1326;和jones,e.y.等人(1989)nature338:225-228。在本文中,針對(duì)組分和成分規(guī)定的量,無論是以“份”、ppm(百萬分率)、百分比(%,例如重量%)或比例限定,均意圖按重量計(jì),除非另有說明。在給定組合物的特定組分的量或濃度被指定為重量百分比(重量%或%w/w)的情況下,所述重量百分比是指所述組分按重量計(jì)相對(duì)于作為整體的組合物的總重量的百分比。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解,組合物的所有組分的重量百分比的總和(無論是否指定)將總計(jì)100重量%。然而,在未列出所有組分的情況下(例如,在組合物被稱為“包含”一種或多種特定組分的情況下),重量百分比余量可以任選地由未指定的成分(例如,稀釋劑,如水或其他非必需但適合的添加劑)補(bǔ)足至100重量%。在本文中,除非另有說明,術(shù)語“份”(例如,重量份,pbw)當(dāng)與多種成分/組分關(guān)聯(lián)使用時(shí),是指所述多種成分/組分之間的相對(duì)比例。表示兩種、三種或更多種組分的摩爾或重量比產(chǎn)生相同的效果(例如,x、y和z的摩爾比分別為x1:y1:z1,或x1-x2:y1-y2:z1-z2的范圍)。雖然在許多實(shí)施方案中,組合物內(nèi)的單個(gè)組分的量可以作為“重量%”值給出,但在供選擇的實(shí)施方案中,任何或所有這樣的重量%值可以被轉(zhuǎn)化為重量份(或相對(duì)比例)以限定多組分組合物。因?yàn)樵诒景l(fā)明的液體藥物組合物中,組分之間的相對(duì)比例通常比其絕對(duì)濃度更重要,所以是這樣。在僅以重量份來描述包含多種成分的組合物(即僅表示成分的相對(duì)比例)的情況下,不必規(guī)定所述成分(無論是全部或是單獨(dú)的)的絕對(duì)量或濃度,因?yàn)楸景l(fā)明的優(yōu)點(diǎn)可以源自各成分的相對(duì)比例而不是其絕對(duì)量或濃度。然而,在某些實(shí)施方案中,這樣的組合物基本上由規(guī)定的成分和稀釋劑(例如,水)組成,或由規(guī)定的成分和稀釋劑(例如,水)組成。在據(jù)稱組合物(任選地以規(guī)定量的濃度)包含多種規(guī)定的成分的情況下,所述組合物可以任選地包含除規(guī)定的那些以外的另外的成分。然而,在某些實(shí)施方案中,據(jù)稱包含多種規(guī)定的成分的組合物事實(shí)上可以基本上由所有規(guī)定的成分組成,或由所有規(guī)定的成分組成。在本文中,在組合物被稱為“基本上由特定組分組成”的情況下,所述組合物適宜地包含至少85重量%的所述組分,適合地包含至少90重量%的所述組分,適宜地包含至少95重量%的所述組分,最適宜地包含至少99重量%的所述組分。適宜地,被稱為“基本上由特定組分組成”的組合物由除了一種或多種痕量雜質(zhì)以外的所述組分組成。在本文中,術(shù)語“粒度”或“孔徑”分別是指給定的顆?;蚩椎淖铋L(zhǎng)尺寸的長(zhǎng)度。兩種尺寸均可以使用激光粒度分析儀和/或電子顯微鏡(例如,隧道電子顯微鏡,tem,或掃描電子顯微鏡,sem)測(cè)量。可以使用涉及亞可見(sub-visible)顆粒的顆粒計(jì)數(shù)的實(shí)施例中概述的方案和儀器獲得(針對(duì)任何給定尺寸的)顆粒計(jì)數(shù)。在本文中,除非另有說明,所有化學(xué)命名可以根據(jù)iupac定義來定義。液體藥物組合物本發(fā)明提供了液體藥物組合物,適宜地如本文所述。組合物適宜地包含蛋白,所述蛋白適宜地為抑制人tnf-α活性的蛋白,適宜地以便于防止其激活tnf受體。適宜地,液體藥物組合物包含融合蛋白,所述融合蛋白適宜地為包含連接到igg1的fc部分的tnf受體的融合蛋白。最適宜地,藥物組合物包含依那西普,包括其任何生物仿制藥。組合物適宜地包含緩沖系統(tǒng)或緩沖劑。組合物適宜地包含緩沖系統(tǒng),并且組合物的ph適宜地為ph5.7至6.9。適宜地,緩沖系統(tǒng)將組合物維持在(基本上)恒定的ph下(在標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)存和使用條件下,適宜地變化不超過+/-0.5ph單位,適宜地不超過+/-0.2ph單位,適宜地不超過+/-0.1ph單位)。組合物適宜地包含張力劑。適宜地,所述張力劑用于為組合物提供與體液的重量摩爾滲透壓濃度或張力接近的重量摩爾滲透壓濃度或張力,或使組合物(基本上)與體液等滲。組合物適宜地包含穩(wěn)定劑,所述穩(wěn)定劑適宜地為糖穩(wěn)定劑。組合物適宜地(基本上或完全)不含精氨酸,或以至多0.1mm的濃度或至多1:3000的精氨酸與依那西普的重量比(即小于或等于1重量份精氨酸/3000重量份依那西普)包含精氨酸。供選擇地或另外地,組合物可以任選地以本文規(guī)定的任何量、濃度或形式適宜地包括任何一種或多種本文關(guān)于液體藥物組合物定義的另外的組分(例如,包括特定氨基酸(多種特定氨基酸),不包括特定氨基酸(多種特定氨基酸));并且其中組合物任選地顯示本文關(guān)于液體藥物組合物給出的任何一個(gè)或多個(gè)參數(shù)或特性(例如,ph)。有利地,本發(fā)明提供了供選擇的和改善的液體藥物組合物,其通常顯示比現(xiàn)有技術(shù)的那些更好的穩(wěn)定性和活力。如本文所說明(參見實(shí)施例),當(dāng)經(jīng)受不同的應(yīng)力條件(熱、機(jī)械和光)時(shí),與依那西普的常規(guī)制劑,例如市售制劑相比,本發(fā)明的液體藥物制劑具有相當(dāng)?shù)幕蛏踔粮纳频奶匦?。由于最?yōu)選的本發(fā)明的組合物(基本上)不含精氨酸,因此其提供與避免精氨酸特異性副作用相關(guān)的顯著益處。鑒于現(xiàn)有技術(shù)的一般教導(dǎo),可以使用具有較少的賦形劑并且通常不含精氨酸的較不復(fù)雜的制劑實(shí)現(xiàn)這種良好的穩(wěn)定性能被視為是令人驚訝的。依那西普如在定義部分詳述的,本文對(duì)“依那西普”的提及包括原研藥物(作為市售),以及在wo91/03553和wo9406476和us5605690(均為immunex的)中和本領(lǐng)域別處定義的依那西普,還有其生物仿制藥。此外,本文對(duì)“依那西普”的提及可以包括生物仿制藥,如在定義部分定義的那些。技術(shù)人員將容易地理解本發(fā)明上下文中的術(shù)語“依那西普”的范圍。用于本發(fā)明的組合物中的依那西普適宜地是基本上純化的。在本文中,在本發(fā)明的組合物和方法中采用的依那西普適宜地為“基本上純化的”,適宜地包含至少90重量%,更適宜地包含至少95重量%的相關(guān)多肽,其中該多肽的重量包括任何碳水化合物、脂質(zhì)或共價(jià)連接到該多肽的其他殘基,但是糖基化或其他翻譯后修飾的程度和類型或關(guān)于多聚化的構(gòu)象或程度有一些可耐受的變化。在上文中闡述了依那西普的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥和功能。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含濃度為約5至約150mg/ml,適宜地為約20至約70mg/ml,適宜地為約15至35mg/ml或約40至60mg/ml的依那西普。在實(shí)施方案中,依那西普以約20至約30mg/ml的濃度—最適宜地以約25mg/ml的濃度存在。在實(shí)施方案中,依那西普以約45至約55mg/ml的濃度—最適宜地以約50mg/ml的濃度存在。緩沖系統(tǒng)和ph適宜地,液體藥物組合物是緩沖溶液。緩沖溶液的ph適宜地通過適當(dāng)?shù)嘏c緩沖劑的共軛酸/共軛堿組合的所述緩沖劑(或緩沖系統(tǒng))穩(wěn)定。因此,液體藥物組合物適宜地包含如本文定義的緩沖劑(或至少一種緩沖劑)。優(yōu)選地,液體藥物組合物另外地包含共軛酸/共軛堿,其中所述共軛酸/共軛堿根據(jù)緩沖劑本身是否是堿或酸,分別對(duì)應(yīng)于緩沖劑的共軛酸或共軛堿??偟膩碚f,緩沖劑及其共軛酸/共軛堿(其在一些情況下可以是多種,如包含多種緩沖物質(zhì)的磷酸鹽緩沖系統(tǒng))可以被認(rèn)為是“緩沖系統(tǒng)”。因此,液體藥物組合物適宜地包含“緩沖系統(tǒng)”(適宜地包含緩沖劑(多種緩沖劑)及其共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)),并且關(guān)于緩沖系統(tǒng)規(guī)定的任何濃度一般地涉及緩沖劑(多種緩沖劑)和其任何共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)的組合濃度。任何“緩沖系統(tǒng)”適宜地包含弱酸和弱堿(參見以上定義)。適宜地,緩沖系統(tǒng)為磷酸鹽緩沖系統(tǒng)和/或檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)。適宜地,液體藥物組合物包含至多一種緩沖系統(tǒng),其最適宜地為磷酸鹽緩沖系統(tǒng)或檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)。適宜地,緩沖劑為磷酸鹽緩沖劑。適宜地,磷酸鹽緩沖劑為磷酸鹽(或磷酸氫鹽),適宜地包含陰離子磷酸鹽物質(zhì)和一種或多種藥學(xué)上可接受的抗衡陽離子。適宜的磷酸鹽可以包括金屬磷酸鹽(例如,堿性金屬磷酸鹽或堿土金屬磷酸鹽,其可以包括各種磷酸氫鹽中的一種或多種),或非金屬磷酸鹽(例如,磷酸銨、磷酸三乙基銨,其可以包括各種磷酸氫鹽中的一種或多種)。在具體實(shí)施方案中,緩沖劑(和磷酸鹽)包含磷酸鈉(多種磷酸鈉)(其可以包括磷酸氫鈉和/或磷酸二氫鈉,以及任選地包括磷酸三鈉)。適宜地,液體藥物組合物包含緩沖劑(多種緩沖劑)的共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿),最適宜地包含作為磷酸鹽的共軛酸的磷酸(或磷酸氫鹽)。緩沖劑(多種緩沖劑)及其共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)的組合構(gòu)成緩沖系統(tǒng)。適宜地,液體藥物組合物包含緩沖劑(多種緩沖劑)及其相應(yīng)的共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿),適宜地使得緩沖劑(多種緩沖劑)及其共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)以足以為組合物提供期望的ph的水平(即絕對(duì)量或濃度)和以足以為組合物提供希望的ph的相對(duì)量(或濃度)一起存在。在可以存在多種緩沖物質(zhì)的情況下,尤其是在涉及磷酸鹽緩沖系統(tǒng)的情況下,緩沖系統(tǒng)可以以多種方式形成。緩沖系統(tǒng)可以通過簡(jiǎn)單地使緩沖劑(多種緩沖劑)與其共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)混合形成,或可以供選擇地通過使酸或堿與緩沖劑(多種緩沖劑)或其共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)混合以原位形成緩沖劑(多種緩沖劑)和共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)的期望的混合物來形成。例如,緩沖系統(tǒng)可以通過適宜地以適于提供期望的ph的比例,簡(jiǎn)單地使磷酸鹽緩沖劑(例如,磷酸鈉和/或相關(guān)的磷酸氫鹽(多種磷酸氫鹽))與其共軛酸/共軛堿(即磷酸)或?qū)嶋H上與強(qiáng)酸(例如,鹽酸)混合來形成。供選擇地,緩沖系統(tǒng)可以通過適宜地以適于提供期望的ph和緩沖劑(例如,磷酸鈉(多種磷酸鈉))和相應(yīng)的共軛酸/共軛堿(多種共軛酸/共軛堿)(即磷酸)的混合物的量,將堿(例如,氫氧化鈉)添加到磷酸鹽緩沖劑的共軛酸/共軛堿(即磷酸和/或相關(guān)的磷酸氫鹽(多種磷酸氫鹽))來形成。供選擇地,可以采用形成緩沖系統(tǒng)的任一種方法,并且可以通過添加另外的酸(適宜地為強(qiáng)酸,如hcl)或另外的堿(適宜地為強(qiáng)堿,如氫氧化鈉)合理調(diào)節(jié)ph。最適宜地,緩沖系統(tǒng)為磷酸鹽緩沖系統(tǒng)或至少包含磷酸鹽緩沖系統(tǒng),適宜地包含一種或多種磷酸鹽(適合地選自磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽)和/或磷酸的混合物。在一些實(shí)施方案中,緩沖系統(tǒng)包括兩種或更多種緩沖系統(tǒng),例如磷酸鹽緩沖系統(tǒng)和另一緩沖系統(tǒng),如檸檬酸鹽或組氨酸緩沖系統(tǒng)。對(duì)于磷酸鹽緩沖系統(tǒng),緩沖劑和緩沖物質(zhì)可以如上所述。