相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求2014年12月9日提交的標(biāo)題為“medicaldevicecoatingwithabiocompatiblelayer(具有生物相容性層的醫(yī)療設(shè)備涂層)”的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)62/089,734的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)專利申請(qǐng)的公開內(nèi)容以其全文引用方式并入本文。

本申請(qǐng)也涉及到2013年8月27日提交的標(biāo)題為“contactlenswithahydrophiliclayer(具有親水層的接觸透鏡)”并公布為wo2014/035912的pct/us2013/056703和2014年11月14日提交的標(biāo)題為“contactlenswithahydrophiliclayer(具有親水層的接觸透鏡)”并公布為wo2015/073758的pct/us2014/065588，它們中的每一者以其全文引用方式并入本文。

以引用的方式并入

本說明書中提及的所有出版物和專利申請(qǐng)以引用方式并入本文，其程度就好像每一個(gè)單獨(dú)的出版物或?qū)＠暾?qǐng)被特別且單獨(dú)地指明以引用方式并入一樣。

本技術(shù)的實(shí)施方案涉及具有改進(jìn)的生物相容性和表面性質(zhì)的醫(yī)療設(shè)備及制造所述改進(jìn)的設(shè)備的方法。更具體地講，本技術(shù)涉及具有覆蓋表面的高度穩(wěn)定水凝膠層的醫(yī)療設(shè)備。

背景技術(shù)：

此類生物材料制品作為血管代用品、合成和眼內(nèi)透鏡、電極、導(dǎo)管、矯形植入物等在身體內(nèi)和身體上的使用是醫(yī)學(xué)的一個(gè)快速發(fā)展領(lǐng)域。使用此類生物材料設(shè)備的一個(gè)主要障礙是設(shè)備表面缺乏令人滿意的生物相容性。例如，自塑料制成的導(dǎo)管的未涂覆表面常常會(huì)激發(fā)快速的血栓形成作用。各種血漿蛋白在引發(fā)血小板和纖維蛋白在塑料表面上的沉積中起作用，并且這些作用及隨后的炎性反應(yīng)可能導(dǎo)致設(shè)備的功能喪失?！搬t(yī)療設(shè)備”可定義為基本上不溶于體液中的材料并且其被設(shè)計(jì)和構(gòu)造為放置在身體內(nèi)或身體上或接觸體液。導(dǎo)管、移植物、支架、植入物、傷口敷料、心臟瓣膜和靜脈內(nèi)管是醫(yī)療設(shè)備的實(shí)例。

理想地，醫(yī)療設(shè)備表面可具有以下特性：設(shè)備表面通常不引起身體內(nèi)不期望的反應(yīng)如血液凝固、組織死亡、腫瘤形成、過敏反應(yīng)、異物反應(yīng)(排斥)或炎性反應(yīng)?？芍圃煸O(shè)備表面并容易地滅菌，如通過高壓釜加熱滅菌。設(shè)備表面在其保持植入身體內(nèi)或與身體接觸的時(shí)間過程中，無論此過程為一小時(shí)還是終生，都不會(huì)實(shí)質(zhì)性地改變下面的設(shè)備的功能。表面或表面涂層對(duì)其接觸的組織無毒。在具有光學(xué)功能的設(shè)備的情況下，表面將是光學(xué)透明的以允許適當(dāng)?shù)墓δ堋?/p>

如本文所用，如果生物材料的固體表面能夠與活生物體的生物體液和/或組織接觸并發(fā)揮作用或存在、并且對(duì)活生物體具有凈有益效果，則該生物材料的固體表面被表征為“生物相容的”。為了減少對(duì)宿主生物體的干擾，期望長(zhǎng)期的生物相容性。

已提出多種方法來改善可植入物品的生物相容性。一種方法是通過向生物材料提供抗蛋白表面來改性生物材料的表面以防止不期望的蛋白粘附。例如，接觸透鏡可能結(jié)合蛋白于透鏡上而在眼區(qū)域中產(chǎn)生蛋白沉積物。另外，透鏡可能導(dǎo)致包括蛋白變性在內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化，這可能引起眼區(qū)域中的免疫應(yīng)答如流淚、發(fā)紅或腫脹。因此，所設(shè)想的實(shí)施方案提供了醫(yī)療設(shè)備以及制造對(duì)不期望的蛋白相互作用和表面處的其他相互作用具有改善的抗性的設(shè)備的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

通常，在一個(gè)實(shí)施方案中，醫(yī)療設(shè)備包含外表面和共價(jià)結(jié)合到所述外表面的至少一部分的水凝膠層，所述水凝膠層適于接觸身體組織或體液，其中所述水凝膠層包含生物相容性聚合物群體，其具有包含聚乙二醇(peg)的第一親水聚合物物質(zhì)和包含聚丙烯酰胺的第二親水聚合物物質(zhì)，所述第一親水聚合物物質(zhì)至少部分地共價(jià)交聯(lián)到所述第二親水聚合物物質(zhì)，其中所述醫(yī)療設(shè)備可以不是接觸透鏡。

該實(shí)施方案及其他實(shí)施方案可包括以下特征中的一者或多者。設(shè)備可配置為可植入哺乳動(dòng)物身體內(nèi)。設(shè)備可以是配置為使腔穴保持張開的支架。支架可配置為使血管、膽管、腸、鼻道或鼻腔、竇腔或眼內(nèi)通道張開。設(shè)備可為傳感器、照相機(jī)、生命體征監(jiān)測(cè)器、藥物貯存庫設(shè)備、神經(jīng)刺激器、超聲、硅氧烷植入物、鹽水植入物、疝氣網(wǎng)、陰莖植入物、矯形桿或板或針或釘、起搏器、心臟瓣膜、耳管、動(dòng)脈瘤螺圈或眼內(nèi)透鏡。設(shè)備可為測(cè)試條。設(shè)備可為藥物、唾液、尿液、血液或精液的測(cè)試條。設(shè)備可以是配置為插入哺乳動(dòng)物身體內(nèi)的工具。設(shè)備可為導(dǎo)管、套管針、內(nèi)窺鏡或腹腔鏡。設(shè)備可配置為外用于哺乳動(dòng)物身體上。設(shè)備可配置為用作繃帶、傷口敷料、外部傳感器、助聽器或人造皮膚。設(shè)備的外表面可包含以下中的一者或多者：玻璃、塑料、鈦、鎳鈦諾、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。設(shè)備的外表面可基本由選自以下的材料組成：玻璃、塑料、鈦、鎳鈦諾、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。第一物質(zhì)可包含反應(yīng)性親電基團(tuán)或反應(yīng)性親核基團(tuán)，并且第二物質(zhì)可包含與第一物質(zhì)互補(bǔ)的反應(yīng)性親電基團(tuán)或反應(yīng)性親核基團(tuán)，所述反應(yīng)性親電基團(tuán)和反應(yīng)性親核基團(tuán)可適于反應(yīng)，從而在第一物質(zhì)與第二物質(zhì)之間形成交聯(lián)。反應(yīng)性親電基團(tuán)可選自：氨基-反應(yīng)性基團(tuán)、巰基-反應(yīng)性基團(tuán)、羧基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、鹵代烷基基團(tuán)、親雙烯體基團(tuán)、醛或酮基團(tuán)、烯烴、環(huán)氧化物和亞磷酰胺。反應(yīng)性親核基團(tuán)可選自：胺、氨基-反應(yīng)性基團(tuán)、巰基、巰基-反應(yīng)性基團(tuán)、羧基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、鹵代烷基基團(tuán)、親雙烯體基團(tuán)、醛或酮基團(tuán)、烯烴、環(huán)氧化物和亞磷酰胺。第一物質(zhì)的反應(yīng)性親電基團(tuán)或第二物質(zhì)的反應(yīng)性親電基團(tuán)中的至少之一可共價(jià)連接到設(shè)備的外表面。水凝膠層基本上可包圍設(shè)備的外表面。水凝膠層或水凝膠層和設(shè)備可以是基本上光學(xué)透明的。水凝膠層可適于允許光透射通過水凝膠層到達(dá)設(shè)備。水凝膠層可適于衰減x-射線透射。水凝膠層可適于允許生物分子、葡萄糖、溶質(zhì)、聚合物、藥物的擴(kuò)散。水凝膠層可包括約5nm至約30nm之間的厚度。水凝膠層可包括約100nm以下的厚度。水凝膠層可包括小于約50nm的厚度。水凝膠層可包括小于約1微米的厚度。水凝膠層可包括約10微米的最大厚度。水凝膠層的第一區(qū)段(portion)可包括第一厚度，所述第一厚度不同于水凝膠層的第二區(qū)段的第二厚度。第一和第二親水聚合物物質(zhì)中的每一者可以是具有二至十二個(gè)支鏈臂之間的支鏈數(shù)的支化物質(zhì)。第一親水聚合物物質(zhì)可包含反應(yīng)性電子對(duì)接受基團(tuán)，第二親水聚合物物質(zhì)可包含反應(yīng)性親核基團(tuán)，所述反應(yīng)性電子對(duì)接受基團(tuán)和所述反應(yīng)性親核基團(tuán)可適于反應(yīng)，從而在第一親水聚合物物質(zhì)與第二親水聚合物物質(zhì)之間形成交聯(lián)。水凝膠層具有比下面的設(shè)備表面低的摩擦系數(shù)。與下面的設(shè)備表面相比，水凝膠可具有相對(duì)的蛋白耐受性。水凝膠層可包含約80重量％至約98重量％之間的水。

通常，在一個(gè)實(shí)施方案中，醫(yī)療設(shè)備包含被生物相容性外聚合物層所覆蓋的外表面，其中所述生物相容性聚合物層包含具有電子對(duì)接受部分的第一聚乙二醇(peg)大分子單體亞群和包含具有第一親核反應(yīng)性部分的聚丙烯酰胺的第二大分子單體亞群，其中所述第一和第二大分子單體亞群是交聯(lián)的。

該實(shí)施方案及其他實(shí)施方案可包括以下特征中的一者或多者：設(shè)備可配置為可植入哺乳動(dòng)物身體內(nèi)。設(shè)備可以是配置為使腔穴保持張開的支架。支架可配置為使血管、膽管、腸、鼻道或鼻腔、竇腔或眼內(nèi)通道張開。設(shè)備可為葡萄糖傳感器、內(nèi)窺照相機(jī)、生命體征監(jiān)測(cè)器、藥物貯存庫設(shè)備、神經(jīng)刺激器、超聲、乳房植入物、疝氣網(wǎng)、陰莖植入物、矯形桿或板或針或釘、起搏器、心臟瓣膜、耳管、動(dòng)脈瘤螺圈或眼內(nèi)透鏡。設(shè)備可以是配置為插入哺乳動(dòng)物身體內(nèi)的工具。設(shè)備可為導(dǎo)管、套管針、內(nèi)窺鏡或腹腔鏡。設(shè)備可配置為外用于哺乳動(dòng)物身體上。設(shè)備可配置為用作繃帶、傷口敷料、外部傳感器、助聽器或人造皮膚。所述醫(yī)療設(shè)備可以不是接觸透鏡。設(shè)備的外表面可包含以下中的任何材料或基本上由以下中的任何材料組成：玻璃、塑料、鈦、鎳鈦諾、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。設(shè)備的外表面可基本上由選自以下的材料組成：玻璃、塑料、鈦、鎳鈦諾、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。生物相容性聚合物層可通過第一親水聚合物大分子單體的電子對(duì)接受部分與設(shè)備表面上的第二親核反應(yīng)性部分之間的共價(jià)鍵附連到設(shè)備。第一物質(zhì)可包含反應(yīng)性親電基團(tuán)或反應(yīng)性親核基團(tuán)，并且第二物質(zhì)可包含與第一物質(zhì)互補(bǔ)的反應(yīng)性親電基團(tuán)或反應(yīng)性親核基團(tuán)，所述反應(yīng)性親電基團(tuán)和反應(yīng)性親核基團(tuán)可適于反應(yīng)，從而在第一物質(zhì)與第二物質(zhì)之間形成交聯(lián)。反應(yīng)性親電基團(tuán)可選自：氨基-反應(yīng)性基團(tuán)、巰基-反應(yīng)性基團(tuán)、羧基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、鹵代烷基基團(tuán)、親雙烯體基團(tuán)、醛或酮基團(tuán)、烯烴、環(huán)氧化物和亞磷酰胺。反應(yīng)性親核基團(tuán)可選自：胺、氨基-反應(yīng)性基團(tuán)、巰基、巰基-反應(yīng)性基團(tuán)、羧基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、鹵代烷基基團(tuán)、親雙烯體基團(tuán)、醛或酮基團(tuán)、烯烴、環(huán)氧化物和亞磷酰胺。第一物質(zhì)的反應(yīng)性親電基團(tuán)或第二物質(zhì)的反應(yīng)性親電基團(tuán)中的至少之一可共價(jià)連接到設(shè)備的外表面。生物相容性聚合物層可包含約50重量％至約98重量％之間的水。生物相容性聚合物層可包含約85重量％至約98重量％之間的水。水凝膠層可包括約5nm至約30nm之間的厚度。水凝膠層可包括約100nm以下的厚度。水凝膠層可包括小于約50nm的厚度。水凝膠層可包括小于約1微米的厚度。水凝膠層可包括約10微米的最大厚度。生物相容性聚合物層可還包含至少一種活性劑。所述至少一種活性劑可選自蛋白質(zhì)、藥物、納米顆粒、細(xì)胞或溶質(zhì)。

通常，在一個(gè)實(shí)施方案中，制造具有親水聚合物層的醫(yī)療設(shè)備的方法包括使醫(yī)療設(shè)備的外表面與親水聚合物溶液的第一聚合物物質(zhì)反應(yīng)，其中所述第一聚合物物質(zhì)在第一區(qū)段處包含將與設(shè)備的外表面形成共價(jià)結(jié)合的部分；和使親水聚合物溶液的第一聚合物物質(zhì)與親水聚合物溶液的第二聚合物物質(zhì)反應(yīng)，所述第二聚合物物質(zhì)包含將在第二共價(jià)反應(yīng)中與第一聚合物物質(zhì)的第二區(qū)段形成共價(jià)鍵的部分，從而形成包含至少部分交聯(lián)的第一聚合物物質(zhì)和第二聚合物物質(zhì)的水凝膠涂層。

該實(shí)施方案及其他實(shí)施方案可包括以下特征中的一者或多者。設(shè)備可配置為可植入哺乳動(dòng)物身體內(nèi)。設(shè)備可以是配置為使腔穴保持張開的支架。支架可配置為使血管、膽管、腸、鼻道或鼻腔、竇腔或眼內(nèi)通道張開。親水聚合物層可減少支架的血栓形成。設(shè)備可為葡萄糖傳感器、內(nèi)窺照相機(jī)、生命體征監(jiān)測(cè)器、藥物貯存庫設(shè)備、神經(jīng)刺激器、超聲、乳房植入物、疝氣網(wǎng)、陰莖植入物、矯形桿或板或針或釘、起搏器、心臟瓣膜、耳管、動(dòng)脈瘤螺圈或眼內(nèi)透鏡。親水聚合物層可減少對(duì)植入物的免疫系統(tǒng)反應(yīng)。設(shè)備可以是配置為插入哺乳動(dòng)物身體內(nèi)的工具。設(shè)備可為導(dǎo)管、套管針、內(nèi)窺鏡或腹腔鏡。當(dāng)導(dǎo)管可被插入到哺乳動(dòng)物身體內(nèi)時(shí)，親水聚合物層可增大通過導(dǎo)管的血流量。設(shè)備可配置為外用于哺乳動(dòng)物身體上。設(shè)備可配置為用作繃帶、傷口敷料、外部傳感器、助聽器或人造皮膚。所述醫(yī)療設(shè)備可以不是接觸透鏡。設(shè)備的外表面可包含以下中的任何材料或基本上由以下中的任何材料組成：玻璃、塑料、鈦、鎳鈦諾、不銹鋼、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。設(shè)備的外表面可基本上由選自以下的材料組成：玻璃、塑料、鈦、鎳鈦諾、不銹鋼、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。反應(yīng)步驟可在約15攝氏度和約100攝氏度之間的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)步驟可在約20攝氏度和約40攝氏度之間的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)步驟可在約7和約11之間的ph下進(jìn)行。親水聚合物層可以是基本上光學(xué)透明的。設(shè)備的外表面與第一聚合物物質(zhì)的第一部分之間的共價(jià)結(jié)合可通過第一親核共軛反應(yīng)形成。第二共價(jià)反應(yīng)可為第二親核共軛反應(yīng)。部分交聯(lián)可在親核共軛反應(yīng)中第一物質(zhì)的親電部分與第二物質(zhì)的親核部分之間。親水聚合物層可包含選自以下的第一物質(zhì)：聚乙二醇(peg)、磷酰膽堿、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-異丙基丙烯酰胺)(pnipam)、聚丙烯酰胺(pam)、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亞胺(pei)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、聚電解質(zhì)、透明質(zhì)酸、殼聚糖、硫酸軟骨素、藻酸鹽、羥丙基甲基纖維素和葡聚糖。親水聚合物層可包含選自以下的第二物質(zhì)：聚乙二醇(peg)、磷酰膽堿、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-異丙基丙烯酰胺)(pnipam)、聚丙烯酰胺(pam)、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亞胺(pei)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯、聚電解質(zhì)、透明質(zhì)酸、殼聚糖、硫酸軟骨素、藻酸鹽、羥丙基甲基纖維素和葡聚糖。親水聚合物層可包含第一物質(zhì)，所述第一物質(zhì)包括聚乙二醇(peg)。親水聚合物層可包含第二物質(zhì)，所述第二物質(zhì)包括聚丙烯酰胺。第一物質(zhì)可包含反應(yīng)性親電基團(tuán)或反應(yīng)性親核基團(tuán)，并且第二物質(zhì)可包含與第一物質(zhì)互補(bǔ)的反應(yīng)性親電基團(tuán)或反應(yīng)性親核基團(tuán)，所述反應(yīng)性親電基團(tuán)和反應(yīng)性親核基團(tuán)可適于反應(yīng)，從而在第一物質(zhì)與第二物質(zhì)之間形成交聯(lián)。反應(yīng)性親電基團(tuán)可選自：氨基-反應(yīng)性基團(tuán)、巰基-反應(yīng)性基團(tuán)、羧基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、鹵代烷基基團(tuán)、親雙烯體基團(tuán)、醛或酮基團(tuán)、烯烴、環(huán)氧化物和亞磷酰胺。反應(yīng)性親核基團(tuán)可選自：胺、氨基-反應(yīng)性基團(tuán)、巰基、巰基-反應(yīng)性基團(tuán)、羧基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、鹵代烷基基團(tuán)、親雙烯體基團(tuán)、醛或酮基團(tuán)、烯烴、環(huán)氧化物和亞磷酰胺。第一物質(zhì)的反應(yīng)性親電基團(tuán)或第二物質(zhì)的反應(yīng)性親電基團(tuán)中的至少之一可共價(jià)連接到設(shè)備的外表面。所述方法可還包括改性設(shè)備的外表面以在外表面上形成多個(gè)反應(yīng)性親核位點(diǎn)或多個(gè)親電位點(diǎn)。改性步驟可包括使醫(yī)療設(shè)備的外表面暴露于氣體等離子體處理。所述方法可還包括向用來形成親水聚合物層的預(yù)聚混合物中加入雙官能單體或聚合物。所述雙官能單體或聚合物可不實(shí)質(zhì)性地改變接觸醫(yī)療設(shè)備的光學(xué)性質(zhì)。所述雙官能單體或聚合物可在設(shè)備的表面上提供額外的親核或親電反應(yīng)性位點(diǎn)。所述方法可還包括改性設(shè)備的外表面。改性設(shè)備的外表面可包括以下中的一者或多者：ph調(diào)節(jié)、等離子體活化、光活化、液體單體混合物的活化、濕活化、和添加將與設(shè)備的外表面反應(yīng)但仍留下反應(yīng)性位點(diǎn)的單體。第一和第二親核共軛反應(yīng)二者均可為點(diǎn)擊反應(yīng)。點(diǎn)擊反應(yīng)可為共軛加成反應(yīng)。第一和第二親核共軛加成反應(yīng)二者均可為1,4-親核加成反應(yīng)。第一和第二親核共軛加成反應(yīng)二者可均為michael-型反應(yīng)。反應(yīng)步驟可在約5和約11之間的ph下進(jìn)行。所述方法可還包括向親水聚合物層添加至少一種活性劑。所述至少一種活性劑可選自u(píng)v-吸收劑、可見性著色劑、抗微生物劑、生物活性劑、可浸出潤(rùn)滑劑、可浸出眼淚穩(wěn)定劑或它們的任何混合物。抗微生物劑可包括銀納米顆粒。親水聚合物層可具有小于約50nm的厚度。

附圖說明

本發(fā)明的新穎特征在附隨的權(quán)利要求書中具體闡述。結(jié)合闡述采用本發(fā)明原理的示意性實(shí)施方案的以下詳細(xì)描述及其附圖，本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)將得到更好的理解：

圖1示出了根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的導(dǎo)管。圖1b為圖1a中示意的導(dǎo)管的橫截面視圖。

