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一種含有馬來酸阿法替尼的藥物組合物的制作方法

文檔序號:11574049閱讀:524來源:國知局

本發(fā)明為藥物制劑領(lǐng)域,更具體的涉及一種馬來酸阿法替尼藥物組合物及由該藥物組合物制成的馬來酸阿法替尼片。



背景技術(shù):

馬來酸阿法替尼片由德國勃林格殷格翰公司(boehringeringelheim)研發(fā),于2013年7月獲美國fda批準(zhǔn)上市。用于治療因表皮生長因子受體(egfr)突變的非小細(xì)胞肺癌,適用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療。

馬來酸阿法替尼堆密度低、流動性極差,難以直接壓制成符合藥用的片劑。cn102056589a中公開了一種馬來酸阿法替尼片,其通過將馬來酸阿法替尼(可選地與潤滑劑混合),經(jīng)滾筒壓實、壓塊或預(yù)壓后,再經(jīng)過篩分步驟,然后與其他輔料混合,制成馬來酸阿法替尼片。該方法需要采用滾筒壓實設(shè)備,增加了生產(chǎn)過程中的廠房、設(shè)備投入。同時該方法制得的馬來酸阿法替尼片中乳糖含量高,達(dá)到了68.8%(以乳糖單水合物計算,不考慮包衣重量)。



技術(shù)實現(xiàn)要素:

本發(fā)明提供了一種馬來酸阿法替尼藥物組合物,所述藥物組合物可以制成馬來酸阿法替尼片。本發(fā)明制得的馬來酸阿法替尼片具有低的乳糖含量。

第一方面,本發(fā)明提供了一種含有馬來酸阿法替尼的藥物組合物,其特征在于由含藥顆粒、顆粒外組分組成;所述含藥顆粒由馬來酸阿法替尼、顆粒內(nèi)填充劑、顆粒內(nèi)崩解劑、顆粒內(nèi)潤滑劑組成;所述顆粒外組分由顆粒外填充劑、顆粒外崩解劑、顆粒外潤滑劑組成。

本發(fā)明所述顆粒內(nèi)填充劑、顆粒外填充劑中都含有乳糖,所述藥物組合物中乳糖的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)不高于56%。優(yōu)選的,所述藥物組合物中乳糖的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)不高于51%;更優(yōu)選的,所述藥物組合物中乳糖的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為26%~51%;進(jìn)一步優(yōu)選的,所述藥物組合物中乳糖的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為26%~42%。

更具體的,本發(fā)明提供的含有馬來酸阿法替尼的藥物組合物的組成為:(a)所述藥物組合物質(zhì)量百分?jǐn)?shù)13~25%的馬來酸阿法替尼;(b)所述藥物組合物質(zhì)量百分?jǐn)?shù)40~65%的顆粒內(nèi)填充劑;(c)不低于所述藥物組合物質(zhì)量百分?jǐn)?shù)1.5%的顆粒內(nèi)崩解劑;(d)不低于所述藥物組合物質(zhì)量百分?jǐn)?shù)3%的顆粒內(nèi)潤滑劑;(e)不低于所述藥物組合物質(zhì)量百分?jǐn)?shù)10%的顆粒外填充劑;(f)不低于所述藥物組合物質(zhì)量百分?jǐn)?shù)0.8%的顆粒外崩解劑;(g)不低于所述藥物組合物質(zhì)量百分?jǐn)?shù)0.2%的顆粒外潤滑劑;并且,含藥顆粒占所述藥物組合物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)不高于85%。

本發(fā)明中,優(yōu)選的,顆粒內(nèi)填充劑與顆粒外填充劑合計占所述藥物組合物的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為70~85%。