檸檬酸鹽和/或組氨酸緩沖系統(tǒng)可以按照與磷酸鹽緩沖系統(tǒng)相同或相似的原理形成。適宜地,液體藥物組合物的ph大于或等于ph5.5,更適宜地大于或等于ph5.8,最適宜地大于或等于ph6.2。適宜地,液體藥物組合物的ph小于或等于ph7.0,更適宜地小于或等于ph6.8,最適宜地小于或等于ph6.4。適宜地,液體藥物組合物的ph為ph6.1至6.5。更適宜地,液體藥物組合物的ph為ph6.2至6.4,最適宜地ph為6.3(任選地+/-0.2)。在這些ph范圍內(nèi),存在于磷酸鹽緩沖系統(tǒng)內(nèi)的主要緩沖物質(zhì)是磷酸一氫鹽和磷酸二氫鹽。在這些ph范圍內(nèi),存在于檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)內(nèi)的主要緩沖物質(zhì)是檸檬酸一氫鹽(即檸檬酸根二價(jià)陰離子)和檸檬酸鹽(即檸檬酸鹽三價(jià)陰離子)。適宜地,液體藥物組合物包含濃度為約1至50mm,更適宜地為約10至40mm,最適宜地為約20mm至30mm的緩沖系統(tǒng)(適宜地為磷酸鹽緩沖系統(tǒng),適宜地包含磷酸鹽緩沖劑;或檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng),適宜地包含檸檬酸鹽緩沖劑)。在特定實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含濃度為約25mm的緩沖系統(tǒng)。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含磷酸鹽緩沖系統(tǒng),所述磷酸鹽緩沖系統(tǒng)包含兩種或更多種選自磷酸、磷酸二氫鹽、磷酸一氫鹽和磷酸鹽(和/或其衍生物—例如,正磷酸)的緩沖物質(zhì),適宜地具有任何磷酸鹽物質(zhì)的鈉抗衡離子,總濃度為約1至50mm,適宜地為約10至40mm,更適宜地為約20mm至30mm,最適宜地總濃度為約25mm。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng),所述檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)包含兩種或更多種緩沖物質(zhì),所述緩沖物質(zhì)適宜地選自檸檬酸、檸檬酸二氫鹽、檸檬酸一氫鹽和檸檬酸鹽(和/或其衍生物),適宜地具有任何檸檬酸鹽物質(zhì)的鈉抗衡離子,總濃度為約1至50mm,適宜地為約10至40mm,更適宜地為約20mm至30mm,最適宜地總濃度為約25mm。在實(shí)施方案中,在存在多于一種的緩沖系統(tǒng)(例如,檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)以及磷酸鹽緩沖系統(tǒng))的情況下,各緩沖系統(tǒng)中每種緩沖系統(tǒng)的單獨(dú)的濃度之和(即總濃度)可以適宜地落入前述緩沖系統(tǒng)濃度中的任一種內(nèi)。適宜地,液體藥物組合物包含磷酸鹽緩沖系統(tǒng),其中磷酸鹽緩沖物質(zhì)以約2.45μg/ml至24.5mg/ml(即2.45μg/ml至24.5mg/ml磷酸當(dāng)量),適宜地為約0.245mg/ml至約12.25mg/ml,適宜地為約1.225mg/ml至約3.675mg/ml,最適宜地為約2.45mg/ml的濃度(參考磷酸當(dāng)量定義,即假設(shè)所有緩沖物質(zhì)為磷酸形式,mw=98)存在于組合物內(nèi)。適宜地,液體藥物組合物內(nèi)的磷酸鹽緩沖物質(zhì)(以磷酸當(dāng)量計(jì))與依那西普的重量比為1:200至1:2,適宜地為1:100至1:4,適宜地為1:50至1:10,適宜地為約1:20.4。適宜地,液體藥物組合物包含檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng),其中檸檬酸鹽緩沖物質(zhì)以約4.8μg/ml至48mg/ml(即4.8μg/ml至48mg/ml檸檬酸當(dāng)量),適宜地為約0.48mg/ml至約24mg/ml,適宜地為約2.4mg/ml至約7.2mg/ml,最適宜地為約4.8mg/ml的濃度(參考檸檬酸當(dāng)量定義,即假設(shè)所有緩沖物質(zhì)為檸檬酸形式,mw=192.12gmol-1)存在于組合物內(nèi)。適宜地,液體藥物組合物內(nèi)的檸檬酸鹽緩沖物質(zhì)(以檸檬酸當(dāng)量計(jì))與依那西普的重量比為1:100至1:1,適宜地為1:50至1:2,適宜地為1:25至1:5,適宜地為約1:10。適宜地,液體藥物組合物包含緩沖系統(tǒng)(適宜地為磷酸鹽和/或檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)),所述緩沖系統(tǒng)(以緩沖物質(zhì)的摩爾數(shù)計(jì))與依那西普的摩爾比為約5:1至約100:1。在實(shí)施方案中,緩沖系統(tǒng)以約10:1至約50:1,最適宜地為約25:1的緩沖系統(tǒng)與依那西普的摩爾比存在。這包括其中通過向緩沖劑的共軛酸(例如,檸檬酸)添加強(qiáng)堿(例如,氫氧化鈉)形成“緩沖劑(多種緩沖劑)”(例如,檸檬酸鈉)的情況。如實(shí)施例部分所示,包含乙酸鹽緩沖系統(tǒng)的本發(fā)明的液體藥物組合物在應(yīng)力測(cè)試中表現(xiàn)特別好,從而驗(yàn)證了本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性和藥物產(chǎn)品活力。張力劑本發(fā)明的液體藥物組合物適宜地包含“張力調(diào)節(jié)劑”(或“張力劑”)或一種或多種張力劑,適宜地如本文所定義。包含張力劑適宜地促進(jìn)(或升高)組合物的總體重量摩爾滲透壓濃度和重量摩爾滲透壓濃度。適宜地,張力劑以足以使組合物與體液(基本上)等滲的量或濃度存在于組合物內(nèi)。然而,張力劑(適宜地與穩(wěn)定劑組合)在依那西普的穩(wěn)定化中也是潛在重要的??梢允褂萌魏芜m合的張力劑。然而,適宜地,張力劑選自:水溶性金屬鹽(例如,氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣)、水溶性張力糖(tonicifyingsugar)/糖醇(但是不同于充當(dāng)穩(wěn)定劑的任何組分)和/或其他水溶性多元醇。適合地,張力劑(多種張力劑)是非緩沖的(即產(chǎn)生很少或不產(chǎn)生緩沖作用)。因此,任何金屬鹽張力劑適宜地不是緩沖劑。液體藥物組合物可以包含一種或多種張力劑,但是優(yōu)選地僅存在單一“張力劑”(盡管有意圖起到如本文定義的另一功能的組分,如穩(wěn)定劑,賦予組合物的任何張力作用)。最優(yōu)選地,張力劑為金屬鹽或包含金屬鹽(優(yōu)選地為非緩沖性水溶性金屬鹽)。適宜地,所述金屬鹽為金屬鹵化物或包含金屬鹵化物,適宜地為堿金屬鹵化物或堿土金屬鹵化物,適宜地為堿金屬氯化物。在特定實(shí)施方案中,張力劑為氯化鈉或包括氯化鈉。在特定實(shí)施方案中,張力劑為氯化鈉。氯化鈉是與蔗糖或海藻糖穩(wěn)定劑一起使用的,尤其是與磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)一起使用的特別有利的張力劑。適宜地,液體藥物組合物以以下濃度包含張力劑(多種張力劑)(最適宜地為氯化鈉):約10至約200mm,更適宜地為約20至約150mm,更適宜地為約25至約75mm或約75mm至約125mm。在實(shí)施方案中,張力劑(多種張力劑)以40至60mm,最適宜地為約50mm的濃度存在。在實(shí)施方案中,氯化鈉以50mm的濃度存在。在實(shí)施方案中,張力劑(多種張力劑)以90至110mm,最適宜地為約100mm的濃度存在。在實(shí)施方案中,氯化鈉以100mm的濃度存在。適宜地,液體藥物組合物以以下濃度包含張力劑(多種張力劑)(最適宜地為氯化鈉):約0.58mg/ml至約11.6mg/ml,更適宜地為約1.16mg/ml至約8.76mg/ml,更適宜地為約1.46mg/ml至約4.38mg/ml或約4.38mg/ml至約7.3mg/ml。在實(shí)施方案中,張力劑(多種張力劑)以2.34mg/ml至3.50mg/ml,最適宜地為約2.92mg/ml的濃度存在。在實(shí)施方案中,氯化鈉以2.92mg/ml的濃度存在。在實(shí)施方案中,張力劑(多種張力劑)以5.26mg/ml至6.42mg/ml,最適宜地為約5.84mg/ml的濃度存在。在實(shí)施方案中,氯化鈉以5.84mg/ml的濃度存在。適宜地,液體藥物組合物以以下的張力劑與依那西普的摩爾比包含張力劑(多種張力劑)(最適宜地為氯化鈉):約10:1至約200:1,更適宜地為約20:1至約150:1,更適宜地為約25:1至約75:1或約75:1至約125:1。在實(shí)施方案中,張力劑(多種張力劑)以約40:1至約60:1,最適宜地為約50:1的張力劑與依那西普的摩爾比存在。在實(shí)施方案中,氯化鈉以約50:1的氯化鈉與依那西普的摩爾比存在。在實(shí)施方案中,張力劑(多種張力劑)以約90:1至約110:1,最適宜地為約100:1的張力劑與依那西普的摩爾比存在。在實(shí)施方案中,氯化鈉以約100:1的氯化鈉與依那西普的摩爾比存在。如實(shí)施例部分所示,包含如本文定義的張力劑的本發(fā)明的液體藥物組合物在應(yīng)力測(cè)試中表現(xiàn)特別好,其中包含規(guī)定的量范圍的氯化鈉的組合物表現(xiàn)特別好。穩(wěn)定劑適宜地,液體藥物組合物包含穩(wěn)定劑,最適宜地為糖穩(wěn)定劑。適宜地,這樣的組分有助于維持生物藥物的結(jié)構(gòu)完整性,特別是在冷凍和/或凍干和/或儲(chǔ)存期間(尤其是當(dāng)暴露于應(yīng)力時(shí))。液體藥物組合物可以包含一種或多種糖穩(wěn)定劑,但在優(yōu)選的實(shí)施方案中僅存在單一的糖穩(wěn)定劑。適宜地,糖穩(wěn)定劑為二糖。糖穩(wěn)定劑為蔗糖和/或海藻糖。在特定實(shí)施方案中,糖穩(wěn)定劑為蔗糖。適宜地,液體藥物組合物包含至多一種糖穩(wěn)定劑,適宜地包含至多一種糖多元醇和/或二糖。適宜地,液體藥物組合物包含蔗糖作為唯一糖穩(wěn)定劑。適宜地,用于形成液體藥物組合物的蔗糖為無水蔗糖。無論使用的水合狀態(tài)如何,關(guān)于蔗糖規(guī)定的任何量(除非另有說明)均涉及純的無水蔗糖。這樣的量可以通過應(yīng)用適宜的乘數(shù)轉(zhuǎn)化為蔗糖水合物的量。此外,為了評(píng)估給定的制劑是否落入本文給出的蔗糖量定義中的任一種的范圍內(nèi),蔗糖水合物的量可以通過逆向采用所述乘數(shù)容易地被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的純的無水蔗糖的量(具有相等的摩爾數(shù))。該原理可以適用于任何糖穩(wěn)定劑組分。當(dāng)作為摩爾濃度給出時(shí),無論糖穩(wěn)定劑的水合狀態(tài)如何,濃度當(dāng)然將是相同的。適宜地,液體藥物組合物包含重量濃度為約0.1至約10重量%,更適宜地為約0.5至約5重量%,更適宜地為約0.75至約1.25重量%或約3.5至約4.5重量%的糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)(最適宜地為蔗糖)。在實(shí)施方案中,糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)以約1重量%的重量濃度存在。在實(shí)施方案中,糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)以約4重量%的重量濃度存在。適宜地,液體藥物組合物包含濃度為約5至約200mm,更適宜地為約10至約150mm,更適宜地為約20至約40mm或約110至約130mm的糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)(最適宜地為蔗糖)。在實(shí)施方案中,糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)以約30mm的濃度存在。在實(shí)施方案中,糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)以120mm的濃度存在。適宜地,液體藥物組合物包含濃度為約1mg/ml至約100mg/ml,更適宜地為約5mg/ml至約50mg/ml,更適宜地為約7.5mg/ml至約12.5mg/ml或約35mg/ml至約45mg/ml的糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)(最適宜地為蔗糖)。在實(shí)施方案中,糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)以約10mg/ml的濃度存在。