圖2a示出了用于替換髖關(guān)節(jié)的假體植入物。

圖2b示出了一種可植入起搏器。

圖2c示出了一種可植入葡萄糖傳感器。

圖2d示出了一種支架。

圖3a-3b示出了具有相應(yīng)反應(yīng)性基團(tuán)a和n的第一聚合物物質(zhì)和第二聚合物物質(zhì)。

圖4a-4b示出了磺?；c硫醇基團(tuán)之間的反應(yīng)。

圖5a-5c示意性地示出了具有共價(jià)結(jié)合到透鏡芯的兩種物質(zhì)的生物相容性聚合物。

圖6a-6c示出了一種俘泡試驗(yàn)。

圖7示出了一種活化了的透鏡表面。

圖8為與主要反應(yīng)物發(fā)生的第一和第二反應(yīng)的示意圖。

圖9a-9d示出了圖8中描繪的反應(yīng)物和反應(yīng)的更多細(xì)節(jié)。

圖10a-10b為所述示例性方法的流程圖。

圖11a-11b示出了連續(xù)攪拌罐反應(yīng)器的示意圖。

圖12a-12b示出了產(chǎn)生具有不同深度或組成的雙側(cè)水凝膠層的透鏡的方法。

圖13為示意根據(jù)一些實(shí)施方案施加于各種設(shè)備的涂層的俘泡接觸角結(jié)果的圖。

具體實(shí)施方式

本文公開了形成生物相容性涂層的方法。生物相容性涂層可形成在醫(yī)療設(shè)備的表面上。生物相容性涂層可改善醫(yī)療設(shè)備與所述設(shè)備將接觸的生物組織的相容性。本文公開的方法將有利地允許快速、高產(chǎn)率的反應(yīng)來涂覆醫(yī)療設(shè)備。所述反應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生有毒副產(chǎn)物，這在涂覆醫(yī)療設(shè)備時(shí)是一個(gè)大的優(yōu)勢(shì)。所述反應(yīng)也可在水溶液中進(jìn)行，從而有助于設(shè)備表面的涂層覆蓋。在一些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療設(shè)備不是接觸透鏡。

生物相容性涂層的性質(zhì)可基于具體的醫(yī)療設(shè)備應(yīng)用來“裁剪”。例如，在血管支架上和脈管系統(tǒng)中使用的導(dǎo)管或其他設(shè)備上，涂層可具有改善的蛋白耐受性和抗血栓形成性質(zhì)。例如，導(dǎo)管涂層可使得通過導(dǎo)管的血流量增大。生物相容性涂層還可改善導(dǎo)管設(shè)備的潤(rùn)濕性、潤(rùn)滑性、蛋白耐受性和抗凝血性。

所述醫(yī)療設(shè)備可用在哺乳動(dòng)物身體內(nèi)或身體上。在一些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療設(shè)備用在哺乳動(dòng)物身體內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療設(shè)備植入在哺乳動(dòng)物身體內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療設(shè)備接觸哺乳動(dòng)物身體的外表面。

圖1a示意了根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案的導(dǎo)管10。導(dǎo)管10具有柄部11和柔性外軸14。導(dǎo)管10具有配置為接收導(dǎo)絲12的內(nèi)腔。圖1b示意了導(dǎo)管10的橫截面，示出了導(dǎo)絲內(nèi)腔15內(nèi)的導(dǎo)絲12的橫截面。生物相容性涂層17形成在導(dǎo)管10的外表面16上。

圖2a示出了用于替換髖關(guān)節(jié)的假體植入物。該假體包括與股骨接合的金屬球和桿以及與髖骨接合的髖臼假體。生物相容性涂層可形成在髖臼假體及金屬球和桿假體的外表面上。生物相容性涂層可改善假體表面的潤(rùn)滑性并減小金屬球和髖臼假體之間的摩擦。

圖2b示出了一種可植入起搏器20a。可植入起搏器20a包括電子隔室21a、絕緣線和電極22b?？芍踩肫鸩?0a的電子隔室21a、絕緣線和電極22b可被部分或完全涂覆有本文所述的生物相容性涂層。

圖2c示出了一種可植入葡萄糖傳感器20c。葡萄糖傳感器20c可具有外表面21c，其具有生物相容性涂層23c。

圖2d示出了一種支架20d。支架20d具有外表面21d，其具有生物相容性涂層23d。支架20d以管狀配置示意。其他支架形狀和配置也是可能的。支架可用在脈管應(yīng)用、胃腸應(yīng)用中及其他空心體腔中。

a.生物相容性聚合物層

如本文所用，術(shù)語“生物相容性層”或“水凝膠層”可指醫(yī)療設(shè)備上的單一連續(xù)層或各種涂覆部分。

雖然圖1b中示出為覆蓋醫(yī)療設(shè)備的外部的單一生物相容性層，但應(yīng)理解在一些情況下，醫(yī)療設(shè)備的僅一部分(例如，單個(gè)表面或表面的一部分)可被涂覆以生物相容性聚合物層。在一些情況下，生物相容性層可僅涂覆醫(yī)療設(shè)備表面中之一，如與組織直接接觸的表面。此外，所述層可不涂覆所述表面的整個(gè)區(qū)域。

另外，其他設(shè)想的實(shí)施方案可包含兩個(gè)或更多個(gè)非鄰接的生物相容性聚合物層。例如，第一生物相容性聚合物層可至少部分地覆蓋一個(gè)表面，而第二生物相容性聚合物層可至少部分地覆蓋第二表面。所述第一和第二生物相容性聚合物層可不彼此接觸或共用邊界。

在某些實(shí)施方案中，醫(yī)療設(shè)備與周圍的水凝膠或生物相容性層之間的布置可理解為具有附連到醫(yī)療設(shè)備的外表面的生物相容性聚合物層的層狀結(jié)構(gòu)。生物相容性聚合物層可設(shè)置在前表面或后表面中的任一者上。在一些變型中，生物相容性層可僅覆蓋醫(yī)療設(shè)備的一部分。

在其他情況下，布置可包括在醫(yī)療設(shè)備的一側(cè)上的第一生物相容性聚合物層、在醫(yī)療設(shè)備的另一側(cè)上的第二生物相容性聚合物層。芯層為兩個(gè)生物相容性聚合物層之間的中間層。所述第一和第二層可共用邊界(例如，鄰接的層)或可形成單獨(dú)的獨(dú)立層(例如，非鄰接的層)。

在一些情況下，醫(yī)療設(shè)備上的層狀布置可通過如qui等人的美國專利申請(qǐng)?zhí)?01200026457和201200026458中所述的熒光分析方法或者通過掃描電子顯微術(shù)建立。

另外，生物相容性層可始終具有較均勻的尺寸、組成和機(jī)械性質(zhì)。生物相容性層可在整個(gè)層中具有基本均勻的厚度、含水量和化學(xué)組成。在一些實(shí)施方案中，生物相容性層具有基本均質(zhì)的組成和基本均勻的深度和/或厚度。在一些實(shí)施方案中，水凝膠層基本上包圍醫(yī)療設(shè)備的外表面。在其他實(shí)施方案中，水凝膠層可施加到僅醫(yī)療設(shè)備的一部分或僅將接觸身體組織或體液的醫(yī)療設(shè)備部分。

如可理解的那樣，均勻性不是必需的，并且均勻性可能不是對(duì)所有情況都是期望的。在一些情況下，單個(gè)層可包含具有不同特性的區(qū)段，所述特性包括尺寸、組成和/或機(jī)械性質(zhì)。例如，層的一個(gè)區(qū)段可具有不同于另一個(gè)區(qū)段的厚度，這可能導(dǎo)致所述兩個(gè)區(qū)段之間不同的含水量。

在一些情況下，醫(yī)療設(shè)備可包含施加于設(shè)備的不同部分的多個(gè)水凝膠層涂層。不同的涂層可具有不同的性質(zhì)。所述不同的性質(zhì)可根據(jù)被施加涂層的設(shè)備的具體部分加以“裁剪”。在一些實(shí)例中，水凝膠層的第一區(qū)段可具有第一厚度，水凝膠層的第二區(qū)段可具有第二厚度，所述第一厚度和第二厚度是不同的。

類似地，當(dāng)使用了兩個(gè)或更多個(gè)生物相容性層時(shí)，生物相容性聚合物層可共有任何特性或在任何特性方面不同。例如，醫(yī)療設(shè)備可不對(duì)稱地層積有生物相容性聚合物。所得生物相容性聚合物層的深度/厚度可在醫(yī)療設(shè)備的相對(duì)側(cè)上的層之間變化。這可導(dǎo)致例如經(jīng)涂覆醫(yī)療設(shè)備的前面?zhèn)群秃髠?cè)之間不同的機(jī)械特性。

在一些變型中，生物相容性聚合物層的平均厚度可在約25nm和約50nm之間的范圍內(nèi)。在特定的實(shí)施方案中，生物相容性層具有約1nm至約500nm的厚度。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，生物相容性層的厚度介于約1nm和約10微米之間，或約1nm和約50nm之間，或約10nm和約200nm之間，或約25nm和約200nm之間，或約25nm和約100nm之間，或約5nm和約50nm之間，或約10nm和約50nm之間，或約10nm和約35nm之間，或約10nm和約25nm之間，或約1nm和約10nm之間。在一些實(shí)施方案中，水凝膠層包含約100nm以下的厚度。在一些實(shí)施方案中，水凝膠層包含約50nm以下的厚度。在一些實(shí)施方案中，水凝膠層包含約40nm以下的厚度。在一些實(shí)施方案中，水凝膠層具有約5nm至約30nm之間的厚度。在一些實(shí)施方案中，水凝膠層具有小于約1微米的厚度。在一些實(shí)施方案中，水凝膠層具有小于約10微米的厚度。

在另外的變型中，水凝膠層的厚度或深度也可用相對(duì)于可表示為分子單層的層的倍數(shù)來表達(dá)。在一些實(shí)施方案中，生物相容性層具有超過分子單層的標(biāo)稱厚度至少五倍的厚度。例如，在一些情況下，生物相容性聚合物層由具有約5nm的peg單層半徑的peg分子形成。含peg的生物相容性聚合物層可具有約50nm的厚度，這導(dǎo)致比peg單層半徑大大約10倍的層厚度或深度。

本發(fā)明的經(jīng)涂覆醫(yī)療設(shè)備的前表面或后表面的厚度可通過如本文所述呈完全水合態(tài)的醫(yī)療設(shè)備的橫截面的掃描電子顯微術(shù)、afm或熒光顯微術(shù)分析來測(cè)定，但不限于此。

另外，生物相容性層可理解為具有體積。在一些情況下，層的第一區(qū)段可具有第一體積v1，層的第二區(qū)段可具有第二體積v2。體積可基于層的估計(jì)表面積來計(jì)算。總體積也可理解為單個(gè)生物相容性層(例如，覆蓋整個(gè)植入物的層)的體積或具有相應(yīng)體積的各種層之和。

在接觸透鏡的實(shí)例中，在透鏡芯的每一側(cè)上，體積計(jì)算可基于大約1.25平方厘米的估計(jì)表面積。在一些情況下，生物相容性聚合物層具有在約15nl至約1.5μl的范圍內(nèi)的體積。在其他變型中，約7.5nl至約150nl的體積范圍對(duì)應(yīng)于約25nm至約500nm的包封生物相容性厚度范圍。對(duì)于具有不同幾何形狀的醫(yī)療設(shè)備上的涂層，其他體積范圍是可能的。例如，經(jīng)涂覆導(dǎo)管上的層形成環(huán)形形狀。涂層體積可使用環(huán)形形狀的尺寸計(jì)算。

對(duì)于生物相容性層的含水量，在一些實(shí)施方案中，含水量介于約50重量％和約98重量％的水之間。在一些實(shí)施方案中，含水量介于約80重量％和約98重量％的水之間。在一些實(shí)施方案中，含水量介于約85重量％和約98重量％的水之間。在其他實(shí)施方案中，生物相容性層包含約85重量％和約95重量％之間的水。另外，生物相容性層的含水量可由總含水量或由重量/體積百分?jǐn)?shù)表示。生物相容性層的聚合物含量也可由重量/體積百分?jǐn)?shù)描述。

生物相容性層可還包含具有一個(gè)或多個(gè)亞群或者一種或多種物質(zhì)的生物相容性聚合物群體。在一些情況下，一種或多種物質(zhì)或者一個(gè)或多個(gè)亞群交聯(lián)以形成生物相容性聚合物層。生物相容性聚合物層前體可以提供在含有可交聯(lián)材料的溶液中。一旦交聯(lián)，所述一種或多種物質(zhì)就形成生物相容性聚合物涂層。

在一個(gè)變型中，生物相容性層包含第一聚合物物質(zhì)和第二聚合物物質(zhì)，其至少部分地交聯(lián)在一起以形成生物相容性層。另外，聚合物物質(zhì)或亞群可包含線形和/或支化組分。支化物質(zhì)可包括具有2-臂至12-臂支化的支鏈數(shù)的聚合物。在其他實(shí)施方案中，支化物質(zhì)可包括具有約100個(gè)支鏈或更多的星形支化。

參見圖3a，其示意性地示出了第一支化聚合物物質(zhì)51和第二支化聚合物物質(zhì)52。第一支化聚合物物質(zhì)51具有四個(gè)有著反應(yīng)性官能團(tuán)a的支鏈臂。第二支化聚合物物質(zhì)52示出為具有四個(gè)有著反應(yīng)性官能團(tuán)n的支鏈臂。在一些實(shí)施方案中，第一聚合物物質(zhì)51的反應(yīng)性部分a適于與第二聚合物物質(zhì)52的反應(yīng)性部分b反應(yīng)。部分a與b之間的反應(yīng)可在第一和第二聚合物物質(zhì)之間形成共價(jià)交聯(lián)。圖3b描繪了由通過第一聚合物物質(zhì)的反應(yīng)性基團(tuán)a與第二聚合物物質(zhì)的反應(yīng)性基團(tuán)b之間的反應(yīng)形成的a-n部分交聯(lián)的第一和第二物質(zhì)51、52。在一些實(shí)施方案中，一種或多種聚合物和/或大分子單體物質(zhì)之間的交聯(lián)作用形成生物相容性聚合物層。例如，使聚合物溶液中的一種或多種聚合物物質(zhì)交聯(lián)，可形成具有涂覆醫(yī)療設(shè)備所需的特性的水凝膠。

如可理解的那樣，第一和第二聚合物物質(zhì)的交聯(lián)機(jī)制和/或反應(yīng)可包括本領(lǐng)域已知的任何數(shù)量的合適方法，包括光化學(xué)或熱交聯(lián)。在一些情況下，交聯(lián)可通過生物相容性層中不止一種聚合物物質(zhì)上的相應(yīng)反應(yīng)性基團(tuán)之間的親核共軛反應(yīng)、michael-型反應(yīng)(例如，1,4加成)和/或點(diǎn)擊反應(yīng)進(jìn)行。

對(duì)于生物相容性層中的生物相容性聚合物群體，可使用任何合適的聚合物。在一些情況下，聚合物群體包含衍生自以下的物質(zhì)：聚乙二醇(peg)、磷酰膽堿、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-異丙基丙烯酰胺)(pnipam)、聚丙烯酰胺(pam)、聚(2-噁唑啉)、聚乙烯亞胺(pei)、聚(丙烯酸)、丙烯酸類聚合物如聚甲基丙烯酸酯、聚電解質(zhì)、透明質(zhì)酸、殼聚糖和葡聚糖。在一些實(shí)施方案中，在生物相容性涂層中使用peg聚合物物質(zhì)或大分子單體。在一些實(shí)施方案中，在生物相容性涂層中使用pam聚合物物質(zhì)或大分子單體。在一些實(shí)施方案中，在生物相容性涂層中使用peg聚合物物質(zhì)或大分子單體和pam物質(zhì)或大分子單體。

另外，可使用任何合適的反應(yīng)性部分來使聚合物物質(zhì)和亞群形成所描述的生物相容性聚合物層，包括將反應(yīng)而在聚合物物質(zhì)或亞群之間形成共價(jià)連接的反應(yīng)性官能團(tuán)(例如，反應(yīng)性親核基團(tuán)和電子對(duì)受體)。

1.反應(yīng)性官能團(tuán)

可用于共價(jià)連接和交聯(lián)中的反應(yīng)性官能團(tuán)和反應(yīng)類別是本領(lǐng)域通常已知的。在一些情況下，與反應(yīng)性官能團(tuán)的反應(yīng)的合適類別包括在較溫和的條件下進(jìn)行的那些。這些包括但不限于親核取代(例如，胺和醇與酰鹵和活化酯的反應(yīng))、親電取代(例如，烯胺反應(yīng))和向碳-碳和碳-雜原子多鍵的加成(例如，michael反應(yīng)和diels-alder反應(yīng))。這些及其他可用的反應(yīng)在例如：march,advancedorganicchemistry,3rded.,johnwiley&sons,newyork,1985；hermanson,bioconjugatetechniques,academicpress,sandiego,1996和feeneyetal.,modificationofproteins；advancesinchemistryseries,vol.198,americanchemicalsociety,washington,d.c.,1982中有所討論。

a)胺和氨基-反應(yīng)性基團(tuán)

在一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)性官能團(tuán)選自胺如伯胺或仲胺、肼、酰肼和磺酰肼。胺可例如被?；⑼榛蜓趸?。氨基-反應(yīng)性基團(tuán)的可用非限制性實(shí)例包括n-羥基琥珀酰亞胺(nhs)酯、磺基-nhs酯、亞氨酸酯、異氰酸酯、異硫氰酸酯、酰鹵、芳基疊氮化物、對(duì)-硝基苯基酯、醛、磺酰氯和羧基基團(tuán)。

nhs酯和磺基-nhs酯優(yōu)先與反應(yīng)伙伴的伯(包括芳族)氨基基團(tuán)反應(yīng)。組氨酸的咪唑基團(tuán)已知將與伯胺競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，但反應(yīng)產(chǎn)物不穩(wěn)定并易于水解。反應(yīng)涉及胺對(duì)nhs酯的酸羧基的親核進(jìn)攻以形成酰胺，從而釋放出n-羥基琥珀酰亞胺。

對(duì)于與例如蛋白質(zhì)的胺基團(tuán)的反應(yīng)，亞氨酸酯是最具特異性的?；噭?。在7和10之間的ph下，亞氨酸酯僅與伯胺反應(yīng)。伯胺親核進(jìn)攻酰亞胺酯以產(chǎn)生中間體，該中間體在高ph下分解成脒或在低ph下分解成新的酰亞胺酯。此新的酰亞胺酯可與另一伯胺反應(yīng)，從而交聯(lián)兩個(gè)氨基基團(tuán)，這是據(jù)推定的單官能酰亞胺酯進(jìn)行雙官能反應(yīng)的情況。與伯胺的反應(yīng)的主要產(chǎn)物為脒，其是比初始胺更強(qiáng)的堿。初始氨基基團(tuán)的正電荷因此被保留。結(jié)果，亞氨酸酯不影響軛合物的總電荷。

異氰酸酯(和異硫氰酸酯)與共軛組分的伯胺反應(yīng)以形成穩(wěn)定的鍵。它們與巰基、咪唑和酪氨酰基團(tuán)的反應(yīng)給出相對(duì)不穩(wěn)定的產(chǎn)物。

?；B氮化物也被用作氨基-特異性試劑，其中反應(yīng)伙伴的親核胺在略堿性的條件(例如ph8.5)下進(jìn)攻酸性羧基基團(tuán)。

芳基鹵如1,5-二氟-2,4-二硝基苯優(yōu)先與共軛組分的氨基基團(tuán)和酚基團(tuán)反應(yīng)，但也與其巰基和咪唑基團(tuán)反應(yīng)。

羧酸的對(duì)-硝基苯基酯也是有用的氨基-反應(yīng)性基團(tuán)。雖然試劑特異性不是非常高，但α-和ε-氨基基團(tuán)看起來會(huì)最快地反應(yīng)。

醛將與共軛組分的伯胺反應(yīng)。雖然不穩(wěn)定，但在氨基基團(tuán)與醛反應(yīng)時(shí)將形成schiff堿。然而，當(dāng)軛合到另一雙鍵時(shí)，schiff堿將是穩(wěn)定的。兩個(gè)雙鍵的共振相互作用將防止schiff鍵的水解。此外，高局部濃度的胺可進(jìn)攻烯屬雙鍵以形成穩(wěn)定的michael加成產(chǎn)物。或者，可通過還原胺化形成穩(wěn)定的鍵。

芳族磺酰氯將與共軛組分的多種位點(diǎn)反應(yīng)，但與氨基基團(tuán)的反應(yīng)是最重要的，將產(chǎn)生穩(wěn)定的磺酰胺鍵。

游離羧基基團(tuán)將與可溶于水和有機(jī)溶劑二者中的碳二亞胺反應(yīng)，形成假脲，其可然后偶聯(lián)至可及的胺，產(chǎn)生酰胺鍵。例如，yamadaetal.,biochemistry1981,20:4836-4842教導(dǎo)了如何用碳二亞胺改性蛋白質(zhì)。

b)巰基和巰基-反應(yīng)性基團(tuán)

