本申請(qǐng)要求先前提交的未決申請(qǐng)的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)∶2015年8月5日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?4/818,810，2015年7月23日提交的歐洲專利申請(qǐng)?zhí)朎P15178106.9和2015年7月3日提交的加拿大專利申請(qǐng)?zhí)?,896,038，其公開的內(nèi)容以引用的方式整體并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含透明質(zhì)酸鈉的聚合物基質(zhì)組合物。更具體的，本發(fā)明涉及包含透明質(zhì)酸鈉的聚合物基質(zhì)組合物，所述透明質(zhì)酸鈉源自細(xì)菌源，且所述組合物用于治療創(chuàng)口和切口，治療疼痛，透皮遞送活性成分，持續(xù)釋放活性成分和制備個(gè)人潤(rùn)滑劑。
背景技術(shù)：
：透明質(zhì)酸(HA)是天然存在的黏多糖(也通常稱為糖胺聚糖)。已經(jīng)通過(guò)各種方法從許多組織源中將其分離，所述組織源包括玻璃體液、皮膚、關(guān)節(jié)液、血清、雞冠、鯊魚皮、臍帶、腫瘤、來(lái)自豬皮的溶血性鏈球菌、鯨軟骨和靜脈和動(dòng)脈壁。然而，HA也可以人工合成，或通過(guò)重組技術(shù)方式來(lái)制備。此外，眾所周知HA也可以通過(guò)所選擇的獸疫鏈球菌(Streptococcuszooepidemicus)菌株發(fā)酵來(lái)生產(chǎn)(參見(jiàn)頒發(fā)給Bracke等的US.Pat.No.4,517,295)，且能夠輕易地轉(zhuǎn)變?yōu)樗拟c鹽。HA分子的重復(fù)單元是由D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡糖組成的二糖。因?yàn)镠A在中性pH下具有負(fù)電荷，所以它是可溶于水的，在水中形成高度粘稠溶液。已知當(dāng)與非離子的聚合物例如羥乙基纖維素或羥基丙基纖維素組合時(shí)，HA的級(jí)分(fraction)(包括它的鈉鹽)形成穩(wěn)定的聚合物基質(zhì)。已知這樣的聚合物基質(zhì)制劑可用于制備人類和動(dòng)物使用的各種應(yīng)用的組合物。例如，包含透明質(zhì)酸鈉和羥乙基纖維素的制劑先前以IonicPolymerMatrix(IPM)WoundGelfor的名稱銷售，其敷于創(chuàng)口來(lái)促進(jìn)創(chuàng)口愈合。此外，已知以其它活性成分配制的HA聚合物基質(zhì)可用作局部藥物制劑，用于遞送所述活性成分到皮膚真皮層下的位置。例如在US.Pat.5,897,880，US.Pat.6120,804，US.Pat.6,387,407和US.Pat.6,723,345中公開用于透皮遞送活性成分的HA聚合物基質(zhì)局部用活性成分制劑。以其它的活性成分配制的HA聚合物基質(zhì)已知用作用于持續(xù)釋放藥物試劑的制劑。US.Pat.6,063,405，US.Pat.6,335,035和US.Pat.6,007,843公開用于持續(xù)釋放遞送活性成分的HA聚合物基質(zhì)制劑。制備透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑存在多種挑戰(zhàn)。初始，在二十世紀(jì)八十年代僅從動(dòng)物源獲得的HA是市售的，且多種制劑通過(guò)注射遞送，或用作眼睛中的滴劑，而不是用于針對(duì)皮膚病癥的外用。用于各種制劑的所述天然HA通常是從公雞冠中獲得的。所述公雞冠(亦稱雞冠)是禽類來(lái)源因此是動(dòng)物來(lái)源。因此，已知使用來(lái)自公雞冠的透明質(zhì)酸鈉所生產(chǎn)的透明質(zhì)酸鈉制劑導(dǎo)致過(guò)敏并攜帶與動(dòng)物來(lái)源產(chǎn)品相關(guān)的其它風(fēng)險(xiǎn)，即傳染動(dòng)物疾病到人類的風(fēng)險(xiǎn)。因此，目前市場(chǎng)上可獲得的經(jīng)批準(zhǔn)的包含透明質(zhì)酸鈉制劑的局部應(yīng)用產(chǎn)品對(duì)于那些對(duì)動(dòng)物來(lái)源的透明質(zhì)酸鈉過(guò)敏的病患是禁忌的。此外，由于難以生產(chǎn)當(dāng)儲(chǔ)存在試管中時(shí)，維持穩(wěn)定性且對(duì)于正常使用不過(guò)于粘稠的制劑，透明質(zhì)酸鈉難以以超過(guò)1.5％w/w的高濃度配制。為此，許多銷售的商用制劑具有HA或透明質(zhì)酸鈉的濃度遠(yuǎn)低于1％w/w，且實(shí)際上許多具有大約0.2％w/w的濃度。據(jù)發(fā)明人所知，目前沒(méi)有銷售包含超過(guò)1.5％w/w透明質(zhì)酸鈉的產(chǎn)品。當(dāng)沒(méi)有適當(dāng)?shù)鼗旌虾图庸r(shí)，高HA或透明質(zhì)酸鈉濃度制劑將迅速地分解，因此在所述制劑中的HA或透明質(zhì)酸鈉的百分比將下降到低于容許極限(原始數(shù)量的+/-10％)，導(dǎo)致產(chǎn)品的非常短的貨架壽命。因此，由于基質(zhì)的不穩(wěn)定，包含高濃度的透明質(zhì)酸鈉的制劑存在挑戰(zhàn)。這導(dǎo)致在基質(zhì)制劑中的不一致性和削弱透明質(zhì)酸鈉制劑執(zhí)行它們的功能的能力。例如，當(dāng)敷于創(chuàng)口來(lái)促進(jìn)愈合時(shí)，透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑有助于維持濕潤(rùn)的傷口環(huán)境，其效果取決于維持高透明質(zhì)酸鈉濃度的制劑。普遍認(rèn)識(shí)到濕潤(rùn)傷口環(huán)境的維持肯定有助于傷口愈合。然而，由于它們的不穩(wěn)定性和致使的透明質(zhì)酸鈉水平的下降隨著制劑的分解而發(fā)生，高濃度透明質(zhì)酸鈉制劑在維持濕潤(rùn)環(huán)境方面是沒(méi)有效果的。當(dāng)配制用于遞送藥物時(shí)，高濃度透明質(zhì)酸鈉制劑的不一致性減少這樣的制劑施用時(shí)允許藥物擴(kuò)散通過(guò)組織的能力，因此削弱它們達(dá)到治療劑量的能力。此外，由于制劑的問(wèn)題，之前以IonicPolymerMatrix(IPM)WoundGel銷售的所述透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑產(chǎn)品從市場(chǎng)撤出。因此，對(duì)用于配制包含高濃度透明質(zhì)酸鈉的透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)的方法存在需要，所述透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)可以被生產(chǎn)和商業(yè)銷售。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及穩(wěn)定的聚合物基質(zhì)組合物，其優(yōu)選為藥物組合物，其包括獲得自細(xì)菌源諸如獸疫鏈球菌(Streptococcuszooepidemicus)或枯草芽胞桿菌(Bacillussubtilis)源的高濃度(例如從大約1.5％到大約3.5％w/w)的透明質(zhì)酸鈉。從細(xì)菌源獲得的透明質(zhì)酸鈉以下被稱為“生物發(fā)酵”透明質(zhì)酸鈉。所述組合物進(jìn)一步包括量選擇性地為從大約0.1％到大約2％w/w的非離子的聚合物，聚乙二醇，對(duì)羥基苯甲酸甲酯和水。如本文使用的“穩(wěn)定的”，意味著在40℃，75％相對(duì)濕度(加速穩(wěn)定性條件)在至少6個(gè)月的時(shí)期，和/或在25℃，60％相對(duì)濕度(長(zhǎng)期穩(wěn)定性條件)在至少18個(gè)月的時(shí)期，所述制劑中的透明質(zhì)酸鈉的量相對(duì)于在所述組合物中提供的原始量沒(méi)有變化超過(guò)+/-10％(w/w)℃℃。通過(guò)在藥物開發(fā)領(lǐng)域中已知的HPLC技術(shù)可以檢測(cè)透明質(zhì)酸鈉的量。在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明的所述聚合物基質(zhì)組合物包括藥典級(jí)(USP或Ph.Eur.)和/或醫(yī)藥級(jí)的組分。這些術(shù)語(yǔ)在下文被進(jìn)一步論述。優(yōu)選地，所有的組合物的組分是藥典級(jí)和/或醫(yī)藥級(jí)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述聚合物基質(zhì)組合物包括一定規(guī)格的組分。在一個(gè)方面，本發(fā)明的所述聚合物基質(zhì)組合物可以用于治療創(chuàng)傷、燒傷和某些皮膚病癥。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述聚合物基質(zhì)組合物包括活性成分。在本發(fā)明的這個(gè)方面，所述聚合物基質(zhì)組合物可以用于透皮遞送，局部遞送，和持續(xù)釋放遞送所述活性成分。在一些方面，所述聚合物基質(zhì)組合物可以用于治療肌肉骨骼痛。本發(fā)明進(jìn)一步的方面涉及所述聚合物基質(zhì)組合物在治療陰道干燥中的用途。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及用于制備本發(fā)明的穩(wěn)定的聚合物基質(zhì)組合物的方法。具體實(shí)施方式因?yàn)楫a(chǎn)品IPMWoundGel是由天然來(lái)源的透明質(zhì)酸鈉(“天然透明質(zhì)酸鈉”)制成，并且所述測(cè)試方案不充分和原材料沒(méi)有足夠的質(zhì)量，發(fā)明人確定該產(chǎn)品不能成功地配制。所述天然的透明質(zhì)酸鈉由公雞雞冠生產(chǎn)(其為動(dòng)物來(lái)源)并且屬于化妝品級(jí)。已發(fā)現(xiàn)所述天然的透明質(zhì)酸鈉更易于有包括來(lái)自生產(chǎn)設(shè)備和周圍環(huán)境的微生物污染。這導(dǎo)致產(chǎn)品的微生物損壞(microbiologicalfailure)，致使所述產(chǎn)品不安全和沒(méi)有可用性。此外，所述產(chǎn)品IPMWoundGel使用不足夠的或不相容的級(jí)別的成分。同樣，測(cè)定IPMWoundGel產(chǎn)品質(zhì)量的測(cè)試不足以確保足夠的質(zhì)量的穩(wěn)定產(chǎn)品。發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)可以使用獲得自獸疫鏈球菌(Streptococcuszooepidemicus)或枯草芽胞桿菌細(xì)菌菌株的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉有利于配制透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)組合物。發(fā)明人進(jìn)一步確定使用足夠質(zhì)量的，即藥典(USP或Ph.Eur.)級(jí)和/或醫(yī)藥級(jí)的成分(包括生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉)可以有利地配制透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)組合物。如本文提供的，醫(yī)藥級(jí)的成分或組分可以定義為具有至少99％純度的成分或組分，優(yōu)選不包含粘合劑、填充劑、賦形劑、染料或未知的物質(zhì)。