在具體實(shí)施方案中,糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)以約40mg/ml的濃度存在。適宜地,液體藥物組合物以以下糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)與依那西普的摩爾比包含糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)(最適宜地為蔗糖):約10:1至約200:1,更適宜地為約20:1至約150:1,更適宜地為約25:1至約125:1。在實(shí)施方案中,糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)以約20:1至約40:1或約110:1至約130:1的糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)與依那西普的摩爾比存在。在實(shí)施方案中,糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)以約30:1的糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)與依那西普的摩爾比存在。在實(shí)施方案中,糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)以約120:1的糖穩(wěn)定劑(多種糖穩(wěn)定劑)與依那西普的摩爾比存在。如實(shí)施例部分所示,包含如本文定義的糖穩(wěn)定劑的本發(fā)明的液體藥物組合物在應(yīng)力測(cè)試中表現(xiàn)特別好。此外,包含蔗糖作為糖穩(wěn)定劑的液體藥物組合物表現(xiàn)特別好。極性可離子化的氨基酸(和任選的另外的氨基酸)液體藥物組合物適宜地包含極性可離子化的氨基酸,適宜地不包含精氨酸(并且適宜地還不包含任何含硫氨基酸)。極性可離子化的氨基酸適宜地為天然氨基酸。極性可離子化的氨基酸既是極性(或親水性)氨基酸又是可離子化的(或帶電荷的)氨基酸。氨基酸的這種分類是本領(lǐng)域熟知的。術(shù)語“極性氨基酸”是指具有極性側(cè)鏈的氨基酸,而術(shù)語“可離子化的氨基酸”是指具有電離或能夠電離(例如,質(zhì)子化或去質(zhì)子化)的側(cè)鏈的氨基酸。因此,可離子化的氨基酸是酸性氨基酸或堿性氨基酸。出于本發(fā)明的目的,極性天然氨基酸適宜地包括:精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、賴氨酸、絲氨酸和蘇氨酸。可離子化的天然氨基酸適宜地包括:天冬氨酸、谷氨酸、組氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、酪氨酸和精氨酸。因此,極性可離子化的天然氨基酸包括:天冬氨酸和谷氨酸,其可以被認(rèn)為“酸性氨基酸”;和組氨酸、賴氨酸和精氨酸,其可以被認(rèn)為“堿性氨基酸”。因此,適宜地,極性可離子化的氨基酸選自天冬氨酸、谷氨酸、組氨酸和賴氨酸。在特定實(shí)施方案中,極性可離子化的氨基酸選自天冬氨酸、組氨酸和賴氨酸。在極性可離子化的氨基酸為堿性氨基酸,尤其是更強(qiáng)的堿性氨基酸之一的情況下(即其中側(cè)鏈的共軛酸/質(zhì)子化形式的pka大于或等于10.0—因而排除了組氨酸的情況下),液體藥物組合物可以適宜地包含另外的非極性氨基酸,適宜地不包含精氨酸(并且適宜地還不包含任何含硫氨基酸)。非極性氨基酸適宜地為天然氨基酸。術(shù)語“非極性氨基酸”是指具有非極性(或疏水)側(cè)鏈的氨基酸。出于本發(fā)明的目的,非極性天然氨基酸適宜地包括:丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸。適宜地,非極性氨基酸是其α-氨基具有相對(duì)高的pka值(即就其共軛酸/質(zhì)子化形式的pka而言),適宜地具有與其伴隨的堿性氨基酸的側(cè)鏈的pka類似的pka值的氨基酸。適宜地,非極性氨基酸的α-氨基的共軛酸/質(zhì)子化形式的pka大于或等于10.0。在特定實(shí)施方案中,非極性氨基酸為脯氨酸。適宜地,在液體藥物組合物包含極性可離子化的氨基酸和非極性氨基酸(例如,賴氨酸和脯氨酸)二者的情況下,本文關(guān)于單獨(dú)的極性可離子化的氨基酸規(guī)定的任何量、濃度或比例可以表示組合的極性可離子化的氨基酸和非極性氨基酸的總量、濃度或比例。因此,可以包含非極性氨基酸以便于替代極性可離子化的氨基酸的部分。賴氨酸和脯氨酸的組合在這方面是尤其有活力的,特別是以某些優(yōu)選的比例。在液體藥物組合物包含極性可離子化的氨基酸和非極性氨基酸(例如,賴氨酸和脯氨酸)二者的情況下,適宜地,極性可離子化的氨基酸與非極性氨基酸的摩爾比為10:1至1:10,更適宜地為5:1至1:5,更適宜地為2:1至1:2,最適宜地為約1:1(適宜地+/-10%)。因此,在特定實(shí)施方案中,液體藥物組合物以上述摩爾比之一,最適宜地為1:1包含賴氨酸和脯氨酸,并且適宜地,組合的兩種氨基酸的總量、濃度或(例如,相對(duì)于另一種非氨基酸組分的)比例由本文關(guān)于單獨(dú)的極性可離子化的氨基酸規(guī)定的量、濃度或比例來限定。因此,適宜地,液體藥物組合物適宜地包含選自以下的極性可離子化的氨基酸:-天冬氨酸;-組氨酸;和-賴氨酸(任選地,和最適宜地與非極性氨基酸,最適宜地為脯氨酸組合)。適宜地,在液體藥物組合物包含具有其共軛酸/質(zhì)子化形式的pka大于或等于10的側(cè)鏈的極性可離子化的堿性氨基酸的任何情況下,液體藥物組合物另外包含非極性氨基酸(適宜地不包含任何含硫氨基酸)。適宜地不存在另外的氨基酸。適宜地,在液體藥物組合物包含具有其共軛酸/質(zhì)子化形式的pka小于10的側(cè)鏈的極性可離子化的氨基酸的任何情況下,液體藥物組合物(基本上或完全)不含任何非極性氨基酸,并且適宜地(基本上或完全)不含任何其他氨基酸。適宜地,液體藥物組合物適宜地以本文關(guān)于單獨(dú)的極性可離子化的氨基酸規(guī)定的量、濃度或比例中的任一種限定的量、濃度或(例如,相對(duì)于另一種非氨基酸組分)比例適宜地包含:-天冬氨酸;-組氨酸;或-賴氨酸和脯氨酸的組合。適宜地,液體藥物組合物包含以下濃度的極性可離子化的氨基酸(任選地與如以上所定義的非極性氨基酸組合):約1至50mm,更適宜地為約10至40mm,最適宜地為約20mm至30mm。在特定實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含濃度為約25mm的極性可離子化的氨基酸(任選地與如以上定義的非極性氨基酸組合)。適宜地,液體藥物組合物以約5:1至約100:1的極性可離子化的氨基酸(任選地與如以上定義的非極性氨基酸組合)與依那西普的摩爾比包含極性可離子化的氨基酸(任選地與如以上定義的非極性氨基酸組合)。在實(shí)施方案中,極性可離子化的氨基酸(任選地與如以上定義的非極性氨基酸組合)以約10:1至約50:1,最適宜地為約25:1的極性可離子化的氨基酸(任選地與如以上定義的非極性氨基酸組合)與依那西普的摩爾比存在。該部分中描述的氨基酸(多種氨基酸)可以適宜地以兩性離子形式或鹽形式(例如,hcl鹽)提供。適宜地,除非另有說明,本文關(guān)于氨基酸給出的任何量或濃度(無論是絕對(duì)的還是相對(duì)的)適宜地指相應(yīng)的游離兩性離子氨基酸的量或濃度,即使所述氨基酸可以以不同形式提供或可以甚至在當(dāng)時(shí)的(prevailing)ph下以不同形式存在于液體藥物組合物內(nèi)。稀釋劑本發(fā)明的液體藥物組合物可以包括一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑。然而,最適宜地,液體藥物組合物為含水藥物組合物。最適宜地,稀釋劑為水,并且適宜地僅為水。水適宜地為注射用水(wfi)。適宜地,稀釋劑可以構(gòu)成任何液體藥物組合物中的成分的余量,例如,以使重量百分比總計(jì)100%。適宜地,本文給出的關(guān)于液體藥物組合物的任何組分的任何濃度表示與任何其他組分混合的稀釋劑中的(和適宜地溶于與任何其他組分混合的稀釋劑中的)所述組分的濃度。本發(fā)明的液體藥物組合物適宜地為溶液,并且適宜地(基本上或完全)不含顆?;虺恋?。不存在的或低水平組分低/零精氨酸含量適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含精氨酸或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的精氨酸。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含精氨酸或以至多1:150(即小于或等于1摩爾精氨酸/150摩爾緩沖系統(tǒng)),更適宜地至多為1:1500,最適宜地至多為1:15,000的精氨酸與緩沖系統(tǒng)的摩爾比包含精氨酸。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含精氨酸或以至多1:3000(即小于或等于1重量份精氨酸/3000重量份依那西普),更適宜地至多為1:30,000,最適宜地至多為1:300,000的精氨酸與依那西普的重量比包含精氨酸。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含精氨酸或以至多1:3.75(即小于或等于1摩爾氨基酸(多種氨基酸)/3.75摩爾依那西普),更適宜地至多為1:37.5,最適宜地至多為1:375的精氨酸與依那西普的摩爾比包含精氨酸。如在本文中所解釋的,在其存在或以另外的方式在液體藥物組合物內(nèi)的上下文中,對(duì)“氨基酸”(在該情況下為精氨酸)的這樣的提及涉及相應(yīng)的游離氨基酸(多種游離氨基酸),而不涉及作為更大的化合物,如肽或蛋白的部分共價(jià)結(jié)合的氨基酸殘基(多種氨基酸殘基)。如實(shí)施例部分所述,(基本上或完全)不包含精氨酸的本發(fā)明的液體藥物組合物在應(yīng)力測(cè)試中表現(xiàn)特別好,并且在聚集、片段化和蛋白質(zhì)去折疊方面比鑒于現(xiàn)有技術(shù)所預(yù)期的穩(wěn)定的多。低/零含硫氨基酸含量適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)(例如,半胱氨酸或甲硫氨酸,尤其是甲硫氨酸),或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)(例如,半胱氨酸或甲硫氨酸,尤其是甲硫氨酸)。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)(例如,半胱氨酸或甲硫氨酸,尤其是甲硫氨酸),或以至多1:150(即小于或等于1摩爾含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)/150摩爾緩沖系統(tǒng)),更適宜地至多為1:1500,最適宜地至多為1:15,000的含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)與緩沖系統(tǒng)的摩爾比包含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)(例如,半胱氨酸或甲硫氨酸,尤其是甲硫氨酸)。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)(例如,半胱氨酸或甲硫氨酸,尤其是甲硫氨酸),或以至多1:3000(即小于或等于1重量份含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)/3000重量份依那西普),更適宜地至多為1:30,000,最適宜地至多為1:300,000的含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)與依那西普的重量比包含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)(例如,半胱氨酸或甲硫氨酸,尤其是甲硫氨酸)。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸),或以至多1:3.75(即小于或等于1摩爾氨基酸(多種氨基酸)/3.75摩爾依那西普),更適宜地至多為1:37.5,最適宜地至多為1:375的含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)與依那西普的摩爾比包含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含半胱氨酸和/或甲硫氨酸(最優(yōu)選二者),或以至多該子部分的任意之前的段落中關(guān)于“含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)”更概括地規(guī)定的量、濃度、摩爾比或重量比包含半胱氨酸和/或甲硫氨酸(最優(yōu)選二者)。