相關申請的引用本申請是2014年11月21日提交的美國臨時申請序列號62/083,094的部分繼續(xù)申請，將其公開內容全部并入本申請。本發(fā)明涉及利魯唑(riluzole)的舌下給藥以及使用利魯唑的舌下制劑的方法。
背景技術：
：利魯唑(6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺)為已被用于治療肌萎縮側索硬化癥(als)的藥物。最近，利魯唑已被證明有其它臨床益處。例如，利魯唑以100mg總劑量的劑量每天口服給藥兩次，可減輕或治療神經精神疾病癥狀和病癥，諸如心境障礙、焦慮性障礙、難治性抑郁癥、強迫性焦慮等。然而，經由當前口服給藥此類治療性神經精神性效果直到給藥后許多天，或直至多周，且在100mg/天的劑量才明顯。當前口服給藥受到溶解性差、可變性吸收、不期望的耐受性(包括肝功能異常增加和需要高劑量的廣泛首過代謝)限制。盡管被批準用于als，利魯唑在神經精神病癥中被廣泛研究且市售超過20年，利魯唑的臨床不良影響還沒有被克服且已限制其使用。藥物本身的固有性質教導遠離舌下給藥利魯唑。利魯唑在水中具有非常低的溶解度、不良的口腔適口性、ph依賴性的化學穩(wěn)定性，和遍布整個口腔的強烈以及持久性麻木或燒灼感。旨在減少這些不期望的效果的技術，諸如使用螯合劑，將僅便于口服吞咽和胃吸收，而不是導致舌下吸收。利魯唑的新穎給藥及其效果均尚未解決，以改善治療用途，特別是在神經精神治療中，或削弱不期望的不良效果。進一步教導遠離使用舌下利魯唑的是，給藥舌下途徑已被限制在遞送微克至高達10mg范圍的劑量。因此，需要用于延長的治療和臨床用途的給藥利魯唑的替代途徑。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供：1)向有此需要的受試者特別是向人舌下給藥利魯唑的新穎方法，2)意料不到的低劑量的利魯唑，其具有跨越疾病適應癥的治療效果包括期望的神經精神作用，和3)在舌下制劑中提供比利魯唑的期望劑量更大的劑量的能力。本發(fā)明提供的舌下制劑包括有效量的利魯唑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、端基異構體(anomers)、對映異構體、水合物或前藥。所述制劑對利魯唑提供足夠的溶解度，從而將以相對大劑量摻入到舌下制劑并舌下遞送。所述制劑優(yōu)選為改進的利魯唑的口服崩解制劑。共混賦形劑，包括甘露醇和明膠，用水溶解，脫氣，然后與活性藥物成分(api)，即利魯唑混合，所述利魯唑已經被單獨研磨。api的粒徑(d50)小于約2微米。混合物通過快速冷凍凍干，然后冷凍干燥。所述制劑具有良好的適口性。在另一方面，本發(fā)明提供了一種通過給藥舌下制劑治療受試者的疾病的方法。所述方法包括提供使用本申請所述方法制備的具有有效量的利魯唑或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、端基異構體、對映異構體、水合物或前藥的舌下制劑制成，并且向受試者給藥所述制劑以治療疾病狀態(tài)。利魯唑優(yōu)選以每天一次模式遞送，但如果需要的話，也可使用每天兩次或更多次劑量遞送。所述受試者可為人。所述疾病可為神經精神障礙或癥狀(neuropsychiatricdisorder)。具體而言，所述神經精神障礙可為dsm-5中的焦慮障礙、廣泛性焦慮癥、驚恐障礙、社交焦慮、心境障礙、認知障礙、精神分裂癥、癡呆、躁動(agitation)、情感淡漠(apathy)、焦慮、精神病、創(chuàng)傷后應激障礙、易怒(irritability)、抑制解除(disinhibition)、學習障礙、記憶缺失、人格障礙、雙相障礙、強迫障礙、自閉癥、雷特綜合征、進食障礙、品行障礙和/或其組合。所述疾病狀態(tài)還可包括神經變性疾病、疼痛障礙、als、小腦性共濟失調、其它共濟失調、亨廷頓病、帕金森病、核上性麻痹、額顳葉癡呆、額顳葉變性、譫妄、阿爾茨海默病、輕度認知障礙、阿爾茨海默病所致的輕度認知障礙、藥物成癮、耳鳴和智力低下。此外，所述神經精神癥狀可為焦慮、抑郁、應激、疲勞、恐慌感、害怕、不安、睡眠問題，手和/或腳冰冷或出汗、心境不穩(wěn)(moodliability)、躁狂、注意力不集中(impairedconcentrationorattention)、認知問題、強迫觀念、強迫行為、反復行為、攻擊、社交恐懼癥或障礙、怯場、呼吸急促、心悸、不能平靜(inabilitytobestillandcalm)、口干、手或腳麻木或刺痛感、惡心、肌肉緊張、眩暈、情感淡漠、欣快癥(elation)、抑制解除(disinhibition)、易怒、神志恍惚、腸易激、腹痛、腹部不適、腹瀉、排便習慣改變、腹部氣脹、腹氣、腹脹、便秘或其組合。用于本發(fā)明的舌下制劑以實現(xiàn)較低治療劑量的利魯唑的有效量可少于口服給藥的利魯唑的量。此外，利魯唑的舌下制劑的有效劑量可為口服給藥的利魯唑的約1％至95％。利魯唑的舌下制劑可在數分鐘內產生快速治療起效或比口服吞咽更快的起效。此外，利魯唑的舌下制劑與口服麻木最小或沒有口服麻木相關。適口性(palatability)依然良好同時仍引起舌下吸收。根據本發(fā)明，通過給藥舌下制劑治療受試者的疾病的方法可減輕與口服給藥利魯唑相關的利魯唑的副作用，包括減弱肝功能異常。根據本發(fā)明，通過給藥舌下制劑治療受試者的疾病的方法可減少引起治療效果必需的總藥物載量。較低舌下劑量的制劑可實現(xiàn)與更高口服劑量相比類似的效果，或者甚至實現(xiàn)與更高口服劑量相比增強的效果。用于治療神經經神障礙或癥狀的制劑可以或低于200mg/天、以或低于約150mg/天、以或低于約100mg/天、以或低于約70mg/天、以或低于約60mg/天、以或低于約50mg/天、以或低于約42.5mg/天、以或低于約37.5mg/天、以或低于約35mg/天、以或低于約20mg/天、以或低于約17.5mg/天、以或低于約15mg/天、以或低于約10mg/天、以或低于約5mg/天、或以或低于約1mg/天給藥。