在另一個(gè)實(shí)施方案中，反應(yīng)性官能團(tuán)選自巰基基團(tuán)(其可轉(zhuǎn)化為二硫化物)和巰基-反應(yīng)性基團(tuán)。巰基-反應(yīng)性基團(tuán)的可用非限制性實(shí)例包括馬來酰亞胺、烷基鹵化物、酰鹵(包括溴乙酰胺或氯乙酰胺)、吡啶基二硫化物和硫代鄰苯二甲酰亞胺。

馬來酰亞胺將優(yōu)先與共軛組分的巰基基團(tuán)反應(yīng)以形成穩(wěn)定的硫醚鍵。它們還將以慢得多的速率與伯氨基基團(tuán)和咪唑基團(tuán)反應(yīng)。然而，在ph7下，馬來酰亞胺基團(tuán)可被認(rèn)為是巰基-特異性基團(tuán)，因?yàn)樵诖藀h下，簡(jiǎn)單硫醇的反應(yīng)速率比相應(yīng)胺的反應(yīng)速率高1000倍。

烷基鹵化物將與巰基基團(tuán)、硫化物、咪唑和氨基基團(tuán)反應(yīng)。在中性到略堿性的ph下，烷基鹵化物將主要與巰基基團(tuán)反應(yīng)以形成穩(wěn)定的硫醚鍵。在較高的ph下，與氨基基團(tuán)的反應(yīng)是有利的。

吡啶基二硫化物將經(jīng)由二硫化物交換與游離的巰基基團(tuán)反應(yīng)得到混合二硫化物。因此，吡啶基二硫化物是較特異性的巰基-反應(yīng)性基團(tuán)。

硫代鄰苯二甲酰亞胺將與游離的巰基基團(tuán)反應(yīng)，也形成二硫化物。

c)其他反應(yīng)性官能團(tuán)

其他示例性的反應(yīng)性官能團(tuán)包括：

(a)羧基基團(tuán)及其各種衍生物，包括但不限于n-羥基苯并三唑酯、酸性鹵化物、?；溥?、硫酯、對(duì)-硝基苯基酯、烷基、烯基、炔基和芳族酯；

(b)羥基基團(tuán)，其可轉(zhuǎn)化為酯、醚、醛等；

(c)鹵代烷基基團(tuán)，其中鹵可用親核基團(tuán)如胺、羧酸根陰離子、硫醇陰離子、碳負(fù)離子或醇鹽離子置換，從而在鹵素原子位點(diǎn)處產(chǎn)生新基團(tuán)的共價(jià)結(jié)合；

(d)親雙烯體基團(tuán)，其能夠參與diels-alder反應(yīng)，例如馬來酰亞氨基基團(tuán)；

(e)醛或酮基團(tuán)，以便可經(jīng)由羰基衍生物如亞胺、腙、半卡胞腙或肟的形成或者經(jīng)由如格氏加成或烷基鋰加成等機(jī)制來實(shí)現(xiàn)后續(xù)衍生化；

(f)烯烴，其可經(jīng)歷例如環(huán)加成、?；?、michael加成等；

(g)環(huán)氧化物，其可與例如胺和羥基基團(tuán)反應(yīng)；

(h)亞磷酰胺和可用于核酸合成中的其他標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)，和

(i)可用來在官能化配體與分子實(shí)體或表面之間形成共價(jià)鍵的任何其他官能團(tuán)。

d)具有非特異性反應(yīng)性的反應(yīng)性官能團(tuán)

除使用位點(diǎn)特異性反應(yīng)性部分外，本發(fā)明還設(shè)想了非特異性反應(yīng)性官能團(tuán)的使用。非特異性基團(tuán)包括例如可光活化基團(tuán)。可光活化基團(tuán)理想地在黑暗中是惰性的，并且在光的存在下轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，可光活化基團(tuán)選自加熱或光解疊氮化物時(shí)生成的氮賓的大分子單體。缺電子的氮賓具有極高的反應(yīng)性并可與多種化學(xué)鍵反應(yīng)，包括n-h、o-h、c-h和c＝c。雖然可采用三種類型的疊氮化物(芳基、烷基和?；苌?，但目前優(yōu)選芳基疊氮化物。光解時(shí)芳基疊氮化物與n-h和o-h的反應(yīng)性好于與c-h鍵。缺電子的芳基氮賓將迅速擴(kuò)環(huán)形成脫氫氮雜卓，其傾向于與親核體反應(yīng)而不是形成c-h插入產(chǎn)物。芳基疊氮化物的反應(yīng)性可因環(huán)中吸電子取代基如硝基或羥基基團(tuán)的存在而增加。此類取代基將把芳基疊氮化物的最大吸收推到更長(zhǎng)的波長(zhǎng)。未取代的芳基疊氮化物在260-280nm的范圍內(nèi)具有最大吸收，而羥基和硝基芳基疊氮化物在超過305nnm之外吸收顯著的光。因此，羥基和硝基芳基疊氮化物可能是優(yōu)選的，因?yàn)榕c未取代的芳基疊氮化物相比，它們?cè)试S對(duì)親和組分采用較無害的光解條件。

在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，可光活化基團(tuán)選自氟化芳基疊氮化物。氟化芳基疊氮化物的光解產(chǎn)物為芳基氮賓，其全部高效率地發(fā)生該基團(tuán)的特征性反應(yīng)，包括c-h鍵插入(keanaetal.,j.org.chem.55:3640-3647,1990)。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，可光活化基團(tuán)選自二苯甲酮?dú)埢?。二苯甲酮試劑通常給出比芳基疊氮化物試劑更高的交聯(lián)產(chǎn)率。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，可光活化基團(tuán)選自重氮化合物，其在光解時(shí)形成缺電子的卡賓。這些卡賓將發(fā)生多種反應(yīng)，包括插入到c-h鍵中、加成到雙鍵(包括芳族體系)、吸引氫和與親核中心配位以產(chǎn)生碳離子。

在還另一個(gè)實(shí)施方案中，可光活化基團(tuán)選自重氮丙酮酸酯。例如，對(duì)-硝基苯基重氮丙酮酸酯的對(duì)-硝基苯基酯將與脂族胺反應(yīng)以產(chǎn)生重氮丙酮酸酰胺，其發(fā)生紫外光解而形成醛。光解的重氮丙酮酸酯改性的親和組分將像甲醛或戊二醛一樣反應(yīng)。

本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠根據(jù)反應(yīng)伙伴選擇反應(yīng)性官能團(tuán)。作為實(shí)例，活化了的酯如nhs酯可為與伯胺的有用伙伴。巰基反應(yīng)性基團(tuán)如馬來酰亞胺可以是sh、硫醇基團(tuán)的可用伙伴。

表1中列出了在本發(fā)明的化合物上和靶向部分(或聚合物或連接基團(tuán))上存在的反應(yīng)性官能團(tuán)的附加示例性組合。

表1

本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)易于理解，許多這些鍵可以多種方式并使用多種條件產(chǎn)生。對(duì)于酯的制備，參見例如march(同上)1157頁；對(duì)于硫酯，參見march(同上)362-363、491、720-722、829、941和1172頁；對(duì)于碳酸酯，參見march(同上)346-347頁；對(duì)于氨基甲酸酯，參見march(同上)1156-57頁；對(duì)于酰胺，參見march(同上)1152頁；對(duì)于脲和硫脲，參見march(同上)1174頁；對(duì)于縮醛和縮酮，參見greene等人(同上)178-210頁和march(同上)1146頁；對(duì)于酰氧烷基衍生物，參見prodrugs:topicalandoculardrugdelivery,k.b.sloan,ed.,marceldekker,inc.,newyork,1992；對(duì)于烯醇酯，參見march(等人)1160頁；對(duì)于n-磺酰酰亞胺酯，參見bundgaardetal.,j.med.chem.,31:2066(1988)；對(duì)于酸酐，參見march(同上)355-56、636-37、990-91和1154頁；對(duì)于n-?；０?，參見march(同上)379頁；對(duì)于n-mannich堿，參見march(同上)800-02和828頁；對(duì)于羥甲基酮酯，參見petraceketal.annalsnyacad.sci.,507:353-54(1987)；對(duì)于二硫化物，參見march(同上)1160頁；并且對(duì)于膦酸酯和氨基磷酸酯。

反應(yīng)性官能團(tuán)可選擇為使得它們不參與或干擾組裝反應(yīng)性配體類似物所必要的反應(yīng)。或者，可通過保護(hù)基團(tuán)的存在保護(hù)反應(yīng)性官能團(tuán)使之不參與反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解如何保護(hù)特定的官能團(tuán)使之不干擾選定的一組反應(yīng)條件。對(duì)于可用的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例，參見greeneetal.,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991。

一般來講，在本發(fā)明的化合物與靶向(或其他)試劑之間形成鍵和任選地連接基團(tuán)之前，會(huì)活化至少一個(gè)化學(xué)官能團(tuán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，可使用各種標(biāo)準(zhǔn)方法和條件來活化各種化學(xué)官能團(tuán)，包括羥基、氨基和羧基基團(tuán)。例如，配體(或靶向試劑)的羥基基團(tuán)可通過用光氣處理來活化以形成相應(yīng)的氯甲酸酯、或用對(duì)-硝基苯基氯甲酸酯處理來活化以形成相應(yīng)的碳酸酯。

在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明采用包含羧基官能團(tuán)的靶向試劑。羧基基團(tuán)可通過例如向相應(yīng)的酰鹵或活性酯的轉(zhuǎn)化來活化。該反應(yīng)可在如march(同上)388-89頁中所描述的各種條件下進(jìn)行。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，酰鹵通過含羧基的基團(tuán)與草酰氯的反應(yīng)制備。將經(jīng)活化的試劑與配體或配體-連接基團(tuán)臂的組合合并，以形成本發(fā)明的軛合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，含羧基的靶向試劑的使用僅是示意性的，可將具有許多其他官能團(tuán)的試劑軛合到本發(fā)明的配體。

參見圖4a，在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)性官能團(tuán)包含硫醇和磺酰部分。反應(yīng)性親核基團(tuán)可以是適于與用作電子對(duì)接受部分的磺?；鶊F(tuán)反應(yīng)的硫醇基團(tuán)。當(dāng)?shù)谝痪酆衔镂镔|(zhì)含有反應(yīng)性硫醇基團(tuán)而第二聚合物物質(zhì)含有反應(yīng)性磺?；鶊F(tuán)時(shí)，第一和第二物質(zhì)之間的交聯(lián)可通過硫醚部分形成(圖4b)。

在其他變型中，生物相容性層中的一種或多種聚合物物質(zhì)通過磺酰部分(例如但不限于亞烷基磺酰部分、二亞烷基磺酰部分、亞乙基磺酰部分或二亞乙基磺酰部分)共價(jià)連接。在另外的變型中，生物相容性層中的一種或多種聚合物物質(zhì)通過磺酰部分和硫醚部分、或亞烷基磺酰部分和硫醚部分、或二亞烷基磺酰部分和硫醚部分、或亞乙基磺酰部分和硫醚部分、或二亞乙基磺酰部分和硫醚部分共價(jià)連接。

在另外的變型中，生物相容性層中的一種或多種聚合物物質(zhì)通過酯部分、或亞烷基酯部分、或亞乙基酯部分、或硫醚部分、或酯部分和硫醚部分、或亞烷基酯部分和硫醚部分、或亞乙基酯部分和硫醚部分共價(jià)連接。

在一些實(shí)施方案中，生物相容性聚合物群體中反應(yīng)性亞群的比率為大約1比1。在其他實(shí)施方案中，亞群或物質(zhì)中之一的濃度比另一物質(zhì)超出約10％至約30％。例如，具有電子對(duì)接受部分的聚合物物質(zhì)的濃度可超過具有反應(yīng)性親核基團(tuán)的另一聚合物物質(zhì)。

另外，當(dāng)?shù)谝缓偷诙酆衔镂镔|(zhì)的濃度為大約1比1時(shí)，每一物質(zhì)的反應(yīng)性部分的相對(duì)數(shù)目可大約相同或不同。例如，與承載親核基團(tuán)的其他聚合物物質(zhì)上反應(yīng)性位點(diǎn)的數(shù)目相比，一種聚合物物質(zhì)可具有更多具有電子對(duì)接受部分的位點(diǎn)。這可例如通過使第一支化聚合物物質(zhì)比承載親核部分的第二聚合物物質(zhì)具有更多具有反應(yīng)性電子對(duì)接受位點(diǎn)的臂來實(shí)現(xiàn)。

2.含peg的生物相容性層

在一些實(shí)施方案中，生物相容性層中的聚合物包含聚乙二醇(peg)。所述peg可包括分子量介于約1kda至約40kda之間的物質(zhì)。在特定的實(shí)施方案中，peg物質(zhì)具有介于約5kda至約30kda之間的分子量。在一些實(shí)施方案中，生物相容性聚合物群體由聚乙二醇(peg)物質(zhì)組成。在其他變型中，具有至少一個(gè)氨基或羧基或硫醇或乙烯基砜或丙烯酸酯部分的peg聚合物(作為生物相容性增強(qiáng)劑)的重均分子量mw可為約500至約1,000,000或約1,000至約500,000。在其他實(shí)施方案中，生物相容性聚合物群體包含不同的peg物質(zhì)。

在一些情況下，聚合物包含peg的亞單元。在一些變型中，醫(yī)療設(shè)備的含peg層的聚合物的亞單元為至少約50％、或至少約75％、至少約90％、或至少約96％、或至少約97％、或至少約98％、或至少約99％或至少約99.5％的水。

在一些情況下，含peg的生物相容性層的含水量介于約59重量％和約98重量％的水之間。在其他實(shí)施方案中，生物相容性層包含介于約50重量％和約75重量％之間的水。在其他實(shí)施方案中，生物相容性層包含介于約75重量％和約95重量％之間的水。在其他實(shí)施方案中，生物相容性層包含介于約85重量％和約95重量％之間的水。

含peg的生物相容性層可包含具有溶脹比的peg水凝膠。為確定溶脹比，peg-水凝膠可在聚合后被立即稱重并然后浸沒于蒸餾水中一段時(shí)間。再次對(duì)溶脹的peg水凝膠稱重以確定吸收到聚合物網(wǎng)絡(luò)中的水的量來確定溶脹比。也基于水溶脹前后的這一比較來確定質(zhì)量倍數(shù)增加。在一些實(shí)施方案中，含peg的層具有小于約10％、或小于約8％、或小于約6％、或小于約5％、或小于約4％、或小于約3％、或小于約2％、或小于約1％的質(zhì)量倍數(shù)增加。在一些情況下，質(zhì)量倍數(shù)增加通過在濕態(tài)時(shí)對(duì)水凝膠稱重并然后對(duì)其脫水并再次稱重來測(cè)量。然后，質(zhì)量倍數(shù)增加為溶脹重量減去干燥重量再除以溶脹重量。對(duì)于不同于本體水凝膠的生物相容性層，這可通過涂覆非水合基底并然后進(jìn)行質(zhì)量變化計(jì)算來實(shí)現(xiàn)。

在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種具有兩種可交聯(lián)peg物質(zhì)的生物相容性層。第一peg物質(zhì)可包含反應(yīng)性官能團(tuán)，其適于與包含peg或pam的第二物質(zhì)上的另一反應(yīng)性官能反應(yīng)。任何所述官能團(tuán)(例如，前一章節(jié)(a)(1))可能適于在第一和第二聚合物物質(zhì)之間形成交聯(lián)。

在一些情況下，第一peg物質(zhì)包含電子對(duì)接受部分，第二聚合物物質(zhì)可包含反應(yīng)性親核部分。一旦通過電子對(duì)接受部分和親核部分之間的反應(yīng)交聯(lián)，peg聚合物網(wǎng)絡(luò)就將形成具有含水量或水濃度的水凝膠。peg水凝膠可用作醫(yī)療設(shè)備的生物相容性涂層，以提供改善的潤(rùn)濕性、潤(rùn)滑性、蛋白耐受性或抗凝血性。

3.活性劑

生物相容性聚合物層可包含一種或多種活性劑。活性劑的實(shí)例包括以下中的一者或多者：藥劑、uv-吸收劑、可見性著色劑、抗微生物劑、抗凝血?jiǎng)⑸锘钚詣?、可浸出?rùn)滑劑、可浸出眼淚穩(wěn)定劑或它們的任何混合物?；钚詣┑钠渌麑?shí)例包括生物活性劑或藥物、納米顆粒、細(xì)胞、溶質(zhì)或蛋白質(zhì)?？蓪⑺鑫镔|(zhì)和材料沉積于醫(yī)療設(shè)備上以增強(qiáng)設(shè)備與身體的相互作用。這些物質(zhì)可由聚合物、藥物或任何其他合適的物質(zhì)組成并可用來治療各種病癥，包括但不限于干眼病、青光眼、黃斑變性、心血管病、血栓形成、腎衰竭、感染、傷口、癌癥或過敏。

活性劑的其他實(shí)例包括抗微生物劑?？刮⑸飫┑囊粋€(gè)實(shí)例為銀納米顆粒。

4.互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)

外部水凝膠網(wǎng)絡(luò)也可由在同步或順序聚合步驟中形成的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)(或半互穿聚合物網(wǎng)絡(luò))組成。例如，在形成初始外水凝膠層后，所述層可在單體溶液如與交聯(lián)劑和引發(fā)劑一道的丙烯酸中溶脹。在暴露于uv光后，將形成第二互穿網(wǎng)絡(luò)。此雙網(wǎng)絡(luò)將賦予額外的機(jī)械強(qiáng)度和耐久性，同時(shí)保持高的含水量和高的生物相容性。

b.醫(yī)療設(shè)備

許多設(shè)備將受益于生物相容性涂層，包括放置在身體或任何其組織或體液內(nèi)或者與身體或任何其組織或體液接觸的任何設(shè)備。所述設(shè)備可在醫(yī)療程序期間暫時(shí)性地放置于身體內(nèi)或可為短期或長(zhǎng)期用途植入身體內(nèi)。

在一些實(shí)施方案中，設(shè)備為導(dǎo)管，其定義為設(shè)計(jì)以承載流體或用作儀器管道的人造管。這包括但不限于就透析來說放置在動(dòng)脈或靜脈中以輸注或移除流體如鹽水或血液的導(dǎo)管。其他實(shí)施方案包括放置在腹膜腔、膀胱或頭骨中的導(dǎo)管。例如，導(dǎo)管的外表面可被涂覆和/或?qū)Ч艿膬?nèi)表面可被涂覆。

另外的實(shí)施方案包括放置在腹膜腔、膀胱或頭骨中的套管針和內(nèi)窺鏡。在一些實(shí)施方案中，醫(yī)療設(shè)備包括腹腔鏡或腹腔鏡工具。還有的實(shí)施方案包括用于為心分流管道灌注流體和血液的管道。

在一些實(shí)施方案中，設(shè)備為放置在皮膚、皮下組織、腹部、脊柱、胸部、腦部或其他體腔中以檢測(cè)、傳輸或記錄數(shù)據(jù)、遞送生物活性物質(zhì)如藥物或者遞送電刺激的可植入設(shè)備。設(shè)備可為短期用途或?yàn)檩^長(zhǎng)期用途放置在身體內(nèi)。這包括但不限于葡萄糖傳感器、內(nèi)窺照相機(jī)、生命體征監(jiān)測(cè)器、藥物貯存庫設(shè)備、神經(jīng)刺激器、超聲、乳房植入物、硅氧烷植入物、鹽水植入物、疝氣網(wǎng)、陰莖植入物、矯形桿、板、針或釘、起搏器、心臟瓣膜、耳管、動(dòng)脈瘤螺圈或眼內(nèi)透鏡。

在一些實(shí)施方案中，設(shè)備是設(shè)計(jì)為使腔穴保持張開的支架，所述腔穴包括血管、膽管、腸、鼻道或鼻腔、竇腔或眼內(nèi)通道。

水凝膠層可設(shè)計(jì)為增加醫(yī)療設(shè)備的生物相容性。在一個(gè)實(shí)例中，親水層可減少伴隨支架的血栓形成。在另一個(gè)實(shí)例中，親水層可設(shè)計(jì)為增大通過導(dǎo)管或其他設(shè)備的血流量。在還另一個(gè)實(shí)例中，親水層可減少對(duì)植入設(shè)備的哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)應(yīng)答。

在一些實(shí)施方案中，醫(yī)療設(shè)備被配置為外用于哺乳動(dòng)物身體上。實(shí)例包括繃帶、傷口敷料、外部傳感器、助聽器或人造皮膚。

在一些實(shí)施方案中，醫(yī)療設(shè)備可為測(cè)試條。測(cè)試條的實(shí)例包括藥物、唾液、尿液、血液和精液的測(cè)試條。

在一些實(shí)施方案中，所述醫(yī)療設(shè)備不是接觸透鏡。

在一些實(shí)施方案中，水凝膠層的性質(zhì)可選擇為滿足所需的光學(xué)特性。例如，水凝膠層可以是基本上光學(xué)透明的或者水凝膠層和設(shè)備可以是基本上光學(xué)透明的。在一些實(shí)施方案中，水凝膠層適于允許光透射通過水凝膠層到達(dá)設(shè)備。