在一些實(shí)施例中，醫(yī)藥級(jí)的成分還滿足一個(gè)或多個(gè)下列標(biāo)準(zhǔn)∶所述成分具有的內(nèi)毒素水平為0.5EU/mg或更少(或?qū)τ谝后w成分為0.5EU/ml或更少)，所述成分具有總好氧微生物計(jì)數(shù)(TAMC)為少于100cfu/g(或?qū)τ谝后w成分為少于100cfu/ml)，所述成分具有總酵母菌和霉菌計(jì)數(shù)(TYMC)為少于10cfu/g(或?qū)τ谝后w成分為少于10cfu/ml)，所述成分具有核酸含量為0.5％w/w或更少，和所述成分具有蛋白質(zhì)含量為0.3％w/w或更少。測(cè)量?jī)?nèi)毒素水平、TAMC、TYMC、核酸水平和蛋白水平的方法是制藥領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的。藥典級(jí)的成分或組分指的是具有適當(dāng)?shù)貙?duì)于USP(美國(guó)藥典)，NF(國(guó)家處方集(NationalFormulary))，BP(英國(guó)藥典)或Ph.Eur.(歐洲藥典)的完整藥典測(cè)試級(jí)別的成分，因此滿足化學(xué)純度標(biāo)準(zhǔn)，其是通過(guò)這些認(rèn)可的國(guó)家的或區(qū)域的藥典當(dāng)局建立。典型地，藥典級(jí)的成分或組分也將是醫(yī)藥級(jí)的。用于測(cè)試在所述制劑中透明質(zhì)酸鈉和對(duì)羥基苯甲酸甲酯的量的經(jīng)確認(rèn)的測(cè)定方法，以及通過(guò)符合細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試(BacterialEndotoxinTest)(“BET”)和微生物試驗(yàn)限度(包括針對(duì)金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)，大腸桿菌(Escherichiacoli)和沙門氏菌(Salmonellasp.))，以及符合其它的參數(shù)，已經(jīng)用于證實(shí)本發(fā)明所述制劑的質(zhì)量。本發(fā)明人出人意料地發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于包括天然透明質(zhì)酸鈉的可比較的組合物，根據(jù)本發(fā)明的組合物具有改進(jìn)的穩(wěn)定性(即在40℃，75％相對(duì)濕度(加速穩(wěn)定性條件)在至少6個(gè)月的時(shí)間，和/或在25℃，60％相對(duì)濕度(長(zhǎng)期穩(wěn)定性條件)在至少18個(gè)月的時(shí)間，在所述制劑的透明質(zhì)酸鈉的濃度變化相對(duì)于組合物中提供的原始的數(shù)量沒(méi)有超過(guò)+/-10％(w/w))、改進(jìn)的傷口愈合性能、和減少的細(xì)胞毒性效果，所述天然透明質(zhì)酸鈉可以獲得自禽類來(lái)源和非藥品和/或非藥典級(jí)組分(例如IPMWoundGel)。認(rèn)為本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性，傷口愈合性能和細(xì)胞毒性借助于生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉得到改善，并且借助于藥典級(jí)和/或醫(yī)藥級(jí)的組分得到甚至進(jìn)一步的改善。發(fā)明人進(jìn)一步開發(fā)用于配制聚合物基質(zhì)組合物(其包含高濃度(即在大約1.5％w/w到大約3.5％w/w之間)的透明質(zhì)酸鈉)的方法，并且生產(chǎn)包含依據(jù)本發(fā)明的高濃度的透明質(zhì)酸鈉的穩(wěn)定的聚合物基質(zhì)組合物。此外，本文提供了通過(guò)所述方法獲得的制劑。在一些實(shí)施例中，所述方法包括這些步驟：a)加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯到水中，并混合以產(chǎn)生對(duì)羥基苯甲酸甲酯溶液，b)加入生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉到所述對(duì)羥基苯甲酸甲酯溶液，并混合以產(chǎn)生透明質(zhì)酸鈉溶液，c)分開地溶解所述非離子的聚合物(任選為羥基纖維素)在水中以產(chǎn)生非離子的聚合物溶液，d)合并所述透明質(zhì)酸鈉溶液與所述非離子聚合物溶液，并混合以產(chǎn)生均勻的透明質(zhì)酸鈉非離子聚合物溶液，e)加入聚乙二醇到所述透明質(zhì)酸鈉非離子聚合物溶液，并混合以形成所述聚合物基質(zhì)組合物。典型地，通過(guò)所述方法獲得的聚合物基質(zhì)組合物除包括聚乙二醇，對(duì)羥基苯甲酸甲酯和水之外，還包括大約1.5％w/w到大約3.5％w/w的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉和大約0.1％w/w到大約2.0％w/w非離子的聚合物。所述方法可以進(jìn)一步包括加入至少一種活性成分的步驟，所述活性成分選自：泛酸、雙氯芬酸鈉、煙酸和甘油。用于所述方法的每一種組分可以是如本文定義的藥典級(jí)和/或醫(yī)藥級(jí)。優(yōu)選地，組合物的所有組分是藥典級(jí)和/或醫(yī)藥級(jí)。每一組分也可以以本文定義的量提供并且可以具有本文定義的性能(例如純度)。透明質(zhì)酸鈉(CAS號(hào):9067-32-7，分子式[C14H20N11Na]n)由直鏈多糖組成，其基本單元是通過(guò)葡糖醛酸(glucuronidic)(1-3)鍵連接的D-葡糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的二糖。所述二糖單元是通過(guò)如式1所示的氨基己糖苷(hexosaminidic)(1-4)連接基團(tuán)來(lái)直鏈聚合的∶透明質(zhì)酸鈉是白色或幾乎白色，非常吸濕的粉末或纖維狀集合體。它是無(wú)嗅的和5％溶液的pH在5.0-8.5范圍之內(nèi)。透明質(zhì)酸鈉易溶于冷水且在有機(jī)溶劑中不溶。高質(zhì)量的透明質(zhì)酸鈉，即BET≤0.5EU/g微生物質(zhì)量，可以從商業(yè)供應(yīng)商獲得。獲得生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉的方法可以不同，但一般而言，所述制備包括下列步驟∶發(fā)酵所選的獸疫鏈球菌菌株；選擇從發(fā)酵中獲得的透明質(zhì)酸鈉粗制品；通過(guò)過(guò)濾純化所述粗制品；利用有機(jī)溶劑析出透明質(zhì)酸鈉；和干燥。從獸疫鏈球菌中獲得的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉可以從供應(yīng)商諸如QUFU，F(xiàn)reda和Contipro等商業(yè)途徑獲得。舉例來(lái)說(shuō)，Bracke等的U.S.Pat.No.4,517,295公開了以高產(chǎn)率從鏈球菌制備透明質(zhì)酸，其通過(guò)在缺氧狀態(tài)下CO2富集的生長(zhǎng)培養(yǎng)基中發(fā)酵所述細(xì)菌，從產(chǎn)生的培養(yǎng)液中分離細(xì)菌和從培養(yǎng)液的余留組分中分離透明質(zhì)酸而進(jìn)行制備。通過(guò)用三氯乙酸殺死所述細(xì)菌，促進(jìn)從所述透明質(zhì)酸分離微生物。在去除細(xì)菌細(xì)胞和濃縮更高分子量發(fā)酵產(chǎn)品之后，通過(guò)沉淀、再懸浮和再沉淀而分離和純化所述透明質(zhì)酸。根據(jù)本發(fā)明展現(xiàn)極好的基質(zhì)構(gòu)造的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉的一種具體的級(jí)分是具有平均分子量在大約600,000道爾頓到大約800,000道爾頓之間的透明質(zhì)酸鈉。同樣發(fā)現(xiàn)具有平均分子量500,000到1,000,000道爾頓的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉在本發(fā)明的制劑中是可接受的。除了生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉之外，本發(fā)明的聚合物基質(zhì)制劑還包括非離子的聚合物。適用于本發(fā)明的制劑的非離子的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、共聚維酮、聚乙烯醇、纖維素衍生物、山梨醇基聚合物、刺槐豆膠、瓜爾膠、麥芽糊精、乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚丙烯酰胺、聚氧化乙烯共聚物、中和的聚丙烯酸、聚山梨醇酯、乙氧基化物、聚醇(polyalcohols)、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇(MPEG)和α，ω-二烴基-乙氧基化物或其混合物(alpha,omega-dialkyl-ethoxylates)。適用于本發(fā)明的聚乙烯吡咯烷酮包括PVPK-90、PVPK-17和聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯(PVP-VA)共聚物。適用于本發(fā)明的纖維素衍生物包括羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基(羥乙基)纖維素和甲基纖維素。適用于本發(fā)明的山梨醇基聚合物包括Neosorb。適用于本發(fā)明的聚丙烯酸包括，但不限制于中和的Carbopol980、Carbopol940和Carbomer981(舊型Carbomer941)。適用于本發(fā)明的聚山梨醇酯包括聚山梨醇酯20(USP/Ph.Eur.)、聚山梨醇酯21、聚山梨醇酯40(USP/Ph.Eur.)、聚山梨醇酯60(USP/Ph.Eur.)、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80(USP/Ph.Eur.)、聚山梨醇酯81、聚山梨醇酯85和聚山梨醇酯120。適用于本發(fā)明的非離子的聚合物特別優(yōu)選為羥乙基纖維素(“HEC”)。人們認(rèn)為有許多這樣的非離子的聚合物可成功用于形成本發(fā)明的聚合物基質(zhì)制劑。照此，包括在本發(fā)明中的是任何可以成功地與透明質(zhì)酸鈉形成聚合物基質(zhì)的非離子聚合物。用于生產(chǎn)本發(fā)明的聚合物基質(zhì)組合物的其它合適成分包括穩(wěn)定劑和填充劑諸如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、苯甲醇、聚乙二醇、甲氧基聚乙二醇和純凈水。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)組合物的成分符合藥典標(biāo)準(zhǔn)(USP或Ph.Eur.)。在優(yōu)選的實(shí)施例中，用于本發(fā)明的組合物的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉是藥典或醫(yī)藥級(jí)質(zhì)量。更優(yōu)選地，所有用于本發(fā)明的制劑的原材料是高微生物安全性的(highmicrobiologicalquality)(即藥典和/或醫(yī)藥級(jí))。相反，在包括動(dòng)物來(lái)源的透明質(zhì)酸鈉IPMWoundGel中，各個(gè)組分不滿足藥典和/或醫(yī)藥級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。下列表格1對(duì)比了從產(chǎn)品IPMWoundGel中所用的配方到本發(fā)明的配方在原材料的規(guī)格方面所做出的變化。表格1.相較于產(chǎn)品IPMWoundGel中所用原材料的規(guī)格，用于本發(fā)明制劑的原材料的規(guī)格變化用于IPMWoundGel的PEG的級(jí)別是斷續(xù)地PEG400，其可以降低產(chǎn)品的穩(wěn)定性。形成的基質(zhì)比本發(fā)明的制劑更不穩(wěn)定。用于本發(fā)明的制劑的優(yōu)選實(shí)施例的PEG具有更好的純度，因?yàn)橄薅ㄎ镔|(zhì),就是乙二醇和二乙二醇，被更好控制。