根據本發(fā)明的方法，治療效應可在給藥后約30分鐘內、在給藥后約20分鐘內、在給藥后約15分鐘內、在給藥后約10分鐘內、在給藥后約5分鐘內、在給藥后約4分鐘內、在給藥后約3分鐘內、在給藥后約2分鐘內、或在給藥后約1分鐘內開始。通過給藥舌下制劑治療受試者的疾病的的方法可進一步包括使用包括利魯唑前藥的舌下制劑，這可有助于最小化與利魯唑相關聯(lián)的感覺異?；蚵槟?。在另一方面，本發(fā)明提供了一種緩解或減輕受試者的口腔疼痛的方法。所述方法可包括在口腔中給藥有效量的利魯唑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、端基異構體、水合物或前藥。可選擇地，本發(fā)明提供了一種通過給藥舌下制劑緩解或減輕受試者的口腔疼痛的方法，所述舌下制劑包含有效量的利魯唑或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、端基異構體、水合物或前藥。雖然舌下制劑可引起麻木或感覺異常，但是該效果通常是微不足道且良好耐受的?？谇惶弁吹闹委焻^(qū)域可遍布整個口腔，包括舌背(uppersurfaceofthetongue)、唇、頰區(qū)域、咽喉后部、整個口腔或其組合。此外，治療的口腔疼痛由感染、炎癥、燒傷、割傷、牙痛、牙齦腫痛、口潰瘍、牙箍、小型牙科手術、義齒刺激、口腔手術、神經系統(tǒng)障礙、粘膜障礙、口腔潰瘍、化學治療劑或其組合引起。治療效應在給藥后約30分鐘內、給藥后20分鐘內、在給藥后約15分鐘內、給藥后約10分鐘內、在給藥后約5分鐘內、在給藥后約4分鐘內、在給藥后約3分鐘內、在給藥后約2分鐘內、或在給藥后約1分鐘內開始。用于治療口腔疼痛的舌下制劑可以或低于約200mg/天、以或低于約100mg/天、以或低于約70mg/天、以或低于約50mg/天、以或低于約42.5mg/天、以或低于約37.5mgmg/天、以或低于約35mg/天、以或低于約20mg/天、以或低于約15mg/天、以或低于約10mg/天、或以或低于約5mg/天給藥。根據各種示例性實施方案，所述舌下制劑可具有比口服給藥的利魯唑更大的cmax或更大劑量標準化的cmax，從而提供治療學有益效果。此外，本發(fā)明的舌下制劑可具有比口服給藥的利魯唑更小或更早的tmax，從而提供治療學有益效果。此外，所述舌下制劑可具有比口服給藥的利魯唑更大的auc/毫克。更大的auc/毫克可在部分auc0-0.5h、auc0-1h、auc0-2h、auc0-12h、auco-t或auc0-inf測量。本發(fā)明還提供了一種治療腸易激綜合征的舌下或持續(xù)釋放的制劑，其可包含有效量的利魯唑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、端基異構體、對映異構體、水合物或前藥。本發(fā)明提供了一種舌下或持續(xù)釋放制劑，其可包含有效量的利魯唑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、端基異構體、對映異構體、水合物或前藥，以治療癌癥，諸如神經膠質瘤、成膠質細胞瘤或黑素瘤。本發(fā)明還提供了一種舌下或持續(xù)釋放制劑，其可包含有效量的利魯唑或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、端基異構體、對映異構體、水合物或其前藥，以與免疫療法(包括單獨使用或與疫苗、抗-pd-1、抗-pdl1、抗-ctla4或其它免疫療法或檢查點抑制劑組合，所述抑制劑靶向包括：ctla4，即細胞毒性t淋巴細胞相關抗原4；ig，免疫球蛋白；lag-3，即淋巴細胞激活基因3；mab，即單克隆抗體；pd1，即程序性細胞死亡蛋白1；pdl，即pd-1配體；tim3，即t細胞膜蛋白3；cd40l；a2ar，即腺苷a2a受體；b7rp-1，即b7相關蛋白-1；btla，即b和t淋巴細胞衰減蛋白；gal9，即半乳凝素9；hvem，即皰疹病毒進入介導物；icos，即誘導性t細胞共刺激物；il，白細胞介素；kir，即殺傷細胞免疫球蛋白樣受體；lag-3，即淋巴細胞激活基因3；pd1，即細胞程序性死亡蛋白1；pdl，即pd1配體；tgfβ，即轉化生長因子-β；tim3，即t細胞膜蛋白3；cd27)組合治療癌癥。本發(fā)明的其它方面如本申請所披露。具體實施方式以下的詳細描述將有助于本領域技術人員實踐本發(fā)明。本領域普通技術人員可在本申請所述的實施方案中進行修改和變化，而不脫離本公開的精神或范圍。除非另有說明，否則所有技術和科學術語具有與本公開所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。說明書中使用的術語僅是為了描述具體實施方案，而不意欲為限制性的。將本申請?zhí)峒暗乃谐霭嫖铩＠暾?、專利和其它參考文獻以引用的方式明確地整體引入本申請作為參考。以下術語用于描述本發(fā)明。在本申請沒有特別定義術語的情況下，在描述本發(fā)明的上下文中，該術語被給予本領域普通技術人員應用該術語所公認的含義。除非上下文另外清楚地指示，否則本申請和所附權利要求中使用的冠詞“一”和“一個或一種”是指一個(種)或多于一個(種)(即，指至少一個(種))語法上的客體。通過舉例的方式，“一個元件”意指一個元件或多于一個元件。本申請使用的術語“利魯唑”是指當具有如下化學結構的藥物。目前它在市場可以得到。術語“利魯唑”還指其所有前藥、對映異構體或衍生物及其藥學上可接受的鹽。6-(三氟甲氧基)苯并噻唑-2-胺本申請使用的術語“舌下給藥”是指通過將化學試劑或藥物置于受試者的舌下進行給藥的途徑。本申請使用的術語“前藥”，是可以一種改變的或不太有活性(lessactive)形式給藥的藥物的前體?？赏ㄟ^水解或其它代謝途徑將前藥轉化成生理環(huán)境中的活性藥物。