本發(fā)明中,在含藥顆粒、顆粒外組分中均加入了崩解劑,達(dá)到較好的溶出效果。優(yōu)選的崩解劑用量,含藥顆粒內(nèi)的崩解劑(即顆粒內(nèi)崩解劑)用量不低于藥物組合物的1.5%(質(zhì)量百分?jǐn)?shù)),顆粒外組分中的崩解劑(即顆粒外崩解劑)用量不低于藥物組合物的0.8%(質(zhì)量百分?jǐn)?shù));進(jìn)一步優(yōu)選的藥物組合物中崩解劑用量之和不低于藥物組合物的3%(質(zhì)量百分?jǐn)?shù))。優(yōu)選的,本發(fā)明所述顆粒內(nèi)崩解劑為交聯(lián)聚維酮。優(yōu)選的,本發(fā)明所述顆粒外崩解劑為交聯(lián)聚維酮。

示例性的,本發(fā)明提供的含有馬來酸阿法替尼的藥物組合物中馬來酸阿法替尼、顆粒內(nèi)填充劑、顆粒內(nèi)崩解劑、顆粒內(nèi)潤滑劑、顆粒外填充劑、顆粒外崩解劑、顆粒外潤滑劑的質(zhì)量比為:馬來酸阿法替尼與顆粒內(nèi)填充劑的質(zhì)量比為100:(300~400),優(yōu)選的為100:(330~370);馬來酸阿法替尼與顆粒內(nèi)崩解劑的質(zhì)量比為100:(8~22),優(yōu)選的為100:(9~20);馬來酸阿法替尼與顆粒內(nèi)潤滑劑的質(zhì)量比為100:(16~34),優(yōu)選的為100:(18~31);馬來酸阿法替尼與顆粒外填充劑的質(zhì)量比為100:(90~125),優(yōu)選的為100:(100~115);馬來酸阿法替尼與顆粒外崩解劑的質(zhì)量比為100:(4.5~20),優(yōu)選的為100:(4.5~16);馬來酸阿法替尼與顆粒外潤滑劑的質(zhì)量比為100:(1~7),優(yōu)選的為100:(1~4)。

本發(fā)明所述顆粒內(nèi)填充劑為乳糖與微晶纖維素的混合物,乳糖與微晶纖維素的質(zhì)量比為3:1~1:3;優(yōu)選的質(zhì)量比為2:1~1:3;更優(yōu)選的質(zhì)量比為1:1~1:3。

本發(fā)明所述顆粒外填充劑為乳糖和/或微晶纖維素;優(yōu)選的為乳糖與微晶纖維素的混合物;更優(yōu)選的混合物中乳糖與微晶纖維素的質(zhì)量比為5:1~1:3,質(zhì)量比進(jìn)一步優(yōu)選為3:1~1:1。

本發(fā)明所述顆粒內(nèi)潤滑劑為膠態(tài)二氧化硅和/或硬脂酸鎂;優(yōu)選的為膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂的混合物;更優(yōu)選的混合物中膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂的質(zhì)量比為(2.5~0.5):1。

本發(fā)明所述顆粒外潤滑劑為膠態(tài)二氧化硅和/或硬脂酸鎂;更優(yōu)選的為硬脂酸鎂。

本發(fā)明所述含藥顆粒是將馬來酸阿法替尼、顆粒內(nèi)填充劑、顆粒內(nèi)崩解劑、顆粒內(nèi)潤滑劑混合,壓片、粉碎獲得;此時的壓片可以稱為預(yù)壓片。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠知曉,根據(jù)預(yù)壓片時壓制成的片子的大小不同,需要控制不同的壓片硬度。例如,當(dāng)直徑為9mm時,硬度控制在不低于40n,一般控制在40~70n即可。隨著直徑的增加,硬度也需要相應(yīng)的增大。

第二方面,本發(fā)明提供了一種馬來酸阿法替尼片,由本發(fā)明第一方面所述的藥物組合物經(jīng)壓片后包衣獲得。此時的壓片本發(fā)明中也稱為二次壓片。