選擇性地，用于本發(fā)明制劑和具體地說(shuō)，在制備所述制劑的方法中的PEG，包括以少于0.25％w/w的結(jié)合量的乙二醇和二乙二醇。優(yōu)選地，用于本發(fā)明的制劑和在制備所述組合物的方法中的PEG的平均分子量(質(zhì)量平均數(shù)和/或數(shù)量平均)是200道爾頓。(下文稱作“PEG200級(jí)別”。)在一些實(shí)施例中，所述PEG的平均分子量(質(zhì)量平均和/或數(shù)量平均)不小于190或大于210。在一些實(shí)施例中，具有至少400道爾頓分子量的PEG的量少于PEG總重量的5wt％,4wt％,3wt％,2wt％或1wt％。在一些實(shí)施例中，存在于所述制劑的PEG的量為從大約0.5％到大約10％w/w，或大約1％到大約5％w/w，或大約2％到大約4％w/w，或大約3％w/w。IPMWoundGel中使用的透明質(zhì)酸鈉是化妝品級(jí)的且不滿足本文定義的藥典和/或醫(yī)藥級(jí)要求。在優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明運(yùn)用具有一致質(zhì)量的醫(yī)藥級(jí)和/或藥典級(jí)的透明質(zhì)酸鈉。優(yōu)選地，所述透明質(zhì)酸鈉具有低含量的核酸和蛋白質(zhì)(例如核酸含量為0.5％w/w或更少，和/或蛋白質(zhì)含量0.3％w/w或更少)。在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施例中，TYMC微生物計(jì)數(shù)被更好控制(例如10cfu/g或更少)，并且測(cè)試所有特定微生物確保它們不存在。另外，在本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施例中，測(cè)試BET且其為0.5EU/mg或更少，并且透明質(zhì)酸鈉的蛋白質(zhì)含量顯著地減少(例如從對(duì)于IPMWoundGel的5％/w或更少，到對(duì)于本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例的0.3％w/w或更少)。論及在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中使用的HEC，相較于原料供應(yīng)商提供的IPMWoundGel所使用的HEC(例如所述HEC具有的TAMC少于1000cfu/g)，對(duì)微生物計(jì)數(shù)有更好的控制(例如HEC具有的TAMC少于100cfu/g)。因此，發(fā)現(xiàn)在優(yōu)選實(shí)施例中本發(fā)明的制劑顯著地具有更好的質(zhì)量。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例中，針對(duì)TAMC和TYMC試驗(yàn)測(cè)試了對(duì)羥基苯甲酸甲酯原料來(lái)確保僅優(yōu)質(zhì)的原料用于本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例的制劑的生產(chǎn)中。例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯的TAMC和TYMC優(yōu)選為10cfu/ml或更少。存在于本發(fā)明制劑中的對(duì)羥基苯甲酸甲酯是大約0.01到大約0.3％w/w，大約0.1到大約0.3％w/w或大約0.2％w/w的量。另外，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，通過(guò)進(jìn)行附加測(cè)試TAMC和BET來(lái)更好控制純凈水的微生物。例如，水的TAMC是100cfu/ml或更少，和/或水的BET是0.25EU/ml或更少。所述生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑是透明的粘性的，無(wú)嗅的，水性凝膠，其主要由為透明質(zhì)酸的衍生物鹽的透明質(zhì)酸鈉組成。生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉的制劑是由帶負(fù)電荷的聚合物(即透明質(zhì)酸鈉)和非離子的聚合物(諸如HEC)組成的聚合物基質(zhì)。換言之，透明質(zhì)酸鈉(作為帶負(fù)電荷的聚合物)與非離子的聚合物(諸如HEC)結(jié)合形成所述聚合物基質(zhì)的部分，并且它通過(guò)所述基質(zhì)有助于維持濕潤(rùn)的環(huán)境。在所述聚合物基質(zhì)中的透明質(zhì)酸鈉的濃度為大約1.5％到大約3.5％w/w，或大約2％到大約3％w/w，或大約2.3％到2.7％w/w，或大約2.5％w/w。除了HEC，所述非離子的聚合物的濃度為大約0.1％w/w到大約2.0％w/w，優(yōu)選地大約0.5％到1.5％w/w，和更優(yōu)選大約0.7％w/w到大約1.3％w/w。在一些實(shí)施例中，所述非離子的聚合物的量為大約1％w/w。HEC的濃度可以為大約0.1％w/w到大約2.0％w/w，或大約0.1％w/w到大約1.5％w/w，優(yōu)選地大約0.5％到1.5％w/w，和更優(yōu)選，大約0.7％w/w到大約1.3％w/w。優(yōu)選地，如上文定義的，非離子的聚合物諸如HEC是藥典或醫(yī)藥級(jí)的。其中當(dāng)無(wú)法獲得藥典或醫(yī)藥級(jí)的非離子聚合物，應(yīng)該使用可獲得的最佳質(zhì)量的非離子的聚合物。生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑的粘度應(yīng)該在可接受限值或范圍，以便所述基質(zhì)是穩(wěn)定的和容易應(yīng)用在皮膚，傷口，或其它的組織上。所述制劑同樣應(yīng)該具有可以在生產(chǎn)和填充期間方便操作的粘度。已經(jīng)研究所述粘度范圍。當(dāng)在室溫(23℃，77°F)下測(cè)試時(shí)，已確定本發(fā)明的制劑應(yīng)該具有的粘度為大約10,000到50,000cps(cP)℃。制劑的治療有效pH范圍設(shè)定在5.0到7.0。在優(yōu)選的實(shí)施例中，本發(fā)明的聚合物基質(zhì)組合物可以包括的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉的量為約2.3到約2.7％w/w，包括的所述非離子的聚合物，優(yōu)選地為羥基纖維素，量為從約0.5到約1.5％w/w，包括的所述聚乙二醇的量為大約1到大約4％w/w，和包括的所述對(duì)羥基苯甲酸甲酯的量為大約0.1到約0.3％w/w。最優(yōu)選地，所述生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑包括透明質(zhì)酸鈉(2.5％,w/w)，HEC(1％w/w)，對(duì)羥基苯甲酸甲酯(0.2％w/w)，聚乙二醇(3％，w/w)和純凈水，USP(大約93％w/w)。在優(yōu)選的實(shí)施例中，所有的組分/成分是如本文定義的藥典級(jí)和/或醫(yī)藥級(jí)的。所述試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)在一個(gè)具體的實(shí)施例中，在室溫下，這個(gè)生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉制劑的平均粘度是30,000cps，即剛好在范圍(10,000-50,000cps)中間。眾所周知，透明質(zhì)酸鈉的分子量和濃度對(duì)于產(chǎn)品粘度具有直接影響。用于制備本發(fā)明的凝膠的溶液可以以多種方式制備。所述非離子的聚合物，如HEC可以溶于水中，與陰離子的或帶負(fù)電荷的透明質(zhì)酸鈉溶液混合來(lái)形成透明質(zhì)酸鈉/非離子的聚合物基質(zhì)，然后加入或載入任選的活性成分到系統(tǒng)中。所述制備方法可以包括以低速(大約25rpm到少于大約400rpm)到中速(大約400rpm到少于大約2000rpm)以幾個(gè)小時(shí)(大約1到大約2小時(shí))溶解非離子的聚合物(諸如HEC)于水中。分開地，可以邊高速攪拌，邊緩慢地添加透明質(zhì)酸鈉到水中，繼之以中速攪拌(大約400rpm到少于大約2000rpm)幾個(gè)小時(shí)(大約2小時(shí))，繼之以低速度大約25rpm到少于大約400rpm以長(zhǎng)時(shí)間攪拌(整夜，或大約8小時(shí)到大約15小時(shí))直到所有的透明質(zhì)酸鈉聚合物溶解在混合物中并形成透明似水晶的粘稠溶液?？梢蕴砑铀龇请x子的聚合物(諸如HEC)溶液到透明質(zhì)酸鈉溶液中并以中速混合(大約400rpm到少于大約2000rpm)，繼之以低到中速(大約25rpm到少于大約2000rpm)以長(zhǎng)時(shí)間(大約4小時(shí)到大約15小時(shí))混合直到產(chǎn)生均勻的溶液。然后可以添加常規(guī)的藥學(xué)上可接受的乳化劑、懸浮劑、溶劑(諸如聚乙二醇200)、抗氧化劑(諸如連二亞硫酸鈉(sodiummeta-bisulfate))和防腐劑(諸如苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯)到該系統(tǒng)中。當(dāng)使用安全技術(shù)，用活性成分配制成用于透皮或持續(xù)釋放所述活性成分的系統(tǒng)時(shí)，可以一邊增加速度到高速(從大約2000rpm到約3000rpm)，一邊緩慢添加所述活性成分(例如3％雙氯芬酸鈉)到上述透明質(zhì)酸鈉/非離子的聚合物基質(zhì)混合物，并且所述活性成分全部數(shù)量的添加應(yīng)該在短時(shí)期(大約15分鐘)內(nèi)完成。一旦所有組分混合在一起，如以低速(大約25rpm到少于大約400rpm)到中速(大約400rpm到少于大約2000rpm)混合大約2小時(shí)到20小時(shí)，則填充所述系統(tǒng)到試管中。所得到的系統(tǒng)是澄清的到略微混濁，無(wú)色，粘稠，無(wú)臭的凝膠，發(fā)現(xiàn)凝膠儲(chǔ)存幾年(從18個(gè)月到4年)后仍是穩(wěn)定的。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑根據(jù)如下進(jìn)行制備。首先，在合適的容器中加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯到水中并以中速混合(大約400rpm到少于大約2000rpm)數(shù)小時(shí)(大約2小時(shí))。確保對(duì)羥基苯甲酸甲酯完全地溶解。然后以穩(wěn)流慢慢地加入透明質(zhì)酸鈉到混合物中，同時(shí)在以約1小時(shí)將透明質(zhì)酸鈉裝入合適的容器時(shí)，隨著混合物稠化和旋轉(zhuǎn)保持而從中速(大約400rpm到少于大約2000rpm)到高速(大約2000rpm到少于大約3000rpm)逐漸地增加攪拌速度。以中速(大約400rpm到少于大約2000rpm)混合數(shù)小時(shí)(大約2小時(shí))。繼續(xù)以低速(大約25rpm到少于大約400rpm)長(zhǎng)時(shí)間(大約8小時(shí))混合直到所有的透明質(zhì)酸鈉聚合物溶解在混合物中，并形成透明似水晶的粘稠溶液。在分開的容器中溶解HEC(例如1％)在純凈水中，同時(shí)以中速攪拌(大約400rpm到少于大約2000rpm)并攪勻。繼續(xù)攪拌數(shù)小時(shí)(大約1到大約2小時(shí))。添加所產(chǎn)生的HEC溶液到透明質(zhì)酸鈉溶液中并以中速(大約400rpm到少于大約2000rpm)混合，繼之以低速(大約25rpm到少于大約400rpm)以長(zhǎng)段時(shí)間(大約4小時(shí))混合直到產(chǎn)生均勻的溶液。加入聚乙二醇到混合物中，同時(shí)以中速(大約400rpm到少于大約2000rpm)混合。繼續(xù)以中速混合大約1小時(shí)。減速和繼續(xù)以低速混合(大約25rpm到少于大約400rpm)數(shù)小時(shí)(最少大約3小時(shí))。然后可以填充塊狀凝膠在試管或瓶子中，并且加蓋(capped)。