術語“利魯唑前藥”是指其內部已被修飾的利魯唑的衍生物化合物。利魯唑前藥也可稱指被身體代謝成利魯唑的活性形式的化合物。本申請使用的術語“als”意指肌萎縮性側索硬化。本申請使用的術語“神經精神障礙”是一種與神經系統(tǒng)相關的精神或神經障礙。例如，所述神經精神障礙可包括焦慮障礙、心境障礙、神經變性疾病、神經發(fā)育障礙、自閉癥、廣泛性發(fā)育障礙、疼痛障礙、神經性疼痛、als、認知障礙、亨廷頓病、帕金森病、核上性麻痹、額顳葉癡呆、額顳葉變性、譫妄、阿爾茨海默病、輕度認知障礙、阿爾茨海默病所致的輕度認知障礙、抑郁、躁狂、注意缺陷障礙、藥物成癮、癡呆、躁動、情感淡漠、焦慮、精神病、創(chuàng)傷后應激障礙、易怒、抑制解除、學習障礙、記憶缺失、智力低下、癡呆、人格障礙、雙相障礙、雙相抑郁、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、強迫障礙、拔毛癖、進食障礙等。更具體而言，神經精神障礙包括那些列于精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(diagnosticandstatisticalmanualofmentaldirorders)(美國精神病學協(xié)會(americanpsychiatricassociation)，第5版)的那些：神經發(fā)育障礙、智力殘疾、智力殘疾(智力發(fā)育障礙)、整體發(fā)育遲緩、未指定的智力殘疾(智力發(fā)育障礙)、交流障礙、語言障礙、語音障礙、兒童期初發(fā)型流暢性障礙(口吃)、社交(實際的)交流障礙、未指定的溝通障礙、自閉癥系列障礙、雷特綜合征、注意缺陷多動障礙(adhd)、未指定的注意缺陷/多動癥、具體學習障礙、運動障礙、發(fā)育協(xié)調障礙、刻板性運動障礙、抽動障礙、妥瑞癥、持久性(慢性)運動或發(fā)聲抽動障礙、臨時性抽動障礙、其它指定的抽動障礙、未指定的抽動障礙、其它神經發(fā)育障礙、未指定的神經發(fā)育障礙、精神分裂癥系列和其它精神病性障礙、妄想性障礙、短時精神病性障礙、精神分裂癥樣障礙、精神分裂癥、分裂情感性障礙、與精神分裂癥的主要癥狀同時出現(xiàn)的重度抑郁或躁狂性心境障礙、物質/藥物誘導的精神病性障礙、其它身體狀況所致精神病性精神障礙、緊張癥、其它指定的精神分裂癥系列障礙和其它精神病性障礙、未指定的精神分裂癥系列障礙和其它精神病性障礙、雙相和相關障礙、焦慮癥、強迫觀念與行為障礙和相關障礙、創(chuàng)傷和應激相關障礙、反應性依戀障礙、抑制解除性社交障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、急性應激障礙、適應障礙、其它指定的應激和創(chuàng)傷相關障礙、未指定的創(chuàng)傷和應激相關障礙、分離性障礙、分離性身份識別障礙、分離性遺忘癥、人格解體/現(xiàn)實解體障礙、軀體癥狀障礙、大便失禁、其它排便障礙、dsm-5中的破壞性、沖動控制和行為障礙、對立違抗性障礙、間歇性爆發(fā)性障礙、行為障礙、其它指定的破壞性、品行障礙、未指定的破壞性和品行障礙、物質相關和成癮障礙、物質相關障礙、酒精相關障礙、酒精濫用失常(usedisorder)、酒精戒斷、大麻相關障礙、大麻濫用失常、賭博障礙、a類人格障礙、偏執(zhí)型人格障礙、分裂樣人格障礙、分裂型人格障礙、b類人格障礙、反社會型人格障礙、邊緣型人格障礙、表演型人格障礙、自戀型人格障礙、c類人格障礙、回避型人格障礙、依賴型人格障礙、強迫型人格障礙、性心理障礙。術語“dsm”是指由美國精神病學協(xié)會(apa)的分類和診斷工具提供的精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊。精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊，第5版(稱為dsm-5或dsm-v-5)更新于2013年且dsm-v的示例性障礙列于附錄a。另外，dsm-v具有包括表示障礙、病癥和問題的大類和亞診斷(subdiagnose)的結構?！吧窠浘裾系K”還可包括神經變性或神經學障礙，包括阿爾茨海默病、癡呆、血管性癡呆、混合性癡呆、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側索硬化(als)、假性延髓情緒、阿爾茨海默病中的躁動、小腦性共濟失調、遺傳性共濟失調、多發(fā)性硬化、進行性核上性麻痹、疼痛障礙、神經性疼痛、神經病、中風、癲癇發(fā)作(seizure)、脆性x染色體綜合征(fragilex)、耳鳴和類似病癥。所述神經精神癥狀可包括焦慮、抑郁、應激、疲勞、恐慌感、害怕、不安、睡眠問題、手和/或腳冰冷或出汗、呼吸急促、心悸、社交恐懼癥，公開演講恐懼、不能平靜、口干、手或腳麻木或刺痛感、惡心、肌肉緊張、眩暈、情感淡漠、欣快癥、抑制解除、易怒、神志恍惚等。另外，神經精神癥狀可包括：妄想、幻覺、思維或言語障礙(disorganizedthinkingorspeech)、焦點話題錯亂或聯(lián)想松弛(derailmentoffocaltopicorlooseassociations)、不連貫、嚴重紊亂或異常的運動行為(包括緊張癥)、陰性癥狀-降低情感表達、意志缺乏、失語癥、快感缺乏、無社會性、運動障礙(包括遲發(fā)性運動障礙)、快感缺乏和病理性心境惡劣、憤怒和攻擊，或解離的癥狀，或這些癥狀的一些組合。