本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉,對于不同規(guī)格的馬來酸阿法替尼片,在二次壓片時可以采用不同的硬度控制范圍。示例性的,對于20~40mg規(guī)格的馬來酸阿法替尼片,根據(jù)規(guī)格不同,硬度控制在40~140n之間選擇合適值時,相應(yīng)片劑在15min時的累積溶出度均達(dá)到85%以上,且脆碎度均合格。

本發(fā)明中,除特別說明外,(具體數(shù)值mg)規(guī)格馬來酸阿法替尼片是指馬來酸阿法替尼片中含有相當(dāng)于(具體數(shù)值mg)的阿法替尼游離堿的馬來酸阿法替尼;例如30mg規(guī)格是指馬來酸阿法替尼片含有相當(dāng)于30mg阿法替尼游離堿的馬來酸阿法替尼。優(yōu)選的,本發(fā)明中馬來酸阿法替尼片的規(guī)格為10~50mg規(guī)格;更優(yōu)選的規(guī)格選自10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg規(guī)格。

本發(fā)明中,所述包衣為已知不會對最終制劑的溶出度有負(fù)面影響的合適包衣,例如薄膜包衣。通過薄膜包衣可以使片芯具備密封包衣,以達(dá)到保護(hù)患者、臨床人員以及防潮目的。例如可以通過將對劑型的崩解/溶出、穩(wěn)定性無實質(zhì)性影響高分子材料(包括但不限于選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素)與其他輔料(其他輔料例如選自增塑劑、潤滑劑以及任選的色素及表面活性劑)溶于水或有機(jī)溶劑(如丙酮)中,且將此混合物噴涂于片芯上。優(yōu)選的,本發(fā)明對片芯進(jìn)行包衣為包胃溶型薄膜衣。示例性的胃溶型薄膜包衣商品化產(chǎn)品為y-1-7000為包衣預(yù)混劑,其組成為羥丙甲基纖維素,聚乙二醇,二氧化鈦。

本發(fā)明中所述馬來酸阿法替尼,馬來酸與阿法替尼的摩爾比優(yōu)選為2:1。

對本發(fā)明獲得的馬來酸阿法替尼片進(jìn)行體外溶出試驗,在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中,15min累積溶出度不低于75%,更優(yōu)選的不低于85%。本發(fā)明在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中的溶出方法,參考美國fda資料《clinicalpharmacologyandbiopharmaceuticsreview》中的溶出方法,溶出介質(zhì)為900mlph4.0mcilvaine緩沖溶液,槳法,轉(zhuǎn)速為75rpm,溶出度取樣點為15min。本發(fā)明中未特別指明參數(shù)/條件/方法的溶出度數(shù)據(jù)即指在標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中,15min累積溶出度。

本發(fā)明提供的含有馬來酸阿法替尼的藥物組合物,有效降低了藥物組合物中乳糖的含量,更利于乳糖不耐受人群的使用。同時所述藥物組合物及馬來酸阿法替尼片的制備過程中,相對于現(xiàn)有技術(shù),減少了機(jī)械設(shè)備的投入,更利于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1是實施例1的表2中不同處方獲得的產(chǎn)品的溶出比較圖;

圖2是實施例2的表3中不同處方獲得的產(chǎn)品的溶出比較圖;

圖3是實施例3的表4中不同條件獲得的產(chǎn)品的溶出比較圖。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明,但下述實施例不是對本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。

試驗例1

按照表1,稱取適量馬來酸阿法替尼與不同輔料混合壓片,并觀察效果。表1處方1表明馬來酸阿法替尼直接壓片會出現(xiàn)粘沖,無法壓片;處方4中加入大量以乳糖為主的填充劑、3.5%的潤滑劑后,粘沖現(xiàn)象明顯改善。