進(jìn)一步提供通過(guò)該方法獲得的聚合物基質(zhì)組合物。在一些實(shí)施例中，如本文定義的本發(fā)明的制劑進(jìn)一步包括活性成分。因此，本文定義的制劑的制備方法可以包括另外的加入活性成分的步驟。例如，特別提供穩(wěn)定的聚合物基質(zhì)組合物，其包括1.5％w/w生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉，1.0％w/w羥乙基纖維素，3.0％w/w聚乙二醇，0.2％w/w對(duì)羥基苯甲酸甲酯，1.5％w/w泛酸和水。優(yōu)選地，每個(gè)組分是藥典級(jí)和/或醫(yī)藥級(jí)的。更優(yōu)選地，所述生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉是根據(jù)歐洲藥典的醫(yī)藥級(jí)，其具有的核酸含量小于或等于0.5％，具有的蛋白質(zhì)含量小于或等于0.3％，TYMC小于或等于10cfu/g，BET計(jì)數(shù)(BETscore)小于或等于0.5IU/mg，且測(cè)試不存在金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)，大腸桿菌(Escherichiacoli)和沙門氏菌(Salmonellasp.)；所述羥乙基纖維素具有的TAMC少于100cfu/g；所述聚乙二醇是PEG200級(jí)別和具有的結(jié)合的乙二醇和二乙二醇含量小于或等于0.25％，TAMC少于100cfu/mL和TYMC小于或等于10cfu/mL；所述對(duì)羥基苯甲酸甲酯具有少于100cfu/mL的TAMC和小于或等于10cfu/mL的TYMC；且所述水是純化的，其具有少于100cfu/mL的TAMC和少于0.25EU/mL的BET計(jì)數(shù)。制造這樣的組合物的方法包括下列步驟：加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯到水中，以中速混合大約2小時(shí)直到完全溶解來(lái)產(chǎn)生對(duì)羥基苯甲酸甲酯溶液；以穩(wěn)流加入生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉到所述對(duì)羥基苯甲酸甲酯溶液中，同時(shí)在裝入透明質(zhì)酸鈉裝時(shí)，隨著混合物稠化和旋轉(zhuǎn)保持而從中速逐漸地增加攪拌速度到高速；以中速混合大約2小時(shí)，繼之以低速混合大約8小時(shí)-15小時(shí)；分開地，溶解羥乙基纖維素在水中，同時(shí)以中速攪拌和混勻；攪拌所述羥乙基纖維素混合物大約1到大約2小時(shí)來(lái)產(chǎn)生羥乙基纖維素溶液；加入所述羥乙基纖維素溶液到透明質(zhì)酸鈉溶液中；以中速混合直到產(chǎn)生均勻的溶液，繼之以中速混合大約8小時(shí)到15小時(shí)；加入聚乙二醇到所述透明質(zhì)酸鈉羥乙基纖維素溶液中，同時(shí)以中速混合大約1小時(shí)；和加入泛酸并以中速均勻混合大約2小時(shí)直到溶解且所述凝膠是均勻的?！暗汀薄ⅰ爸小焙汀案摺彼偃缟隙x。進(jìn)一步提供通過(guò)所述方法獲得的聚合物基質(zhì)組合物。本文定義的或本文描述的方法獲得的所述穩(wěn)定的聚合物基質(zhì)組合物可以用于治療破損皮膚和/或治療特應(yīng)性皮炎，所述組合物包括1.5％w/w生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉，1.0％w/w羥乙基纖維素，3.0％w/w聚乙二醇，0.2％w/w對(duì)羥基苯甲酸甲酯，1.5％w/w泛酸和水。進(jìn)一步提供穩(wěn)定的聚合物基質(zhì)組合物，其包括:2.3％w/w生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉，0.7％w/w羥乙基纖維素，10％w/w甲氧基聚乙二醇，0.3％w/w對(duì)羥基苯甲酸甲酯，3.0％w/w雙氯芬酸鈉和水。優(yōu)選地，每個(gè)組分是藥典級(jí)/或醫(yī)藥級(jí)的。更優(yōu)選地，所述生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉是根據(jù)歐洲藥典的醫(yī)藥級(jí)，其具有小于或等于0.5％的核酸含量，具有小于或等于0.3％的蛋白質(zhì)含量，小于或等于10cfu/g的TYMC，小于或等于0.5IU/mg的BET計(jì)數(shù)，且測(cè)試不存在金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)，大腸桿菌(Escherichiacoli)和沙門氏菌(Salmonellasp.)；所述羥乙基纖維素具有的TAMC少于100cfu/g；所述甲氧基聚乙二醇是USP藥典級(jí)；所述對(duì)羥基苯甲酸甲酯具有少于100cfu/mL的TAMC和小于或等于10cfu/mL的TYMC；和所述水是純凈的，其具有少于100cfu/mL的TAMC和少于0.25EU/mL的BET計(jì)數(shù)。制造這樣的組合物的方法包括下列步驟：加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯到水中，以中速混合大約2小時(shí)直到完全溶解來(lái)產(chǎn)生對(duì)羥基苯甲酸甲酯溶液；以穩(wěn)定流動(dòng)加入生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉到所述對(duì)羥基苯甲酸甲酯溶液中，同時(shí)在裝入透明質(zhì)酸鈉時(shí)，隨著混合物稠化和旋轉(zhuǎn)保持(stays)而從中速逐漸地增加攪拌速度到高速；以中速混合大約2小時(shí)，繼之以低速混合大約8小時(shí)直到所有透明質(zhì)酸鈉溶解以產(chǎn)生透明質(zhì)酸鈉溶液；分開地，溶解羥乙基纖維素在水中，同時(shí)以低到中速攪拌和混勻；攪拌所述羥乙基纖維素混合物大約1到2小時(shí)來(lái)產(chǎn)生羥乙基纖維素溶液；加入羥乙基纖維素溶液到所述透明質(zhì)酸鈉溶液；以中速混合大約10到大約15小時(shí)直到產(chǎn)生均勻的溶液；加入甲氧基聚乙二醇到透明質(zhì)酸鈉羥乙基纖維素溶液中，同時(shí)以高速混合；以中速混合大約3到大約4小時(shí)；和在大約15分鐘的期間內(nèi)，慢慢地加入雙氯芬酸鈉，同時(shí)以高速混合；和以中速混合大約15到20小時(shí)?！暗汀薄ⅰ爸小焙汀案摺彼偃缟隙x。進(jìn)一步提供通過(guò)所述方法獲得的聚合物基質(zhì)組合物。如本文定義或通過(guò)本文定義的方法獲得的所述穩(wěn)定的聚合物基質(zhì)組合物可以用于治療光化性角化病/或用于治療肌肉骨胳的疼痛，所述組合物包括:2.3％w/w生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉，0.7％w/w羥乙基纖維素，10％w/w甲氧基聚乙二醇，0.3％w/w對(duì)羥基苯甲酸甲酯，3.0％w/w雙氯芬酸鈉和水。進(jìn)一步提供穩(wěn)定的聚合物基質(zhì)組合物，其包括:1.5％w/w生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉，0.7％w/w羥乙基纖維素，3％w/w聚乙二醇，0.2％w/w對(duì)羥基苯甲酸甲酯，0.85％w/w煙酸，3％w/w甘油和水。優(yōu)選地，每個(gè)組分是藥典級(jí)或醫(yī)藥級(jí)。更優(yōu)選地，所述生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉是根據(jù)歐洲藥典的醫(yī)藥級(jí)，其具有核酸含量小于或等于0.5％，具有蛋白質(zhì)含量小于或等于0.3％，TYMC小于或等于10cfu/g，BET計(jì)數(shù)小于或等于0.5IU/mg，且測(cè)試不存在金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)，大腸桿菌(Escherichiacoli)和沙門氏菌(Salmonellasp.)；所述羥乙基纖維素具有TAMC少于100cfu/g；所述聚乙二醇是PEG200級(jí)別和具有結(jié)合乙二醇和二乙二醇含量小于或等于0.25％，TAMC少于100cfu/mL和TYMC小于或等于10cfu/mL；所述對(duì)羥基苯甲酸甲酯具有TAMC少于100cfu/mL和TYMC小于或等于10cfu/mL；和所述水是純凈的，其具有TAMC少于100cfu/mL和BET計(jì)數(shù)少于0.25EU/mL。制造這樣的組合物的方法包括下列步驟：加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯到水中，以中速混合大約2小時(shí)直到完全溶解來(lái)產(chǎn)生對(duì)羥基苯甲酸甲酯溶液；以穩(wěn)流緩慢加入生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉到所述對(duì)羥基苯甲酸甲酯溶液中，同時(shí)在裝入透明質(zhì)酸鈉時(shí)，隨著混合物稠化和旋轉(zhuǎn)保持而從中速逐漸地增加攪拌速度到高速；以中速混合大約2小時(shí)，繼之以低速混合大約8小時(shí)到15小時(shí)直到所有透明質(zhì)酸鈉溶解來(lái)產(chǎn)生透明質(zhì)酸鈉溶液；分開地，溶解羥乙基纖維素在水中，同時(shí)以低到中速攪拌和混勻；攪拌所述羥乙基纖維素混合物大約1到約2小時(shí)來(lái)產(chǎn)生羥乙基纖維素溶液；加入羥乙基纖維素溶液到所述透明質(zhì)酸鈉溶液；以中速混合大約8到大約15小時(shí)以產(chǎn)生均勻的透明質(zhì)酸鈉羥乙基纖維素溶液；加入聚乙二醇到透明質(zhì)酸鈉羥乙基纖維素溶液；以中速混合大約2.5小時(shí)；加入煙酸和甘油；以低速度攪拌大約2小時(shí)?！暗汀薄ⅰ爸小焙汀案摺彼偃缟隙x。進(jìn)一步提供通過(guò)所述方法獲得的聚合物基質(zhì)組合物。如本文定義或通過(guò)上文定義的方法獲得的所述穩(wěn)定的聚合物基質(zhì)組合物可以用于治療陰道的干燥，所述組合物包括1.5％w/w生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉，0.7％w/w羥乙基纖維素，3％w/w聚乙二醇，0.2％w/w對(duì)羥基苯甲酸甲酯，0.85％w/w煙酸，3％w/w甘油和水。本發(fā)明所述生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉配制的聚合物基質(zhì)組合物可被用于生產(chǎn)藥物組合物，醫(yī)療用具組合物，天然的健康產(chǎn)品組合物，和膳食補(bǔ)充劑組合物。在局部施用中，本發(fā)明所述的聚合物基質(zhì)組合物用來(lái)維持濕潤(rùn)的傷口環(huán)境。維持濕潤(rùn)的傷口環(huán)境被廣泛認(rèn)為肯定有助于傷口愈合過(guò)程，并減輕某些皮膚病癥。本發(fā)明所述的用生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉配制的聚合物基質(zhì)組合物可以用于局部施用或透過(guò)皮膚施用。例如，本發(fā)明所述的用生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉配制的聚合物基質(zhì)組合物可以局部用于治療許多類型的潰瘍(創(chuàng)口)(包括靜脈淤滯(venousstasis)，糖尿病性創(chuàng)口和糖尿病性潰瘍，手術(shù)后傷口)和用于抗衰老治療。本發(fā)明組合物對(duì)難愈合創(chuàng)口有特別地效果，尤其是本發(fā)明所述組合物有效促進(jìn)糖尿病患者手術(shù)切口愈合。例如，本發(fā)明所述組合物可有效促進(jìn)足趾切斷(digitamputations)后糖尿病患者尤其是患有骨髓炎的糖尿病患者的手術(shù)切口愈合。