如在本文中所解釋的,在其存在或以另外的方式在液體藥物組合物內(nèi)的上下文中,對(duì)“氨基酸”(在該情況下為含硫氨基酸(多種含硫氨基酸))的這樣的提及涉及相應(yīng)的游離氨基酸(多種游離氨基酸),而不涉及作為更大的化合物,如肽或蛋白的部分共價(jià)結(jié)合的氨基酸殘基(多種氨基酸殘基)。如實(shí)施例部分所述,(基本上或完全)不包含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)(例如,半胱氨酸或甲硫氨酸,尤其是甲硫氨酸)的本發(fā)明的液體藥物組合物在應(yīng)力測(cè)試中表現(xiàn)特別好。低/無非規(guī)定的氨基酸適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含非規(guī)定的氨基酸(多種非規(guī)定的氨基酸)(即除了被規(guī)定為存在的那些氨基酸以外的氨基酸),或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的非規(guī)定的氨基酸(多種非規(guī)定的氨基酸)。如在本文中所解釋的,在其存在或以另外方式在液體藥物組合物內(nèi)的上下文中,對(duì)“氨基酸”(在該情況下為非規(guī)定的氨基酸(多種非規(guī)定的氨基酸))的這樣的提及涉及相應(yīng)的游離氨基酸(多種游離氨基酸),而不涉及作為更大的化合物,如肽或蛋白的部分共價(jià)結(jié)合的氨基酸殘基(多種氨基酸殘基)。低/無表面活性劑適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含表面活性劑(無論是陽離子的、陰離子的、兩性的、或是非離子的),或包含(總)濃度至多為1mm,更適宜地至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,更適宜地至多為0.001mm,最適宜地至多為0.0001mm的所述表面活性劑中的一種或多種。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含表面活性劑(無論是陽離子的、陰離子的、兩性的、或是非離子的),或以至多1:10,更適宜地至多為1:100,最適宜地至多為1:1000,更適宜地至多為1:10,000,適宜地至多為1:100,000的表面活性劑(多種表面活性劑)與緩沖系統(tǒng)的(總)摩爾比包含所述表面活性劑中的一種或多種。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含表面活性劑(無論是陽離子的、陰離子的、兩性的、或是非離子的),或以至多1:50(即小于或等于1重量份表面活性劑(多種表面活性劑)/50重量份依那西普),更適宜地至多為1:500,更適宜地至多為1:5000,更適宜地至多為1:50,000,適宜地至多1:500,000的表面活性劑(多種表面活性劑)與依那西普的(總)重量比包含所述表面活性劑中的一種或多種。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含表面活性劑(無論是陽離子的、陰離子的、兩性的、或是非離子的),或以至多3:1,更適宜地至多為0.3:1,更適宜地為0.003:1,更適宜地為0.0003:1,適宜地為0.00003:1的表面活性劑(多種表面活性劑)與依那西普的(總)摩爾比包含所述表面活性劑中的一種或多種。適宜地,在該部分中提及(并且因此被認(rèn)為不存在或僅以非常低的量存在)的表面活性劑(多種表面活性劑)可以是陽離子、陰離子、兩性或非離子表面活性劑。適宜地,在該部分中提及(并且被視為不存在或僅以非常低的量存在)的表面活性劑(多種表面活性劑)為非離子表面活性劑(例如,聚山梨醇酯或司盤)。因此,液體藥物組合物適宜地(基本上或完全)不含非離子表面活性劑(尤其是聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80),或以至多該子部分的任意之前的段落中關(guān)于“表面活性劑(多種表面活性劑)”更概括地規(guī)定的量、濃度、摩爾比或重量比包含所述非離子表面活性劑中的一種或多種。如實(shí)施例部分所述,(基本上或完全)不包含如以上定義的表面活性劑或某些表面活性劑的本發(fā)明的液體藥物組合物在應(yīng)力測(cè)試中表現(xiàn)特別好。鑒于通常采用不存在精氨酸的表面活性劑的現(xiàn)有技術(shù),這可被認(rèn)為是令人驚訝的。低/無含氮螯合劑適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(例如,edta或其鹽),或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(例如,edta或其鹽)。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(例如,edta或其鹽),或以至多1:150(即小于或等于1摩爾含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)/150摩爾緩沖系統(tǒng)),更適宜地至多為1:1500,最適宜地至多為1:15,000的含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(例如,edta或其鹽)與緩沖系統(tǒng)的摩爾比包含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(例如,edta或其鹽)。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(例如,edta或其鹽),或以至多1:3000(即小于或等于1重量份含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)/3000重量份依那西普),更適宜地至多為1:30,000,最適宜地至多為1:300,000的含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(例如,edta或其鹽)與依那西普的重量比包含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(例如,edta或其鹽)。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(例如,edta或其鹽),或以至多1:3.75(即小于或等于1摩爾含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)/3.75摩爾依那西普),更適宜地至多為1:37.5,最適宜地至多為1:375的含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(例如,edta或其鹽)與依那西普的摩爾比包含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(例如,edta或其鹽)。適宜地,液體藥物組合物(基本上或完全)不含edta或其鹽,或以至多該子部分的任意之前的段落中關(guān)于“含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)”更概括地規(guī)定的量、濃度、摩爾比或重量比包含edta或其鹽。在其存在或以另外的方式在液體藥物組合物內(nèi)的上下文中,對(duì)“含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)”的這樣的提及涉及相應(yīng)的游離螯合劑(多種游離螯合劑),而不涉及作為肽或蛋白的部分共價(jià)結(jié)合的螯合殘基。如實(shí)施例部分所述,(基本上或完全)不包含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(例如,edta)的本發(fā)明的液體藥物組合物在應(yīng)力測(cè)試中表現(xiàn)特別好。特定實(shí)施方案在特定實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)和作為極性可離子化的氨基酸的組氨酸或天冬氨酸中的一種。在特定實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)和作為極性可離子化的氨基酸的組氨酸。在特定實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含磷酸鹽緩沖系統(tǒng)和以下中的任一種:(基本上或完全)不含任何氨基酸;包含天冬氨酸(并且適宜地沒有其他氨基酸);或包含賴氨酸和脯氨酸的組合(并且適宜地沒有其他氨基酸)。穩(wěn)定劑(例如,蔗糖)和張力劑(例如,氯化鈉)的摩爾濃度可以通過等式(1)相互關(guān)聯(lián):[穩(wěn)定劑]mol*[張力劑]mol=amol*2n等式(1)其中[穩(wěn)定劑]mol是穩(wěn)定劑的摩爾濃度;[張力劑]mol是張力劑的摩爾濃度;amol是基線摩爾濃度常數(shù)(當(dāng)n=0時(shí)是摩爾濃度的乘積);并且n為任何數(shù)(正數(shù)或負(fù)數(shù))。穩(wěn)定劑(例如,蔗糖)和張力劑(例如,氯化鈉)的重量濃度可以通過等式(2)相互關(guān)聯(lián):[穩(wěn)定劑]wt*[張力劑]wt=awt*2n等式(2)其中[穩(wěn)定劑]wt是穩(wěn)定劑的重量濃度;[張力劑]wt是張力劑的重量濃度;awt是基線重量濃度常數(shù)(當(dāng)n=0時(shí)是重量濃度的乘積);并且n為任何數(shù)(正數(shù)或負(fù)數(shù))。關(guān)于等式(1),適宜地,amol為1000至5000mm2(單位=平方毫摩爾,mm2),適宜地為2000至4000mm2,更適宜地為2900至3100mm2,最適宜地為約3000mm2。關(guān)于等式(1),適宜地,n為-5至+5的數(shù),適宜地為-2至+2的數(shù),更適宜地為-1至+1的數(shù),最適宜地為0或1。關(guān)于等式(2),適宜地,awt為20至100(mg/ml)2(單位=平方毫克每毫升,(mg/ml)2),適宜地為40至80(mg/ml)2,更適宜地為50至70(mg/ml)2,最適宜地為約58(mg/ml)2。關(guān)于等式(2),適合地,n為-5至+5的數(shù),適宜地為-2至+2的數(shù),更適宜地為-1至+1的數(shù),最適宜地為0或1。舉例來說,蔗糖(穩(wěn)定劑)和氯化鈉(張力劑)的摩爾重量和濃度可以如下相互關(guān)聯(lián):n蔗糖(mm)nacl(mm)蔗糖(mg/ml)nacl(mg/ml)-17.52002.511.68030100105.84112050402.922480251601.46其中amol為3000mm2并且awt為58(mg/ml)2。根據(jù)等式(1)和/或(2)改變糖和鹽的摩爾或重量濃度通常產(chǎn)生表現(xiàn)出可行的性能和儲(chǔ)存特性的液體藥物組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,穩(wěn)定劑的最小重量濃度為0.5重量%。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,穩(wěn)定劑的最小摩爾濃度為15mm。在優(yōu)選的實(shí)施方案中,穩(wěn)定劑的最小重量濃度為5mg/ml。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含:-依那西普;-緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液);-張力劑(例如,氯化鈉);-糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5;和其中組合物(基本上或完全)不含氨基酸(多種氨基酸)或包含(優(yōu)選地作為基本上或完全唯一的氨基酸(多種氨基酸)的)極性可離子化的天然氨基酸和任選地另外的非極性氨基酸。