在一些實(shí)施方案中，可選擇或改變水凝膠層的性質(zhì)以衰減x-射線透射。

在一些實(shí)施方案中，水凝膠層適于允許生物分子、葡萄糖、溶質(zhì)、聚合物或藥物的擴(kuò)散。

在一些實(shí)施方案中，水凝膠層具有比下面的設(shè)備表面更低的摩擦系數(shù)。

在一些實(shí)施方案中，與下面的設(shè)備表面相比，水凝膠層具有相對(duì)的蛋白耐受性。

c.生物相容性層向設(shè)備的附連

本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種經(jīng)涂覆醫(yī)療設(shè)備，其具有共價(jià)連接并附連到設(shè)備的生物相容性聚合物層。生物相容性層與醫(yī)療設(shè)備的外表面之間的共價(jià)鍵可理解為是共價(jià)設(shè)置于醫(yī)療設(shè)備的外表面與生物相容性層之間的連接部分。在一些情況下，連接部分將生物相容性層共價(jià)結(jié)合到設(shè)備的外表面。

本文公開的涂層可應(yīng)用于各種不同的材料。外表面材料列表的實(shí)例包括：玻璃、塑料、鈦、不銹鋼、鎳鈦諾、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚酰胺、聚醚氨酯、聚醚氨酯脲、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸2-羥乙酯、聚乙烯醇、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯、聚乳酸、聚原酸酯、醋酸纖維素、膠原或絲。設(shè)備的外表面可包含具有這些材料中的一者或多者的部分。在一些實(shí)施方案中，醫(yī)療設(shè)備的外表面可基本上由這些材料中的一者或多者組成。

在一些實(shí)施方案中，連接部分可包含至少章節(jié)(a)(1)中所述的反應(yīng)性官能團(tuán)。在另外的變型中，連接部分可為由至少章節(jié)(a)(1)中所述的反應(yīng)性官能團(tuán)中的一者或多者之間的反應(yīng)形成的所得部分。例如，連接部分可包括生物相容性層中聚合物物質(zhì)上的電子對(duì)接受基團(tuán)如michael-型michael-型電子對(duì)受體(例如，砜基團(tuán))，其將反應(yīng)而將生物相容性聚合物層共價(jià)結(jié)合到設(shè)備。

有利地，生物相容性聚合物層可通過用來交聯(lián)生物相容性聚合物層的相似反應(yīng)附連到設(shè)備。參見圖5a-5c，生物相容性聚合物層包含具有反應(yīng)性基團(tuán)a的第一聚合物物質(zhì)p1和具有反應(yīng)性基團(tuán)n1的第二聚合物物質(zhì)p2。如前所述，生物相容性聚合物層可通過經(jīng)由反應(yīng)性基團(tuán)a與n1之間的反應(yīng)使第一聚合物物質(zhì)和第二聚合物物質(zhì)交聯(lián)而形成。圖5a描述了醫(yī)療設(shè)備60的前表面64和后表面62上的生物相容性層70a/70b。如圖5a中所示，交聯(lián)63共價(jià)連接第一和第二物質(zhì)而在設(shè)備60的前表面64上形成第一生物相容性聚合物層70a并在設(shè)備60的后表面62上形成第二生物相容性聚合物層70b。

仍然參見圖5a，第一聚合物物質(zhì)還與設(shè)備的外表面形成共價(jià)鍵61。如圖所示，該共價(jià)鍵通過第一聚合物物質(zhì)p1的反應(yīng)性基團(tuán)a與設(shè)備表面形成。在一些實(shí)施方案中，第一聚合物物質(zhì)p1上的反應(yīng)性基團(tuán)a反應(yīng)以(1)交聯(lián)生物相容性聚合物層中的聚合物物質(zhì)和(2)將所形成的生物相容性聚合物層附連到設(shè)備。在這樣的情況下，這允許a部分的第一區(qū)段與n1部分反應(yīng)而a部分的第二區(qū)段與設(shè)備表面反應(yīng)。在一些情況下，第一聚合物物質(zhì)p1的濃度和/或第一聚合物物質(zhì)的可用反應(yīng)性a部分的數(shù)量超過第二聚合物物質(zhì)的相應(yīng)濃度和/或可用反應(yīng)性n1部分。

參見圖5b，設(shè)備可包含反應(yīng)性部分n2。反應(yīng)性部分n2可適于與生物相容性聚合物層中聚合物物質(zhì)的反應(yīng)性基團(tuán)反應(yīng)。在一些情況下，反應(yīng)性部分n2僅與聚合物物質(zhì)中之一反應(yīng)。參見圖5c，反應(yīng)性部分n2與第一物質(zhì)p1上的反應(yīng)性基團(tuán)a反應(yīng)而在生物相容性聚合物層與設(shè)備之間形成共價(jià)結(jié)合。

如可理解的那樣，用于將生物相容性聚合物層附連到設(shè)備的反應(yīng)可包括任何數(shù)量的本領(lǐng)域已知的合適方法，包括至少章節(jié)(a)(1)中描述的那些。在一些情況下，共價(jià)連接通過生物相容性層中不止一種聚合物物質(zhì)上相應(yīng)的反應(yīng)性基團(tuán)之間的親核共軛反應(yīng)、michael-型反應(yīng)(例如，1,4加成)和/或點(diǎn)擊反應(yīng)發(fā)生。

在一些情況下，反應(yīng)性的a基團(tuán)為電子對(duì)受體，而反應(yīng)性基團(tuán)n1和n2為反應(yīng)性親核基團(tuán)。n1和n2可為相同或不同的反應(yīng)性基團(tuán)。繼續(xù)圖5a-5c中示出的實(shí)例，生物相容性聚合物層通過反應(yīng)性的a基團(tuán)與反應(yīng)性親核體n1之間的第一反應(yīng)形成。另外，生物相容性聚合物層通過反應(yīng)性的a基團(tuán)與親核體n2之間的第二反應(yīng)共價(jià)結(jié)合到芯。這兩個(gè)反應(yīng)可在同一反應(yīng)容器中同時(shí)或接近同時(shí)地發(fā)生。

當(dāng)反應(yīng)性官能團(tuán)包含硫醇和磺酰部分時(shí)，反應(yīng)性的a基團(tuán)可以是第一peg大分子單體上的磺酰基團(tuán)。砜部分用作第一peg大分子單體上的電子對(duì)接受部分。反應(yīng)性親核體n1和/或n2可為硫醇基團(tuán)(參見圖4a)。對(duì)于第一反應(yīng)，第一和第二大分子單體通過反應(yīng)性的硫醇和磺?；鶊F(tuán)形成交聯(lián)，這可產(chǎn)生硫醚部分(參見圖4b)。當(dāng)設(shè)備上的n2親核體也為硫醇時(shí)，也可通過第一peg大分子單體上的磺酰部分與設(shè)備表面上的n2之間的反應(yīng)形成硫醚。

如可理解的那樣，設(shè)備上的親核基團(tuán)(或其他類型的反應(yīng)性基團(tuán))不必與生物相容性聚合物層上的反應(yīng)性基團(tuán)相同。然而，采用相同的反應(yīng)性基團(tuán)可提供一些優(yōu)勢(shì)，例如相應(yīng)反應(yīng)的可控性和可預(yù)測(cè)性。

在其他變型中，生物相容性聚合物層通過磺酰部分(例如但不限于亞烷基磺酰部分、二亞烷基磺酰部分、亞乙基磺酰部分或二亞乙基磺酰部分)共價(jià)連接到設(shè)備表面。在另外的變型中，生物相容性聚合物層通過磺酰部分和硫醚部分、或亞烷基磺酰部分和硫醚部分、或二亞烷基磺酰部分和硫醚部分、或亞乙基磺酰部分和硫醚部分、或二亞乙基磺酰部分和硫醚部分共價(jià)連接到設(shè)備。

在另外的變型中，生物相容性聚合物層通過酯部分、或亞烷基酯部分、或亞乙基酯部分、或硫醚部分、或酯部分和硫醚部分、或亞烷基酯部分和硫醚部分、或亞乙基酯部分和硫醚部分共價(jià)結(jié)合到設(shè)備。

在另外的實(shí)施方案中，設(shè)備與生物相容性層之間的鍵是共價(jià)鍵，特別排除任何其他形式的化學(xué)鍵或締合。例如，如所述的水凝膠層可通過由共價(jià)鍵組成的化學(xué)鍵結(jié)合到設(shè)備的表面。

e.接觸角

有利地，一些設(shè)想的經(jīng)涂覆設(shè)備提供有生物相容性聚合物層，其具有彼此交聯(lián)的親水聚合物的群體，此外，所述親水聚合物的群體作為一個(gè)整體共價(jià)結(jié)合到設(shè)備或?qū)印＿@樣，生物相容性聚合物層可改善設(shè)備的親水性。

水凝膠層的親水性或潤(rùn)濕性可通過實(shí)施稱為俘泡接觸角試驗(yàn)的方法的接觸角測(cè)角儀測(cè)量，這將在下文更詳細(xì)地描述。相對(duì)較高的親水性伴隨相對(duì)較低的前進(jìn)接觸角。

在根據(jù)所公開技術(shù)的設(shè)備的典型實(shí)施方案中，當(dāng)設(shè)備經(jīng)受氣泡接觸角試驗(yàn)時(shí)，醫(yī)療設(shè)備顯示出在約20°至約75°的范圍內(nèi)的前進(jìn)接觸角。在更特別的實(shí)施方案中，醫(yī)療設(shè)備顯示出在約35°至約55°的范圍內(nèi)的前進(jìn)接觸角。

圖6a–6c示出了設(shè)備工業(yè)中作為表面的潤(rùn)濕性或親水性的替代測(cè)量通常使用的俘泡試驗(yàn)的方面，如由技術(shù)的實(shí)施方案所提供。圖6a示出了用于俘泡試驗(yàn)的裝置100。裝置100包括與測(cè)試設(shè)備104通信的設(shè)備固持夾具102?？諝馀?06從注射器泵108定位于測(cè)試設(shè)備的表面處。測(cè)試設(shè)備104被描述為具有彎曲表面；然而，也可測(cè)試具有不同幾何形狀的設(shè)備。

圖6b示出了當(dāng)空氣泡正貼靠設(shè)備膨脹或者正從設(shè)備回縮時(shí)在設(shè)備的表面與空氣泡之間的水溶液中發(fā)生的接觸角的示意圖。

圖6c提供了當(dāng)氣泡正貼靠設(shè)備膨脹并然后回縮時(shí)產(chǎn)生的示意性角度系列。圖的左側(cè)示出了試驗(yàn)的“后退期”；圖的右側(cè)示出了試驗(yàn)的“前進(jìn)期”。在左邊，在氣泡先在將為氣泡與設(shè)備之間的中心接觸點(diǎn)之處接觸后，相互接觸的面積將變大，周圍的水性空間將從中心接觸點(diǎn)后退。因此，這被稱為“后退期”。在右邊，隨著氣泡回縮，水性溶液將向著氣泡與設(shè)備之間的中心接觸點(diǎn)前進(jìn)。因此，這被稱為試驗(yàn)的“前進(jìn)期”。這些特性可在試驗(yàn)過程中錄像以捕獲動(dòng)態(tài)。在錄制的視頻中，可使用基于軟件的邊緣檢測(cè)和角度分離技術(shù)來測(cè)量氣泡和設(shè)備的界面處的后退角和前進(jìn)角。

在試驗(yàn)的前進(jìn)和后退部分二者中，小的角度反映了設(shè)備表面對(duì)水而不是空氣的較高親和力。因此，在設(shè)備表面的小接觸角和親水性或潤(rùn)濕性之間存在關(guān)聯(lián)。相比之下，大的接觸角反映了設(shè)備表面與水的親和力相對(duì)缺乏。通過該試驗(yàn)，可以量化技術(shù)的設(shè)備實(shí)施方案的親水性。

在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，具有如所述的生物相容性聚合物層的設(shè)備具有至少20度、或至少25度、或至少30度、或至少35度、或至少40度的前進(jìn)接觸角。在另一個(gè)實(shí)施方案中，前進(jìn)接觸角介于約20度和約40度之間、或約20度和約35度之間、或約20度和約30度之間、或約20度和約25度之間、或約25度和約40度之間、或約25度和約35度之間、或約25度和約30度之間、或約30度和約40度之間、或約35度和約40度之間。在另一個(gè)變型中，前進(jìn)接觸角為至少約8度、或至少約9度、或至少約10度、或至少約11度、或至少約12度、或至少約13度。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，前進(jìn)接觸角介于約8度和約20度之間、或約8度和約17度之間、或約8度和約14度之間、約8度和約12度之間、或約9度和約20度之間、或約9度和約17度之間、或約9度和約14度之間、約9度和約12度之間、或約10度和約20度之間、或約10度和約17度之間、或約10度和約14度之間、約10度和約12度之間、或約11度和約20度之間、或約11度和約17度之間、或約11度和約14度之間。

圖15示出了對(duì)所述的設(shè)想實(shí)施方案測(cè)得的接觸角。批號(hào)針對(duì)由所述的方法進(jìn)行的測(cè)量實(shí)施方案示出。

f.制造經(jīng)涂覆設(shè)備或多層設(shè)備的方法

本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制造所述的經(jīng)涂覆和/或分層設(shè)備的方法。

在一些實(shí)施方案中，所述方法包括使設(shè)備的表面與生物相容性聚合物溶液反應(yīng)的步驟。生物相容性聚合物溶液可含有一種或多種適于反應(yīng)而在設(shè)備的至少一部分上形成涂層的亞群或物質(zhì)。在一些情況下，生物相容性聚合物溶液反應(yīng)而在設(shè)備上形成交聯(lián)涂層。涂層可以是部分或基本上完全交聯(lián)的。

如圖3a中所示，生物相容性聚合物溶液可包含具有反應(yīng)性基團(tuán)a的第一聚合物物質(zhì)和具有反應(yīng)性基團(tuán)n的第二聚合物物質(zhì)。生物相容性聚合物層可通過使第一和第二聚合物物質(zhì)上的反應(yīng)性基團(tuán)反應(yīng)形成交聯(lián)的生物相容性聚合物層而形成于醫(yī)療設(shè)備表面上。如圖3b中所示，反應(yīng)性基團(tuán)a和n可在第一和第二聚合物物質(zhì)之間形成共價(jià)鍵54，從而交聯(lián)兩種物質(zhì)并產(chǎn)生生物相容性聚合物層。在一些情況下，相應(yīng)的聚合物物質(zhì)上第一和第二反應(yīng)性基團(tuán)之間的反應(yīng)形成水凝膠。

如所述的那樣，可采用任何合適的反應(yīng)來形成生物相容性聚合物層。這些包括(而不限于)親核共軛反應(yīng)、michael-型反應(yīng)(例如，1,4親核加成反應(yīng))和/或點(diǎn)擊反應(yīng)。在一些情況下，反應(yīng)性基團(tuán)a和n分別為電子對(duì)接受部分和親核部分。

另外，在一些變型中，生物相容性聚合物層中的聚合物物質(zhì)或亞群可包含peg物質(zhì)。在一些情況下，第一peg物質(zhì)與第二聚合物物質(zhì)(如peg或pam物質(zhì))反應(yīng)以形成生物相容性聚合物層。例如，第一peg物質(zhì)可包含適于與第二peg物質(zhì)或pam物質(zhì)的親核反應(yīng)性部分反應(yīng)的電子對(duì)受體以共價(jià)連接所述聚合物物質(zhì)。

一些實(shí)施方案提供了生物相容性聚合物層與設(shè)備之間的共價(jià)結(jié)合。例如，生物相容性聚合物層或溶液內(nèi)的一種或多種聚合物亞群或物質(zhì)可適于與設(shè)備反應(yīng)以在生物相容性層與設(shè)備之間形成共價(jià)結(jié)合。在一些情況下，結(jié)合生物相容性聚合物層的方法包括使至少一種聚合物物質(zhì)與設(shè)備表面上的反應(yīng)性位點(diǎn)反應(yīng)以在聚合物物質(zhì)與設(shè)備表面之間形成共價(jià)鍵的步驟。

在一些實(shí)施方案中，改性設(shè)備的外表面包括以下中的一者或多者：ph調(diào)節(jié)、等離子體活化、光活化、液體單體混合物的活化、濕活化、和添加將與設(shè)備的外表面反應(yīng)但仍留下反應(yīng)性位點(diǎn)的單體。

再參見圖5a-5c，第一聚合物物質(zhì)p1可包含適于與設(shè)備60表面的反應(yīng)性基團(tuán)n2反應(yīng)的反應(yīng)性基團(tuán)a。a與n2基團(tuán)之間的反應(yīng)在第一聚合物物質(zhì)p1與設(shè)備60之間產(chǎn)生共價(jià)鍵61。如所示的那樣，反應(yīng)性基團(tuán)a也可適于與第二聚合物物質(zhì)p2的另一反應(yīng)性部分n1反應(yīng)以形成生物相容性聚合物層。這樣，p1與p2之間的第一反應(yīng)形成生物相容性聚合物層，第二反應(yīng)將所述生物相容性聚合物層偶聯(lián)到設(shè)備。

在一些情況下，第一聚合物物質(zhì)p1上的相同反應(yīng)性基團(tuán)a能夠與反應(yīng)性部分n1或n2反應(yīng)。在一個(gè)變型中，反應(yīng)性的a基團(tuán)的第一區(qū)段與n1部分反應(yīng)而該反應(yīng)性基團(tuán)的第二區(qū)段與n2部分反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)性的a基團(tuán)的第一和第二區(qū)段在同一聚合物物質(zhì)分子上。在另外的變型中，反應(yīng)性的a基團(tuán)的第一和第二區(qū)段在同一聚合物物質(zhì)的不同支鏈臂上。p1與p2和p1與芯之間的雙重反應(yīng)可在同一反應(yīng)性容器中和同一反應(yīng)時(shí)間過程中(或反應(yīng)時(shí)間的某個(gè)部分重疊)發(fā)生。

如所述的那樣，可采用任何合適的反應(yīng)來形成生物相容性聚合物層和將所述生物相容性聚合物層附連到醫(yī)療設(shè)備。這些包括(不限于)親核共軛反應(yīng)、michael-型反應(yīng)(例如，1,4親核加成反應(yīng))和/或點(diǎn)擊反應(yīng)。例如，所述多個(gè)反應(yīng)可均為親核共軛反應(yīng)。或者，所述多個(gè)反應(yīng)可為不同類型的反應(yīng)。

在一些實(shí)施方案中，所述第一和第二反應(yīng)為親核共軛反應(yīng)，更特別地，均為1,4-親核加成michael-型反應(yīng)。舉例來說，在一些實(shí)施方案中，第一大分子單體群體的親核反應(yīng)性部分包含硫醇基團(tuán)，第二大分子單體群體的電子對(duì)接受部分包含砜基團(tuán)。

在所述方法的其他實(shí)施方案中，第一和第二親核共軛反應(yīng)可更廣義地描述為“點(diǎn)擊”型反應(yīng)。按照karlsharpless等人最初的描述，點(diǎn)擊反應(yīng)指的是大分子的模塊化組裝，其典型地發(fā)生在水性環(huán)境中，因大的熱力學(xué)力驅(qū)動(dòng)至完成而提供高產(chǎn)率，并且基本上不產(chǎn)生副產(chǎn)物或產(chǎn)生對(duì)生物系統(tǒng)無毒的副產(chǎn)物。點(diǎn)擊反應(yīng)對(duì)于針對(duì)設(shè)備制備的應(yīng)用是有利的，因?yàn)樵O(shè)備可在水溶液中反應(yīng)，無有毒副產(chǎn)物，快速且產(chǎn)率高。

可以在我們的浸沒式浸涂工藝中用來附連支化聚合物的點(diǎn)擊型反應(yīng)的其他實(shí)例包括(a)通常，一般的硫醇-烯點(diǎn)擊反應(yīng)，(b)[3+2]環(huán)加成，包括huisgen1,2-偶極環(huán)加成，(c)diels-alder反應(yīng)，(d)異腈(異氰化物)與四嗪之間的[4+1]環(huán)加成，(e)親核取代，尤其是對(duì)小的應(yīng)變環(huán)如環(huán)氧和氮丙啶化合物，(f)脲的羰基化學(xué)樣形成，和(g)對(duì)碳-碳雙鍵的加成反應(yīng)，如涉及二羥基化反應(yīng)或硫醇-炔反應(yīng)中的炔烴。

在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，制造所述經(jīng)涂覆設(shè)備的方法包括步驟：使設(shè)備的外表面與生物相容性聚合物溶液的第一peg物質(zhì)反應(yīng)，其中所述第一peg物質(zhì)包含電子對(duì)接受部分并且所述電子對(duì)接受部分的第一區(qū)段通過第一親核共軛反應(yīng)形成與設(shè)備的外表面的共價(jià)結(jié)合；和使生物相容性聚合物溶液的第一peg物質(zhì)與生物相容性聚合物溶液的第二聚合物物質(zhì)反應(yīng)，所述第二聚合物物質(zhì)包含適于在第二親核共軛反應(yīng)中共價(jià)連接到第一peg物質(zhì)的電子對(duì)接受部分的第二區(qū)段的親核反應(yīng)性部分，從而至少部分地交聯(lián)所述第一和第二物質(zhì)，其中水凝膠涂層形成并且通過第一和第二親核共軛反應(yīng)共價(jià)結(jié)合到設(shè)備的外表面。