更特別地，用本發(fā)明的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鹽配制的所述聚合物基質(zhì)組合物已經(jīng)顯示可用于局部施用來(lái)處理/治療皮膚病癥，燒傷(1度燒傷)，輕微的擦傷，輕微的割傷，和有助于緩解伴隨干燥皮膚情況的干燥蠟質(zhì)皮膚刺激。此外，用本發(fā)明的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鹽配制的所述聚合物基質(zhì)組合物已經(jīng)顯示可用于局部施用來(lái)處理滲出性創(chuàng)口諸如腿部潰瘍，褥瘡，糖尿病潰瘍，外科手術(shù)的創(chuàng)口(手術(shù)后和供區(qū)(donorsite))，機(jī)械或外科手術(shù)清除創(chuàng)口，二度燒傷，及治療和緩解伴隨各種類型皮膚病的燒傷、瘙癢和疼痛，其包括特應(yīng)性皮炎，過(guò)敏性接觸性皮炎和放射性皮炎。在其它的方面，用本發(fā)明的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉配制的所述聚合物基質(zhì)組合物也可以用于生產(chǎn)用于持續(xù)釋放遞送活性成分的系統(tǒng)，和用于生產(chǎn)用于局部施用，局部遞送或透皮遞送活性成分的系統(tǒng)。在另外的方面，用本發(fā)明的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉配制的聚合物基質(zhì)組合物能夠用于生產(chǎn)個(gè)人潤(rùn)滑劑，用于處理女性性機(jī)能障礙癥狀。當(dāng)用活性成分配制作為用于透皮遞送活性成分的系統(tǒng)時(shí)，認(rèn)為所述生物配制的透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑形成微膠囊包裹(microencapsulates)，懸浮(suspends)，和/或截留(entrap)所述活性成分的基質(zhì)，以便當(dāng)施用它時(shí)，其緩慢釋放進(jìn)入全身循環(huán)系統(tǒng)或肌肉組織，提供通過(guò)皮膚遞送活性成分到體內(nèi)的受影響部位的方法。可以直接添加所述活性成分到透明質(zhì)酸鈉和非離子的聚合物(諸如HEC)的均勻溶液或膠體中，或者它在添加到透明質(zhì)酸鈉和非離子的聚合物(諸如HEC)的均勻溶液或膠體之前，分開溶解或分散入水中，并混勻。所述活性成分必須溶解在聚合物基質(zhì)溶液中以便局部施用。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的常規(guī)的藥學(xué)上可接受的賦形劑，諸如表面活性劑，懸浮劑，乳化滲透增強(qiáng)劑，增充劑(extender)和稀釋劑(dilutants)，pH調(diào)節(jié)劑以及芳香劑，染色劑，風(fēng)味劑及其它添加劑可以添加到該系統(tǒng)。一種用于增溶水不溶性藥物的具體非限制性有效的材料是甲氧基聚乙二醇(MPEG)。一旦所有的組分混合一起，以中速混合1到4小時(shí)，所述系統(tǒng)被填充入試管或瓶子中，如果需要，進(jìn)行殺菌，并儲(chǔ)存用于將來(lái)使用。用于局部施用、或用于局部遞送活性成分或透皮遞送活性成分的利用活性成分配制的本發(fā)明的制劑，可以潛在用于治療多種哺乳動(dòng)物和動(dòng)物病癥和身體狀況。這些系統(tǒng)對(duì)疼痛處理可具有特殊的應(yīng)用，也就是治療和減輕與任何疾病，病況或身體狀況有聯(lián)系的疼痛。不限制于治療的具體的疼痛，用于局部施用/遞送或用于透皮遞送的利用活性成分配制的本發(fā)明的制劑，可以治療下列在皮膚的真皮層下的疼痛的非限制性位置或來(lái)源，包括但不限于膝，踝關(guān)節(jié)，手，腳和頸。除了治療與皮膚真皮層下的疼痛有聯(lián)系的疾病之外，利用活性成分配制的用于局部施用/遞送或用于透皮遞送的本發(fā)明的制劑可以用于治療各式各樣的皮膚疾病以及許多潰瘍類型(創(chuàng)口)，其包括靜脈淤滯和糖尿病的創(chuàng)口。本發(fā)明已經(jīng)顯示在難于愈合的傷口中特別有效。舉例來(lái)說(shuō)，使用活性成分配制的用于局部施用或透皮遞送的本發(fā)明的制劑可潛在地治療的非限制性疾病包含皮炎病癥，諸如∶接觸性皮炎；特應(yīng)性皮炎；放射性皮炎；脂溢性皮炎；錢幣狀皮炎；手足慢性皮炎；泛發(fā)性剝脫性皮炎(GeneralizedExfoliativeDermatitis)；瘀滯性皮炎；和局部擦傷皮炎；皮膚細(xì)菌感染，諸如∶皮膚的葡萄球菌疾病，葡萄球菌性燒傷樣皮膚綜合征；丹毒；毛囊炎；疔瘡；癰；化膿性汗腺炎；甲溝炎感染和紅癬；淺表真菌感染諸如∶皮膚癬菌感染；酵母菌感染；念珠菌??；和花斑癬；皮膚的寄生蟲感染諸如∶疥瘡；虱??；和匐行疹；毛囊和皮脂腺疾病諸如∶粉刺；紅斑痤瘡；口周皮炎；多毛癥；脫發(fā)；須部假性毛囊炎(PseudofolliculitisBarbae)；和角質(zhì)囊腫；鱗屑性丘疹(scalingpapular)疾病，諸如∶牛皮癬；玫瑰糠疹(PityriasisRosea)；和扁平苔癬；褥瘡；良性腫瘤和惡性腫瘤?？删植渴┯玫母魇礁鳂拥幕钚猿煞挚梢杂糜诒景l(fā)明的局部或透皮遞送系統(tǒng)。這些可以包括所有主要種類的藥物并且沒(méi)有限制，例如麻醉藥包括苯佐卡因，丁卡因，卡波卡因，丙胺卡因，依替卡因，丁哌卡因和利多卡因；鎮(zhèn)痛藥諸如醋氨酚，布洛芬，氟比洛芬(fluriprofen)，酮基布洛芬，扶他林(US.Pat.No.3,652,762)，非那西汀和水楊酰胺；選自由下列組成的組的非甾體抗炎藥(NSAIDS)：甲氧萘丙酸，醋氨酚，布洛芬，氟吡洛芬，酮基布洛芬，非那西汀，水楊酰胺，和吲哚美辛；抗生素包括抗阿米巴藥，廣譜和中譜真菌藥物，單環(huán)β-內(nèi)酰胺類和病毒藥劑和具體地說(shuō)包括諸如紅霉素，青霉素和頭孢菌素和它們的衍生物；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物諸如硫利達(dá)嗪，地西泮，氯苯甲嗪，甲磺酸二氫麥角堿，氯丙嗪，甲基多巴肼和左旋多巴；金屬鹽諸如氯化鉀和碳酸鋰；選自由下列組成的組的礦物質(zhì)：鐵，鉻，鉬和鉀；免疫調(diào)節(jié)劑；免疫抑制劑；甲狀腺制劑諸如人造的甲狀腺激素，和甲狀腺素鈉；包括下述的甾體和激素：ACTH，合成代謝物，雄激素和雌激素組合，雄激素，皮質(zhì)激素和鎮(zhèn)痛藥，雌激素，糖皮質(zhì)激素，促性腺激素，促性腺激素釋放，人生長(zhǎng)激素，低血鈣，促生育素，甲狀旁腺，黃體酮，孕激素，孕激素和雌激素組合，類生長(zhǎng)抑素化合物，尿促卵泡素，抗利尿激素及其它；和選自下述的維生素：水溶性維生素，諸如復(fù)合維生素B(包括維生素B5和B3(煙酸))，維生素C，維生素B12和葉酸和獸醫(yī)制劑。劑量可以根據(jù)病患變化，這取決于治療的病癥的類型和嚴(yán)重性以及施用的活性成分。通常，可以施用為1ml到75ml的劑量，其中優(yōu)選的劑量使用2到25ml的凝膠化基質(zhì)系統(tǒng)。當(dāng)與另一種活性成分配制作為用于持續(xù)釋放活性成分的系統(tǒng)，所述生物配制的透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑可以允許在至少24小時(shí)到幾天的間隔施用一次有效治療水平得到活性成分。認(rèn)為生物配制的透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑形成微膠囊包裹，懸浮和/或截留所述活性成分的基質(zhì)，以便當(dāng)施用它時(shí)，其緩慢釋放到全身循環(huán)系統(tǒng)或肌肉組織，來(lái)提供持續(xù)和延長(zhǎng)的活性成分釋放率(releaserate)。各式各樣的活性成分可以用于依據(jù)本發(fā)明的持續(xù)遞送系統(tǒng)。這些可以包括所有主要種類的藥物，并且不受限制，例如麻醉藥，其包括那些用于尾部的，硬腦膜外的，吸入，可注射的，眼球后的和脊骨的應(yīng)用的藥物，諸如丁哌卡因和利多卡因；鎮(zhèn)痛藥，諸如對(duì)乙酰氨基酚，布洛芬，氟比洛芬，酮基布洛芬，扶他林(US.Pat.No.3,652,762)，非那西汀和水楊酰胺；選自下列組成的組的抗炎藥，甲氧萘丙酸和吲哚美辛；抗組胺劑，諸如馬來(lái)酸氯苯那敏，酒石酸芬寧胺，馬來(lái)酸吡拉明，琥珀酸多西拉敏，枸櫞酸苯托沙敏，鹽酸苯海拉明，異丙嗪，馬來(lái)酸溴苯吡胺，馬來(lái)酸右旋溴苯吡胺，富馬酸氯馬斯汀和苯丙烯啶；選自下列組成的組的止咳藥，氫溴酸右美沙芬和愈創(chuàng)甘油醚；祛痰藥諸如愈創(chuàng)甘油醚；減充血?jiǎng)?，諸如鹽酸苯腎上腺素，鹽酸去甲麻黃堿，假麻黃堿氫氯化物，麻黃素；抗生素包括抗阿米巴藥，廣譜和中譜真菌藥物，單環(huán)β-內(nèi)酰胺類和病毒藥劑和具體地說(shuō)包括諸如紅霉素，青霉素和頭孢菌素和它們的衍生物；支氣管擴(kuò)張藥諸如茶堿，沙丁胺醇和間羥叔丁腎上腺素；心血管的制劑諸如地爾硫卓，心得安，硝苯吡啶和可樂(lè)寧包括腎上腺素受體激動(dòng)劑，α受體阻滯劑，α和β受體阻滯劑，血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑，β阻滯劑，鈣通道阻斷劑和強(qiáng)心苷；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物諸如硫利達(dá)嗪，地西泮，氯苯甲嗪，二氫麥角毒甲磺酸鹽，氯丙嗪，甲基多巴肼和左旋多巴；金屬鹽諸如氯化鉀和碳酸鋰；礦物質(zhì)選自由下列組成的組，鐵，鉻，鉬和鉀；免疫調(diào)節(jié)劑；免疫抑制劑；甲狀腺制劑諸如人造的甲狀腺激素，和甲狀腺素鈉；甾體和激素包括ACTH，合成代謝物，雄激素和雌激素組合物，雄激素，皮質(zhì)激素和鎮(zhèn)痛藥，雌激素，糖皮質(zhì)激素，促性腺激素，釋放促性腺激素，人生長(zhǎng)激素，低血鈣，促生育素，甲狀旁腺，黃體酮，孕激素，孕激素和雌激素組合物，生長(zhǎng)激素抑制素類似化合物，尿促卵泡素，抗利尿激素及其它；和選自水溶性維生素的維生素，諸如復(fù)合維生素B，維生素C，維生素B12和葉酸和獸醫(yī)制劑。劑型也可以包括使用丁哌卡因，利多卡因，維生素B12，甲基氫化潑尼松和腺苷-5-單磷酸鈉?？梢灾苯犹砑铀龌钚猿煞值酵该髻|(zhì)酸鈉和非離子的聚合物(諸如HEC)的均勻溶液或膠體中，或者在添加到透明質(zhì)酸鈉和非離子的聚合物(諸如HEC)的均勻溶液或膠體之前，它可以分別溶解或浸入水中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的常規(guī)的藥學(xué)上可接受的賦形劑，諸如表面活性劑，懸浮劑，乳化滲透增強(qiáng)劑，增充劑和稀釋劑，pH調(diào)節(jié)劑以及芳香劑，染色劑，風(fēng)味劑及其它添加劑可以添加到該系統(tǒng)。一旦所有的組分混合一起，以中速混合1到4小時(shí)，所述系統(tǒng)被填充入試管或瓶子中，殺菌并儲(chǔ)存用于將來(lái)使用。本發(fā)明的劑型，以溶液或混懸劑形式，可以局部使用或通過(guò)肌內(nèi)注射，硬膜外的或皮下注射。劑量可以根據(jù)病患變化，取決于治療病癥的類型和嚴(yán)重性以及施用的藥物。所述活性成分必須溶解在聚合物基質(zhì)溶液中以便局部施用。利用活性成分配制的本發(fā)明的制劑用于持續(xù)遞送活性成分，可以潛在用于治療多種動(dòng)物情況和身體狀況。這些系統(tǒng)對(duì)疼痛處理可能具有特殊的應(yīng)用，也就是治療和減輕與任何病況或身體狀況有聯(lián)系的疼痛。沒(méi)有限制于治療的具體的疼痛，當(dāng)與活性成分一起配制的用于持續(xù)遞送活性成分的本發(fā)明的制劑可以潛在地治療下列非限制性疼痛位置或來(lái)源：腹部的，諸如闌尾炎，痛經(jīng)，肌骨胳的，骨盆的，消化性潰瘍，心因性，和泌尿的；急性的；臂；背痛；癌癥；心臟的(心肌缺血)；胸；牙齒的；耳朵；食道的；眼睛；面部；頭；和頸；纖維肌痛；腳；和腿；腳后跟；缺血性的疼痛諸如在心肌的，周邊動(dòng)脈的，腰骶部，二尖瓣脫垂，心肌梗死，肌筋膜的疼痛綜合癥(纖維肌痛，纖維肌炎)，頸，神經(jīng)性的，神經(jīng)遞質(zhì)反常，疼痛的，和夜間痛；骨盆的；心包的，外周動(dòng)脈疾??