本發(fā)明涉及鎮(zhèn)咳藥氫溴酸右美沙芬緩釋干混懸劑以及其制備方法。

背景技術(shù)：

右美沙芬(dextromethorphan)是嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構(gòu)體，，通過(guò)抑制延髓咳嗽中樞反射以提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)咳嗽閾值而發(fā)揮中樞性鎮(zhèn)咳作用。其鎮(zhèn)咳強(qiáng)度與可待因相等或略強(qiáng)。但無(wú)可待因的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜作用，長(zhǎng)期應(yīng)用未見(jiàn)耐受性和成癮性。治療劑量不抑制呼吸中樞和呼吸道黏膜分泌，臨床應(yīng)用鎮(zhèn)咳效果顯著，不良反應(yīng)發(fā)生率低，口服吸收好，15～30分鐘起效，作用可維持3～6小時(shí)，t1/2為5小時(shí)。因其非麻醉性中樞性鎮(zhèn)咳作用而廣泛用于臨床鎮(zhèn)咳治療。

一般制劑，常需一日幾次給藥，如普通片劑一日給藥3次，每次1-2片(15mg/片)。因疼痛、怕麻煩等原因患者會(huì)有意無(wú)意改變服藥方案，漏服一次或兩次，血漿和組織中的藥物水平濃度起伏大，即使繼續(xù)用藥，短期內(nèi)也達(dá)不到治療濃度，只能重復(fù)用藥才能重建治療水平，既浪費(fèi)了藥物又延誤了治療。

口服緩控釋制劑系指能在體內(nèi)延長(zhǎng)藥物作用，減少服藥次數(shù)的一類新型藥物制劑，具有減少毒副作用，改善病人的耐受性和提供持久穩(wěn)定的血藥濃度等優(yōu)點(diǎn)。但適宜幼兒及老人等特殊患者的劑型和制劑非常有限。由于這類病人與成年人在生理功能上的差異，除了給藥劑量的區(qū)別外，對(duì)劑型的要求及服藥的順應(yīng)性也有不同的要求，口服緩釋片劑或膠囊劑等固體制劑常因?yàn)榭诟胁贿m或吞咽困難以及不易分劑量等問(wèn)題，而導(dǎo)致此類患者的服用不便，影響正常治療方案的完成和藥效的發(fā)揮，一些膜控式片或緩釋片在裂碎后服用，甚至發(fā)生嚴(yán)重副作用。而相比之下，緩釋干混懸劑具有吸收快、可分劑量服用、易于包裝運(yùn)輸、易被老人和兒童所接受的特點(diǎn)。因此研究開發(fā)口感好且能延長(zhǎng)藥效的緩釋干混懸劑受到藥劑學(xué)家和臨床醫(yī)生的高度重視。

盡管緩釋干混懸劑相對(duì)于普通緩釋制劑更具優(yōu)勢(shì)并得到了藥劑學(xué)家和臨床醫(yī)生的高度重視，但現(xiàn)有技術(shù)只有氫溴酸右美沙芬的緩釋制劑，只能達(dá)到體外體內(nèi)緩釋效果，還不存在鹽酸氨溴索的控釋干混懸劑。申請(qǐng)人相信這至少部分是因?yàn)闅滗逅嵊颐郎撤业哪承┪锢硇再|(zhì)對(duì)于制備為常規(guī)的緩釋干混懸劑而言是不利的，因此制備氫溴酸右美沙芬的緩釋干混懸制劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在技術(shù)上具有較大的困難。

本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)創(chuàng)造性地同時(shí)采用離子交換和wurst流化床包衣膜兩種技術(shù)來(lái)控制藥物釋放，出人意料地得到了可控釋的氫溴酸右美沙芬緩釋干混懸劑，從而使得氫溴酸右美沙芬體內(nèi)血藥濃度更平穩(wěn)，藥效更持久。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在通過(guò)創(chuàng)造性地同時(shí)采用離子交換和包衣膜兩種技術(shù)來(lái)控制藥物釋放，制備得到一種一日給藥一次的氫溴酸右美沙芬新型緩釋干混懸劑，患者每日只需服用一次即可達(dá)到治療效果。本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有制劑的不足，根據(jù)已上市緩釋制劑一日用量確定氫溴酸右美沙芬用量為60mg，以確保新制劑的有效性。再根據(jù)氫溴酸右美沙芬的性質(zhì)進(jìn)行大量的制劑研究，完成了一日給藥一次緩釋干混懸劑的研制工作。本發(fā)明主要包括主藥、阻滯劑、浸漬劑、增塑劑，混懸劑等其它輔料組成。

本發(fā)明所選用的緩釋材料可選自陽(yáng)離子交換樹脂和甲基纖維素，乙基纖維素，丙烯酸樹脂，羥丙甲基纖維素其中的一種或幾種。

浸漬劑可選自甲基纖維素、甘油、peg4000等中的一種或幾種。

增塑劑可選自鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、peg400等中的一種或幾種。

混懸劑可選自pvp、hpmc、西黃耆膠、carbopol、avicelrc591等中的一種或幾種。

矯味劑可選自甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等。

為了保證主藥的穩(wěn)定，還可以添加適量抗氧化劑和防腐劑等。

附圖說(shuō)明

圖1是根據(jù)實(shí)施例1制備的氫溴酸右美沙芬緩釋干混懸制劑的體外釋放曲線圖。

圖2是根據(jù)實(shí)施例1制備的氫溴酸右美沙芬緩釋干混懸制劑與市售常釋片的beagle犬體內(nèi)釋放曲線圖。

具體實(shí)施方式

制備工藝：

1.藥物樹脂的制備

將陽(yáng)離子交換樹脂加入適量的去離子水，在攪拌下加入藥物混勻，定時(shí)取樣，測(cè)定溶液中藥物的濃度。當(dāng)藥物濃度不再隨時(shí)間而變化時(shí)即待達(dá)到平衡，用去離子水洗去樹脂表面的未結(jié)合藥物，在40℃-60℃干燥即得載藥樹脂。