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含:-依那西普;-緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液);-張力劑(例如,氯化鈉);-糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5;和其中組合物(基本上或完全)不含氨基酸(多種氨基酸)或包含(優(yōu)選地作為基本上或完全唯一的氨基酸(多種氨基酸)的)極性可離子化的天然氨基酸和任選地另外的非極性氨基酸;其中組合物(基本上或完全)不含精氨酸或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的精氨酸;其中組合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)(尤其是甲硫氨酸)或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的含硫氨基酸(多種含硫氨基酸);其中組合物(基本上或完全)不含表面活性劑(尤其是非離子表面活性劑,如聚山梨醇酯和司盤)或包含(總)濃度至多為1mm,更適宜地至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,更適宜地至多為0.001mm,最適宜地至多為0.0001mm的所述表面活性劑中的一種或多種;和其中組合物(基本上或完全)不含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(尤其是edta或其鹽)或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含:-依那西普;-緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液);-張力劑(例如,氯化鈉);-糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5;和其中穩(wěn)定劑(例如,蔗糖)和張力劑(例如,氯化鈉)的摩爾濃度通過等式(1)相互關(guān)聯(lián):[穩(wěn)定劑]mol*[張力劑]mol=amol*2n等式(1)其中[穩(wěn)定劑]mol是穩(wěn)定劑的摩爾濃度;[張力劑]mol是張力劑的摩爾濃度;amol是2000至4000mm2的基線摩爾濃度常數(shù);并且n是-2至+2的數(shù);其中組合物(基本上或完全)不含氨基酸(多種氨基酸)或包含(優(yōu)選地作為基本上或完全唯一的氨基酸(多種氨基酸)的)濃度為10至30mm的極性可離子化的天然氨基酸和濃度為10至30mm的任選地另外的非極性氨基酸;在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含:-依那西普;-緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液);-張力劑(例如,氯化鈉);-糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5;其中穩(wěn)定劑(例如,蔗糖)和張力劑(例如,氯化鈉)的摩爾濃度通過等式(1)相互關(guān)聯(lián):[穩(wěn)定劑]mol*[張力劑]mol=amol*2n等式(1)其中[穩(wěn)定劑]mol是穩(wěn)定劑的摩爾濃度;[張力劑]mol是張力劑的摩爾濃度;amol是2000至4000mm2的基線摩爾濃度常數(shù);并且n為-2至+2的數(shù);其中組合物(基本上或完全)不含氨基酸(多種氨基酸)或包含(優(yōu)選地作為基本上或完全唯一的氨基酸(多種氨基酸)的)濃度為10至30mm的極性可離子化的天然氨基酸和濃度為10至30mm的任選地另外的非極性氨基酸;其中組合物(基本上或完全)不含精氨酸或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的精氨酸;其中組合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)(尤其是甲硫氨酸)或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的含硫氨基酸(多種含硫氨基酸);其中組合物(基本上或完全)不含表面活性劑(尤其是非離子表面活性劑,如聚山梨醇酯和司盤)或包含(總)濃度至多為1mm,更適宜地至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,更適宜地至多為0.001mm,最適宜地至多為0.0001mm的所述表面活性劑中的一種或多種;和其中組合物(基本上或完全)不含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(尤其是edta或其鹽)或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含:-依那西普;-緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液);-張力劑(例如,氯化鈉);-糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5;和其中組合物(基本上或完全)不含氨基酸(多種氨基酸)或包含(優(yōu)選地作為基本上或完全唯一的氨基酸(多種氨基酸)的)以下任一種:-天冬氨酸(優(yōu)選地與磷酸鹽緩沖液一起);-組氨酸(優(yōu)選地與檸檬酸鹽緩沖液一起);或-賴氨酸和脯氨酸的組合。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含:-依那西普;-緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液);-張力劑(例如,氯化鈉);-糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5;和其中組合物(基本上或完全)不含氨基酸(多種氨基酸)或包含(優(yōu)選地作為基本上或完全唯一的氨基酸(多種氨基酸)的)以下任一種:-天冬氨酸(優(yōu)選地與磷酸鹽緩沖液一起);-組氨酸(優(yōu)選地與檸檬酸鹽緩沖液一起);或-賴氨酸和脯氨酸的組合;和其中組合物(基本上或完全)不含精氨酸或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的精氨酸;其中組合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)(尤其是甲硫氨酸)或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的含硫氨基酸(多種含硫氨基酸);其中組合物(基本上或完全)不含表面活性劑(尤其是非離子表面活性劑,如聚山梨醇酯和司盤)或包含(總)濃度至多為1mm,更適宜地至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,更適宜地至多為0.001mm,最適宜地至多為0.0001mm的所述表面活性劑中的一種或多種;和其中組合物(基本上或完全)不含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(尤其是edta或其鹽)或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含:-40-60mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液);-40-120mm張力劑(例如,氯化鈉)(適宜地為40-60mm或90-110mm);-0.5-5.0重量%糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖)(適宜地為0.5至1.5重量%或3.5至4.5重量%);和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5;和其中組合物(基本上或完全)不含氨基酸(多種氨基酸)或包含(優(yōu)選地作為基本上或完全唯一的氨基酸(多種氨基酸)的)以下任一種:-20-30mm天冬氨酸(優(yōu)選地與磷酸鹽緩沖液一起);-20-30mm組氨酸(優(yōu)選地與檸檬酸鹽緩沖液一起);或-10-15mm賴氨酸和10-15mm脯氨酸的組合。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含:-40-60mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液);-40-120mm張力劑(例如,氯化鈉)(適宜地為40-60mm或90-110mm);-0.5-5.0重量%糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖)(適宜地為0.5至1.5重量%或3.5至4.5重量%);和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5;和其中組合物(基本上或完全)不含氨基酸(多種氨基酸)或包含(優(yōu)選地作為基本上或完全唯一的氨基酸(多種氨基酸)的)以下任一種:-20-30mm天冬氨酸(優(yōu)選地與磷酸鹽緩沖液一起);-20-30mm組氨酸(優(yōu)選地與檸檬酸鹽緩沖液一起);或-10-15mm賴氨酸和10-15mm脯氨酸的組合;和其中組合物(基本上或完全)不含精氨酸或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的精氨酸;其中組合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)(尤其是甲硫氨酸)或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的含硫氨基酸(多種含硫氨基酸);其中組合物(基本上或完全)不含表面活性劑(尤其是非離子表面活性劑,如聚山梨醇酯和司盤)或包含(總)濃度至多為1mm,更適宜地至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,更適宜地至多為0.001mm,最適宜地至多為0.0001mm的所述表面活性劑中的一種或多種;和其中組合物(基本上或完全)不含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(尤其是edta或其鹽)或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-40-60mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液或檸檬酸鹽緩沖液);-40-120mm張力劑(氯化鈉);-0.5-5.0重量%糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5;和其中組合物(基本上或完全)不含氨基酸(多種氨基酸)或包含(優(yōu)選地作為基本上或完全唯一的氨基酸(多種氨基酸)的)以下任一種:-20-30mm天冬氨酸(優(yōu)選地與磷酸鹽緩沖液一起);-20-30mm組氨酸(優(yōu)選地與檸檬酸鹽緩沖液一起);或-10-15mm賴氨酸和10-15mm脯氨酸的組合。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-45-55mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液);-90-110mm張力劑(例如,氯化鈉);-0.9-1.1重量%(或30mm+/-5mm)糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-45-55mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液)-90-110mm張力劑(例如,氯化鈉);-0.9-1.1重量%(或30mm+/-5mm)糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);-20-30mm天冬氨酸;和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-45-55mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm緩沖系統(tǒng)(例如,檸檬酸鹽緩沖液);-90-110mm張力劑(例如,氯化鈉);-0.9-1.1重量%(或30mm+/-5mm)糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);-20-30mm組氨酸;和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-45-55mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液);-45-55mm張力劑(例如,氯化鈉);-3.5-4.5重量%(或120mm+/-30mm)糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);-10-15mm賴氨酸;-10-15mm脯氨酸;和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-50mg/ml(或供選擇地為25mg/ml)依那西普;-25mm緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液);-100mm張力劑(例如,氯化鈉);-1重量%(或30mm+/-1mm)糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);和-(注射用)水;其中組合物的ph為6.3。