；幻肢；胸膜炎的；多神經(jīng)性的；乳房切除術(shù)后的綜合癥；手術(shù)后的；心因性；肺栓塞；腎病，諸如絞痛；根性撕脫傷；肩；殘干；丘腦的；腳趾；和牙痛。本發(fā)明所述的持續(xù)遞送所需活性成分的制劑除了注射于慢性的和難治的疼痛之外，該持續(xù)遞送制劑可能被用于幫助手術(shù)后疼痛治療。關(guān)于外科手術(shù)后應(yīng)用，所述制劑可用于腹部的，子宮頸的，胸的或心臟手術(shù)之后，其中利用所述系統(tǒng)治療被縫回一起的多層組織。這樣的治療可以幫助患者恢復(fù)，其不僅避免使用嗎啡等上癮藥物，還導(dǎo)致快速和長(zhǎng)期的疼痛緩解以實(shí)現(xiàn)快速的復(fù)原。本發(fā)明所述的制劑通過(guò)所述制藥領(lǐng)域中已知的常規(guī)方法配制成藥學(xué)上可接受的劑型。所述系統(tǒng)的有效但無(wú)毒的劑量被用于治療。該用于施用藥物或治療各種病癥的給藥方案可以根據(jù)多種因素選擇，包括受試者的類型，年齡，體重，性別，和身體狀況，以及施用途徑和采用的活性成分的具體制劑或組合。特定情況的適當(dāng)?shù)膭┝康拇_定在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。通常所述活性成分的量按照所述系統(tǒng)的重量計(jì)算，可以從0.0001％到大約50％。各種的測(cè)試諸如細(xì)菌內(nèi)毒素測(cè)試(BET)，生物相容性測(cè)試(實(shí)施例1,實(shí)施例2,和實(shí)施例3)和微生物生物負(fù)載測(cè)試(實(shí)施例7)等表明，本發(fā)明所述的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑比在已知的IonicPolymerMatrix(IPM)WoundGel中使用的那些更為穩(wěn)定和安全，而且有效的化學(xué)試驗(yàn)(實(shí)施例5和6)和所述產(chǎn)品在規(guī)律的時(shí)間間隔的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(實(shí)施例4)表明，其具有更好的質(zhì)量。除了已有的用于IonicPolymerMatrix(IPM)WoundGel產(chǎn)品的試驗(yàn)方法外，新的BET已經(jīng)被執(zhí)行，以確保本發(fā)明所述生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑滿足可接受的BET試驗(yàn)限度，從而可減少患者致熱原性(pyrogenicity)的發(fā)病率。以前對(duì)IonicPolymerMatrix(IPM)WoundGel產(chǎn)品沒(méi)有BET試驗(yàn)限度。僅僅鑒定陽(yáng)性的或陰性的內(nèi)毒素試驗(yàn)結(jié)果。生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑產(chǎn)品和生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉原料所進(jìn)行的BET試驗(yàn)結(jié)果表明該產(chǎn)品通過(guò)BET測(cè)試。生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉原料和完成的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑產(chǎn)品都針對(duì)具有嚴(yán)格限度的BET進(jìn)行了測(cè)試。該BET測(cè)試已經(jīng)被驗(yàn)證。此外，之前沒(méi)有在IONICPOLYMERMATRIX(IPM)WOUNDGEL產(chǎn)品上進(jìn)行對(duì)特定微生物或特定微生物的的不存在的微生物測(cè)試。在每一批或大量所述生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑產(chǎn)品上進(jìn)行的微生物測(cè)試包括按照USP<61>(總好氧微生物計(jì)數(shù)(TAMC)和總的結(jié)合的總酵母菌和霉菌計(jì)數(shù)(TYMC))以及USP<62>(金黃色葡萄球菌，銅綠假單胞菌，大腸桿菌和沙門氏菌的不存在)的所有測(cè)試。所述產(chǎn)品已經(jīng)通過(guò)這些測(cè)試。所述生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑的穩(wěn)定性現(xiàn)在也已經(jīng)被研究并且該產(chǎn)品表現(xiàn)出可接受的穩(wěn)定性。先前被用來(lái)確定IonicPolymerMatrix(IPM)WoundGel產(chǎn)品中透明質(zhì)酸鈉和對(duì)羥基苯甲酸甲酯的試驗(yàn)方法被發(fā)現(xiàn)是不明確，不精確或非線性的，因?yàn)樗鲈囼?yàn)方法沒(méi)有經(jīng)過(guò)確認(rèn)。經(jīng)驗(yàn)證的分析試驗(yàn)方法已經(jīng)被開發(fā)出來(lái)并應(yīng)用于所述生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑中透明質(zhì)酸含量的確定(參照實(shí)施例13和實(shí)施例5)并且也用于對(duì)羥基苯甲酸甲酯含量的確定(參照實(shí)施例14和實(shí)施例6)。一項(xiàng)臨床的研究顯示了所述生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑的應(yīng)用，顯示該制劑可以改善患者因糖尿病并發(fā)癥導(dǎo)致的腳趾切斷術(shù)的切口閉合(實(shí)施例8)?？傊?，所公開的方法允許制備具有高濃度(即大約1.5％到大約3.5％w/w)的透明質(zhì)酸鈉的透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)濃縮物。由于透明質(zhì)酸鈉來(lái)源從禽類(公雞雞冠)到由細(xì)菌發(fā)酵方法獲得的生物發(fā)酵來(lái)源的改變，相比于已知的IonicPolymerMatrix(IPM)WoundGel，生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑的質(zhì)量和安全性具有顯著地改進(jìn)。具體地說(shuō)，相對(duì)于包括來(lái)自禽類來(lái)源的天然透明質(zhì)酸鈉組合物，本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性和本發(fā)明的組合物的傷口愈合性能是顯著地和出人意料地改進(jìn)的，并降低本發(fā)明的組合物的細(xì)胞毒性。同樣是出人意料地發(fā)現(xiàn)藥典和/或醫(yī)藥級(jí)原材料的使用，進(jìn)一步改進(jìn)組合物的穩(wěn)定性，降低細(xì)胞毒性和改進(jìn)傷口愈合性能。從開發(fā)和應(yīng)用的另外的質(zhì)量測(cè)試(諸如BET和生物負(fù)荷測(cè)試(USP62)和改進(jìn)的生物相容性測(cè)試(細(xì)胞毒性測(cè)試))的結(jié)果、對(duì)于透明質(zhì)酸鈉和防腐劑對(duì)羥基苯甲酸甲酯的試驗(yàn)方法的發(fā)展和應(yīng)用，看到改進(jìn)是明顯的。表格2下面概括了本發(fā)明的制劑的測(cè)試方案，將其與IPMWouldGel的測(cè)試方案進(jìn)行比較。表格2.本發(fā)明制劑的測(cè)試方案與IPMWouldGel的測(cè)試方案的比較的總結(jié)在下面的實(shí)施例中，呈現(xiàn)了生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑的測(cè)試結(jié)果，由優(yōu)選級(jí)別的原材料和通過(guò)本發(fā)明的優(yōu)選方法制造的所述制劑(稱為“試驗(yàn)樣品”，也被稱為“IPMWoundGelBio”)包括透明質(zhì)酸鈉(2.5％w/w)，羥乙基纖維素(1％w/w)，對(duì)羥基苯甲酸甲酯(0.2％w/w)，聚乙二醇(3％w/w)和純凈水，USP(近似地93％，w/w)。實(shí)施例1：皮膚刺激性測(cè)試針對(duì)主要的皮膚刺激性，依據(jù)ISO10993-10“醫(yī)療設(shè)備的生物學(xué)評(píng)定第10部分∶刺激和皮膚致敏性測(cè)試”指導(dǎo)方針評(píng)估所述試驗(yàn)樣品(生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑)。將兩份0.5mL的試驗(yàn)樣品和對(duì)照品(稱為鹽溶液，即0.9％氯化鈉溶液)局部施用在三只兔子中每一只的皮膚上，并在原處保留24小時(shí)。在移除單一樣品施用后，在第1,24,48和72小時(shí)針對(duì)紅斑和水腫對(duì)所述位置進(jìn)行分級(jí)。在用試驗(yàn)樣品治療的動(dòng)物的皮膚上觀察不到紅斑和水腫。計(jì)算出試驗(yàn)樣品的主要刺激指數(shù)是0.0。所述試驗(yàn)樣品的響應(yīng)被歸為忽略不計(jì)。實(shí)施例2∶豚鼠最大化致敏性測(cè)試在豚鼠最大化測(cè)試中，評(píng)估所述試驗(yàn)樣品的引起延遲的皮膚接觸致敏性的潛力。所述研究是基于下述進(jìn)行的：ISO10993-10的要求，“醫(yī)療設(shè)備的生物學(xué)評(píng)定第10部分∶刺激和皮膚致敏性致敏測(cè)試”。進(jìn)行劑量確定來(lái)確定用于測(cè)試的合適的試驗(yàn)樣品濃度。所述試驗(yàn)樣品溶液經(jīng)皮內(nèi)注射和封閉性貼敷到十只測(cè)試豚鼠中。所述對(duì)照品同樣地注射和封閉性貼敷到五只對(duì)照豚鼠中。按照回收周期，所述測(cè)試和對(duì)照動(dòng)物接受測(cè)試溶液和載體對(duì)照品的挑戰(zhàn)貼劑。在貼劑移除后24和48小時(shí)，對(duì)所有位置針對(duì)皮膚反應(yīng)進(jìn)行評(píng)分。所述試驗(yàn)樣品溶液顯示沒(méi)有在豚鼠中引起延遲皮膚接觸過(guò)敏的跡象。認(rèn)為所述試驗(yàn)樣品不是在豚鼠最大化測(cè)試中的致敏劑。實(shí)施例3∶細(xì)胞毒性測(cè)試體外細(xì)胞毒性測(cè)試顯示試驗(yàn)樣品相較于先前已知的IonicPolymerMatrix(IPM)WoundGel具有較小的細(xì)胞溶解區(qū)域(即較少細(xì)胞毒性)。進(jìn)行的測(cè)試的細(xì)節(jié)在下面提供：基于ISO10993-5:醫(yī)療設(shè)備的生物學(xué)評(píng)價(jià)-第5部分：體外細(xì)胞毒性的測(cè)試評(píng)估試驗(yàn)樣品來(lái)確定細(xì)胞毒性的潛力。將放置在過(guò)濾器(測(cè)試濾片)上的0.1mL的試驗(yàn)樣品添加到三個(gè)重復(fù)孔。將放置在過(guò)濾器(濾片對(duì)照)上的0.1mL的0.9％氯化鈉溶液添加到三個(gè)重復(fù)孔。將1cm長(zhǎng)度部分的高密度聚乙烯添加到三個(gè)重復(fù)孔作為陰性對(duì)照。將1cmx1cm的乳液添加到三個(gè)重復(fù)孔作為陽(yáng)性對(duì)照。每個(gè)放置在直接覆蓋亞匯合單層L-929小鼠成纖維細(xì)胞的瓊脂糖表面上。在37℃℃，5％的CO2下培養(yǎng)24小時(shí)后，肉眼和顯微鏡下檢查培養(yǎng)物觀察任何反常的細(xì)胞形態(tài)和細(xì)胞溶解。體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)顯示試驗(yàn)樣品相較于之前已知的IonicPolymerMatrix(IPM)WoundGel具有較小的細(xì)胞溶解區(qū)域(即更小的細(xì)胞毒性)，如下表所示。