所治療的其它障礙可包括癌癥(包括急性成淋巴細胞性白血病(all)、急性髓細胞性白血病(aml)、腎上腺皮質癌、兒童癌癥、aids相關癌癥、卡波西肉瘤、aids相關淋巴瘤、原發(fā)性cns淋巴瘤、肛門癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽道癌、膀胱癌、骨癌、尤文肉瘤腫瘤家族、骨肉瘤和惡性纖維組織細胞瘤、腦干膠質瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、乳腺癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、類癌腫瘤、胃腸癌、心臟腫瘤、原發(fā)性淋巴瘤、宮頸癌、膽管癌、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病(cll)、慢性髓細胞性白血病(cml)、慢性骨髓增生性腫瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚t細胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫和塞扎里綜合征、原位導管癌(dcis)、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食管癌、成感覺神經細胞瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、眼內黑素瘤、成視網膜細胞瘤、輸卵管癌、骨的惡性纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、膽囊癌、胃(胃部)癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸道間質腫瘤(gist)、生殖細胞腫瘤、卵巢癌、睪丸癌、妊娠滋養(yǎng)細胞病、膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞癌(肝癌)、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥(histiocytosis)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、胰島細胞腫瘤、胰腺神經內分泌腫瘤、卡波西肉瘤、腎臟癌、腎細胞癌、威爾姆斯腫瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增多癥、喉癌、白血病、急性淋巴細胞性白血病(all)、急性髓細胞性白血病(aml)、慢性淋巴細胞性白血病(cll)、慢性髓細胞性白血病(cml)、毛細胞癌、唇癌和口腔癌、肝癌(原發(fā)性)、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、男性乳腺癌、黑素瘤、默克爾細胞癌、間皮瘤、隱匿性原發(fā)性轉移性鱗狀頸癌(metastaticsquamousneckcancerwithoccultprimary)、牽涉nut基因的中線道癌(midlinetractcarcinomainvolvingnutgene)、口癌、多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征、多發(fā)性骨髓瘤/血漿細胞腫瘤、蕈樣肉芽腫、骨髓增生異常綜合征、骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤、慢性髓細胞性白血病(cml)、急性骨髓性白血病(aml)、骨髓瘤、多發(fā)性骨髓增生性腫瘤、鼻腔癌和鼻旁竇癌、鼻咽癌、成神經細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌(oralcancer)、口腔癌(oralcavitycancer)、唇癌和口咽癌、骨肉瘤和骨的惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、低惡性潛在腫瘤、胰腺癌、胰腺神經內分泌腫瘤(胰島細胞腫瘤)、乳頭狀瘤、副神經節(jié)瘤、鼻旁竇癌和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、血漿細胞腫瘤/多發(fā)性骨髓瘤、胸膜肺胚細胞瘤、妊娠和乳腺癌、原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)(cns)淋巴瘤、原發(fā)性腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臟)癌、腎盂和輸尿管癌、過渡細胞癌、成視網膜細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、橫紋肌肉瘤、子宮癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、隱匿性原發(fā)性、轉移性鱗狀頸癌、胃部(胃)癌、t細胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、未知原發(fā)性腎盂和輸尿管的過渡細胞癌、輸尿管和腎盂癌、過渡細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮內膜、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、威爾姆斯腫瘤。本申請使用的術語“治療”包括對受試者或具體而言人的病癥或疾病的任何治療，并且可包括：(i)在可能易于發(fā)生所述疾病但尚未被診斷為患有所述疾病的受試者中防止所述疾病或病癥發(fā)生；(ii)抑制所述疾病或病癥，即阻止其發(fā)展；減輕所述疾病或病癥，即導致病癥消退；或(iii)改善或減輕所述疾病引起的病癥，即所述疾病的癥狀。本申請使用的“治療”可與其它標準療法組合或單獨使用。術語“有效(的)”用于描述在其預期用途的上下文中使用時化合物、組合物或組分的量實現(xiàn)預期的結果。術語“有效量”是指當給藥于需要此類治療的受試者時，足以實現(xiàn)如本申請定義的治療的量。