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-50mg/ml(或供選擇地為25mg/ml)依那西普;-25mm緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液);-100mm張力劑(例如,氯化鈉);-1重量%(或30mm+/-1mm)糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);-25mm天冬氨酸;和-(注射用)水;其中組合物的ph為6.3。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-50mg/ml(或供選擇地為25mg/ml)依那西普;-25mm緩沖系統(tǒng)(例如,檸檬酸鹽緩沖液);-100mm張力劑(例如,氯化鈉);-1重量%(或30mm+/-1mm)糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);-25mm組氨酸;和-(注射用)水;其中組合物的ph為6.3。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-50mg/ml(或供選擇地為25mg/ml)依那西普;-25mm緩沖系統(tǒng)(例如,磷酸鹽緩沖液);-50mm張力劑(例如,氯化鈉);-4重量%(或120mm+/-4mm)糖穩(wěn)定劑(例如,蔗糖和/或海藻糖);-12.5mm賴氨酸;-12.5mm脯氨酸;和-(注射用)水;其中組合物的ph為6.3。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含:-40-60mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm緩沖系統(tǒng),其選自磷酸鹽緩沖系統(tǒng)或檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng);-40-120mm氯化鈉(適宜地為40-60mm或90-110mm);-0.5-5.0重量%蔗糖(適宜地為0.5至1.5重量%或3.5至4.5重量%);和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5;和其中組合物(基本上或完全)不含氨基酸(多種氨基酸)或包含(優(yōu)選地作為基本上或完全唯一的氨基酸(多種氨基酸)的)以下任一種:-20-30mm天冬氨酸(優(yōu)選地與磷酸鹽緩沖液一起);-20-30mm組氨酸(優(yōu)選地與檸檬酸鹽緩沖液一起);或-10-15mm賴氨酸和10-15mm脯氨酸的組合。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物包含:-40-60mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm緩沖系統(tǒng),其選自磷酸鹽緩沖系統(tǒng)或檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng);-40-120mm氯化鈉(適宜地為40-60mm或90-110mm);-0.5-5.0重量%蔗糖(適宜地為0.5至1.5重量%或3.5至4.5重量%);和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5;和其中組合物(基本上或完全)不含氨基酸(多種氨基酸)或包含(優(yōu)選地作為基本上或完全唯一的氨基酸(多種氨基酸)的)以下任一種:-20-30mm天冬氨酸(優(yōu)選地與磷酸鹽緩沖液一起);-20-30mm組氨酸(優(yōu)選地與檸檬酸鹽緩沖液一起);或-10-15mm賴氨酸和10-15mm脯氨酸的組合;和其中組合物(基本上或完全)不含精氨酸或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的精氨酸;其中組合物(基本上或完全)不含含硫氨基酸(多種含硫氨基酸)(尤其是甲硫氨酸)或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的含硫氨基酸(多種含硫氨基酸);其中組合物(基本上或完全)不含表面活性劑(尤其是非離子表面活性劑,如聚山梨醇酯和司盤)或包含(總)濃度至多為1mm,更適宜地至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,更適宜地至多為0.001mm,最適宜地至多為0.0001mm的所述表面活性劑中的一種或多種;和其中組合物(基本上或完全)不含含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)(尤其是edta或其鹽)或包含濃度至多為0.1mm,更適宜地至多為0.01mm,最適宜地至多為0.001mm的含氮螯合劑(多種含氮螯合劑)。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-40-60mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm緩沖系統(tǒng),其選自磷酸鹽緩沖系統(tǒng)或檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng);-40-120mm氯化鈉;-0.5-5.0重量%蔗糖;和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5;和其中組合物(基本上或完全)不含氨基酸(多種氨基酸)或包含(優(yōu)選地作為基本上或完全唯一的氨基酸(多種氨基酸)的)以下任一種:-20-30mm天冬氨酸(優(yōu)選地與磷酸鹽緩沖液一起);-20-30mm組氨酸(優(yōu)選地與檸檬酸鹽緩沖液一起);或-10-15mm賴氨酸和10-15mm脯氨酸的組合。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-45-55mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm磷酸鹽緩沖系統(tǒng)(適宜地為磷酸鈉(多種磷酸鈉)作為緩沖劑);-90-110mm氯化鈉;-0.9-1.1重量%(或30mm+/-5mm)蔗糖;和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-45-55mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm磷酸鹽緩沖系統(tǒng)(適宜地為磷酸鈉(多種磷酸鈉)作為緩沖劑);-90-110mm氯化鈉;-0.9-1.1重量%(或30mm+/-5mm)蔗糖;-20-30mm天冬氨酸;和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-45-55mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)(適宜地為檸檬酸鈉(多種檸檬酸鈉)作為緩沖劑);-90-110mm氯化鈉;-0.9-1.1重量%(或30mm+/-5mm)蔗糖;-20-30mm組氨酸;和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-45-55mg/ml(或供選擇地為20-30mg/ml)依那西普;-20-30mm磷酸鹽緩沖系統(tǒng)(適宜地為磷酸鈉(多種磷酸鈉)作為緩沖劑);-45-55mm氯化鈉;-3.5-4.5重量%(或120mm+/-30mm)蔗糖;-10-15mm賴氨酸;-10-15mm脯氨酸;和-(注射用)水;其中組合物的ph為ph6.1至6.5。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-50mg/ml(或供選擇地為25mg/ml)依那西普;-25mm磷酸鹽緩沖系統(tǒng)(適宜地為磷酸鈉(多種磷酸鈉)作為緩沖劑);-100mm氯化鈉;-1重量%(或30mm+/-1mm)蔗糖;和-(注射用)水;其中組合物的ph為6.3。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-50mg/ml(或供選擇地為25mg/ml)依那西普;-25mm磷酸鹽緩沖系統(tǒng)(適宜地為磷酸鈉(多種磷酸鈉)作為緩沖劑);-100mm氯化鈉;-1重量%(或30mm+/-1mm)蔗糖;-25mm天冬氨酸;和-(注射用)水;其中組合物的ph為6.3。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-50mg/ml(或供選擇地為25mg/ml)依那西普;-25mm檸檬酸鹽緩沖系統(tǒng)(適宜地為檸檬酸鈉(多種檸檬酸鈉)作為緩沖劑);-100mm氯化鈉;-1重量%(或30mm+/-1mm)蔗糖;-25mm組氨酸;和-(注射用)水;其中組合物的ph為6.3。在實(shí)施方案中,液體藥物組合物基本上由以下組成:-50mg/ml(或供選擇地為25mg/ml)依那西普;-25mm磷酸鹽緩沖系統(tǒng)(適宜地為磷酸鈉(多種磷酸鈉)作為緩沖劑);-50mm氯化鈉;-4重量%(或120mm+/-4mm)蔗糖;-12.5mm賴氨酸;-12.5mm脯氨酸;和-(注射用)水;其中組合物的ph為6.3。適宜地,液體藥物組合物可以如前述實(shí)施方案中的任一種中所述,例外之處是其反而或另外地通過參考組分與緩沖系統(tǒng)的相應(yīng)的摩爾或重量比,或組分與依那西普的相應(yīng)的摩爾或重量比來限定,而不是通過以上提及的特定組分(無論是存在還是為最小量)的量和/或濃度限定。技術(shù)人員將由與該具體組分相關(guān)的本申請(qǐng)文件的相關(guān)部分針對(duì)每種組分容易地推斷出何種摩爾和重量比對(duì)應(yīng)于何種濃度。應(yīng)當(dāng)理解,本文所述的實(shí)施方案中的任一種的緩沖劑或緩沖系統(tǒng)可以直接加入到組合物中,或可以原位制備,例如通過酸堿反應(yīng),適宜地通過使共軛酸(例如,磷酸或檸檬酸)與堿(例如,氫氧化鈉),或堿/共軛堿(例如,磷酸鈉物質(zhì)或檸檬酸鈉物質(zhì))與酸(例如,鹽酸)反應(yīng)原位制備。無論用于提供或制備緩沖劑或緩沖系統(tǒng)的方法如何,適宜地,所得組合物最終包含適宜余量的緩沖劑和任何共軛酸/共軛堿以提供期望的ph。技術(shù)人員將能夠在沒有過度工作的情況下容易地計(jì)算或用實(shí)驗(yàn)方法確定緩沖劑和共軛酸/共軛堿的適宜余量,和/或需要添加到共軛酸以產(chǎn)生適宜的量的緩沖劑并提供期望的ph的堿的量。制備液體藥物組合物的方法本發(fā)明提供了制備液體藥物組合物(適宜地如本文所定義)的方法,其適宜地涉及任選地以任何規(guī)定的量、濃度或形式將關(guān)于液體藥物組合物規(guī)定的各成分混合在一起;和任選地調(diào)節(jié)本文給出的關(guān)于液體藥物組合物任何一個(gè)或多個(gè)參數(shù)(例如,ph)。該方法適宜地包括以被認(rèn)為適宜的任何特定順序?qū)⒂靡孕纬扇绫疚乃x的液體藥物組合物所需的任何相關(guān)的組分混合在一起。技術(shù)人員可以參考本領(lǐng)域熟知的用于形成液體藥物組合物(尤其是用于通過注射器注射的那些)的實(shí)施例或技術(shù)。不同的實(shí)施方案將適宜地需要可能以不同的量被混合的組分的不同組合。技術(shù)人員可以通過參考與該液體藥物組合物相關(guān)的前述公開內(nèi)容容易地推斷出這樣的組合和量。適宜地,該方法涉及適宜地將相關(guān)組分一起混合在稀釋劑(例如,水)中,適宜地以使所有組分(基本上或完全)溶于稀釋劑中。該方法可以涉及首先制備除依那西普以外的一些或所有組分(任選地與稀釋劑的一些或全部)的預(yù)混合物(或預(yù)溶液(pre-solution)),并且隨后可以將依那西普自身(任選地與一些稀釋劑一起或預(yù)先溶解在一些稀釋劑中)與預(yù)混合物(或預(yù)溶液)混合以提供液體藥物組合物,或提供組合物,然后將最終組分添加到其中以提供最終的液體藥物組合物。最適宜地,該預(yù)混合物包含除依那西普以外的所有組分,并且任選地還包含一些稀釋劑(其可以用于預(yù)溶解依那西普),適宜地以使依那西普被添加到提供依那西普的最佳穩(wěn)定性的混合物。適宜地,制備的前述的預(yù)混合物具有最終液體藥物制劑的期望的ph。適宜地,該方法涉及形成緩沖系統(tǒng),適宜地包含如本文所定義的緩沖劑的緩沖系統(tǒng)。適宜地在添加依那西普之前在預(yù)混合物中形成緩沖系統(tǒng),但是緩沖系統(tǒng)可以任選地在依那西普存在的情況下形成。緩沖系統(tǒng)可以通過簡(jiǎn)單地使緩沖劑(現(xiàn)成供應(yīng)的)與其共軛酸/共軛堿混合形成(適宜地以適合的相對(duì)量以提供期望的ph—這可以由技術(shù)人員通過理論或通過實(shí)驗(yàn)確定)。在磷酸鹽(或檸檬酸鹽)緩沖系統(tǒng)的情況下,這可以意味著將磷酸鈉(或檸檬酸鈉)物質(zhì)和磷酸(或檸檬酸)混合在一起。