實(shí)施例4:生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉聚合物基質(zhì)制劑的穩(wěn)定性在以各種溫度和時(shí)間間隔培養(yǎng)之后，研究試驗(yàn)樣品的穩(wěn)定性。方法∶在各種長(zhǎng)度的培養(yǎng)周期之后，測(cè)定透明質(zhì)酸鈉的濃度。其它的試驗(yàn)參數(shù)包括外觀檢查，對(duì)羥基苯甲酸甲酯試驗(yàn)，pH和粘度。結(jié)果∶對(duì)于IPMWoundGelBio的試驗(yàn)結(jié)果的例子在表格#3a中顯示。透明質(zhì)酸鈉的所有濃度是以％w/w表示。*在穩(wěn)定性研究期間已經(jīng)觀察到校準(zhǔn)曲線的響應(yīng)因子增加。這可能由于對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)的水的吸收。從0值到第六個(gè)月所述響應(yīng)因子已增加到104％(從零到第三個(gè)月為103％)。因此所述結(jié)果是不準(zhǔn)確性偏高的。對(duì)于2在重量上(4次注射)的**％RSD為4.25％.所有其它的測(cè)試參數(shù)都剛好在穩(wěn)定性檢測(cè)限內(nèi)。表格1b提供了與IPMWoundGelBio相關(guān)的進(jìn)一步示例性長(zhǎng)期的(18個(gè)月)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。透明質(zhì)酸鈉的濃度表示為原始量的百分比。在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行測(cè)試(25℃和60％RH)。表格3b總結(jié)∶從上面呈現(xiàn)的結(jié)果可以斷定試驗(yàn)樣品在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的，其通過(guò)在40℃和75％RH的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果和長(zhǎng)期穩(wěn)定性測(cè)試的結(jié)果證實(shí)。相反，包括禽類透明質(zhì)酸鈉的對(duì)照品(IPMWoundGel)在進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)6個(gè)月之后失效了。實(shí)施例5∶試驗(yàn)樣品中的透明質(zhì)酸鈉含量測(cè)定的方法驗(yàn)證開發(fā)HPLC方法并確認(rèn)對(duì)于試驗(yàn)樣品中的透明質(zhì)酸鈉的測(cè)定。使用具有UV檢測(cè)器的HPLC系統(tǒng)。結(jié)果和討論∶在試驗(yàn)樣品中的透明質(zhì)酸鈉的平均測(cè)定是2.545％w/w和％相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差是0.32。在1.14％(或114μg/mL)到3.99％(或399μg/mL)范圍內(nèi)，所述試驗(yàn)顯示良好的線性，具有大于0.999的相關(guān)系數(shù)。精確性研究顯示對(duì)于透明質(zhì)酸鈉的％標(biāo)示量(Labelclaim)，％相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差是大約0.481。因此用于測(cè)定透明質(zhì)酸鈉含量的HPLC方法(或試驗(yàn))已經(jīng)被證實(shí)和驗(yàn)證。實(shí)施例6∶試驗(yàn)樣品中的對(duì)羥基苯甲酸甲酯含量測(cè)定的方法驗(yàn)證針對(duì)在試驗(yàn)樣品中的對(duì)羥基苯甲酸甲酯含量的測(cè)定驗(yàn)證HPLC方法。使用具有UV檢測(cè)器的HPLC系統(tǒng)。結(jié)果和討論∶獲得的對(duì)羥基苯甲酸甲酯平均測(cè)定是103.3％和％相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差是0.56。在0.06％到0.18％范圍內(nèi)，對(duì)羥基苯甲酸甲酯的試驗(yàn)顯示良好的線性，具有的相關(guān)系數(shù)大于0.999。精確性研究顯示對(duì)于對(duì)羥基苯甲酸甲酯的標(biāo)示量，％相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差是大約0.096。因此用于測(cè)定對(duì)羥基苯甲酸甲酯含量的HPLC方法(或試驗(yàn))已經(jīng)被證實(shí)和驗(yàn)證。實(shí)施例7∶抗菌的有效性試驗(yàn)(AET)抗菌效力測(cè)試(AET)測(cè)量抗菌性防腐劑的效果，所述防腐劑被添加用來(lái)抑制在制造過(guò)程期間或在產(chǎn)品使用期間不經(jīng)意引入的微生物的生長(zhǎng)?？咕行栽囼?yàn)應(yīng)該在所有的水性產(chǎn)品中進(jìn)行，所述產(chǎn)品是可注射的，眼睛的，耳用，鼻飼，口服和局部的。在試驗(yàn)樣品中的所述抗菌防腐劑是目標(biāo)濃度為0.2％w/w的對(duì)羥基苯甲酸甲酯。方法∶在試驗(yàn)樣品中按照USP<51>藥典標(biāo)準(zhǔn)使用所有五種微生物進(jìn)行AET，五種微生物為大腸桿菌(發(fā)酵性革蘭氏陰性細(xì)菌)，綠膿假單胞菌(非發(fā)酵的革蘭氏陰性細(xì)菌)，金黃色葡萄球菌(革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌)，黑曲霉(霉菌或真菌)和白色念珠菌(酵母)。在三批18個(gè)月時(shí)間點(diǎn)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究進(jìn)行所述抗菌的有效性試驗(yàn)。結(jié)果∶試驗(yàn)結(jié)果表明對(duì)于第2類產(chǎn)品(按照USP,以水性或載體制備的局部使用的產(chǎn)品，非無(wú)菌的鼻飼產(chǎn)品和乳液，其包含應(yīng)用于粘膜的那些)提出的防腐劑系統(tǒng)和濃度滿足防腐效率試驗(yàn)要求。具體地說(shuō)，即使在第18個(gè)月，試驗(yàn)樣品對(duì)于大腸桿菌，銅綠假單胞菌，金黃色葡萄球菌，黑曲霉和白色念珠菌都是陰性的。此外，即使在第18個(gè)月，發(fā)現(xiàn)TYMC和TAMC少于10cfu/g。相反，包括禽類透明質(zhì)酸鈉的對(duì)照產(chǎn)品(IPMWoundGel)在6個(gè)月后微生物測(cè)試中失效?？偨Y(jié)∶已經(jīng)證明防腐劑系統(tǒng)在保護(hù)試驗(yàn)樣品不受微生物生長(zhǎng)或不經(jīng)意引入的微生物的影響是合適和有效的。實(shí)施例8∶足趾切斷的患者中切口線的閉合研究設(shè)計(jì)∶IPMWoundGelBio用于足趾切斷術(shù)后的切口線的愈合。在9個(gè)月后，對(duì)患有不愈合、足趾糖尿病性潰瘍的糖尿病患者進(jìn)行116次切斷術(shù)。這些患者中血液供給從沒(méi)有完美，然而也沒(méi)有極度減弱。治療方案在于每天沿著所述切口線應(yīng)用IPMWoundGelBio薄膜，并且用泡沫敷料覆蓋傷口位置。在手術(shù)后一周后觀察患者，以及2周后再次觀察。結(jié)果∶結(jié)果94個(gè)(81％)患者痊愈，在1-2周內(nèi)切口線具有完全上皮形成。這與在使用IPMWoundGelBio前觀察到的典型的4周愈合時(shí)間形成對(duì)比。此外，由于沒(méi)有切口線裂開或感染，所以復(fù)雜化速度相應(yīng)地降低?？偨Y(jié)∶使用IPMWoundGelBio的綜合體驗(yàn)已經(jīng)是非常積極的。特別顯著的是切口線的愈合時(shí)間的一致性，已知患者是具有很深基礎(chǔ)的終末器官損傷的重病患者。在這些個(gè)體中的愈合機(jī)制是極度地削弱的且具有一期縫合的切斷術(shù)經(jīng)常地伴隨手術(shù)后并發(fā)癥。引入IPMWoundGelBio作為術(shù)后治療方案后降低了并發(fā)癥的比率，照此對(duì)持續(xù)的家庭護(hù)理的需要減少，患者回到工作或日常生活的正?；顒?dòng)也加速了。IPMWoundGelBio的改進(jìn)的傷口愈合性能可以歸因于IPMWoundGelBio的穩(wěn)定性增加和細(xì)胞毒性減少。實(shí)施例9:應(yīng)用于創(chuàng)口的包含透明質(zhì)酸鈉的制劑表格3.優(yōu)選的包含高濃度透明質(zhì)酸鈉的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉制劑成分量(％w/w)透明質(zhì)酸鈉2.5羥乙基纖維素1.0聚乙二醇3.0對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2水q.s.*總計(jì)100·適量上述批次包含透明質(zhì)酸鈉作為潤(rùn)濕劑和基質(zhì)成型劑，羥乙基纖維素是增稠劑和輔助形成聚合物基質(zhì)，聚乙二醇是溶劑，對(duì)羥基苯甲酸甲酯作為防腐劑和水作為溶劑。進(jìn)行若干實(shí)驗(yàn)和建立最佳pH值范圍為5.0到7.0。在室溫下(23℃)，建立所述溶液最優(yōu)的粘度范圍在10,000–50,000cps范圍之內(nèi)。發(fā)現(xiàn)所述產(chǎn)品是穩(wěn)定的。表格1中的制劑通過(guò)如下進(jìn)行制備，在合適的容器中添加對(duì)羥基苯甲酸甲酯到水中，并以大約400rpm到少于大約2000rpm的速度(“中速”)混合數(shù)小時(shí)(大約2小時(shí))。確保對(duì)羥基苯甲酸甲酯完全溶解。然后以穩(wěn)流緩慢加入透明質(zhì)酸鈉(具有分子量600,000–800,000道爾頓)到混合物中，在將透明質(zhì)酸鈉裝入合適的容器(大約1小時(shí))的同時(shí)，隨著混合物稠化和旋轉(zhuǎn)保持而從上面定義的中速逐漸地增加攪拌的速度到大約2000rpm-大約3000rpm的速度(“高速”)，。以中速混合數(shù)小時(shí)(大約2小時(shí))。繼續(xù)以大約25rpm到少于400rpm(“低速”)長(zhǎng)時(shí)間(大約8小時(shí))混合直到所有的透明質(zhì)酸鈉聚合物溶解在混合物中并形成透明似水晶的粘稠溶液。在單獨(dú)的容器中溶解1％羥乙基纖維素在純凈水中，同時(shí)以中速混勻。繼續(xù)攪拌數(shù)小時(shí)(大約1到大約2小時(shí))。添加產(chǎn)生的羥乙基纖維素溶液到透明質(zhì)酸鈉溶液中，并以中速混合，繼之以低速長(zhǎng)時(shí)間(大約4小時(shí))混合直到產(chǎn)生均勻的溶液。加入聚乙二醇到混合物中，同時(shí)以中速混合。繼續(xù)以中速混合大約1小時(shí)。減速和繼續(xù)以低速混合數(shù)小時(shí)(最少大約3小時(shí))。然后將塊狀凝膠填充在試管或瓶子中，并且帽封。實(shí)施例10∶用于局部使用的包含透明質(zhì)酸鈉和泛酸的制劑包含透明質(zhì)酸鈉和泛酸的制劑可以用于治療破損皮膚和可以用于治療特應(yīng)性皮炎。表格4.包含高濃度透明質(zhì)酸鈉和泛酸的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉制劑?！みm量在表格2中的制劑按如下細(xì)節(jié)制備：首先，在合適的容器中加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯到水中并以中速混合數(shù)小時(shí)(大約2小時(shí))。確保對(duì)羥基苯甲酸甲酯完全地溶解。然后以穩(wěn)流緩慢添加透明質(zhì)酸鈉到水中，同時(shí)在將透明質(zhì)酸鈉裝入合適的容器時(shí)，隨著混合物稠化和旋轉(zhuǎn)保持而從中速逐漸地增加攪拌速度到高速。以中速混合數(shù)小時(shí)(大約2小時(shí))。繼續(xù)以低速長(zhǎng)時(shí)間(整夜，或大約8小時(shí)到大約15小時(shí)))混合直到所有的透明質(zhì)酸鈉聚合物溶解在混合物中，并形成透明似水晶的粘稠溶液。