在另外的實(shí)施方案中，方法包括活化設(shè)備的表面?；罨砻婵稍诒砻嫔闲纬啥鄠€(gè)化學(xué)反應(yīng)性位點(diǎn)。反應(yīng)性位點(diǎn)可以是，例如，供與生物相容性聚合物反應(yīng)的親核位點(diǎn)。

參見圖7，其示出了無反應(yīng)性位點(diǎn)的醫(yī)療設(shè)備表面160在活化或改性工藝后具有多個(gè)反應(yīng)性位點(diǎn)162。在一些情況下，使用等離子體工藝來活化設(shè)備的表面?；罨に嚳砂ㄊ乖O(shè)備的外表面暴露于氣體等離子體的步驟。在一些實(shí)施方案中，將設(shè)備轉(zhuǎn)移到固持設(shè)備，通常是金屬，并放置在真空等離子體室中。設(shè)備在大氣等離子體中進(jìn)行等離子體處理以在表面上形成反應(yīng)性位點(diǎn)。在一些情況下，向設(shè)備以200mtorr施加大氣等離子體約3分鐘，從而在設(shè)備上產(chǎn)生親核官能位點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，在等離子體處理之前將設(shè)備脫水。

在另外的變型中，設(shè)備表面可通過等離子體處理來活化，優(yōu)選在氧氣或氮?dú)庵?。例如，設(shè)想的方法可包括在氮等離子體中活化芯材料。在其他變型中，表面可通過在二氧化碳、一氧化碳、氬氣、一氧化二氮、氫氣或空氣中等離子體處理來活化。

在一些實(shí)施方案中，改性設(shè)備的外表面將在所述外表面上形成多個(gè)反應(yīng)性親核位點(diǎn)或多個(gè)親電位點(diǎn)。

在一些實(shí)施方案中，改性醫(yī)療設(shè)備的任何其他表面可通過向用來形成醫(yī)療設(shè)備的一部分的預(yù)聚混合物中添加雙官能單體或聚合物來進(jìn)行。所述雙官能單體或聚合物不實(shí)質(zhì)性地改變接觸透鏡的機(jī)械性質(zhì)。所述雙官能單體或聚合物將在醫(yī)療設(shè)備的表面上提供額外的親核或親電反應(yīng)性位點(diǎn)。

在一些實(shí)施方案中，改性醫(yī)療設(shè)備的外表面包括添加將與醫(yī)療設(shè)備表面反應(yīng)、但在反應(yīng)后仍將留下反應(yīng)性位點(diǎn)的單體。

在其他實(shí)施方案中，設(shè)備表面的活化也可通過暴露于提高的ph、例如高于11的溶液ph來進(jìn)行。

在另外的實(shí)施方案中，活化也可通過改性單體混合物、使之包含對(duì)支化的生物相容性涂層聚合物具有反應(yīng)性的基團(tuán)來進(jìn)行。單體混合物的活化可以是直接活化或用受保護(hù)基團(tuán)活化，所述受保護(hù)基團(tuán)例如通過光或改變ph來裂解。在其他情況下，可使用包含巰基的官能硅烷和氨基硅烷的等離子體聚合來進(jìn)行活化。另外，也可使用烯丙醇和烯丙胺的等離子體聚合來進(jìn)行活化。

在一些實(shí)施方案中，設(shè)備活化或改性步驟將產(chǎn)生反應(yīng)性基團(tuán)n2(圖5b中所示)，其能夠與生物相容性聚合物層中的至少一種聚合物物質(zhì)反應(yīng)。在一些情況下，生物相容性聚合物層中的至少一種聚合物物質(zhì)將與設(shè)備外表面上的多個(gè)反應(yīng)性位點(diǎn)中的一部分反應(yīng)而在生物相容性聚合物層與設(shè)備表面之間形成共價(jià)結(jié)合。在一些情況下，于在設(shè)備表面上形成生物相容性聚合物層之前，將設(shè)備活化。

在一些實(shí)施方案中，制造經(jīng)涂覆設(shè)備的方法包括使經(jīng)活化的設(shè)備表面與官能化生物相容性聚合物的群體反應(yīng)的步驟。例如，生物相容性聚合物可包含官能化的支化生物相容性大分子單體的群體，其具有由親核反應(yīng)性部分官能化的第一亞群和由電子對(duì)接受部分官能化的第二亞群。在另外的實(shí)施方案中，所述方法可包括使兩種大分子單體亞群的官能部分在第一親核共軛反應(yīng)中彼此反應(yīng)以在所述兩種大分子單體亞群之間形成共價(jià)鍵，從而形成交聯(lián)的聚合物網(wǎng)絡(luò)。

所述方法可還包括使第二大分子單體亞群的電子對(duì)接受部分與經(jīng)活化設(shè)備表面的親核部分在第二親核共軛反應(yīng)中反應(yīng)以將電子對(duì)接受部分共價(jià)結(jié)合到設(shè)備表面。當(dāng)完成時(shí)，所述第一和第二親核共軛反應(yīng)將產(chǎn)生其上共價(jià)結(jié)合有交聯(lián)的生物相容性水凝膠層的設(shè)備。

如所述的那樣，第一和第二親核共軛反應(yīng)可為相同的類型，反應(yīng)的區(qū)別在于具有不同的反應(yīng)物。兩個(gè)反應(yīng)可能涉及相同的電子對(duì)受體，如生物相容性聚合物物質(zhì)包含可參與多個(gè)反應(yīng)的電子對(duì)受體。所述多個(gè)反應(yīng)的區(qū)別可在于具有不同的親核反應(yīng)性母體分子，在一種情況下，生物相容性聚合物物質(zhì)具有親核部分，在第二種情況下，設(shè)備表面具有親核部分。

參見圖8，其示出了兩個(gè)示例性的共軛加成反應(yīng)214、216和主要反應(yīng)物的示意圖200。主要反應(yīng)物可理解為親核部分202和電子對(duì)接受部分204。在第一個(gè)反應(yīng)中，具有親核官能部分的反應(yīng)物如peg-硫醇206與具有電子對(duì)接受官能部分的反應(yīng)物204如peg-砜204反應(yīng)；反應(yīng)214的產(chǎn)物為peg分子的連接對(duì)，其通過中心硫醚鍵連接。隨著反應(yīng)在官能化的peg分子間進(jìn)行，peg呈連接網(wǎng)絡(luò)的形式，并且由于peg網(wǎng)絡(luò)是生物相容性的，故在水性環(huán)境中，該網(wǎng)絡(luò)呈一體化水凝膠的形式。

在第二個(gè)反應(yīng)216中，具有電子對(duì)接受官能部分的反應(yīng)物204如peg-砜204與醫(yī)療設(shè)備表面上的親核位點(diǎn)210反應(yīng)；此第二反應(yīng)216的產(chǎn)物為peg-砜與設(shè)備之間的共價(jià)鍵。如上，由于也引入將共價(jià)連接到經(jīng)活化設(shè)備表面的個(gè)體分子作為水凝膠結(jié)構(gòu)的組成部分，故水凝膠結(jié)構(gòu)將作為一個(gè)整體共價(jià)連接到設(shè)備。

圖9a–9d示出了如圖8中示意性地描繪的反應(yīng)物和反應(yīng)的更詳細(xì)和特定的方面。圖9a示出了通過等離子體處理來活化的設(shè)備表面以產(chǎn)生覆蓋了經(jīng)活化親核位點(diǎn)的床的表面。圖9b示出了反應(yīng)物的實(shí)例包括peg分子、michael-型電子受體如乙烯基砜部分、親核官能團(tuán)如硫醇的結(jié)構(gòu)和michael型反應(yīng)自身的詳細(xì)情況。

圖9c-9d示出了其中支化的生物相容性聚合物物質(zhì)的兩個(gè)亞群——具有親核官能團(tuán)(n)的第一亞群和具有電子對(duì)接受官能團(tuán)(a)的第二亞群——在浸泡親核活化(n)設(shè)備的反應(yīng)溶液中的反應(yīng)過程。在圖9d的下部分中，按照如圖8中所示的第一反應(yīng)，兩個(gè)亞群的反應(yīng)個(gè)體成員已開始通過它們的官能團(tuán)連接于一起以形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)。并且，按照如圖8中所示的第二反應(yīng)，生物相容性聚合物的電子對(duì)接受部分(a)參與和設(shè)備表面上的親核位點(diǎn)的共價(jià)連接，從而將水凝膠網(wǎng)絡(luò)共價(jià)結(jié)合到設(shè)備表面。

圖10a-10b提供了用來制造具有共價(jià)結(jié)合的水凝膠膜的設(shè)備的兩種工藝變型的流程圖。圖10a示出了包括等離子體活化方法的工藝。此類等離子體處理可包括暴露于氧等離子體或氮等離子體中的任何一者。圖10b示出了包括化學(xué)或“濕法”活化方法的工藝。

如圖10a中所述，醫(yī)療設(shè)備表面320經(jīng)等離子體處理(322)以在設(shè)備表面上形成多個(gè)反應(yīng)性位點(diǎn)。這可通過將設(shè)備放置于真空等離子體室中來實(shí)現(xiàn)。在一些實(shí)施方案中，將設(shè)備轉(zhuǎn)移到固持設(shè)備(通常是金屬)，并放置在真空等離子體室中。

仍參見圖10a，在設(shè)備表面被活化后，將經(jīng)活化的設(shè)備放置到包含涂層聚合物和/或涂層聚合物物質(zhì)或前體的溶液中(324)。涂層聚合物可為所述包含生物相容性聚合物群體的任何所述生物相容性聚合物，所述群體包含官能化的支化peg物質(zhì)的亞群。在一些情況下，所述溶液還包括異丙醇和水。所述溶液可具有>7的ph?？蓪⑷芤簲噭?dòng)以產(chǎn)生經(jīng)充分?jǐn)嚢璧脑〔⒆屧O(shè)備在此溶液中溫育一段時(shí)間。在一些情況下，溫育時(shí)間為約50分鐘。

任選地，涂覆工藝可包括提取步驟以從設(shè)備移除不希望有的組分。例如，當(dāng)基于硅氧烷的透鏡芯被用于基料或基材時(shí)，透鏡芯中未反應(yīng)的硅氧烷分子將被提取或擴(kuò)散出設(shè)備。有利地，提取工藝移除可能從設(shè)備浸出到身體組織中的原始芯材料(例如，對(duì)于含硅氧烷的芯來說，原始硅氧烷)。這樣，工藝的進(jìn)一步步驟可包括將設(shè)備轉(zhuǎn)移到異丙醇和水的溶液中一段時(shí)間如約50分鐘(326)以繼續(xù)從設(shè)備提取未反應(yīng)的硅氧烷分子。另外，作為第二沖洗(328)，可將設(shè)備轉(zhuǎn)移到異丙醇和水的新鮮溶液中一段時(shí)間如約50分鐘以從設(shè)備進(jìn)一步提取未反應(yīng)的硅氧烷分子。在一些變型中，也可將設(shè)備轉(zhuǎn)移到水浴(330)中以在水中平衡一段時(shí)間(例如，約50分鐘)。

另外，如圖10a中所示，可將設(shè)備轉(zhuǎn)移到具有包裝溶液的包裝容器中(332)。設(shè)備也可經(jīng)高壓消毒(334)。在一些情況下，設(shè)備在約250℉下高壓消毒約30分鐘。

圖10b描述了用于活化設(shè)備和涂覆經(jīng)活化設(shè)備的濕法活化工藝。該工藝可從呈水合態(tài)的醫(yī)療設(shè)備開始(370)。下一步可包括活化已水合的設(shè)備(372)。這可通過等離子體或化學(xué)處理來實(shí)現(xiàn)。例如，可使用臭氧來活化設(shè)備表面。一旦活化，即可將經(jīng)活化設(shè)備放置到含涂層材料的溶液中(374)。該溶液可包含如所述的生物相容性聚合物溶液和水。在一些情況下，溶液在>7的ph下?？蓪⑷芤簲噭?dòng)以產(chǎn)生經(jīng)充分?jǐn)嚢璧脑〔⒆屧O(shè)備在其中溫育。在一些情況下，設(shè)備溫育約50分鐘。

接下來，可將設(shè)備轉(zhuǎn)移到水浴中以在水(376)中平衡。平衡步驟也可用來從設(shè)備洗滌多余的聚合物。設(shè)備可在水中平衡約50分鐘。可將設(shè)備轉(zhuǎn)移到具有包裝溶液的包裝容器中(378)。另外，作為另一步驟，可將設(shè)備高壓消毒。在一些情況下，設(shè)備在約250℉下高壓消毒約30分鐘。高壓消毒步驟之后，所得經(jīng)涂覆設(shè)備即已準(zhǔn)備就緒可使用了(382)。

有利地，本文所述的方法提供了一種成本有效的、可與工業(yè)中目前采用的設(shè)備制造工藝整合的涂覆工藝。

所述方法的一些實(shí)施方案可理解為浸沒式方法，其中經(jīng)活化設(shè)備被浸沒于被攪拌容器內(nèi)的反應(yīng)溶液中，所述溶液包含生物相容性大分子單體反應(yīng)物，所述反應(yīng)容器運(yùn)行以取得適宜的反應(yīng)條件。在生物化學(xué)工程術(shù)語中，反應(yīng)容器和條件的方面可理解為在連續(xù)攪拌的反應(yīng)罐(cstr)中進(jìn)行。在典型的實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟在具有水性溶劑的反應(yīng)溶液內(nèi)進(jìn)行。此類水性溶劑可包括水、甲醇、乙醇或?qū)⒃鋈躳eg的任何合適的水性溶劑中的任何一者或多者。

圖11a提供了一種適于進(jìn)行所述反應(yīng)的連續(xù)攪拌罐反應(yīng)器(cstr)400的示意圖。cstr400包括攪動(dòng)器402以攪拌罐內(nèi)的反應(yīng)內(nèi)容物。進(jìn)給管線或?qū)Ч茉试S包含生物相容性聚合物溶液的反應(yīng)溶液的輸入或流入(406)，所述生物相容性聚合物溶液含有至少一種聚合物物質(zhì)。如所示的那樣，第一和第二聚合物物質(zhì)流入cstr400中。在一些情況下，所述第一和第二聚合物物質(zhì)分別具有不同的流速vp1和vp2。在其他情況下，流速可相同。

圖11a示出了cstr400中多個(gè)可植入醫(yī)療設(shè)備，如傳感器404a和404b。在一些情況下，可植入醫(yī)療設(shè)備可固持在具有開口或足夠孔隙率的網(wǎng)架中，以允許被固持的可植入醫(yī)療設(shè)備與cstr中的溶液之間的接觸。技術(shù)人員應(yīng)理解，可基于待涂覆醫(yī)療設(shè)備的尺寸和形狀來采用不同的罐幾何形狀。

圖11a還示出了用于從cstr400移除流體的輸出或流出開口或?qū)Ч?08。在一些情況下，被移除的流體為用過的反應(yīng)流體。被移除流體的流速可設(shè)計(jì)為v0。

在一些情況下，tp指聚合物停留時(shí)間，tc指在cstr400中的接觸停留時(shí)間。圖11b示出了聚合物涂層粒度與在cstr400中的時(shí)間之間的關(guān)系，其中tp為1-72小時(shí)，tc為0.25-24小時(shí)。

在一些變型中，在反應(yīng)溶液內(nèi)，溶液中生物相容性大分子單體的總濃度通常在約0.01(重量/體積)％和約0.50(重量/體積)％之間。在一些實(shí)施方案中，第一和第二大分子單體亞群以基本上相等的濃度存在于所述溶液中。然而，在其他實(shí)施方案中，第二大分子單體亞群的反應(yīng)性部分(電子對(duì)受體)的濃度超過第一大分子單體亞群的反應(yīng)性部分(親核體)的濃度。

就水凝膠涂覆醫(yī)療設(shè)備的形成實(shí)施方案的目的而言，使電子對(duì)反應(yīng)性部分相對(duì)于親核反應(yīng)性部分過量對(duì)于本文包含的反應(yīng)可能是有利的，因?yàn)槿绱斯倌芑纳锵嗳菪跃酆衔飦喨旱碾娮訉?duì)接受部分可參與兩個(gè)反應(yīng)。由電子對(duì)受體官能化的聚合物亞群將參與(1)與由親核體官能化的亞群的共價(jià)交聯(lián)和(2)向醫(yī)療設(shè)備表面上的親核位點(diǎn)的共價(jià)結(jié)合。相比之下，由親核部分官能化的聚合物亞群僅參與單個(gè)反應(yīng)，在其中，其與由電子對(duì)接受部分官能化的聚合物亞群接合。

反應(yīng)物濃度也可適當(dāng)?shù)馗鶕?jù)參與者大分子單體的反應(yīng)性部分的相對(duì)濃度而不是大分子單體自身的濃度來表達(dá)。這是從大分子單體被將實(shí)際參與反應(yīng)的官能部分裝飾的程度的可能變化出發(fā)的。因此，在一些反應(yīng)實(shí)施方案中，第二大分子單體亞群的反應(yīng)性部分的濃度比第一大分子單體亞群的反應(yīng)性部分的濃度超出至少約1％。在更特別的實(shí)施方案中，第二大分子單體亞群的反應(yīng)性部分的濃度比第一大分子單體亞群的反應(yīng)性部分的濃度超出在約1％和約30％之間的范圍內(nèi)的量。在還更特別的實(shí)施方案中，第二大分子單體亞群的反應(yīng)性部分的濃度比第一大分子單體亞群的反應(yīng)性部分的濃度超出在約5％和約20％之間的范圍內(nèi)的量。

現(xiàn)在回到反應(yīng)條件方面，在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟進(jìn)行約5分鐘和約24小時(shí)之間的時(shí)間。在特別的實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟進(jìn)行約0.5小時(shí)和約2小時(shí)之間的時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟在約15℃和約100℃之間的范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。在更特別的實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟在約20℃和約40℃之間的范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟在約7和約11之間的ph下進(jìn)行。

在一些實(shí)施方案中，經(jīng)活化設(shè)備在稀反應(yīng)溶液中溫育，該稀反應(yīng)溶液含有由硫醇基團(tuán)端官能化的4-臂支化10kdapeg和由乙烯基砜基團(tuán)端官能化的8-臂支化10kdapeg。該稀溶液含0.01和0.5％之間的總聚合物，其中乙烯基砜基團(tuán)過量10％。反應(yīng)可在水性條件下于甲醇、乙醇或peg可溶于其中的其他溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)可在約15攝氏度和約100攝氏度之間的溫度范圍下進(jìn)行。反應(yīng)可在約20攝氏度和約40攝氏度之間的溫度范圍下進(jìn)行。反應(yīng)可進(jìn)行約5分鐘和約24小時(shí)之間。反應(yīng)可在堿性ph下、優(yōu)選在約5至約11的范圍內(nèi)進(jìn)行。反應(yīng)可在堿性ph下、優(yōu)選在約7至約11的范圍內(nèi)進(jìn)行。

隨著聚合物反應(yīng)在稀溶液中進(jìn)行，由于支化的聚合物彼此反應(yīng)，故將形成水凝膠(例如，交聯(lián)的生物相容性聚合物顆粒)。隨著水凝膠網(wǎng)絡(luò)的形成，可使用動(dòng)態(tài)光散射技術(shù)監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程以測(cè)量水凝膠粒度和/或大分子單體聚集水平。溫度、ph、對(duì)流速度和濃度將影響反應(yīng)速率及水凝膠粒度和形成速率。小于可見光的水凝膠顆粒將不會(huì)在設(shè)備中引起光學(xué)畸變。層厚度可通過在反應(yīng)過程中監(jiān)測(cè)水凝膠的形成來調(diào)節(jié)。

在一些變型中，聚乙二醇為所述生物相容性聚合物。然而，也可使用其他多官能的天然和合成生物相容性聚合物，例如，聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、聚(n-異丙基丙烯酰胺)(pnipam)和聚丙烯酰胺(pam)、聚(2-噁唑啉)和聚乙烯亞胺(pei)、聚(丙烯酸)、聚甲基丙烯酸酯和其他丙烯酸類聚合物、聚電解質(zhì)、透明質(zhì)酸、殼聚糖和葡聚糖。

在其他實(shí)施方案中，方法包括在設(shè)備表面上形成共價(jià)結(jié)合到設(shè)備的交聯(lián)的生物相容性聚合物層的步驟。支化的生物相容性聚合物之間的共價(jià)鍵合可因乙烯基砜與硫醇之間的michael型親核共軛加成反應(yīng)而發(fā)生，生物相容性聚合物與設(shè)備表面之間的共價(jià)鍵合可因乙烯基砜與活化步驟過程中生成的親核體之間的共軛加成反應(yīng)而發(fā)生。在一些情況下，親核體的反應(yīng)性將隨ph升高而增加，因?yàn)榉肿釉絹碓饺ベ|(zhì)子化。