供選擇地,可以通過將強(qiáng)酸(例如,hcl)添加到緩沖劑(例如,磷酸鈉物質(zhì))以原位形成共軛酸/共軛堿(例如,磷酸或磷酸氫鹽)形成緩沖系統(tǒng)(還是適宜地以適合的相對(duì)量以提供期望的ph)。供選擇地,可以通過將強(qiáng)堿(例如,氫氧化鈉)添加到緩沖劑(例如,磷酸鈉(多種磷酸鈉))的共軛酸/共軛堿(例如,磷酸或磷酸氫鹽(多種磷酸氫鹽))以原位形成緩沖劑(還是適宜地以適合的相對(duì)量以提供期望的ph)形成緩沖系統(tǒng)。最終液體藥物組合物的預(yù)混合物中的任一種的ph可以通過添加所需量的強(qiáng)堿或強(qiáng)酸,或甚至一定量的緩沖劑或共軛酸/共軛堿來合理地調(diào)節(jié)。在某些實(shí)施方案中,緩沖劑和/或緩沖系統(tǒng)作為單獨(dú)的混合物預(yù)先形成,并且緩沖系統(tǒng)通過緩沖液交換(例如,使用滲濾直到達(dá)到相關(guān)濃度或重量摩爾滲透壓濃度)被轉(zhuǎn)移到液體藥物組合物的前體(包含除緩沖劑和/或緩沖系統(tǒng)以外的一些或所有組分,適宜地包含依那西普和可能僅有依那西普)。如果需要,之后可以添加另外的賦形劑,以制備最終的液體藥物組合物。可以在所有組分存在時(shí)或存在之前調(diào)節(jié)ph。任何、一些或所有組分可以在與其他組分混合之前用稀釋劑預(yù)溶解或與稀釋劑預(yù)混合??梢赃^濾最終的液體藥物組合物,適宜地以去除顆粒物質(zhì)。適宜地,通過尺寸為1μm或在1μm以下,適宜地為0.22μm的過濾器過濾。適宜地,通過pes過濾器或pvdf過濾器,適宜地使用0.22μmpes過濾器過濾。本發(fā)明還提供了液體藥物組合物,其可通過如本文描述的制備方法獲得,通過如本文描述的制備方法獲得,或通過如本文描述的制備方法直接獲得。藥物遞送裝置本發(fā)明還提供了藥物遞送裝置,其包含如本文所定義的液體藥物組合物。適宜地,所述藥物遞送裝置包括其中存留藥物組合物的室。適宜地,藥物遞送裝置是無菌的。藥物遞送裝置可以是小瓶、安瓿、注射器、注射筆(例如,基本上包括注射器)或靜脈輸注袋。最適宜地,藥物遞送裝置為注射器,適宜地為注射筆。適宜地,所述注射器為玻璃注射器。適宜地,注射器包括針,適合地為29g1/2”針。本發(fā)明提供了制備適宜地如本文所定義的藥物遞送裝置的方法,所述方法包括在藥物遞送裝置內(nèi)加入如本文所定義的液體藥物組合物。這樣的制備通常涉及將如本文所定義的液體藥物組合物充入注射器,適宜地通過附在其上的針。此后可以將針移除、更換或保留。根據(jù)本發(fā)明的第十一個(gè)方面,提供了藥物遞送裝置,其可通過如本文描述的制備方法獲得,通過如本文描述的制備方法獲得,或通過如本文描述的制備方法直接獲得。套件本發(fā)明還提供了包括如本文所定義的液體藥物組合物的套件。適宜地,所述套件包括如本文定義的藥物遞送裝置,適宜地包括多個(gè)藥物遞送裝置。套件可以包括用于容納一個(gè)或多個(gè)藥物遞送裝置的任何適宜的容器。本發(fā)明提供了制備套件的方法,所述方法包括將如本文所定義的液體藥物組合物加入套件內(nèi)。適宜地,這通過以下實(shí)現(xiàn):將所述液體藥物組合物加入一個(gè)或多個(gè)藥物遞送裝置內(nèi),然后將一個(gè)或多個(gè)預(yù)填充藥物遞送裝置裝入套件中存在的容器中。套件可以適宜地包括使用液體藥物組合物的說明書,適宜地針對(duì)本文規(guī)定的任何一種或多種醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥。本發(fā)明提供了套件,其可通過如本文描述的制備方法獲得,通過如本文描述的制備方法獲得,或通過如本文描述的制備方法直接獲得。多部分試劑盒本發(fā)明還提供了多部分試劑盒,其包括藥物遞送裝置(其中沒有加入液體藥物組合物)、如本文所定義的液體藥物組合物(任選地包含在分開的套件或容器中)和任選地包括一組具有關(guān)于液體藥物組合物的給予(例如,皮下)的指導(dǎo)的說明書。然后,使用者可以在給予之前使用液體藥物組合物(其可以以小瓶或安瓿等提供)填充藥物遞送裝置。藥物液體組合物的用途和治療方法本發(fā)明還提供了:-治療疾病或醫(yī)學(xué)障礙的方法,所述疾病或醫(yī)學(xué)障礙適宜地為腫瘤壞死因子-α(tnf-α)相關(guān)的自身免疫病,適宜地選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病和/或強(qiáng)直性脊柱炎的疾??;-用于治療的液體藥物組合物,適宜地用于治療腫瘤壞死因子-α(tnf-α)相關(guān)的自身免疫病,適宜地為選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病和/或強(qiáng)直性脊柱炎的疾??;-液體藥物組合物在制備用于治療疾病或障礙的藥物中的用途,所述疾病或障礙適合地為腫瘤壞死因子-α(tnf-α)相關(guān)的自身免疫病,適合地選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病和/或強(qiáng)直性脊柱炎的疾?。蝗绫疚娜魏蔚胤剿x。液體藥物組合物適宜地不經(jīng)腸道給予,適宜地通過皮下注射給予。實(shí)施例材料和儀器以下樣品用于(或產(chǎn)生)本文公開的實(shí)施例和篩選實(shí)驗(yàn):用于制備本文公開的實(shí)施例制劑的所有賦形劑和成分容易商購。以下儀器用于本文公開的實(shí)施例和篩選實(shí)驗(yàn):分析技術(shù)和方案以下依次描述用于以上分析方法中每個(gè)的個(gè)體方案,在實(shí)施例和篩選實(shí)驗(yàn)對(duì)任何這樣的分析方法的提及都使用這些方案。分析樣品的制備以下提供了以上指出的分析方法以及用于其的方案,對(duì)例示制劑中的每種的樣品進(jìn)行以上指出的分析方法以及用于其的方案,并在以下更詳細(xì)地描述,將所述樣品暴露于各種穩(wěn)定性測(cè)試。使這些制劑中的每種的樣品經(jīng)受:to(未經(jīng)受任何應(yīng)力的樣品),t機(jī)械(經(jīng)受機(jī)械應(yīng)力的樣品),t熱(經(jīng)受熱應(yīng)力的樣品),t1個(gè)月(在室溫下儲(chǔ)存1個(gè)月的樣品)。制備后,將制劑填充到注射器中。在機(jī)械應(yīng)力測(cè)試t機(jī)械中,在ikaks4000ic控制振動(dòng)器中在25±3℃以及400rpm下水平搖動(dòng)注射器2小時(shí)。在熱應(yīng)力測(cè)試t熱中,將注射器在40℃下放置1周。在儲(chǔ)存測(cè)試t1個(gè)月中,將注射器在25℃下儲(chǔ)存1個(gè)月。在儲(chǔ)存測(cè)試t3個(gè)月中,將注射器在25℃下儲(chǔ)存3個(gè)月。a1-高效體積排阻色譜(hp-sec)根據(jù)以下方案和參數(shù)進(jìn)行hp-sec:a2-疏水作用色譜(hic)在配備有uv檢測(cè)器的hp1100系統(tǒng)(agilenttechnology,usa)上進(jìn)行制劑1-4和對(duì)照制劑的hic分析。在進(jìn)樣前,用ph6.3的含有25mm磷酸鈉的樣品稀釋緩沖液將~20mg/ml的依那西普材料1+1稀釋至~10mg/ml。隨后,使用洗脫劑a(由0.1m檸檬酸鈉和0.8m硫酸鈉組成的結(jié)合緩沖液,ph6.0)使1+1混合物達(dá)到~5mg/ml的終濃度。使用以下參數(shù)進(jìn)行分析:a3-目視檢查對(duì)于目視檢查,根據(jù)歐洲藥典,在溫和、手動(dòng)、徑向振搖下檢查注射器是否存在可見顆粒,在白色背景前檢查5秒,并且在黑色背景前檢查5秒。檢查由兩名獨(dú)立的檢驗(yàn)員進(jìn)行。為了進(jìn)一步對(duì)顆粒含量進(jìn)行分類,使用“deutscherarzneimittel-codex”(dac)中描述的方法。分類可以描述如下:-在作為明顯顆粒(渾濁、紋影…)可見的界限上的顆粒被評(píng)為2分。a4–紫外-可見光譜使用tecansafire2讀板器在96-孔板中在280nm下進(jìn)行uv-光譜。對(duì)于每種樣品測(cè)量3個(gè)孔(n=3)以使測(cè)量誤差最小化,每個(gè)孔具有濃度為1mg/ml的200μl溶液。測(cè)量后,所有數(shù)據(jù)扣除空白光譜并校正光程(pathlength)(a998nm/a900nm)。使用1.0mg/ml的蛋白濃度在1cm光程下在280nm下的比吸光系數(shù)1.13計(jì)算蛋白濃度。使用下式計(jì)算依那西普的濃度:a280nm=ε280nmxcxd其中:a280nm=在280nm下測(cè)量的吸光度ε280nm=以mlmg-1cm-1表示的在280nm下的消光系數(shù)(ε280nm=1.13mlmg-1cm-1)c=以mg/ml表示的濃度d=以cm表示的光程a5-sds-pagesds-page如下進(jìn)行。簡(jiǎn)言之,對(duì)于非還原條件,將40μl依那西普樣品(~1.0mg/ml)與50μltris甘氨酸樣品緩沖液(2x)和10μl10mm馬來酰亞胺溶液混合。對(duì)于還原條件,將40μl依那西普樣品(~1.0mg/ml)與50μltris甘氨酸樣品緩沖液(2x)和10μl100mg/mldtt溶液混合。將兩種樣品在85℃的加熱器(thermomixercompact,eppendorfag,germany)中孵育4分鐘,然后凝膠上樣。加熱后,將樣品冷卻至室溫,然后在novex4-20%tris-甘氨酸凝膠(1mmx12個(gè)孔,lifetechnologies,usa)的各孔中裝載12.5μl樣品。在與powerpac200電源(biorad,usa)組合的xcellsurelockmini-cell(invitrogen,usa)中,在30ma的恒定電流下跑膠~60分鐘。使用10μlseeblueplus2預(yù)染色蛋白標(biāo)準(zhǔn)品(lifetechnologies,usa)的等分試樣作為分子量標(biāo)記。跑膠后,立即將其從盒取出并置于50mlsimplyblue染色溶液(lifetechnologies,usa)中。染色在水平振動(dòng)器(gfl3012,gesellschaftfürlabortechnik,germany)上的染色托盤中進(jìn)行過夜。使用高純水進(jìn)行凝膠脫色,持續(xù)最少3小時(shí),包括幾個(gè)洗滌步驟(使用50ml高純水沖洗3次,每次持續(xù)5分鐘,以及用50ml高純水沖洗5次,每次持續(xù)15分鐘)。實(shí)施例1—通用制劑制備方法使用參照市場(chǎng)產(chǎn)品(rmp,配制為50mg/ml,每個(gè)注射器0.5ml)制備該實(shí)施例中描述的所有制劑。在層流條件下,通過溫和推動(dòng)活塞,將材料從注射器中取出到無菌petg瓶中。匯集后,由兩名檢驗(yàn)員進(jìn)行目視檢查。通過將材料轉(zhuǎn)移至無菌petg瓶中,由匯集的大量溶液制備四個(gè)等分試樣。已經(jīng)將瓶放置在2-8℃下,用于項(xiàng)目的后續(xù)階段。將14ml匯集的溶液用于制劑。另外將500μl匯集的材料轉(zhuǎn)移至聚丙烯管(eppendorf)中,并儲(chǔ)存在-80℃下,用于可能的分析用途。將rmp材料透析到包含25mm磷酸鹽、100mm氯化鈉和1%w/v蔗糖的ph6.3的無氨基酸的緩沖液中。使用分子量截留為10kda并且容量至多為12ml的兩個(gè)slide-a-lyzer透析盒(thermoscientific),在4℃下進(jìn)行透析。之后將兩個(gè)透析的依那西普級(jí)分匯集到無顆粒的15mlpp管(greinerbio-one)中。隨后,由兩名檢驗(yàn)員進(jìn)行目視檢查。此外,在4℃下,在分子量截留為10kda并且容量至多為12ml的slide-a-lyzer透析盒(thermoscientific)中進(jìn)行兩個(gè)另外的透析制備(i)和(ii)過夜。制備以下緩沖液用于這些另外的透析:i)25mm檸檬酸50mm氯化鈉ph6.3ii)25mm磷酸鹽50mm氯化鈉ph6.3透析后,通過uv280nm光譜以1:50的稀釋度測(cè)定蛋白濃度。i)43.4mg/ml;ii)38.6mg/ml在制備最終制劑期間考慮確定的蛋白濃度。將制劑轉(zhuǎn)移到無顆粒的15mlpp管(greinerbio-one)中。在層流空氣流條件下,將520μl安慰劑或匯集的rmp以~20mg/ml手動(dòng)填充到1ml硅化注射器(bdhypakscf,與29g針組合)中。使用無顆粒移液器吸頭(safeseal-tipsprofessional,biozym,germany)將材料轉(zhuǎn)移至注射器中。通過將液體緩慢地添加到注射器的壁上來避免引入氣泡。使用bausch&svp100插入和封口機(jī),將注射器用活塞(hypakbscf1mllw4023flurdaikyolid)封住?;钊冀K放置在相同的位置,以使在注射器內(nèi)部產(chǎn)生相當(dāng)大的頂部空間,在機(jī)械應(yīng)力期間實(shí)現(xiàn)空氣-液體相互作用。