所述有效量將根據所治療的受試者和疾病狀態(tài)、痛苦的嚴重程度和給藥方式而變化，并且可由本領域普通技術人員常規(guī)確定。適用時，術語“藥學上可接受的鹽”在整個說明書中用于描述本申請所述的一種或多種化合物或前藥的鹽形式，其用于增加化合物在患者的胃腸道的胃液或胃腸液中的溶解度以促進化合物的溶解和生物利用度。適用時，藥學上可接受的鹽包括衍生自藥學上可接受的無機堿或有機堿和酸的那些鹽。合適的鹽包括衍生自堿金屬(諸如鉀和鈉)、堿土金屬(諸如鈣、鎂和銨鹽)以及制藥領域公知的許多其它酸和堿的那些。作為本發(fā)明磷酸鹽的中和鹽，特別優(yōu)選鈉鹽和鉀鹽。在優(yōu)選的實施方案中，本說明書提供本申請所述的經修飾肽的藥學上可接受的鹽，其保留母體化合物的生物學效力和性質，并且其作為給藥劑量不具有生物學或其它方面的有害作用。由于分別存在氨基和羧基，本發(fā)明化合物能夠形成酸鹽和堿鹽兩者。本申請使用的術語“cmax”是指在給藥第一劑量和給藥第二劑量之間的受試者的血液、血清、特定化的隔室或測試區(qū)域中藥物的最大濃度。如果指定，術語cmax還可指的是劑量標準化比率。本申請使用的術語“tmax”是指當在受試者的血液、血清、特定化的隔室或測試區(qū)域中達到最大濃度(cmax)時藥物給藥后的時間或期間。如本申請所用，術語“auc”(曲線下面積)是指吸收或暴露于受試者的藥物的總量。通常，auc可從數學方法在受試者隨著時間直到濃度可忽略的藥物濃度的圖中獲得。術語“auc”(曲線下面積)還可指的是特定時間間隔的部分auc(可能是在較早的時間間隔增加auc的舌下吸收的情況)。利魯唑的舌下制劑本發(fā)明涉及利魯唑的舌下制劑。所述舌下制劑可以有效量向有此需要的受試者給藥。所述受試者可為動物或人。根據本發(fā)明，利魯唑或其藥學上可接受的鹽可配制成適于舌下給藥的藥物組合物。利魯唑及其藥學上可接受的鹽可使用本領域公知的藥學上可接受的載體配制成適于舌下或口腔給藥的劑型。此類載體使得用于舌下給藥的利魯唑能夠配制成劑型，諸如片劑、粉劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮劑等，用于待治療對象的舌下吸收。這些載體可選自，但不限于，糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸鹽緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水、無熱原的水及其組合。具體而言，任何形式的物質，如果容易溶解在唾液中，可被接受進行舌下給藥。舌下給藥的化學藥劑或藥物可通過舌下的粘膜擴散到毛細血管中，然后進入受試者的靜脈循環(huán)。因此，舌下給藥與口服給藥相比可具有允許直接或更快進入靜脈循環(huán)的優(yōu)點，而沒有在胃腸道中降解、在肝臟中通過藥物代謝改變的風險等。市場上有多種設計用于舌下給藥的藥物。利魯唑通常用于治療肌萎縮性側索硬化(als)。然而，已經發(fā)現(xiàn)了其它用途，具體而言，將利魯唑或利魯唑的前藥或其藥學上可接受的鹽進行舌下給藥以治療神經精神障礙。舌下給藥也可用于其它神經精神障礙或緩解或減輕疼痛。在一些情況下，優(yōu)選的效果是作用于口腔疼痛。藥物組合物可包含經批準的藥物成分，即利魯唑，其有效量達到其預期目的。例如，舌下給藥于受試者的利魯唑的劑量應足以在受試者中隨時間提供有益的響應，諸如癥狀減輕。待給藥的利魯唑的量可取決于待治療的受試者，包括其年齡、性別、體重和一般健康狀況。對此，用于給藥的藥劑的精確量將取決于醫(yī)師的判斷。在確定用于治療或減輕與神經精神癥狀和障礙相關的病癥時所給藥的利魯唑的有效量時，醫(yī)師可評價臨床因素，包括障礙的癥狀嚴重程度或進展。在一些情況下，利魯唑可期望被快速吸收。無論如何，本領域技術人員可容易地確定本發(fā)明的化學藥劑的合適劑量。藥物組合物還包括其它藥學上可接受的載體和/或賦形劑，諸如粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、包衣、崩解劑、阻隔層組分、助流劑、著色劑、溶解度增強劑、膠凝劑、填充劑、蛋白質、輔助因子、乳化劑、增溶劑、懸浮劑及其混合物。本領域技術人員應當知道根據本發(fā)明的制劑中可包括何種其它藥學上可接受的載體和/或賦形劑。賦形劑的選擇將取決于組合物的特征和制劑中其它藥理活性化合物的性質。適當的賦形劑是本領域技術人員已知的(參見handbookofpharmaceuticalexcipients,第5版,2005rowe等編輯.,mcgrawhill)，并且適當的賦形劑已被用于產生具有意料不到的性質的新穎舌下制劑。此外，用于舌下使用的藥物組合物可通過將經批準的藥物成分(即利魯唑)與其它賦形劑組合，任選加工以獲得劑型，諸如片劑、粉劑、丸劑、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、漿液、懸浮劑等，用于待治療受試者的舌下吸收。合適的賦形劑可為，但不限于，填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制品，諸如如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，也可組合崩解劑，并且示例性的崩解劑可為，但不限于，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，諸如藻酸鈉。組合物可通過任何藥學方法制備，但是所有方法均包括將一種或多種如上所述的化學成分與構成一種或多種必需成分的載體結合的步驟。通常，本發(fā)明的藥物組合物可以本領域已知的常規(guī)方法制備，例如借助于常規(guī)混合、溶解、制粒、糖錠制備、研磨、乳化、包封、包埋、凍干過程等。本發(fā)明的舌下制劑可以制備成口服溶解或崩解片劑(odt)的形式。本申請使用的odt可以通過將利魯唑與水溶性稀釋劑混合并壓制成片劑來制備?？