表1

實施例1填充劑的影響

按照表2中處方制備馬來酸阿法替尼片。工藝為:將顆粒內(nèi)處方中各成分混合均勻后預(yù)壓片,研碎制成干顆粒,與顆粒外各輔料混合均勻,進(jìn)行二次壓片。除特別說明外,本發(fā)明各實施例中所述活性成分均指馬來酸阿法替尼,其中馬來酸與阿法替尼的摩爾比為2:1??疾旖K產(chǎn)品溶出的影響,其結(jié)果見圖1。在標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中,乳糖與微晶纖維素質(zhì)量比為2:1、1:1和1:3處方制備的馬來酸阿法替尼片在15min時的溶出度均大于85%,而比例為3:1時溶出較慢,15min時的累計溶出78.6±0.8%。

表2

實施例2崩解劑用量對溶出的影響

按照表3中處方,采用實施例1中制備方法制備馬來酸阿法替尼片。在標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中考察崩解劑用量對馬來酸阿法替尼片溶出的影響,結(jié)果見圖2。由圖2可知,在15min內(nèi),累計溶出都達(dá)到了85%。

表3

實施例3預(yù)壓片壓力的影響

按照實施例2中處方2,以及實施例1中制備方法,調(diào)節(jié)預(yù)壓片時的壓力(預(yù)壓片獲得的片子直徑為15mm),獲得不同的含藥顆粒,最終制備馬來酸阿法替尼片。觀察預(yù)壓片硬度對各項性質(zhì)的影響,結(jié)果見表4;并在標(biāo)準(zhǔn)溶出介質(zhì)中考察對馬來酸阿法替尼片溶出的影響,結(jié)果見圖3。由表4與圖3中結(jié)果,預(yù)壓片硬度在70~150n范圍內(nèi)顆粒的細(xì)粉率、中間體的流動性、可壓性以及產(chǎn)品外觀和溶出度均基本一致。不過硬度越大,粉碎速率越慢,故將預(yù)壓片的硬度控制在150n以上在技術(shù)上是可行,僅經(jīng)濟(jì)上成本高。本發(fā)明還對實施例1中4個處方,設(shè)定預(yù)壓片獲得的片子的直徑為9mm,采用40~60n進(jìn)行預(yù)壓片,終產(chǎn)品溶出度結(jié)果見圖1。

表4

實施例4制劑穩(wěn)定性

按照每片含有阿法替尼游離堿30mg(即含活性成分馬來酸阿法替尼44.34mg,30mg規(guī)格),2萬片的規(guī)模制備馬來酸阿法替尼片。制備方法同實施例1。其中顆粒內(nèi)活性成分總用量為886.8g,顆粒內(nèi)輔料總用量為乳糖1554.6g、微晶纖維素1554.6g、交聯(lián)聚維酮108.0g、膠態(tài)二氧化硅108.0g、硬脂酸鎂108.0g;顆粒外輔料總用量為乳糖630.0g、微晶纖維素315.0g、交聯(lián)聚維酮108.0g、硬脂酸鎂27.0g。并對二次壓片獲得的片芯進(jìn)行包衣,包衣液為將162.0g胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑y-i-7000溶于純水中。y-i-7000預(yù)混劑由羥丙甲基纖維素,聚乙二醇,二氧化鈦組成。

對最終制得的馬來酸阿法替尼片(薄膜包衣片)的穩(wěn)定性進(jìn)行考察。其中影響因素實驗結(jié)果見表5(批次1#);加速實驗、長期實驗結(jié)果見表6(批次2#)。結(jié)果顯示,實施例4制得的馬來酸阿法替尼片(薄膜包衣片)穩(wěn)定性優(yōu)秀,符合藥用。

表5

表5

取30mg規(guī)格馬來酸阿法替尼片(批次2#)與市售的馬來酸阿法替尼片(批號305920,40mg規(guī)格),共同分析有關(guān)物質(zhì),結(jié)果見表6。表6中雜質(zhì)含量都是指質(zhì)量百分?jǐn)?shù),同時本發(fā)明制備的馬來酸阿法替尼片、市售中都檢出了除雜質(zhì)a~g之外的其他雜質(zhì)。

表6

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