在另外的變型中，也可采用烯醇化物與共軛羰基之間的任何一般性michael型反應(yīng)。例如，可用丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或馬來酰亞胺取代乙烯基砜。其他實(shí)例包括gilman試劑作為有效的親核體以加成到共軛羰基。stork烯胺反應(yīng)可使用烯胺和共軛羰基進(jìn)行。

另外的共價(jià)反應(yīng)機(jī)制包括與親電體如醛或酮的羥胺反應(yīng)以產(chǎn)生肟鍵。

另外的共價(jià)反應(yīng)機(jī)制包括n-羥基琥珀酰亞胺酯與胺的反應(yīng)。

另外的共價(jià)反應(yīng)機(jī)制包括與親核體包括醇和胺的異氰酸酯反應(yīng)以形成氨酯鍵。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用鑄造成型技術(shù)向設(shè)備上附連含peg的層。首先，改性設(shè)備以確保存在將與peg大分子單體共價(jià)反應(yīng)的表面基團(tuán)。其次，制備包含與設(shè)備相同或相似形狀的頂部和底部的模具。將設(shè)備與液體大分子單體peg溶液一起放置于模具中并將模具的對(duì)半放置于一起。peg可熱固化大約1小時(shí)，然后將模具分開。

也可使用浸涂方法向設(shè)備附連含peg的層。首先，改性設(shè)備以確保存在將與peg大分子單體共價(jià)反應(yīng)的表面基團(tuán)。例如，可在等離子體處理步驟中或通過在堿性溶液中溫育或通過在單體混合物中引入反應(yīng)性基團(tuán)來生成表面基團(tuán)。接下來，制備由反應(yīng)性的支化生物相容性聚合物的稀溶液組成的浸涂溶液。將經(jīng)活化設(shè)備放置于浸涂溶液中并溫育1-24小時(shí)。溫育后，充分沖洗設(shè)備，然后在過量體積的緩沖溶液中高壓消毒，再測(cè)量俘泡接觸角。

在替代的方法中，可使用另一浸涂方法向設(shè)備共價(jià)結(jié)合生物相容性聚合物層。首先，可將設(shè)備改性以產(chǎn)生對(duì)生物相容性大分子單體共價(jià)反應(yīng)性的表面化學(xué)部分。例如，可在等離子體處理步驟中或通過在堿性溶液中溫育或通過在單體混合物中引入反應(yīng)性基團(tuán)來生成表面基團(tuán)。接下來可制備由反應(yīng)性的支化生物相容性聚合物的稀溶液組成的浸涂溶液。例如，該稀溶液可由在含0.2m三乙醇胺的溶液中的、由乙烯基砜和硫醇端官能化的支化聚(乙二醇)組成。將經(jīng)活化設(shè)備放置于浸涂溶液中并在約20℃和約60℃之間的溫度下溫育1-24小時(shí)。溫育后，充分沖洗設(shè)備，并然后在過量體積的磷酸鹽緩沖鹽水中高壓消毒。

在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制造本文所述設(shè)備的方法。所述方法包括使經(jīng)活化設(shè)備與浸涂溶液接觸，從而制造設(shè)備。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，所述方法還包括活化設(shè)備，從而產(chǎn)生經(jīng)活化設(shè)備。設(shè)備可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文描述的方法如等離子體處理或在堿性溶液中溫育或通過在單體混合物中引入反應(yīng)性基團(tuán)來活化。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，接觸進(jìn)行1-24小時(shí)之間、或1-12小時(shí)之間、或12-24小時(shí)之間、或6-18小時(shí)之間。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，所述方法還包括在接觸步驟之后升高設(shè)備。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，所述方法還包括在接觸步驟之后對(duì)設(shè)備高壓消毒。在一個(gè)示例性的實(shí)施方案中，所述方法還包括在沖洗步驟之后對(duì)設(shè)備高壓消毒。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，形成經(jīng)涂覆設(shè)備的替代方法包括噴涂方法，其中使用反應(yīng)性超聲噴涂來向基材涂覆交聯(lián)水凝膠的薄粘附層。使用包含由乙烯基砜封端的支化peg和由硫醇封端的支化peg的兩組分水凝膠來產(chǎn)生交聯(lián)的薄膜。將兩組分同時(shí)滴到超聲噴嘴上，在這里，它們合并并霧化成小滴，所述小滴然后在空氣鞘中加速到達(dá)基材。調(diào)節(jié)反應(yīng)速率以確保反應(yīng)足夠快以便固體結(jié)構(gòu)形成在表面上但足夠慢以便組分不會(huì)在噴嘴處混合時(shí)立即聚合。

一種認(rèn)為適宜于規(guī)模化制造的替代噴涂方法為超聲噴涂，這是一種允許精密薄膜涂層的技術(shù)。它已在先前被用于支架和微電子工業(yè)中，目前被用于若干大批量生產(chǎn)線中。使用現(xiàn)有技術(shù)sonotek儀器來形成經(jīng)涂覆設(shè)備原型。該技術(shù)允許3d打印，從而潛在地為構(gòu)建具有集成傳感器或電子器件的復(fù)雜設(shè)備結(jié)構(gòu)提供平臺(tái)。

sonotek儀器具有超聲驅(qū)動(dòng)的噴嘴，所述噴嘴具有兩條向尖端上沉積溶液的進(jìn)給管線。兩組分水凝膠系統(tǒng)涉及將peg乙烯基砜組分溶解于含三乙醇胺(teoa；用作有機(jī)堿)的甲醇中并將peg硫醇組分溶解于純甲醇中。將兩溶液以5微升每分鐘的速率遞送到噴嘴尖端，并調(diào)節(jié)每一peg組分的濃度使得等體積的每一組分混合以取得乙烯基砜基團(tuán)的10％摩爾過量。當(dāng)溶液被沉積于超聲尖端上時(shí)，它們將混合并霧化成直徑大約20微米的小滴。加壓空氣鞘然后使小滴加速到達(dá)待涂覆的表面上。通過在peg乙烯基砜組分中引入fitc-馬來酰亞胺，導(dǎo)致膜沉積的混合和交聯(lián)可為膜。teoa和在6:1的teoa:sh摩爾比下確定的濃度可在各種設(shè)備基材上沉積均勻的交聯(lián)水凝膠。還測(cè)試了一種替代的水性噴涂方法并證實(shí)是可行的，然而對(duì)于設(shè)備基材，甲醇工藝將有利地產(chǎn)生～5微米的高度均勻膜。對(duì)經(jīng)涂覆設(shè)備的接觸角測(cè)量證實(shí)了所沉積膜的完整性。

圖12a和12b示出了技術(shù)方法的替代實(shí)施方案，其旨在制造具有共價(jià)結(jié)合的雙側(cè)水凝膠層的設(shè)備，其中水凝膠層側(cè)在組成或深度方面不同。在某些情況下，相對(duì)于分別與兩個(gè)表面相關(guān)的水凝膠涂層的厚度或組成，產(chǎn)生不對(duì)稱(凸側(cè)對(duì)凹側(cè))的設(shè)備表面可能是有利的。例如，在設(shè)備凹(或后)表面上形成比在設(shè)備凸(或前)表面上的層更厚的水凝膠層可能是有利的。

圖12a示出了產(chǎn)生在凹表面503上具有較厚生物相容性層的設(shè)備的方法，其中將含有uv阻斷劑的設(shè)備500浸入到涂層聚合物的非混合溶液502中，并然后暴露于uv光504。uv光將加速聚合物之間的反應(yīng)以及聚合物與表面之間的反應(yīng)。光以與設(shè)備表面垂直的矢量照射設(shè)備，直接照射到前側(cè)503上并通過后側(cè)501。由于設(shè)備中存在uv阻斷劑，故后側(cè)503暴露于更高劑量的uv光，而前側(cè)501接收相對(duì)較低的劑量。這種不對(duì)稱的uv劑量將產(chǎn)生不同厚度的層。為實(shí)現(xiàn)層厚度控制的完全獨(dú)立變化，也可使用不同強(qiáng)度的光劑量從每側(cè)照射。

圖12b示出了在設(shè)備500的凹表面503上產(chǎn)生較厚的水凝膠層的一種替代方法。如所示的那樣，設(shè)備500的凸表面501固持在真空卡盤506中，同時(shí)暴露凹表面503于涂層聚合物502。真空吸力拉動(dòng)水性溶劑通過設(shè)備500，同時(shí)使涂層聚合物在凹表面503處的設(shè)備界面處富集。在取得所需的層厚度后，從卡盤506移除設(shè)備500。在一些變型中，然后將設(shè)備500放置于涂層聚合物的充分混合浴中，以繼續(xù)在設(shè)備的兩側(cè)上構(gòu)建水凝膠層。

g.實(shí)施例

水凝膠涂層的附加性質(zhì)和形成水凝膠涂層的方法將在實(shí)施例中示意。實(shí)施例中詳細(xì)描述的涂層方法和性質(zhì)是針對(duì)接觸透鏡詳細(xì)描述的；然而，這些涂層性質(zhì)和方法適用于本文公開的其他醫(yī)療設(shè)備。實(shí)施例無意于限定或限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1：硅氧烷水凝膠透鏡的官能化。在官能化之前將硅氧烷水凝膠透鏡貯存在純化水中。制備在0.5m碳酸氫鈉(ph11)中的10體積％的二乙烯基砜溶液。以每10ml溶液6個(gè)透鏡的比例將透鏡加到溶液中并在搖板上劇烈混合60分鐘。取出透鏡，在濾器中洗滌以移除任何過量的反應(yīng)溶液，并以每20ml水1個(gè)透鏡的比例加到純化水的容器中。將它們?cè)趽u板上劇烈混合60分鐘。將此洗滌程序再重復(fù)兩次，總共洗滌3次。接下來，在附連水凝膠層之前將透鏡在三乙醇胺(teoa)中貯存至少20分鐘、至多6小時(shí)。

實(shí)施例2：硅氧烷透鏡的官能化。在官能化之前將硅氧烷透鏡干燥貯存。以每10ml溶液6個(gè)透鏡的比例將透鏡加到10％鹽酸和2％過氧化氫的溶液中。將透鏡劇烈混合5分鐘，然后取出，在塑料濾器中洗滌以移除任何過量的反應(yīng)溶液，并然后以每20ml水1個(gè)透鏡的比例加到純化水的容器中。將它們劇烈混合5分鐘。接下來，將透鏡加到95％乙醇、3％水、1％冰醋酸和1％3-巰基丙基三甲氧基硅烷的溶液中并劇烈混合60分鐘。在濾器中用純乙醇沖洗透鏡并以每20ml乙醇1個(gè)透鏡的比例加到純乙醇的容器中。將透鏡劇烈混合60分鐘。將此洗滌程序再重復(fù)一次。最后，從沖洗溶液中取出透鏡并讓其干燥。將它們貯存于4℃下。在向透鏡附連水凝膠之前，將它們?cè)?50mm二硫蘇糖醇的溶液中浸沒30分鐘并然后在di水中沖洗。在此步驟之后，必須于15分鐘內(nèi)附連水凝膠。

實(shí)施例3：含硅氧烷的層的等離子體官能化。將含硅氧烷的層(硅氧烷或硅氧烷水凝膠)在真空室中放置2小時(shí)以確保除去所有水分。干燥后，將透鏡插入等離子體室中。減壓至375毫托，氮?dú)庖?0標(biāo)準(zhǔn)立方厘米每分鐘連續(xù)流動(dòng)。讓室穩(wěn)定30秒，然后于100w下啟動(dòng)等離子體3分鐘。然后將室放空至大氣并取出透鏡。然后于1小時(shí)內(nèi)使用透鏡。

實(shí)施例4：制備用于向接觸透鏡添加本體層的模具。使用硅氧烷水凝膠透鏡和瓊脂制備模具。將5克瓊脂溶解于333ml水中并將溶液于溫度受控的攪拌板上加熱直至其達(dá)到88℃。使用含小腔(直徑1"、深0.5")的迭爾林(delrin)板來容納每一個(gè)單獨(dú)的模具。移取液體瓊脂來填充模腔至半滿。然后將接觸透鏡凸側(cè)朝下地放置在熔融瓊脂上面，并在上面加上額外的瓊脂以將每一個(gè)透鏡完全包裹在瓊脂中。每一個(gè)板含12個(gè)模腔并在形成所有12個(gè)模具之后，將板放置于4℃下10分鐘直至其完全凝固。一旦凝固，使用與接觸透鏡相同直徑(14mm)的小黃銅沖頭在每一個(gè)透鏡周圍的瓊脂中沖孔。使用手持式真空吸杯將瓊脂模具的頂部拉開，使用鑷子取出硅氧烷水凝膠透鏡，然后把模具的頂部放回原位。對(duì)每一模具重復(fù)此操作。然后模具即已準(zhǔn)備就緒可用于水凝膠附連了。

實(shí)施例5：聚(乙二醇)水凝膠大分子單體溶液的制備。peg水凝膠由兩種組分組成。第一種為由乙烯基砜端官能化的8-臂10kda聚(乙二醇)(peg)(peg-vs)。第二種為由硫醇基團(tuán)端官能化的4-臂10kdapeg(peg-sh)。將peg-vs在ph8.0的三乙醇胺緩沖液(teoa)中溶解至10重量/體積％并然后在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。將peg-sh在蒸餾水中溶解至10重量/體積％并然后在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。

實(shí)施例6：peg水凝膠的制備。為形成peg水凝膠，將實(shí)施例5的大分子單體溶液混合于一起。為取得不同的聚合物濃度，在混合之前向peg-vs溶液中加入稀釋體積的teoa。將組分合并于一起，使硫醇基團(tuán)10％摩爾過量。下表列出了用來制備各種重量百分?jǐn)?shù)的peg水凝膠的量。例如，為形成5％的peg水凝膠：在微量離心管(eppendorftube)中向30μlpeg-vs中加入96μlteoa。最后，向管中加入66mlpeg-sh并使用渦旋混合3秒以確保完全混合。然后將peg水凝膠于37℃下溫育1小時(shí)以確保完全聚合。

實(shí)施例7：測(cè)定非溶脹peg水凝膠制劑。在由1mm間隔物隔開的兩個(gè)疏水載玻片之間移取實(shí)施例6的peg水凝膠大分子單體溶液并讓其于37℃下溫育1小時(shí)。為測(cè)定溶脹比，于聚合后立即對(duì)peg水凝膠稱重并然后于蒸餾水中浸沒24小時(shí)。再次對(duì)溶脹的peg水凝膠稱重以確定吸收到聚合物網(wǎng)絡(luò)中的水的量來算出質(zhì)量倍數(shù)增加。所有peg水凝膠制劑的質(zhì)量變化均小，并且5％的peg水凝膠制劑在聚合后不發(fā)生任何溶脹。

實(shí)施例8：制造在凹側(cè)上具有peg水凝膠的本體層的接觸透鏡。為產(chǎn)生具有peg水凝膠的本體層的接觸透鏡，使用與接收peg水凝膠的本體層的那些相同的犧牲透鏡來制備實(shí)施例3的模具。通過在微量離心管中混合并渦旋來制備50體積％teoa、34.4％peg-sh和15.6％peg-vs的溶液。使用小的手持式真空抽吸設(shè)備移開瓊脂模具的頂部并將(實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?的)官能化透鏡放置于模具中。向透鏡的凹側(cè)上放置20μlpeg混合溶液，并將瓊脂模具的頂部放回上面。通過輕輕敲打模具的頂部來去除氣泡，直至從模具去除所有空氣。將模具放置于37℃下的溫育箱中1小時(shí)。然后取出透鏡，目視檢查，并放置在純化水中貯存。

實(shí)施例9：制造在凸側(cè)上具有peg水凝膠的本體層的接觸透鏡。為產(chǎn)生具有peg水凝膠的本體層的接觸透鏡，使用與接收peg水凝膠的本體層的那些相同的犧牲透鏡來制備實(shí)施例3的模具。通過在微量離心管中混合并渦旋來制備50體積％teoa、34.4％peg-sh和15.6％peg-vs的溶液。使用小的手持式真空抽吸設(shè)備移開瓊脂模具的頂部并向模具的底部中放置20μlpeg混合溶液。將(實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?的)官能化透鏡放置于模具中并將瓊脂模具的頂部放回上面。通過輕輕敲打模具的頂部來去除氣泡，直至從模具去除所有空氣。將模具放置于37℃下的溫育箱中1小時(shí)。然后取出透鏡，目視檢查，并放置在純化水中貯存。

實(shí)施例10：制造在凹側(cè)和凸側(cè)上均具有水凝膠的本體層的接觸透鏡(包裹)。為產(chǎn)生包裹在peg水凝膠的本體層中的接觸透鏡，使用與接收peg水凝膠的本體層的那些相同的犧牲透鏡來制備實(shí)施例4的模具。通過在微量離心管中混合并渦旋來制備50體積％teoa、34.4％peg-sh和15.6％peg-vs的溶液。使用小的手持式真空抽吸設(shè)備移開瓊脂模具的頂部并向模具的底部中放置20μlpeg混合溶液。將(實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?的)官能化透鏡放置于模具中，向透鏡的凹側(cè)上放置20μlpeg混合溶液并將瓊脂模具的頂部放在上面。通過輕輕敲打模具的頂部來去除氣泡，直至從模具去除所有空氣。將模具放置于37℃下的溫育箱中1小時(shí)。然后取出透鏡，目視檢查，并放置在純化水中貯存。

實(shí)施例11：包封在peg水凝膠中的oaysys透鏡。根據(jù)實(shí)施例1官能化接觸透鏡(acuvueoaysys,lotrafilcona)。根據(jù)實(shí)施例4制備瓊脂模具。根據(jù)實(shí)施例10包封透鏡。

實(shí)施例12：具有peg水凝膠的本體層的oaysys透鏡。根據(jù)實(shí)施例1官能化接觸透鏡(acuvueoaysys,lotrifilcona)。根據(jù)實(shí)施例4制備瓊脂模具。根據(jù)實(shí)施例8添加本體層。

實(shí)施例13：包封在peg水凝膠中的purevision透鏡。根據(jù)實(shí)施例1官能化接觸透鏡(purevision,balafilcona)。根據(jù)實(shí)施例4制備瓊脂模具。根據(jù)實(shí)施例10包封透鏡。

實(shí)施例14：具有peg水凝膠的本體層的purevision透鏡。根據(jù)實(shí)施例1官能化接觸透鏡(purevision,balafilcona)。根據(jù)實(shí)施例4制備瓊脂模具。根據(jù)實(shí)施例8添加本體層。

實(shí)施例15：包封在peg水凝膠的本體層中的硅氧烷透鏡。根據(jù)實(shí)施例2官能化硅氧烷透鏡(nusil,med6755)。根據(jù)實(shí)施例4制備瓊脂模具。根據(jù)實(shí)施例10包封透鏡。

實(shí)施例16：在凹側(cè)上具有peg水凝膠的本體層的硅氧烷透鏡。根據(jù)實(shí)施例2官能化硅氧烷透鏡(nusil,med6755)。根據(jù)實(shí)施例4制備瓊脂模具。根據(jù)實(shí)施例8添加本體層。

實(shí)施例17：在凸側(cè)上具有peg水凝膠的本體層的硅氧烷透鏡。根據(jù)實(shí)施例2官能化硅氧烷透鏡(nusil,med6755)。根據(jù)實(shí)施例4制備瓊脂模具。根據(jù)實(shí)施例9添加本體層。

實(shí)施例18：接觸角測(cè)量。為測(cè)量透鏡接觸角，采用俘泡技術(shù)。首先，將透鏡在蒸餾水中以渦旋旋轉(zhuǎn)以移除表面污染物。然后將透鏡浸沒在蒸餾水中并懸浮在具有孔的板頂上，透鏡的凸表面通過所述孔向下突出。將直徑11/16"的不銹鋼球放置在透鏡頂上以在施加氣泡時(shí)使其保持在適當(dāng)?shù)奈恢?。接下來，?6號(hào)鈍針的彎曲尖端放置在透鏡中心的表面正下方。然后氣泡前進(jìn)直至其與透鏡接觸，此時(shí)氣泡回縮直至其從透鏡或針脫離。高分辨率攝像機(jī)記錄整個(gè)過程，之后在氣泡從透鏡或針分離之前即刻從圖像幀(frame)保存圖像。從該圖像在matlab中計(jì)算氣泡兩側(cè)上透鏡與氣泡之間的角度并保存為該透鏡的接觸角。

實(shí)施例19：具有peg水凝膠的本體層的oasys透鏡的接觸角測(cè)量。根據(jù)實(shí)施例18測(cè)量實(shí)施例11的透鏡的接觸角。

*接觸角為3次測(cè)試的平均值。

實(shí)施例20：可光聚合的聚(乙二醇)水凝膠大分子單體溶液的制備。該水凝膠由兩種組分組成。第一種為由丙烯酸酯端官能化的8-臂10kda聚(乙二醇)(peg)(peg-ac)。第二種為由硫醇基團(tuán)端官能化的4-臂10kdapeg(peg-sh)。將peg-ac在ph8.0的三乙醇胺緩沖液(teoa)中溶解至10重量/體積％并然后在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。將peg-sh在蒸餾水中溶解至10重量/體積％并然后在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。