墒褂眠m當賦形劑制備包含利魯唑的懸浮液，并可將利魯唑懸浮液分配到泡罩包裝中并冷凍干燥?？捎糜谥苽淅斶騩dt的示例性冷凍干燥制備平臺是(catalent,somerset,nj,usa)制劑。具體而言，將包括水在內的賦形劑共混，并將利魯唑分別研磨成一定大小并與賦形劑混合。然后通過快速冷凍和冷凍干燥將懸浮液進行凍干?？墒褂弥苽鋙dt的其它方法，而沒有任何限制，并且一般方法的詳細描述，例如公開于在美國專利第5,631,023號；第5,837,287號；第6,149,938號；第6,212,791號；第6,284,270號；第6,316,029號；第6,465,010號；第6,471,992號；第6,471,992號；第6,509,040號；第6,814,978號；第6,908,626號；第6,908,626號；第6,982,25l號；第7,282,217號；第7,425,341號；第7,939,105號；第7,993,674號；第8,048,449號；第8,127,516號；第8,158,152號；第8,221,480號；第8,256,233號；和第8,313,768號，通過引用將其各自整體并入本申請。本發(fā)明的舌下制劑可包含利魯唑或有效量的利魯唑前藥。利魯唑前藥可為利魯唑的類似或活性較低的形式。當舌下給藥時，利魯唑前藥可具有改善的生理化學、生理藥物動力學或治療特征?？诜蛏嘞陆o藥時，利魯唑前藥可能會減輕副作用。具體而言，當口服或舌下給藥利魯唑時可出現(xiàn)的麻木或感覺異?？赏ㄟ^使用利魯唑前藥代替利魯唑來減輕或消除。舌下配制的利魯唑的臨床或治療效果可具有如通過標準測試參數測量的改善的藥劑的藥物動力學特征。當舌下給藥利魯唑時，與相同劑量的口服給藥的利魯唑相比，可提高藥物的tmax、cmax和auc。例如，利魯唑的舌下制劑可具有比口服給藥的利魯唑更大的cmax，以提供治療學有益效果。利魯唑的舌下制劑可具有比口服給藥的利魯唑更早或更小的tmax，以提供治療學有益效果，并且在一些情況下，具有更快速的治療效果。可選擇地，利魯唑的舌下制劑可具有比口服給藥的利魯唑更大的auc/毫克利魯唑。治療疾病的方法本發(fā)明還提供了一種治療疾病的方法。所述方法包括向有此需要的受試者舌下給藥有效量的利魯唑或其藥學上可接受的鹽。鑒定需要此種治療的對象可以是受試者或醫(yī)護人員的判斷，并且可以是主觀(例如，意見)或客觀(例如，可通過測試或診斷方法測量的)。所鑒定的受試者可為有此需要的動物或人，具體而言是人。此種治療將適當地給藥于患有所述疾病的受試者，具體而言是人。受試者可能罹患的疾病可為神經精神障礙或癥狀。示例性神經精神障礙可為焦慮障礙、心境障礙、神經變性疾病、疼痛障礙、als、認知障礙、亨廷頓病、帕金森病、核上性麻痹、額顳葉癡呆、額顳葉變性、譫妄、阿爾茨海默病、輕度認知障礙、阿爾茨海默病所致的輕度認知障礙、抑郁、躁狂、注意缺陷障礙、藥物成癮、癡呆、躁動、情感淡漠、焦慮、精神病、創(chuàng)傷后應激障礙、易怒、抑制解除、學習障礙、記憶缺失、智力低下、癡呆、人格障礙、雙相障礙、強迫癥、進食障礙等。示例性神經精神癥狀可為焦慮、抑郁、應激、疲勞、恐慌感、害怕、不安、睡眠問題、手和/或腳冰冷或出汗、呼吸急促、心悸、不能平靜、口干、手或腳麻木或刺痛感、惡心、肌肉緊張、眩暈、情感淡漠、欣快癥、抑制解除、易怒、神志恍惚或其組合。利魯唑的有效量可通過治療效果的程度來確定，諸如抗焦慮、抗抑郁、情緒穩(wěn)定、應激復原(stressresilient)或應激緩解、抗疼痛效果或其組合。此外，利魯唑的舌下給藥的效果也可由預料不到和新穎的性質來表示，包括但不限于：a)與口服給藥相比減弱或改善的副作用或耐受性曲線；b)治療作用的快速起效；c)降低肝功能異常；d)與口服給藥相比獨特的藥物動力學特征；e)與典型口服給藥相比較低的治療劑量；f)每天一次給藥；和g)最小化或不存在口腔感覺異?；蚵槟?。有效量將取決于待治療的受試者和疾病狀態(tài)、痛苦的嚴重程度和給藥方式而變化，并且可由本領域普通技術人員常規(guī)確定。利魯唑的治療效果可能明顯發(fā)生在其舌下給藥后約幾分鐘至約一小時內。具體而言，所述治療效果可在給藥后約1分鐘內、在約2分鐘內、在約3分鐘內、在約4分鐘內、在約5分鐘內、在約6分鐘內、在約7分鐘內、在約8分鐘內、在約9分鐘內、在約10分鐘內、在約11分鐘內、在約12分鐘內、在約13分鐘內、在約14分鐘內、在約15分鐘內、在約16分鐘內、在約17分鐘內、在約18分鐘內、在約20分鐘內、在約60分鐘內、或在約90分鐘內開始。利魯唑舌下給藥后其效果可維持約1小時，維持約2小時，維持約3小時，維持約4小時，維持約5小時，維持約6小時，維持約7小時，維持約8小時，維持約9小時，維持約10小時，維持約12小時，維持約14小時，維持約16小時，維持約18小時，維持約20小時，維持約22小時，維持約24小時，維持約2天，或維持約3天或更長。用于舌下給藥的利魯唑的有效量或劑量可小于口服給藥的利魯唑的有效量或劑量。具體而言，在利魯唑的舌下給藥中的有效劑量可為口服給藥的利魯唑的劑量的約1-95％。用于治療神經精神障礙的舌下給藥的利魯唑或其藥學上可接受的鹽的有效量可以或低于約200mg/天、以或低于約150mg/天、以或低于約100mg/天、以或低于約90mg/天、以或低于約80mg/天、以或低于約70mg/天、以或低于約60mg/天、以或低于約50mg/天、以或低于約40mg/天、以或低于約37.5mg/天、以或低于約35mg/天、以或低于約30mg/天、以或低于約20mg/天、以或低于約17.5mg/天、以或低于約15mg/天、以或低于約10mg/天、以或低于約9mg/天、以或低于約8mg/天、以或低于約7mg/天、以或低于約6mg/天、以或低于約5mg/天、以或低于約4mg/天、以或低于約3mg/天、以或低于約2mg/天、或以或低于約1mg/天給藥。