在單獨(dú)的容器中將1.0％羥乙基纖維素溶解在純凈水，同時(shí)以中速混勻。繼續(xù)攪拌數(shù)小時(shí)(大約1到大約2小時(shí))。緊接著添加羥乙基纖維素溶液到透明質(zhì)酸鈉溶液中，以中速混合直到產(chǎn)生均勻的溶液。產(chǎn)生的溶液以中速長(zhǎng)時(shí)間混合(整夜，或大約8小時(shí)到大約15小時(shí))直到產(chǎn)生均勻的溶液。添加聚乙二醇到混合物中，同時(shí)以中速混合大約1小時(shí)。繼之添加泛酸和以中速混勻數(shù)小時(shí)(大約2小時(shí))直到溶解且所述凝膠是均勻的。然后將塊狀凝膠填充到試管或瓶子中，并且帽封。實(shí)施例11∶用于局部使用的包含透明質(zhì)酸鈉和雙氯芬酸鈉的制劑包含透明質(zhì)酸鈉和雙氯芬酸鈉的制劑可用于治療光化性角化病和在受疼痛影響的區(qū)域減緩肌肉骨骼痛。這樣的區(qū)域包括，但不局限于膝，踝關(guān)節(jié)，腳，背，頸，肘和臀部。表格5.包含高濃度透明質(zhì)酸鈉和雙氯芬酸鈉的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉制劑。發(fā)現(xiàn)所述制劑是穩(wěn)定的。·適量在表格3中的制劑按如下制備：首先，在合適的容器中加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯到水中并以中速混合數(shù)小時(shí)(大約2小時(shí))。確保對(duì)羥基苯甲酸甲酯完全溶解。然后向其中緩慢加入透明質(zhì)酸鈉同時(shí)在以約1小時(shí)將透明質(zhì)酸鈉裝入合適的容器時(shí)，隨著混合物稠化和旋轉(zhuǎn)保持而從中速逐漸地增加攪拌速度到高速。以中速混合數(shù)小時(shí)(大約2小時(shí))。繼續(xù)以低速長(zhǎng)時(shí)間(大約8小時(shí))混合直到所有的透明質(zhì)酸鈉聚合物溶解在水中，并形成透明似水晶的粘稠溶液。所述凝膠應(yīng)該是均勻的。在單獨(dú)的容器中溶解0.7％羥乙基纖維素于純凈水中，同時(shí)以低到中速攪拌并混勻。繼續(xù)攪拌數(shù)小時(shí)(大約1到大約2小時(shí))。添加產(chǎn)生的羥乙基纖維素溶液到透明質(zhì)酸鈉溶液中，并以中速長(zhǎng)時(shí)間混合(大約10到大約15小時(shí))直到產(chǎn)生均勻的溶液。添加甲氧基聚乙二醇(MPEG)10％到所述混合物中。當(dāng)該步驟正在進(jìn)行時(shí)，對(duì)于所述混合物，攪拌速度應(yīng)該增加到高速。應(yīng)使得由此形成的所得混合物以中速混合數(shù)小時(shí)(從大約3到大約4小時(shí))。使用安全技術(shù)，應(yīng)該緩慢地添加3％雙氯芬酸鈉到混合物中。出于添加雙氯芬酸(diclofenac)的目的，混合速度應(yīng)再次增加到高速，并且添加全部量的雙氯芬酸應(yīng)該在短時(shí)期(大約15分鐘)內(nèi)完成。在進(jìn)一步以中速長(zhǎng)時(shí)間(大約15到大約20小時(shí))混合后，最終的混合物是具有輕微淡綠色并澄清的。最終產(chǎn)品應(yīng)該使用無(wú)菌技術(shù)轉(zhuǎn)移到大容量存儲(chǔ)容器，然后填充塊狀凝膠到試管或瓶子，并且帽封。實(shí)施例12∶用于治療陰道干燥的包含透明質(zhì)酸鈉、使用煙酸和甘油的制劑表格6.包含高濃度透明質(zhì)酸鈉、煙酸和甘油的生物發(fā)酵透明質(zhì)酸鈉制劑。成分量(％w/w)煙酸0.85甘油3透明質(zhì)酸鈉1.5羥乙基纖維素0.7聚乙二醇3對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2水q.s.*總計(jì)100·適量**應(yīng)該使用甘油USP[按照USP在甘油中發(fā)現(xiàn)的二乙二醇和乙二醇每種不超過(guò)0.10％]表格4中煙酸(0.85％)和甘油(3％)配方的透皮制劑是以下列方式制備。首先，在合適的容器中加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯到水中，并以中速混合數(shù)小時(shí)(大約2小時(shí))。確保對(duì)羥基苯甲酸甲酯完全地溶解。然后以穩(wěn)流緩慢加入透明質(zhì)酸鈉到水中，同時(shí)在以約1小時(shí)將透明質(zhì)酸鈉裝入合適的容器時(shí)，隨著混合物稠化和旋轉(zhuǎn)保持而從中速逐漸地增加攪拌速度到高速。以中速混合數(shù)小時(shí)(大約2小時(shí))。繼續(xù)以低速長(zhǎng)時(shí)間(整夜，或大約8小時(shí)到大約15小時(shí))混合直到所有的透明質(zhì)酸鈉聚合物溶解在水中，并形成透明似水晶的粘稠溶液。所述凝膠應(yīng)該是均勻的。緊接著，添加0.7％HEC到純凈水中的同時(shí)以低到中速攪拌并且混勻來(lái)制備溶液。繼續(xù)攪拌數(shù)小時(shí)(大約1到大約2小時(shí))。然后將產(chǎn)生的溶液添加到上面形成的透明質(zhì)酸鈉的混合物中，并以中速長(zhǎng)時(shí)間(整夜，或大約8小時(shí)到大約15小時(shí))混合來(lái)形成透明質(zhì)酸鈉/HEC聚合物基質(zhì)。添加PEG到所得混合物中，并以中速攪拌數(shù)小時(shí)(大約2.5小時(shí))。然后，添加煙酸和甘油到HA/HEC聚合物基質(zhì)。以低速攪拌混合物數(shù)小時(shí)(大約2小時(shí))。塊狀凝膠被存儲(chǔ)用于填充，或者將0.5到0.75ml所得的凝膠裝載入注射器，并且保存在冷藏庫(kù)中。實(shí)施例13∶用于測(cè)定透明質(zhì)酸鈉的試驗(yàn)方法開發(fā)用于測(cè)定在試驗(yàn)樣品(透明質(zhì)酸鈉生物發(fā)酵傷口凝膠制劑)中的透明質(zhì)酸鈉的HPLC試驗(yàn)方法。所述試驗(yàn)基于具有尺寸排阻分析柱和205nm的UV檢測(cè)的HPLC分析。實(shí)施例14∶用于測(cè)定對(duì)羥基苯甲酸甲酯的試驗(yàn)方法開發(fā)用于測(cè)定試驗(yàn)樣品(透明質(zhì)酸鈉生物發(fā)酵傷口凝膠制劑)中對(duì)羥基苯甲酸甲酯的HPLC試驗(yàn)方法。所述試驗(yàn)基于具有反相c8分析柱和254nmUV檢測(cè)的HPLC分析。雖然已經(jīng)描述了本發(fā)明的具體實(shí)施例，但是在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)對(duì)實(shí)施例進(jìn)行變更和修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。實(shí)施例15∶3％雙氯芬酸IPM基質(zhì)2.3％透明質(zhì)酸鈉凝膠的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度進(jìn)行開放標(biāo)記，單一中心，單劑量，單劑量，一種治療，一個(gè)周期，藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度研究。向六個(gè)年齡為18-45的正常，健康的，不吸煙男性施用2.3％禽類透明質(zhì)酸鈉制備的3％雙氯芬酸IPM基質(zhì)凝膠，其24小時(shí)敷用一次。應(yīng)用總共4cc到每個(gè)受試者的前部右膝。評(píng)定單劑量應(yīng)用的藥代動(dòng)力學(xué)和生物利用度。在施用后24小時(shí)內(nèi)采集每個(gè)受試者的總共18個(gè)血樣和8個(gè)尿樣。評(píng)定每個(gè)樣品雙氯芬酸的濃度。雙氯芬酸血漿和尿濃度呈現(xiàn)在表格7和8中。在所有受試者的樣品中發(fā)現(xiàn)有雙氯芬酸。各受試者的濃度不同，但是對(duì)于雙氯芬酸是正常的。表格7.所測(cè)量的在來(lái)自使用3％雙氯芬酸凝膠的患者的樣品中的雙氯芬酸血漿濃度(ng/mL)*BLQ＝低于定量下限(0.02ng/ml)表格8.所測(cè)量的在來(lái)自使用3％雙氯芬酸凝膠的患者的樣品中的雙氯芬酸尿濃度(ng/mL)*BLQ＝低于定量下限(0.01ng/ml)實(shí)施例16∶3％雙氯芬酸IPM2.3％透明質(zhì)酸鈉基質(zhì)凝膠通過(guò)局部施用治療肌肉骨骼疼痛病癥的療效，主要地包括減輕疼痛和肌肉痙攣。在疼痛門診，詢問(wèn)23名具有肌肉骨骼疼痛的患者自愿測(cè)試由禽類透明質(zhì)酸鈉制成的3％雙氯芬酸IPM2.3％透明質(zhì)酸鈉凝膠。將所述凝膠一天四次大量地施用在肌肉骨骼問(wèn)題引起疼痛的皮膚區(qū)域上。要求患者評(píng)估34項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)以估計(jì)他們的肌肉骨骼疼痛或在直觀標(biāo)度模擬尺上的僵硬度，在初診分為0-10級(jí)。17名患者僅被評(píng)估了一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，但是5名患者被評(píng)定了兩項(xiàng)如下標(biāo)準(zhǔn)：形成總共34個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的左右踝關(guān)節(jié)、頸疼痛和僵直，頭痛和頸疼痛和肩頸疼痛。然后給予他們一定量的雙氯芬酸凝膠來(lái)應(yīng)用于疼痛的區(qū)域并要求在9分表(ninepointscale)中對(duì)疼痛的改變?cè)u(píng)級(jí)，從非常差到?jīng)]有變化到非常好。然后進(jìn)一步給予患者一周的凝膠供應(yīng)，且他們?cè)诘诙苤委煹哪┪沧鞒龅诙巫晕以u(píng)定。在一周治療后，23名患者的27個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的8個(gè)標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告沒(méi)有變化，19個(gè)報(bào)告在有些好轉(zhuǎn)和沒(méi)有疼痛之間的改善，且沒(méi)有人具有加重的疼痛。改進(jìn)組由十個(gè)，一個(gè)，六個(gè)和兩個(gè)患者組成，分別是某些好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)，大幅好轉(zhuǎn)和沒(méi)有疼痛。沒(méi)有患者具有加重的疼痛。在兩周治療之后，其基本上與第一周結(jié)果相似，除了一個(gè)患者的標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告更差，六名顯示無(wú)變化，且二十個(gè)患者的標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告其具有感覺(jué)更好的改善。一周和兩周結(jié)果的結(jié)合對(duì)于他們每個(gè)人產(chǎn)生了類似的結(jié)果。對(duì)每個(gè)患者使用僅具有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的直觀模擬標(biāo)度尺，在雙氯芬酸之后平均數(shù)下降，且當(dāng)它停止后上升?？傊?，雙氯芬酸凝膠是用于透皮減輕關(guān)節(jié)和肌肉骨骼疼痛的有效制劑。其具有良好的患者可接受性，更易施用，不引起嚴(yán)重的副作用，和避免通常伴隨口服使用NSAID的胃腸不適。相較于實(shí)施例15和16使用的禽類來(lái)源的透明質(zhì)酸鹽生產(chǎn)的制劑，根據(jù)本發(fā)明的細(xì)菌來(lái)源的透明質(zhì)酸鈉生產(chǎn)的離子聚合物基質(zhì)凝膠的上述臨床表現(xiàn)具有預(yù)期的改善，這是因?yàn)楸景l(fā)明的制劑具有降低的細(xì)胞毒性效果和改進(jìn)的穩(wěn)定性。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3