2.藥物樹脂的浸漬

取載藥樹脂適量，加入20％的peg4000的水溶液中，攪拌0.5小時(shí)，干燥過(guò)篩得浸漬的藥物樹脂。

3.藥物樹脂微囊的制備

采用底噴式流化床設(shè)備，將180～200μm的浸漬的藥物樹脂150g放入流化室中，使用噴嘴直徑1mm的噴槍，調(diào)節(jié)風(fēng)量使粒子在流化室內(nèi)處于理想流化狀態(tài)，霧化氣壓力調(diào)至0.15mpa，以恒流泵勻速泵入包衣液，使包衣液霧化效果良好，連續(xù)包衣無(wú)間歇干燥時(shí)間，確保包衣過(guò)程中微粒子間基本無(wú)粘連現(xiàn)象。

4.藥物樹脂微囊干混懸劑的制備

取藥物-樹脂微囊和載藥樹脂一定量，助懸劑(pvp，hpmc，西黃耆膠，carbopol，avicelrc591等中的一種或幾種)適量，混合均勻即得藥物-樹脂控釋干混懸劑。另外，為了改善干混懸劑的口味，還可以添加適量矯味劑，如甘露醇、木糖醇、甜菊甙、乳糖、果糖、蔗糖、蛋白糖、麥芽糖醇、甘草甜素、環(huán)己氨基磺酸鈉、明膠、阿斯巴甜、香蕉香精、菠蘿香精、香蘭素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人參香精、草莓香精、枸櫞酸、檸檬酸等。為了保證主藥的穩(wěn)定，還可以添加適量抗氧化劑和防腐劑等。

以下實(shí)施例意圖進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明而非限制它的范圍。

實(shí)施例

根據(jù)前述制備工藝，采用下述處方制備本發(fā)明的鹽酸氨溴索控釋干混懸劑。

實(shí)施例1：

實(shí)施例2：

實(shí)施例3：

實(shí)驗(yàn)例1氫溴酸右美沙芬緩釋干混懸劑的體外釋放度實(shí)驗(yàn)

體外試驗(yàn)是篩選處方確定工藝的重要手段，而且對(duì)制劑的質(zhì)量控制有著重要作用，主要通過(guò)溶出速率來(lái)考察。本發(fā)明采用經(jīng)脫氣處理的500ml0.4mol/lkcl為釋放介質(zhì)：轉(zhuǎn)速100r/min，溫度37℃。根據(jù)中國(guó)藥典2000版附錄xc槳法操作，分別于2、4、6、8、12、24h取樣5ml，經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過(guò)，棄去初濾液，取續(xù)濾液備用，及時(shí)補(bǔ)加同溫度，同體積的相應(yīng)介質(zhì)，將續(xù)濾液于278nm處測(cè)定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算不同時(shí)間樣品液濃度，考察12小時(shí)的累計(jì)釋放量與時(shí)間的關(guān)系。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖1中所示。結(jié)果表明，實(shí)施例1中所制備的氫溴酸右美沙芬緩釋干混懸劑的體外釋放度12小時(shí)為75％-85％，因而能夠使藥物緩慢釋放進(jìn)入體內(nèi)。

實(shí)驗(yàn)例2氫溴酸右美沙芬緩釋干混懸劑的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

將按照本發(fā)明制成的氫溴酸右美沙芬緩釋干混懸劑進(jìn)行了高溫、高濕、光照、暴露空氣實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明本品在高溫、高濕、光照、暴露空氣的條件下，穩(wěn)定性較好。

實(shí)驗(yàn)例3氫溴酸右美沙芬緩釋干混懸劑的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究

藥物動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物通過(guò)各種途徑進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，即研究體內(nèi)藥物的存在部位、濃度與時(shí)間之間的關(guān)系，并提出解釋這些數(shù)據(jù)所需要的數(shù)學(xué)關(guān)系式的科學(xué)。

采用高效液相色譜法作為檢測(cè)方法，進(jìn)行了氫溴酸右美沙芬緩釋干混懸劑的beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果如圖2所示。結(jié)果表明氫溴酸右美沙芬緩釋干混懸劑在體內(nèi)釋藥比緩釋片更平穩(wěn)，藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

如上所述，本發(fā)明的包含氫溴酸右美沙芬緩釋干混懸劑可以實(shí)現(xiàn)改善的控釋效果，提供了改善的溶出速率和穩(wěn)定性，每日僅給藥一次即可提供有效的血藥濃度。

雖然已經(jīng)根據(jù)上述特定的實(shí)施方案敘述了本發(fā)明，但應(yīng)該承認(rèn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可能對(duì)本發(fā)明做出各種修飾和轉(zhuǎn)變，而這些修飾和轉(zhuǎn)變同樣屬于所附權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。