任選的給藥頻率包括每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每隔一天一次、每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每隔兩周一次、每月一次或兩次等。舌下配制和給藥于神經精神障礙或癥狀的利魯唑的臨床或治療效果可具有如通過標準測試參數測量的改善的藥劑的藥物動力學特征。當舌下給藥利魯唑時，與相同劑量的口服給藥的利魯唑相比，可改善藥物的tmax、cmax或auc。例如，利魯唑的舌下給藥可具有比口服給藥的利魯唑更大的cmax，以提供治療學有益效果。利魯唑的舌下制劑可具有比口服給藥的利魯唑更小的tmax，以提供治療學有益效果?？蛇x擇地，利魯唑的舌下給藥可具有比口服給藥的利魯唑更大的auc/毫克利魯唑。在一些實施方案中，口服崩解制劑將是具有增強的藥代動力學性質的可舌下給藥或甚至口服分散然后吞咽的前藥。用于口腔疼痛的舌下制劑本發(fā)明還包括一種向受試者舌下給藥利魯唑以產生其它期望效果的方法。本發(fā)明提供一種通過舌下給藥利魯唑以緩解或減輕口腔疼痛的方法。所述方法包括向有此需要的受試者給藥具有有效量的利魯唑的舌下制劑。在某些實施方案中，所述受試者可為動物或人。在某些實施方案中，舌下制劑可引起來自其沉積位點的麻木。麻木可能有效減輕或緩解口腔疼痛并蔓延到整個粘膜接觸。麻木的程度可在受試者可耐受的范圍內?？谇惶弁吹闹委焻^(qū)域可遍布整個口腔，包括但不限于，舌背、唇、頰區(qū)域、咽喉后部、整個口腔等。治療的口腔疼痛可由感染、病毒、炎癥、燒傷、割傷、牙痛、牙齦腫痛、口潰瘍、牙箍、小型牙科手術、義齒刺激、口腔手術、神經系統(tǒng)障礙、粘膜障礙引起或其它已知誘發(fā)疼痛性口腔潰瘍的藥物(諸如化學治療劑)引起。減輕口腔疼痛的效果可發(fā)生在一分鐘或約幾分鐘或約一小時內。具體而言，麻木可在給藥后約1分鐘內、在約2分鐘內、在約3分鐘內、在約4分鐘內、在約5分鐘內、在約6分鐘內、在約7分鐘內、在約8分鐘內、在約9分鐘內、在約10分鐘內、在約11分鐘內、在約12分鐘內、在約13分鐘內、在約14分鐘內、在約15分鐘內、在約16分鐘內、在約17分鐘內、或在約18分鐘內、在約19分鐘內、或在約20分鐘內開始。緩解或減輕口腔疼痛的效果可在其舌下給藥后維持約1小時，維持約2小時，維持約3小時，維持約4小時，維持約5小時，維持約6小時，維持約7小時，維持約8小時，維持約9小時，維持約10小時，維持約12小時，維持約14小時，維持約16小時，維持約18小時，維持約20小時，維持約22小時，維持約24小時，維持約2天，或維持約3天。緩解或減輕口腔疼痛的舌下給藥的利魯唑可以或低于約200mg/天、以或低于約150mg/天、以或低于約100mg/天、以或低于約90mg/天、以或低于約80mg/天、以或低于約70mg/天、以或低于約60mg/天、以或低于約50mg/天、以或低于約40mg/天、以或低于約35mg/天、以或低于約30mg/天、以或低于約20mg/天、以或低于約17.5mg/天、以或低于約10mg/天、以或低于約9mg/天、以或低于約8mg/天、以或低于約7mg/天、以或低于約6mg/天、以或低于約5mg/天、以或低于約4mg/天、以或低于約3mg/天、以或低于約2mg/天、或以或低于約1mg/天給藥。任選的給藥頻率包括每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每周一次、每周兩次、每周三次、每周四次、每隔兩周一次、每月一次或兩次等。用于緩解或減輕口腔疼痛的制劑可包含有效量的利魯唑及其藥學上可接受的載體。藥物組合物可配制成片劑、粉劑、丸劑、膠囊劑、液體劑、凝膠劑、軟膏劑、糖漿劑、漿液、懸浮劑等，以在治療區(qū)域提供顯著的吸收速率。可向藥物組合物中添加另外的生物活性劑或其它藥物，以有效且提高疼痛緩解效果。在一些實施方案中，所述制劑可局部給藥于口腔或口腔粘膜。實施例以下實施例示例本發(fā)明，并非意欲限制本發(fā)明的范圍。實施例1一名51歲男性四次服用利魯唑。(1)使用口服給藥的利魯唑作為比較劑(comparator)。將標準的50mg利魯唑片(不是本發(fā)明的片劑)粉碎并給藥至口腔中40秒以允許經粘膜和/或口服吸收。這不是舌下或含服給藥。對神經精神學領域沒有急性或慢性效果。更具體而言，對心情、焦慮或行為沒有影響。注意到突出的口腔麻木。在第一分鐘內，麻木感遍布整個口腔，包括舌背和唇，導致口周感覺異常。效果中等(moderate)并且在4分鐘內達到峰值。效果持續(xù)長達80分鐘。15分鐘后效果開始下降，40分鐘后被認為輕度(mild)，80分鐘后被認為最小。所有效果僅限于上述局部口腔感覺。(2)另外，進行本發(fā)明的制劑的第一次舌下給藥。將大約70mg利魯唑的舌下制劑置于受試者的舌下并牢固地保持在適當位置。出乎意料的是，受試者在舌下給藥后不久就經歷了急性精神促進效果。在自舌下給藥約40分鐘內，受試者經歷了增強或改善情緒的感覺。受試者意識到幸福的感覺并傳達出樂觀的感覺，代表著基線情緒狀態(tài)的變化。情緒狀態(tài)變化估計持續(xù)至少4個小時。在舌下給藥的1分鐘內，舌頭發(fā)生麻木，并且4分鐘后，麻木蔓延在唇和喉嚨后部。麻木在16分鐘內達到中等水平，20分鐘降至溫和水平，并在接下來的一小時內完全消散。與先前描述的彌漫性口服粉碎給藥相比，與舌下給藥相關的麻木顯著減弱。舌下制劑產生局部化的輕度且不令人討厭的麻木(相對于更強烈、令人討厭和廣泛化的粉碎的利魯唑片)。(3)改天進行第二次舌下給藥。將約70mg利魯唑舌下制劑置于受試者的舌下約95秒直到完全溶解。同樣，受試者經歷心情上的類似改善。受試者報告了樂觀和幸福的感覺。這些感覺在40分鐘達到高峰。25分鐘后，受試者報告感覺放松(較不焦慮)并且警覺性水平提高。當晚受試者報告了睡眠狀況改善和生動的夢。約4分鐘后意識到舌和唇麻木，6分鐘后達到高峰，伴有中度水平的麻木，然后逐漸下降至輕度水平約24分鐘。在該時間點，口腔麻木被認為非常輕微至最小。