上述程序用于制備表1中詳述的實(shí)施例制劑。表1–實(shí)施例制劑制劑1使用ph為6.3的由25mm磷酸鹽、100mmnacl、1%w/v蔗糖組成的無菌過濾緩沖液,將透析的enbrelrmp材料稀釋至~20mg/ml。不需要ph調(diào)節(jié)。這產(chǎn)生包含以下的最終含水液體制劑:-20mg/ml依那西普-25mm磷酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖ph為6.3。制劑2使用ph為6.3的由25mm磷酸鹽、100mmnacl、1%w/v蔗糖組成的無菌過濾緩沖液透析enbrelrmp材料,以最終在所述緩沖溶液中產(chǎn)生~40mg/ml依那西普。在上述的相同無菌過濾緩沖液中形成ph為6.3的單獨(dú)的50mm天冬氨酸鹽/天冬氨酸溶液。隨后將該50mm天冬氨酸鹽/天冬氨酸溶液加入(1:1稀釋的rmp:氨基酸溶液)rmp溶液以實(shí)現(xiàn)25mm的最終天冬氨酸鹽/天冬氨酸濃度和~20mg/ml的最終rmp濃度。不需要ph調(diào)節(jié)。這產(chǎn)生包含以下的最終含水液體制劑:-20mg/ml依那西普-25mm磷酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖;-25mm天冬氨酸;ph為6.3。制劑3使用無菌過濾緩沖液將來自透析(i)的透析的enbrelrmp材料稀釋至~20mg/ml,最終組成為25mm檸檬酸鹽、100mmnacl、1%蔗糖和25mm組氨酸,ph為6.3。這產(chǎn)生包含以下的最終含水液體制劑:-20mg/ml依那西普-25mm檸檬酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖;-25mm組氨酸;ph為6.3。制劑4使用無菌過濾緩沖液將來自透析(ii)的透析的enbrelrmp材料稀釋至~20mg/ml,最終組成為25mm磷酸鹽、50mmnacl、4%蔗糖和12.5mm賴氨酸+12.5mm脯氨酸,ph為6.3。這產(chǎn)生包含以下的最終含水液體制劑:-20mg/ml依那西普-25mm磷酸鹽緩沖液;-50mmnacl;-4%w/v蔗糖;-12.5mm賴氨酸;-12.5mm脯氨酸;ph為6.3。對(duì)照制劑使用ph為6.3的由25mm磷酸鹽、100mmnacl、1%w/v蔗糖組成的無菌過濾緩沖液將透析的enbrelrmp材料稀釋至~40mg/ml。將50mmph為6.3的l-arghcl溶液加入(1:1稀釋的rmp:氨基酸溶液)rmp溶液中以實(shí)現(xiàn)25mm的最終氨基酸濃度和~20mg/ml的最終rmp濃度。不需要ph調(diào)節(jié)。這產(chǎn)生包含以下的最終含水液體制劑:-20mg/ml依那西普-25mm磷酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖;-25mml-精氨酸鹽酸鹽;ph為6.3。實(shí)施例2–制劑分析和穩(wěn)定性研究通過上述分析方法a1-a5對(duì)表1的制劑進(jìn)行分析。這些分析測(cè)試的結(jié)果以表格形式顯示在下面。每個(gè)測(cè)試結(jié)果涉及選自to(未經(jīng)受任何應(yīng)力的樣品)、t機(jī)械(經(jīng)受機(jī)械應(yīng)力的樣品)、t熱(經(jīng)受熱應(yīng)力的樣品)、t1個(gè)月(在室溫下儲(chǔ)存1個(gè)月的樣品)的4種樣品中的1種。a1–高效體積排阻色譜(hp-sec)的結(jié)果表2–高效體積排阻色譜(hp-sec)a2–疏水作用色譜(hic)的結(jié)果表3–疏水作用色譜(hic)分析a3–目視檢查的結(jié)果表4–目視檢查結(jié)果*纖維;#渾濁a4–紫外-可見光譜的結(jié)果表5–紫外-可見光譜分析的結(jié)果a5–sds-page的結(jié)果表6–sds-page分析的結(jié)果實(shí)施例3–通用制劑制備方法使用參照市場(chǎng)產(chǎn)品(rmp,配制為50mg/ml,每個(gè)注射器0.5ml)制備該實(shí)施例中描述的對(duì)照制劑。在層流空氣流條件下將用于對(duì)照制劑的該rmp材料匯集到15mlfalcon管中。通過連接到rmp注射器的主針溫和地進(jìn)行匯集,以避免形成氣泡。用ph為6.3的包含25mm精氨酸-hcl、25mm磷酸鹽、100mm氯化鈉和1%w/v蔗糖的緩沖液透析匯集的rmp材料。使用分子量截留為10kda并且容量至多為12ml的slide-a-lyzer透析盒(thermoscientific),在2-8℃下進(jìn)行透析。使用0.22μmpvdf注射器式過濾器(無菌地)過濾透析的rmp材料。使用ph為6.3的包含25mm精氨酸-hcl、25mm磷酸鹽、100mm氯化鈉和1%w/v蔗糖的緩沖液,將對(duì)照制劑中的的最終濃度調(diào)節(jié)至20mg/ml和50mg/ml。此外,使用除了rmp材料以外的依那西普藥物制備該實(shí)施例中的所有其他制劑。首先使用分子量截留為30kda的amiconultra-15離心濃縮機(jī)濃縮依那西普藥物的溶液,以獲得包含濃度為約70mg/ml的依那西普的水溶液。上述程序用于制備表7中詳述的實(shí)施例制劑。表7–實(shí)施例制劑(各自為20和50mg/ml蛋白濃度)制劑a使用ph為6.3的由25mm磷酸鹽、100mmnacl、1%w/v蔗糖和25mml-天冬氨酸組成的無菌過濾緩沖液透析依那西普材料的水溶液,以最終在所述緩沖溶液中產(chǎn)生55.7mg/ml依那西普。使用相同的無菌過濾緩沖液稀釋如此獲得的透析的依那西普溶液,以得到包含20mg/ml依那西普的液體制劑和包含50mg/ml依那西普的液體制劑。這產(chǎn)生包含以下的最終含水液體制劑(制劑a–20mg/ml):-20mg/ml依那西普;-25mm磷酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖;-25mm天冬氨酸;ph為6.3,和包含以下的最終含水液體制劑(制劑a–50mg/ml):-50mg/ml依那西普-25mm磷酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖;-25mm天冬氨酸;ph為6.3。制劑b使用ph為6.3的由25mm磷酸鹽、50mmnacl、4%w/v蔗糖、12.5mml-賴氨酸hcl和12.5mml-脯氨酸組成的無菌過濾緩沖液透析依那西普材料的水溶液,以最終在所述緩沖溶液中產(chǎn)生63.9mg/ml依那西普。使用相同的無菌過濾緩沖液稀釋如此獲得的透析的依那西普溶液,以得到包含20mg/ml依那西普的液體制劑和包含50mg/ml依那西普的液體制劑。這產(chǎn)生包含以下的最終含水液體制劑(制劑b–20mg/ml):-20mg/ml依那西普-25mm磷酸鹽緩沖液;-50mmnacl;-4%w/v蔗糖;-12.5mm賴氨酸;-12.5mm脯氨酸;ph為6.3,和包含以下的最終含水液體制劑(制劑b–50mg/ml):-50mg/ml依那西普-25mm磷酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖;-12.5mm賴氨酸;-12.5mm脯氨酸;ph為6.3。制劑c使用ph為6.3的由25mm磷酸鹽、100mmnacl、1%w/v蔗糖組成的無菌過濾緩沖液透析依那西普材料的水溶液,以最終在所述緩沖溶液中產(chǎn)生60.5mg/ml依那西普。使用相同的無菌過濾緩沖液稀釋如此獲得的透析的依那西普溶液,以得到包含20mg/ml依那西普的液體制劑和包含50mg/ml依那西普的液體制劑。這產(chǎn)生包含以下的最終含水液體制劑(制劑c–20mg/ml):-20mg/ml依那西普-25mm磷酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖;ph為6.3,和包含以下的最終含水液體制劑(制劑c–50mg/ml):-50mg/ml依那西普-25mm磷酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖;ph為6.3。制劑d使用ph為6.3的由25mm檸檬酸鹽、100mmnacl、1%w/v蔗糖和25mml-組氨酸組成的無菌過濾緩沖液透析依那西普材料的水溶液,以最終在所述緩沖溶液中產(chǎn)生59.8mg/ml依那西普。使用相同的無菌過濾緩沖液稀釋如此獲得的透析的依那西普溶液,以得到包含20mg/ml依那西普的液體制劑和包含50mg/ml依那西普的液體制劑。這產(chǎn)生包含以下的最終含水液體制劑(制劑d–20mg/ml):-20mg/ml依那西普-25mm檸檬酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖;-25mm組氨酸;ph為6.3,和包含以下的最終含水液體制劑(制劑d–50mg/ml):-50mg/ml依那西普-25mm磷酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖;-25mm組氨酸;ph為6.3。對(duì)照制劑用ph為6.3的由25mm磷酸鹽、100mmnacl、1%w/v蔗糖和25mml-精氨酸hcl組成的無菌過濾緩沖液進(jìn)一步稀釋~60mg/ml的透析的enbrelrmp材料。這產(chǎn)生包含以下的最終含水液體制劑(對(duì)照–20mg/ml):-20mg/ml依那西普-25mm磷酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖;-25mml-精氨酸鹽酸鹽;ph為6.3,和包含以下的最終含水液體制劑(對(duì)照–50mg/ml):-50mg/ml依那西普-25mm磷酸鹽緩沖液;-100mmnacl;-1%w/v蔗糖;-25mml-精氨酸鹽酸鹽;ph為6.3。在層流空氣流條件下,將510μl對(duì)照(rmp材料)或者20mg/ml或50mg/ml的依那西普藥物手動(dòng)填充到1ml硅化注射器(bdhypakscf,與29g針組合)中。使用無顆粒移液器吸頭(safeseal-tipsprofessional,biozym,germany)將材料轉(zhuǎn)移至注射器中。通過將液體緩慢的添加到注射器的壁上來避免引入氣泡。使用bausch&svp100插入和封口機(jī),用活塞(hypakbscf1mllw4023flurdaikyolid)將注射器封住?;钊冀K放置在相同的位置,以使在注射器內(nèi)部產(chǎn)生相當(dāng)大的頂部空間,在機(jī)械應(yīng)力期間實(shí)現(xiàn)空氣-液體相互作用。實(shí)施例4–制劑分析和穩(wěn)定性研究通過上述分析方法a1-a5對(duì)表7的制劑進(jìn)行分析。這些分析測(cè)試的結(jié)果以表格形式顯示在下面。每個(gè)測(cè)試結(jié)果涉及選自to(未經(jīng)受任何應(yīng)力的樣品)、t機(jī)械(經(jīng)受機(jī)械應(yīng)力的樣品)、t熱(經(jīng)受熱應(yīng)力的樣品)、t1個(gè)月(在室溫下儲(chǔ)存1個(gè)月的樣品)和t3個(gè)月(在室溫下儲(chǔ)存3個(gè)月的樣品)的5種樣品中的1種。a1–高效體積排阻色譜(hp-sec)的結(jié)果表8–包含20mg/ml依那西普的制劑的高效體積排阻色譜(hp-sec)。表9–包含50mg/ml依那西普的制劑的高效體積排阻色譜(hp-sec)表10–單體含量hp-sec/sds-page**(計(jì)算為100-hmws%(來自sec)–lmws%(來自sds-page))a2–疏水作用色譜(hic)的結(jié)果表11–包含20mg/ml依那西普的制劑的疏水作用色譜(hic)分析表12–包含50mg/ml依那西普的制劑的疏水作用色譜(hic)分析a3–目視檢查的結(jié)果表13–目視檢查結(jié)果*纖維;+僅一個(gè)注射器a5–sds-page的結(jié)果表14–sds-page分析的結(jié)果縮寫列表:a吸光度arg精氨酸asp天冬氨酸glu谷氨酸his組氨酸lys賴氨酸pro脯氨酸auc曲線下面積cief毛細(xì)管等電聚焦dls動(dòng)態(tài)光散射ds藥物μdsc差示掃描量熱法dsf動(dòng)態(tài)掃描熒光測(cè)定法fnu福爾馬肼濁度單位hic疏水作用色譜hp-sec高壓體積排阻色譜mfi微流成像od光密度pdi多分散指數(shù)petg聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯pfs預(yù)填充注射器ph.eur.歐洲藥典pp聚丙烯rmm共振質(zhì)量測(cè)量rmp參照市場(chǎng)產(chǎn)品sds-page十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳tm熔融溫度uv紫外當(dāng)前第1頁12