實(shí)施例21：可光聚合的peg水凝膠的制備。為形成水凝膠，將實(shí)施例20的大分子單體溶液混合在一起。為取得不同的聚合物濃度，在混合之前向peg-ac溶液中加入稀釋體積的teoa。將組分合并在一起，使硫醇基團(tuán)過量10％摩爾。下表列出了用來制備各種重量百分?jǐn)?shù)的水凝膠的量。例如，為形成5％的peg水凝膠：在微量離心管中向30μlpeg-ac中加入96μlteoa。最后，向管中加入66mlpeg-sh并使用渦旋混合3秒以確保完全混合。然后將溶液暴露于uv光(365nm,5mw/cm²,10min)以使混合物聚合。

實(shí)施例22：逐層反應(yīng)性旋涂。制備實(shí)施例20的大分子單體溶液。將實(shí)施例1或2或?qū)嵤├?的透鏡固定到旋涂機(jī)卡盤。使透鏡以500-5000rpm的速度旋轉(zhuǎn)。在旋轉(zhuǎn)的同時(shí)，使透鏡連續(xù)暴露于uv光(365nm,5mw/cm²)，同時(shí)如下交替地向透鏡加入大分子單體溶液的液滴：10μlpeg-ac，然后加入10μlpeg-sh等。將這重復(fù)多個(gè)循環(huán)，范圍從10至1000。

實(shí)施例23：用于酶介導(dǎo)氧化還原鏈引發(fā)的peg浸漬溶液。該peg浸漬溶液由葡萄糖氧化酶(gox)、fe⁺²和聚乙二醇二丙烯酸酯(pegda)(mw為2,000da–10,000da)的混合物組成。例如，浸漬溶液可含有3.1x10^-6m的gox、2.5x10^-4m的硫酸亞鐵(ii)、10％的pegda5,000da。

實(shí)施例24：通過界面酶介導(dǎo)氧化還原鏈引發(fā)包封在peg水凝膠中的接觸透鏡。將實(shí)施例18的葡萄糖負(fù)載透鏡浸漬到實(shí)施例19的溶液中直至水凝膠層生長(zhǎng)到所需的厚度。取得10-100微米的層厚度的時(shí)間在2秒-10分鐘的范圍內(nèi)。

實(shí)施例25：俘泡接觸角測(cè)量。將10x放大的微距透鏡固定到實(shí)施例17的“接觸角測(cè)量”中詳細(xì)描述的照相機(jī)上。該微距透鏡實(shí)現(xiàn)氣泡/接觸透鏡界面的特寫影像。將注射器泵(newera注射器泵750)加到測(cè)試夾具以實(shí)現(xiàn)連續(xù)、可重復(fù)的氣泡控制。使用syringepumppro編程軟件對(duì)泵編程。新的測(cè)試夾具室由黑色丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(abs)構(gòu)造，以便于使用薄而透明的玻璃觀察板和半不透明的背景屏。將受試透鏡固持在兩個(gè)板之間并浸沒在pbs中?？諝馀輳闹钡?6號(hào)鈍針延伸2mm，直至與透鏡接觸。高分辨率網(wǎng)絡(luò)照相機(jī)記錄透鏡+氣泡界面，同時(shí)注入3μl空氣，然后以7.2μl/min的速率從微量注射器(precisionsamplingcorp，a-2系列，25μl)回縮。

實(shí)施例26：peg濃度依賴性。為確定peg濃度對(duì)水凝膠聚合速率的影響，以降低的濃度合并實(shí)施例4的大分子單體溶液并在設(shè)定的時(shí)間間隔下檢查直至凝固。在1.5ml微量離心管中以下面的量合并peg-vs和peg-sh與指定量的0.2mteoa以形成所述的濃度。將每一溶液渦旋并然后移取到載玻片上。以5、10或30秒的時(shí)間間隔移取peg溶液(對(duì)于較低的濃度，增加時(shí)間間隔)直至形成長(zhǎng)絲，這表明凝膠已聚合。記錄直至聚合的時(shí)間。

實(shí)施例27：pegph依賴性。為確定水凝膠的聚合速率隨ph的變化，將實(shí)施例4的大分子單體溶液與ph水平漸增的0.2mteoa合并。在1.5ml微量離心管中以下面的量合并20％peg-vs和10％peg-sh與在指定ph下的teoa。根據(jù)需要，通過用naoh或hcl調(diào)節(jié)ph來制備所述濃度下的teoa緩沖液。制備4％的水凝膠溶液。將每一溶液渦旋并然后移取到載玻片上。以5、10或30秒的時(shí)間間隔移取peg溶液(對(duì)于較低的ph，增加時(shí)間間隔)直至形成長(zhǎng)絲，這表明凝膠已聚合。記錄直至聚合的時(shí)間。

實(shí)施例28：浸涂以獲得peg的本體層的透鏡。在等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用氮?dú)鈦砉倌芑哥R，設(shè)置為：375mtorr，3min，100％射頻功率。減壓至375毫托，氮?dú)庖?0-20標(biāo)準(zhǔn)立方厘米每分鐘連續(xù)流動(dòng)。讓室穩(wěn)定30秒，然后于100w下啟動(dòng)等離子體3分鐘。然后將室放空至大氣并取出透鏡。然后于1小時(shí)內(nèi)使用透鏡。將實(shí)施例4的peg大分子單體溶液與過量的teoa合并以獲得總固體濃度為0.1％和0.5％且vs10％摩爾過量的溶液(參見下表中的量)。還制備了0％的peg溶液作為對(duì)照。向單個(gè)塑料小瓶(mcmastercarr4242t83)中加入下面詳述的體積的0.2mteoa；然后加入所述體積的peg-vs。向此溶液中加入經(jīng)表面官能化的purevision透鏡并渦旋。加入peg-sh并將溶液再次渦旋。將透鏡放置于混合臺(tái)上24小時(shí)。將透鏡轉(zhuǎn)移到含有磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)的新塑料小瓶中并放置于混合臺(tái)上24小時(shí)。將透鏡轉(zhuǎn)移到玻璃罐中并在濕循環(huán)中于250℉下高壓消毒(tuttnauer3870e)30分鐘。

實(shí)施例29：經(jīng)表面活化以增強(qiáng)水凝膠粘附性的硅氧烷透鏡。使用實(shí)施例28的等離子體處理工藝對(duì)硅氧烷透鏡(nusil,med6755)進(jìn)行官能化。在50ml錐形管中，將透鏡與ph11的碳酸氫鈉緩沖液一起放置于10重量/體積％的二乙烯基砜溶液中并渦旋。在混合臺(tái)上1小時(shí)后，用20ml去離子水(di水)洗滌透鏡并將透鏡放回混合臺(tái)上40mldi水中。1小時(shí)后，再次重復(fù)該循環(huán)并將透鏡放置在冰箱中的40mldi水中8小時(shí)。

實(shí)施例30：浸涂以獲得peg的本體層的硅氧烷透鏡。根據(jù)實(shí)施例28對(duì)硅氧烷透鏡(nusil,med6755)進(jìn)行官能化、在0％、0.1％和0.5％的peg溶液中浸涂并高壓消毒。

實(shí)施例31：經(jīng)表面活化并浸涂以獲得本體peg層的purevision透鏡。使用實(shí)施例28的等離子體處理工藝對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化。將透鏡放置于400μl10％的pegvs中，渦旋，并然后放在混合臺(tái)上5分鐘。隨后將透鏡放置在3ml0.2m的teoa中，渦旋，并置于混合臺(tái)上5分鐘。按照實(shí)施例28將透鏡加到0.1％的peg/teoa溶液中。按照實(shí)施例28將透鏡渦旋，置于混合臺(tái)上24小時(shí)，并高壓消毒。

實(shí)施例32：經(jīng)浸涂并加入了fitc-馬來酰亞胺以便peg層可視化的purevision透鏡。使用實(shí)施例28的等離子體處理工藝對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化。按照實(shí)施例28將透鏡放置于0.1％和0.5％的peg溶液中。向每一溶液中加入5.1μl10mg/ml的fitc-馬來酰亞胺以使peg層可視化。將溶液渦旋并放置于混合臺(tái)上24小時(shí)。

實(shí)施例33：浸涂以獲得peg的本體層且洗滌周期縮短的purevision透鏡。按照實(shí)施例28官能化和涂覆接觸透鏡(purevision,balafilcona)。在peg溶液中24小時(shí)后，將透鏡放置于含有pbs的小瓶中并置于混合臺(tái)上1.5小時(shí)。將透鏡放置于第二組含有pbs的小瓶中并置于混合臺(tái)上1.5小時(shí)。按照實(shí)施例28對(duì)透鏡高壓消毒。

實(shí)施例34：在超低濃度peg中浸涂而無洗滌周期的purevision透鏡。使用實(shí)施例28的等離子體處理工藝對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化。將實(shí)施例4的大分子單體溶液以0.01％和0.05％peg與teoa合并。還制備了0％的peg溶液作為對(duì)照。將purevision透鏡加到此溶液中并渦旋。加入peg-sh并將溶液再次渦旋。在單個(gè)塑料小瓶中于250℉下對(duì)透鏡高壓消毒30分鐘而不洗滌和從peg溶液中取出。

實(shí)施例35：在低濃度peg中浸涂并在玻璃中立即高壓消毒的purevision透鏡。按照實(shí)施例28官能化和涂覆接觸透鏡(purevision,balafilcona)。將透鏡放置在含有3mlpbs的玻璃小瓶(mcmaster-carr4417t48)中并按照實(shí)施例28高壓消毒。

實(shí)施例36：浸涂并在異丙醇中提取的purevision透鏡。按照實(shí)施例28官能化接觸透鏡(purevision,balafilcona)并在0％和0.5％濃度下涂覆。將透鏡放置于混合臺(tái)上18小時(shí)。peg溶液用純異丙醇(ipa)替換并返回混合臺(tái)1小時(shí)。更換ipa并將透鏡再洗滌一小時(shí)。用去離子水替換ipa并將透鏡洗滌1小時(shí)。換水兩次并且每次洗滌透鏡30分鐘。將透鏡放置于pbs中并按實(shí)施例28高壓消毒。

實(shí)施例37：在有機(jī)溶劑中浸涂以獲得peg的本體層的purevision透鏡。向40ml異丙醇(ipa)中加入1ml純teoa以制備0.2m溶液。向含0.2mteoa的ipa中加入純甲醇以產(chǎn)生50％的溶液。將1ml濃teoa溶解到40ml純甲醇(meoh)中以形成含0.2mteoa的meoh溶液。使用實(shí)施例28的等離子體處理工藝對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化。將實(shí)施例4的大分子單體溶液以0.2mteoa、0.5％peg與50％的meoh和50％的ipa合并。還制備了0％的peg溶液作為對(duì)照。也將實(shí)施例4的大分子單體溶液以0.2mteoa、0.5％peg與meoh合并。向單個(gè)塑料小瓶中加入下面詳述的體積的meoh和ipa；將經(jīng)表面官能化的purevision透鏡加到溶液中并渦旋。加入peg-vs和peg-sh，但由于透鏡在溶劑中的敏感性而不渦旋溶液。將透鏡放置在混合臺(tái)上18小時(shí)。采用一系列洗滌來移除有機(jī)溶劑；將溶液換為ipa并將透鏡放置在混合臺(tái)上1小時(shí)。用去離子(di)水更換ipa并將透鏡放置在混合臺(tái)上1小時(shí)。用pbs更換di水并按實(shí)施例28對(duì)透鏡高壓消毒。

實(shí)施例38：在ipa溶劑提取過程中進(jìn)行dvs活化的purevision透鏡。向40ml異丙醇(ipa)中加入1ml100％的teoa以制備0.2m溶液。按照實(shí)施例28對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化并放置于5ml含0.2mteoa的ipa中。還制備非經(jīng)等離子體處理且不含peg的透鏡作為對(duì)照。向每一小瓶中加入7.5％的dvs。使透鏡在溶液中打旋并然后放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。棄去dvs并向每一溶液中加入40mlipa，然后將透鏡放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。更換ipa并將透鏡放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。用40ml去離子(id)水替換ipa并混合1小時(shí)。更換di水并將透鏡混合1小時(shí)。按照實(shí)施例28浸涂透鏡并高壓消毒。

實(shí)施例39：在meoh溶劑提取過程中進(jìn)行dvs活化的purevision透鏡。向40ml甲醇(meoh)中加入1ml100％的teoa以制備0.2m溶液。按照實(shí)施例28對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化并放置于5ml含0.2mteoa的meoh中。還制備非經(jīng)等離子體處理且不含peg的透鏡作為對(duì)照。向每一小瓶中加入7.5％的dvs。使透鏡在溶液中打旋并然后放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。棄去dvs并向每一溶液中加入40mlipa，然后將透鏡放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。更換ipa并將透鏡放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。用40ml去離子(id)水替換ipa并混合1小時(shí)。更換di水并將透鏡混合1小時(shí)。按照實(shí)施例28浸涂透鏡并高壓消毒。

實(shí)施例40：在甲醇溶劑中浸涂以獲得peg的本體層的purevision透鏡。按照實(shí)施例28對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化。按照實(shí)施例39制備含0.2mteoa的meoh。將實(shí)施例4的大分子單體溶液以0.2mteoa及1％、0.25％和0.5％peg與meoh合并。還制備了0％的peg溶液作為對(duì)照。向單個(gè)玻璃小瓶中加入下面詳述的體積的meoh；然后加入所述體積的peg-vs。向此溶液中加入經(jīng)表面官能化的purevision透鏡并渦旋。加入peg-sh并將溶液再次渦旋。將透鏡放置于混合臺(tái)上24小時(shí)。

開發(fā)并實(shí)施meoh洗滌循環(huán)：用純meoh替換含0.2mteoa和peg的meoh溶液并將透鏡放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。用ipa替換meoh并將透鏡放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。用由50％ipa和50％di水組成的溶液替換ipa并將透鏡放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。用100％di水替換50％的溶液并將透鏡放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。用磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)替換di水并按照實(shí)施例28高壓消毒。

實(shí)施例41：等離子體處理工藝。對(duì)等離子體處理工藝的設(shè)置進(jìn)行測(cè)試和更新。等離子體處理工藝在等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用5級(jí)氮?dú)?，設(shè)置為：設(shè)定點(diǎn)150mtorr，真空200mtorr，3min，在100％射頻功率下。減壓至200毫托，氮?dú)庖?.5-5標(biāo)準(zhǔn)立方厘米每分鐘連續(xù)流動(dòng)。讓室穩(wěn)定30秒，然后于100w下啟動(dòng)等離子體3分鐘。然后將室放空至大氣并取出透鏡。然后于1小時(shí)內(nèi)使用透鏡。

實(shí)施例42：在異丙醇中提取、干燥并浸涂的透鏡。將透鏡放置于1.5mlipa中并置于混合臺(tái)上18小時(shí)。更換ipa并將透鏡再洗滌一小時(shí)。用去離子水替換ipa并將透鏡洗滌1小時(shí)。換水兩次并且每次洗滌透鏡30分鐘。將透鏡放置于真空室中并用泵(mastercool,6cfm)將室抽空24小時(shí)。使用實(shí)施例41的等離子體處理工藝對(duì)透鏡官能化并按照實(shí)施例28在0％和0.5％的濃度下涂覆。用去離子水替換peg溶液并將透鏡洗滌1小時(shí)。將透鏡放置于pbs中并按實(shí)施例28高壓消毒。

實(shí)施例43：浸涂以獲得peg的本體層的purevision透鏡。使用實(shí)施例41的等離子體處理工藝重復(fù)實(shí)施例28。

實(shí)施例44：在低濃度peg中浸涂并在玻璃中立即高壓消毒的purevision透鏡。使用實(shí)施例41的等離子體處理工藝重復(fù)實(shí)施例36。

實(shí)施例45：在有機(jī)溶劑中浸涂以獲得peg的本體層的purevision透鏡。使用實(shí)施例41的等離子體處理工藝重復(fù)實(shí)施例38。

實(shí)施例46：在甲醇溶劑中浸涂以獲得peg的本體層的purevision透鏡。使用實(shí)施例41的等離子體處理工藝重復(fù)實(shí)施例40。

實(shí)施例47：在異丙醇中提取、干燥、浸涂并立即高壓消毒的purevision透鏡。按照實(shí)施例42對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行提取、干燥、浸涂和高壓消毒。在浸涂工藝之后立即根據(jù)實(shí)施例28在peg溶液中將透鏡高壓消毒。

實(shí)施例48：在異丙醇中提取、干燥并浸涂的硅氧烷透鏡。按照實(shí)施例42對(duì)硅氧烷接觸透鏡(nusil,med6755)進(jìn)行提取、干燥、浸涂和高壓消毒。

實(shí)施例49：在異丙醇中提取、干燥并浸涂的purevision透鏡。按照實(shí)施例42對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行提取、干燥、浸涂和高壓消毒。

實(shí)施例50：在甲醇溶劑中浸涂并加熱旋轉(zhuǎn)以獲得peg的本體層的purevision透鏡。在等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用氧氣對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化，設(shè)置為：200mtorr，3min，100％射頻功率。按照實(shí)施例40浸涂透鏡并旋轉(zhuǎn)著放置在37℃的加熱烘箱中24小時(shí)。按照實(shí)施例40洗滌透鏡并高壓消毒，但使用以下縮短的洗滌時(shí)間：meoh2x快速打旋，ipa2x20min，ipa:h2o(50:50)20min，h2o10min和在pbs中高壓消毒。

實(shí)施例51：在甲醇溶劑中浸涂并加熱旋轉(zhuǎn)以獲得peg的本體層的硅氧烷透鏡。在等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用氧氣對(duì)硅氧烷接觸透鏡(nusil,med6755)進(jìn)行官能化，設(shè)置為：200mtorr，3min，100％射頻功率。按照實(shí)施例40浸涂透鏡并旋轉(zhuǎn)著放置在37℃的加熱烘箱中24小時(shí)。按照實(shí)施例40洗滌透鏡并高壓消毒，但使用以下縮短的洗滌時(shí)間：meoh2x快速打旋，ipa2x20min，ipa:h2o(50:50)20min，h2o10min和在pbs中高壓消毒。

實(shí)施例52：經(jīng)預(yù)活化、在甲醇溶劑中浸涂并加熱旋轉(zhuǎn)的purevision透鏡。在等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用氧氣對(duì)透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化，設(shè)置為：200mtorr，3min，100％射頻功率。將透鏡用peg-vs或vs預(yù)活化，按照實(shí)施例40浸涂并旋轉(zhuǎn)著放置在37℃的加熱烘箱中24小時(shí)。按照實(shí)施例40洗滌透鏡并高壓消毒，但使用以下縮短的洗滌時(shí)間：meoh2x快速打旋，ipa2x20min，ipa:h2o(50:50)20min，h2o10min和在pbs中高壓消毒。

實(shí)施例53：浸涂以獲得peg的本體層的硅氧烷透鏡。使用實(shí)施例41的等離子體處理工藝重復(fù)實(shí)施例30。

實(shí)施例54：浸涂以獲得peg的本體層并使用氧氣的purevision透鏡。在等離子體處理工藝過程中使用5級(jí)氧氣重復(fù)實(shí)施例28。

實(shí)施例55：經(jīng)等離子體處理并在透明質(zhì)酸中浸涂以獲得本體層的purevision透鏡。按照實(shí)施例28對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化，并加入10mg透明質(zhì)酸(ha)。向該溶液中加入透鏡并放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。用di水替換ha溶液并將透鏡放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。更換水并將透鏡放置于混合臺(tái)上1小時(shí)，再重復(fù)兩次。將透鏡放置于單個(gè)含有3ml-5mlpbs的塑料小瓶中。

實(shí)施例56：經(jīng)等離子體處理并用dvs在naoh中表面活化的purevision透鏡。按照實(shí)施例28官能化接觸透鏡(purevision,balafilcona)。向4.5ml0.5m的碳酸氫鈉(naoh)中加入0.5mldvs。向該溶液中加入透鏡并放置于混合臺(tái)上20分鐘。還將透鏡放置于5mlnaoh中作為對(duì)照。用di水替換溶液并將透鏡放置于混合臺(tái)上20分鐘。將此步驟再重復(fù)2次。

實(shí)施例57：經(jīng)等離子體處理、在透明質(zhì)酸中浸涂以獲得本體層并加入fitc-馬來酰亞胺以便層可視化的purevision透鏡。按照實(shí)施例28對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化并按照實(shí)施例55浸涂。向每一溶液中加入51μlfitc-馬來酰亞胺以使peg層可視化。按照實(shí)施例55洗滌透鏡并貯存。

實(shí)施例58：經(jīng)等離子體處理并在透明質(zhì)酸中于naoh中浸涂以獲得本體層的purevision透鏡。按照實(shí)施例28對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化。向45ml10m的naoh中加入5mlha。向45mldi水中加入5mlha作為對(duì)照。向這些溶液中加入透鏡并放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。用di水替換溶液并將透鏡放置于混合臺(tái)上1小時(shí)。將透鏡放置于單個(gè)含有3ml-5mlpbs的塑料小瓶中。