再次，與粉碎的標準利魯唑片劑的彌漫性口服給藥相比，口服麻木減弱。未認識到鎮(zhèn)靜。(4)用較低劑量的舌下制劑嘗試了第三次舌下給藥。將約30mg利魯唑舌下制劑置于受試者的舌下。再次，觀察到舌下利魯唑給藥的急性效果(25分鐘內)，包括受試者感覺放松，具有幸福、樂觀的感覺和警覺性。報告了與以前的舌下給藥相似的口腔麻木，但與口服給藥相比減弱。實施例2一名43歲的男性兩次服用利魯唑。(1)口服給藥：將約50mg未粉碎的利魯唑片劑(非本發(fā)明的制劑)置于受試者的舌上。但是立即應用后報告沒有影響精神的作用，受試者報告了在整個口腔內快速傳播的局部應用領域的麻木。麻木持續(xù)了20分鐘。沒有報道心情或行為感。麻木強烈且令人討厭。(2)舌下給藥：將約20mg利魯唑舌下制劑置于受試者舌下約30秒。在約20分鐘內，受試者報告了有益影響精神的作用的起效，包括感覺放松、平靜和較不焦慮。受試者還報告了感覺警覺的感覺。這些影響精神的作用或感覺持續(xù)了約90分鐘。受試者指出，他的胃腸道感到“平靜”并且以前的胃部不適減輕。受試者報告當晚睡眠狀況改善。在1分鐘的應用中，受試者報告舌和口腔麻木在約7分鐘達到高峰，具有中等效果。約18分鐘后，麻木開始明顯減輕，在24分鐘減輕至非常溫和。與該受試者的口服給藥相比，與舌下給藥相關的麻木被減弱。總體而言，與粉碎的標準利魯唑(其強烈、令人討厭、廣泛化且適口性差)相比，麻木非常溫和且不令人討厭，具有良好適口性。實施例3一名50歲男性服用利魯唑的舌下制劑。將約5mg利魯唑的舌下制劑置于受試者的舌下約20秒，直到制劑完全溶解。再次，在接受舌下給藥的其它受試者中，給藥后不久就出現(xiàn)了意料不到的精神促進效果。在20到30分鐘內，受試者報告了有益的影響精神的作用起效，并且他報告了放松和平靜的感覺。給藥后約7分鐘，受試者報告說他的嘴和舌頂部麻木，在7分鐘左右達到高峰，然后約21分鐘后完全消失。實施例4一名57歲的男性服用了利魯唑的舌下制劑。將約70mg利魯唑舌下制劑置于受試者的舌下約74秒。在約24分鐘內，受試者報告了影響精神的作用，其特征是經歷約1小時的放松和警覺的感覺。受試者報告說他感覺很輕松以至于悠閑地打了個盹。受試者還報告說他的胃部感到放松。給藥2分鐘后，受試者報告了舌上麻木的感覺。約4分鐘后發(fā)生口腔麻木的高峰，約15分鐘后麻木減輕至輕度水平。再次，與接受口服給藥利魯唑的受試者相比，舌下給藥與減輕的口腔麻木和感覺異常相關。實施例5制備了多種不同但是相關的舌下給藥的利魯唑制劑。制備了10mg、17.5mg和35mg的制劑，在提供影響精神的作用方面是有效的。這些制劑是相關的，因為使用相同的物質，但是比例略有不同。各制劑包括片劑粘合劑，優(yōu)選為明膠；填充劑(bulkingagent)，例如甘露醇或山梨醇；增溶劑，例如多庫酯鈉(docusatesodium)；提供口味的矯味劑，例如薄荷、綠薄荷、橙味、櫻桃等；甜味劑，例如三氯蔗糖；純凈水或蒸餾水作為溶劑。矯味劑和甜味劑僅僅是起調味的目的，并且可以省略。為加工成片劑。將片劑粘合劑、填充劑、增溶劑和任何甜味劑和矯味劑混合在一起，用純凈水溶解。片劑粘合劑用為混合物(包括利魯唑和水)重量的約1-10％，優(yōu)選為3-5％，最優(yōu)選為4-4.5％；填充劑應為混合物的約2-4％，優(yōu)選為混合物的約3％；增溶劑應為混合物的約0.01-0.5％，優(yōu)選為混合物的約0.1-0.2％；矯味劑(如果使用的話)應為混合物的約0.1-1.0％，優(yōu)選為約0.3-0.5％；以及甜味劑(如果使用的話)應為混合物的約0.1-1.0％，優(yōu)選為約0.5％。利魯唑應為混合物的約5-25％，優(yōu)選為約5-20％，更優(yōu)選為7-18％。將利魯唑單獨研磨，使其d50粒徑優(yōu)選低于2微米，然后將其加至其它增溶物質中。相比于高劑量，利魯唑的量對于小劑量而言通常為較低的百分比。混合物的其余物質為純凈水或去離子水。所有的重量均是凍干前的重量，其中大部分水被除去。凍干如下進行：快速冷凍，然后將所生成的混合物冷凍干燥成片劑形式。實施例6在該實施例中，測試了三種上述實施例5所述的利魯唑的舌下制劑相對于市售的50mg利魯唑片劑的藥物動力學性質。測量部分auc值，即auc0-0.5、auc0-1、auc0-和auc0-12(作為給予劑量后0.5小時、1小時、2小時和12小時測量的auc值)，并且確定測試物質的auc值與50mg口服劑量的auc值的比率。從表中可以看出，舌下制劑的值高于所有劑量的口服劑量的重量調節(jié)值，特別是在較早的時間。預測的比率(假設舌下和口服制劑以相同的速率到達循環(huán))對于10mg形式為20％，對于17.5mg形式為35％，且對于35mg形式為70％。參數治療對比比率auc0-0.510mg舌下v.50mg口服36.19％17.5mg舌下v.50mg口服82.16％35mg舌下v.50mg口服180.84％auc0-110mg舌下v.50mg口服29.93％17.5mg舌下v.50mg口服65.26％35mg舌下v.50mg口服136.20％auc0-210mg舌下v.50mg口服26.28％17.5mg舌下v.50mg口服53.91％35mg舌下v.50mg口服110.28％auc0-1210mg舌下v.50mg口服22.47％17.5mg舌下v.50mg口服43.38％35mg舌下v.50mg口服89.89％從表中可以看出，本發(fā)明舌下制劑在較早時間實現(xiàn)預測的高得多的auc值，僅在12小時時，該值接近(但仍然更高)重量百分比。這表明舌下制劑被吸收而不僅僅是吞咽。通過引用的方式將本申請引用的所有專利、公開的專利申請和其它參考文獻的全部內容明確并入本申請。本領域技術人員將認識到或能夠使用不超過常規(guī)實驗來確定本申請所述的特定操作的許多等同物。此類等同物被認為在本發(fā)明的范圍內并且由所附權利要求書覆蓋。附錄a當前第1頁12