實(shí)施例59：經(jīng)等離子體處理、然后包封于peg水凝膠中的硅氧烷透鏡。按照實(shí)施例28對(duì)硅氧烷透鏡(nusil,med6755)進(jìn)行官能化。按照實(shí)施例4制備瓊脂模具。按照實(shí)施例10包封透鏡。

實(shí)施例60：經(jīng)等離子體處理并在低或高分子量peg中浸涂的purevision透鏡。使用在乙烯基砜中端官能化的單官能聚乙二醇(mpeg-vs)對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化。使用5kda和20kda的mpeg。

在ph8.0的三乙醇胺緩沖液(teoa)中制備總共5重量/體積％的mpeg-vs溶液并然后在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。還制備了0％的peg溶液作為對(duì)照。

向單個(gè)塑料小瓶(mcmastercarr4242t83)中加入3mlpeg溶液。向該溶液中加入經(jīng)表面官能化的purevision透鏡并渦旋。將透鏡放置于混合臺(tái)上24小時(shí)。將透鏡轉(zhuǎn)移到含有磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)的新塑料小瓶中并放置于混合臺(tái)上24小時(shí)。

實(shí)施例61：經(jīng)等離子體處理、然后包封于peg水凝膠中并加入fitc-馬來酰亞胺以便peg層可視化的硅氧烷透鏡。按照實(shí)施例28對(duì)硅氧烷透鏡(nusil,med6755)進(jìn)行官能化。按照實(shí)施例4制備瓊脂模具。向每一溶液中加入5.1μlfitc-馬來酰亞胺以使peg層可視化。按照實(shí)施例10包封透鏡。

實(shí)施例62：經(jīng)干燥并等離子體處理、然后包封于peg水凝膠中的oaysys透鏡。按照實(shí)施例42干燥接觸透鏡(acuvueoaysys,senofilcona)并按照實(shí)施例28官能化。按照實(shí)施例4制備瓊脂模具。按照實(shí)施例10包封透鏡。

實(shí)施例62：包封于peg水凝膠中的透鏡。按照實(shí)施例1官能化透鏡(lotrafilconb)。按照實(shí)施例4制備瓊脂模具。按照實(shí)施例10包封透鏡。

實(shí)施例63：經(jīng)干燥并等離子體處理、然后包封于peg水凝膠中的透鏡。按照實(shí)施例42干燥透鏡(lotrafilconb)并按照實(shí)施例28官能化。按照實(shí)施例4制備瓊脂模具。按照實(shí)施例10包封透鏡。

實(shí)施例64：經(jīng)等離子體處理并在低或高分子量peg中浸涂的硅氧烷透鏡。按照實(shí)施例28對(duì)硅氧烷透鏡(nusil,med6755)進(jìn)行官能化，添加非經(jīng)等離子體處理的對(duì)照，并按照實(shí)施例60浸涂。

實(shí)施例65：經(jīng)等離子體處理、然后包封于peg水凝膠中的purevision透鏡。按照實(shí)施例28對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化。按照實(shí)施例4制備瓊脂模具。按照實(shí)施例10包封透鏡。

實(shí)施例66：浸涂以獲得peg的本體層的purevision透鏡。按照實(shí)施例28對(duì)接觸透鏡(purevision,balafilcona)進(jìn)行官能化并涂覆。按照實(shí)施例33洗滌透鏡并按照實(shí)施例28高壓消毒。

實(shí)施例67：水凝膠接觸透鏡的葡萄糖加載。將表面上含有丙烯酸酯基團(tuán)的水凝膠接觸透鏡于右旋葡萄糖溶液(10ml/透鏡)中溫育至少4小時(shí)。葡萄糖濃度可在0.1mm至25mm的范圍內(nèi)。

實(shí)施例68：經(jīng)浸涂并經(jīng)加速壽命測(cè)試以確定peg的本體層的穩(wěn)定性的purevision透鏡。重復(fù)實(shí)施例46；在甲醇溶劑中浸涂接觸透鏡(purevision,balafilcona)以獲得peg的本體層。在按照實(shí)施例28的高壓消毒過程后，按照實(shí)施例25測(cè)試透鏡。將透鏡放置于pbs中并按照實(shí)施例28再高壓消毒一次或放置于無菌鹽水(walgreens-無菌鹽水溶液)中。將透鏡放置于在20、40或60攝氏度下的雜交爐(stovalllifescienceinc)中。在對(duì)應(yīng)于加速壽命測(cè)試的六個(gè)月或十二個(gè)月的日期測(cè)試透鏡并特定地每日佩戴接觸透鏡，加速壽命測(cè)試如總體由fda510k對(duì)醫(yī)療設(shè)備的放行要求所詳述。測(cè)試后，用新的無菌鹽水替換無菌鹽水并將透鏡放回相應(yīng)的雜交爐中。批號(hào)與對(duì)應(yīng)的溶液和溫度在下面詳述。

實(shí)施例69：浸涂以獲得peg的本體層的mjs透鏡。按照實(shí)施例41對(duì)mjs透鏡(mjslenstechnologyltd，標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品，含水量55％)進(jìn)行官能化，按照實(shí)施例28涂覆和高壓消毒，并按照實(shí)施例25測(cè)試。然后將透鏡放置于在60攝氏度下的雜交爐(stovalllifescienceinc)中7天。更換無菌鹽水(walgreens–無菌鹽水溶液)并按照實(shí)施例25再次測(cè)試透鏡。

實(shí)施例70：采用質(zhì)量衡算確定涂覆了聚(乙二醇)的接觸透鏡的含水量。本實(shí)施例示意如何確定本發(fā)明的接觸透鏡的含水量。為了確定本發(fā)明的接觸透鏡的聚乙二醇層的潛在含水量，制備由層組分組成的樣品用于評(píng)價(jià)。然后使所得凝膠水合，并且測(cè)試以確定含水量。

在由1mm間隔物隔開的兩個(gè)疏水載玻片之間移取如實(shí)施例5中所述的peg水凝膠大分子單體溶液，并讓其于37℃下溫育1小時(shí)。

將水合樣品吸干并通過質(zhì)量衡算記錄水合態(tài)的質(zhì)量。在記錄水合態(tài)下的質(zhì)量后，將樣品全部在<1英寸hg柱的真空下干燥過夜。

干燥過夜后從真空烘箱取出經(jīng)干燥的樣品并然后測(cè)量以記錄干質(zhì)量。使用以下關(guān)系計(jì)算含水量：含水量＝[(濕質(zhì)量-干質(zhì)量)/濕質(zhì)量]x100％。

實(shí)施例71：聚(乙二醇)水凝膠大分子單體溶液的制備。在一個(gè)實(shí)例中，peg水凝膠由兩種組分組成。第一種為由乙烯基砜端官能化的8-臂10kda聚(乙二醇)(peg)(peg-vs)。第二種為由硫醇基團(tuán)端官能化的4-臂10kdapeg(peg-sh)。將peg-vs在ph8.0的三乙醇胺緩沖液(teoa)中溶解至10重量/體積％，并然后在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。將peg-sh在蒸餾水中溶解至10重量/體積％并然后在0.45微米pvdf過濾器中過濾滅菌。

實(shí)施例72：接觸透鏡。在另一個(gè)實(shí)例中，以下透鏡和材料各通過隨后的實(shí)施例進(jìn)行處理：硅氧烷(nusil，med6755)；purevision,balafilcona；acuvueoaysys,senofilcona；airoptix,lotrafilconb,mjs透鏡,mjslenstechnologyltd。隨后對(duì)“透鏡”的所有提及包括上述透鏡和材料中的每一者。

實(shí)施例73：浸涂以獲得聚(乙二醇)(peg)水凝膠的本體層的接觸透鏡。在另一個(gè)實(shí)例中，將市售且經(jīng)水合的透鏡在去離子水中洗滌三次，每次30分鐘。將透鏡在真空室中干燥2-24小時(shí)。

在標(biāo)準(zhǔn)等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用氮?dú)鈱?duì)透鏡表面進(jìn)行官能化，設(shè)置為：200mtorr，3min，100w射頻功率，5-20標(biāo)準(zhǔn)立方厘米每分鐘。然后于1小時(shí)內(nèi)使用透鏡。

將peg大分子單體與去離子水(di水)、異丙醇(ipa)或含0.2mteoa的甲醇(meoh)合并，以獲得總固體濃度為0.1％、0.25％和0.5％的溶液。使用各種濃度的底物；每一溶液中vs10％摩爾過量(參見下表中的量)并還制備0％的peg溶液作為對(duì)照。

向單個(gè)小瓶中加入下面詳述的體積的底物，然后加入所述體積的peg-vs。向該溶液中加入經(jīng)表面官能化的透鏡。加入peg-sh并將透鏡放置于混合臺(tái)上1小時(shí)-24小時(shí)。在相應(yīng)的底物中單個(gè)地洗滌透鏡30分鐘。對(duì)于溶劑條件，連續(xù)的30分鐘洗滌在100％ipa、50％ipa/di水和100％di水中進(jìn)行。在水性底物中的透鏡僅在100％di水中洗滌。

將透鏡放置于磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中并在濕循環(huán)中于250℉下高壓消毒30分鐘。分別通過佩戴和直接內(nèi)部測(cè)量來確定透鏡的總體舒適性和接觸角。

實(shí)施例74：浸涂以回收的peg的透鏡。在另一個(gè)實(shí)例中，于0.4m的teoa濃度下對(duì)接觸透鏡purevision,balafilcona重復(fù)上面實(shí)施例73的步驟。留存來自此過程的peg。24小時(shí)后，使用50％的初始(750μl)peg和50％的新鮮或先前未使用peg產(chǎn)生peg溶液。使用該peg溶液重復(fù)實(shí)施例73。

實(shí)施例75：使用過氧化氫活化并浸涂的透鏡表面。在另一個(gè)實(shí)例中，將脫水的接觸透鏡purevision，balafilcona放置于市售的過氧化氫中1小時(shí)。用di水洗滌透鏡30分鐘。按照實(shí)施例73重復(fù)涂覆、洗滌、高壓消毒和測(cè)試過程。

實(shí)施例76：經(jīng)提取、干燥和浸涂的透鏡。在另一個(gè)實(shí)例中，將透鏡放置于1.5mlipa或meoh(溶劑)中并置于混合臺(tái)上12-18小時(shí)。更換溶劑并將透鏡在相應(yīng)的溶劑中再洗滌一小時(shí)。用去離子水替換溶劑并將透鏡洗滌三次，每次30分鐘到1小時(shí)。將透鏡在真空室中干燥2-24小時(shí)。

在標(biāo)準(zhǔn)等離子體室(plasmaetchpe-50)中使用氮?dú)鈱?duì)透鏡表面進(jìn)行官能化，設(shè)置為：200mtorr，3min，100w射頻功率，5-20標(biāo)準(zhǔn)立方厘米每分鐘。然后于1小時(shí)內(nèi)使用透鏡。按照實(shí)施例73的水性方法涂覆、洗滌、高壓消毒和測(cè)試透鏡。

實(shí)施例77：經(jīng)浸涂并經(jīng)加速壽命測(cè)試以確定peg的本體層的穩(wěn)定性的透鏡。在另一個(gè)實(shí)例中，對(duì)于接觸透鏡(purevision,balafilcona和mjslenstechnologyltd)，重復(fù)實(shí)施例73的步驟。在高壓消毒和測(cè)試過程后，將透鏡放置于pbs中并再高壓消毒一次或放置于無菌鹽水中。將透鏡放置于在20、40或60攝氏度下的雜交爐(stovalllifescienceinc)中。在對(duì)應(yīng)于加速壽命測(cè)試的六個(gè)月或十二個(gè)月的日期測(cè)試透鏡并特定地每日佩戴接觸透鏡，加速壽命測(cè)試如總體由fda510k對(duì)醫(yī)療設(shè)備的放行要求所詳述。測(cè)試后，用新的無菌鹽水替換無菌鹽水并將透鏡放回相應(yīng)的雜交爐中。

實(shí)施例78：通過俘泡接觸角測(cè)試表征涂層。在另一個(gè)實(shí)例中，為測(cè)量透鏡接觸角，采用俘泡技術(shù)。將透鏡裝載到具有球根狀特征物的小板上。將透鏡浸沒于pbs中并懸浮在具有孔的板頂上，透鏡的凸表面通過所述孔向下突出。在透鏡中心的表面正下方放置一枚鈍針。然后用注射器泵使氣泡前進(jìn)直至其與透鏡接觸，此時(shí)氣泡回縮直至其從透鏡或針脫離。通過放大透鏡，高分辨率攝像機(jī)記錄整個(gè)過程，之后在氣泡從透鏡或針分離之前即刻從圖像幀保存圖像。從該圖像，在matlab中計(jì)算氣泡兩側(cè)上透鏡與氣泡之間的角度并保存為該透鏡的接觸角。

實(shí)施例79：潤(rùn)滑性測(cè)試方法。

設(shè)計(jì)并建立一種測(cè)試方法來觀察水凝膠涂層對(duì)鏡片潤(rùn)滑性的影響。本評(píng)價(jià)中采用三種接觸透鏡：

1.包裝好的硅氧烷水凝膠透鏡a

2.涂覆了水凝膠的硅氧烷水凝膠透鏡a

3.包裝好的硅氧烷水凝膠透鏡b6sec

清潔硼硅酸鹽玻璃板并浸沒于pbs槽中。將板的一端用墊片墊高30mm以產(chǎn)生約11度的斜坡。將測(cè)試透鏡放置于斜坡上并負(fù)重以重大約1.13克的不銹鋼螺栓。讓透鏡沿斜坡滑下約152mm并記錄到達(dá)斜坡底部所需的時(shí)間。結(jié)果如下：

測(cè)試結(jié)果證實(shí)，與未經(jīng)涂覆的對(duì)照物相比，涂覆了水凝膠的透鏡潤(rùn)滑性顯著提高。

上述實(shí)施例中的許多集中于向接觸透鏡或透鏡芯施加親水涂層。然而，使用類似的工藝條件和步驟，這些施加親水涂層的方法可適用于本文所公開的各種其他表面。施加到非接觸透鏡材料的親水層可具有與施加到接觸透鏡或透鏡芯的親水涂層相似的性質(zhì)，如組成、厚度、共價(jià)鍵合到表面、和交聯(lián)。

實(shí)施例80

按照本文所述的方法處理導(dǎo)管軸，以在導(dǎo)管軸的外表面上形成親水水凝膠涂層。

實(shí)施例81

按照本文所述的方法處理支架，以在支架表面上形成親水水凝膠涂層。

實(shí)施例82

按照本文所述的方法處理可植入葡萄糖傳感器，以在可植入葡萄糖傳感器的外表面上形成親水水凝膠涂層。

實(shí)施例83

按照本文所述的方法處理可植入起搏器，以在起搏器的外表面上形成親水水凝膠涂層。

實(shí)施例84：聚合物溶液的制備

涂層溶液包含兩種組分。第一組分為由乙烯基砜基團(tuán)端官能化的聚(乙二醇)(peg)分子。第二組分為具有側(cè)胺官能團(tuán)的聚丙烯酰胺分子。在去離子水中以2.5％的濃度制備聚合物溶液，然后通過0.45微米pvdf過濾器過濾滅菌。

實(shí)施例85：聚合物溶液的制備

涂層溶液包含兩種組分。第一組分為由琥珀酰亞胺酯基團(tuán)端官能化的聚(乙二醇)(peg)分子。第二組分為具有側(cè)胺官能團(tuán)的聚丙烯酰胺分子。在去離子水中以2.5％的濃度制備聚合物溶液，然后通過0.45微米pvdf過濾器過濾滅菌。

實(shí)施例86：聚合物溶液的制備

涂層溶液包含兩種組分。第一組分為由乙烯基砜基團(tuán)端官能化的聚(乙二醇)(peg)分子。第二組分為具有側(cè)硫醇官能團(tuán)的聚丙烯酰胺分子。在去離子水中以2.5％的濃度制備聚合物溶液，然后通過0.45微米pvdf過濾器過濾滅菌。

實(shí)施例87：涂覆鈦表面

使用peg和pam聚合物溶液來涂覆鈦表面。如本文所述向鈦表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理后向鈦表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點(diǎn)擊反應(yīng)來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質(zhì)的親水層，其通過由等離子體表面處理產(chǎn)生的反應(yīng)性表面位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合到鈦表面。

實(shí)施例88：涂覆不銹鋼表面

使用peg和pam聚合物溶液來涂覆不銹鋼表面。如本文所述向不銹鋼表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理后向不銹鋼表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點(diǎn)擊反應(yīng)來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質(zhì)的親水層，其通過由等離子體表面處理產(chǎn)生的反應(yīng)性表面位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合到不銹鋼表面。

實(shí)施例89：涂覆聚丙烯表面

使用peg和pam聚合物溶液來涂覆聚丙烯表面。如本文所述向聚丙烯表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理后向聚丙烯表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點(diǎn)擊反應(yīng)來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質(zhì)的親水層，其通過由等離子體表面處理產(chǎn)生的反應(yīng)性表面位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合到聚丙烯表面。

實(shí)施例90：涂覆聚酰胺表面

使用peg和pam聚合物溶液來涂覆聚酰胺表面。如本文所述向聚酰胺表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理后向聚酰胺表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點(diǎn)擊反應(yīng)來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質(zhì)的親水層，其通過由等離子體表面處理產(chǎn)生的反應(yīng)性表面位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合到聚酰胺表面。

實(shí)施例91：涂覆聚酯表面

使用peg和pam聚合物溶液來涂覆聚酯表面。如本文所述向聚酯表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理后向聚酯表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點(diǎn)擊反應(yīng)來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質(zhì)的親水層，其通過由等離子體表面處理產(chǎn)生的反應(yīng)性表面位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合到聚酯表面。

實(shí)施例92：涂覆改性尼龍(pebax)表面

使用peg和pam聚合物溶液來涂覆改性尼龍表面。如本文所述向改性尼龍表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理后向改性尼龍表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點(diǎn)擊反應(yīng)來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質(zhì)的親水層，其通過由等離子體表面處理產(chǎn)生的反應(yīng)性表面位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合到改性尼龍表面。

實(shí)施例93：涂覆尼龍表面

使用peg和pam聚合物溶液來涂覆尼龍表面。如本文所述向尼龍表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理后向尼龍表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點(diǎn)擊反應(yīng)來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質(zhì)的親水層，其通過由等離子體表面處理產(chǎn)生的反應(yīng)性表面位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合到尼龍表面。

實(shí)施例94：涂覆鎳鈦諾表面

使用peg和pam聚合物溶液來涂覆鎳鈦諾表面。如本文所述向鎳鈦諾表面施加等離子體處理。在等離子體表面處理后向鎳鈦諾表面施加聚合物溶液。通過如本文所述的點(diǎn)擊反應(yīng)來施加聚合物溶液，以沉積包含peg和pam物質(zhì)的親水層，其通過由等離子體表面處理產(chǎn)生的反應(yīng)性表面位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合到鎳鈦諾表面。

如本文在說明書和權(quán)利要求書中所用，包括如在實(shí)施例中所用，除非另有明確規(guī)定，否則所有數(shù)字均可視為好像前面加有詞語“約”或“大約”一樣，即便該術(shù)語并未明確出現(xiàn)。在描述幅度和/或位置以指示所描述的值和/或位置在值和/或位置的合理設(shè)想范圍內(nèi)時(shí)，可使用表述“約”或“大約”。例如，數(shù)值可具有為所述值的+/-0.1％的值(或值的范圍)、所述值的+/-1％的值(或值的范圍)、所述值的+/-2％的值(或值的范圍)、所述值的+/-5％的值(或值的范圍)、所述值的+/-10％的值(或值的范圍)等。本文述及的任何數(shù)值范圍意在包括其中包含的所有子范圍。

關(guān)于與本發(fā)明相關(guān)的附加細(xì)節(jié)，材料和制造技術(shù)可在相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)采用。就通常或邏輯上采用的附加行為而言，本發(fā)明的基于方法的方面可能也是這樣。另外，設(shè)想所述本發(fā)明的變型的任何任選特征可獨(dú)立地闡述和要求保護(hù)，或者與本文所述的任何一個(gè)或多個(gè)特征組合地闡述和要求保護(hù)。同樣，單個(gè)項(xiàng)目的提及包括存在多個(gè)相同項(xiàng)目的可能性。更具體地講，如本文中及附隨的權(quán)利要求書中所用，單數(shù)形式“一種”、“和”、“所述”和“該”包括復(fù)數(shù)個(gè)指代物，上下文中另有明確指出除外。還應(yīng)指出，權(quán)利要求書的起草可能排除任何任選的要素。因此，本聲明意在用作在權(quán)利要求要素的陳述中使用排他性術(shù)語如“僅僅”“只”等或使用“負(fù)面”限制的前提依據(jù)。除非本文中另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所理解的相同的含義。本發(fā)明的寬度不受本說明書的限制，而是僅受“具有生物相容性層的醫(yī)療設(shè)備涂層”的明顯意義的限制。