本發(fā)明主要涉及制藥
技術領域：
，具體涉及一種雜質少的左旋奧拉西坦注射劑及其制備方法。
背景技術：
：促智藥又稱大腦激活素是一種促進學習，增強記憶力的新型中樞神經系統藥物。促智藥物要求選擇作用于大腦皮層，具有選擇激活、保護和促進受損神經細胞功能恢復的特征。與其他神經藥物不同的一點是它們的上述作用并不通過網狀系統或嗅球，而是直接作用于皮層。既不影響行為，也無鎮(zhèn)靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(s-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(babob)環(huán)狀衍生物，僅用于中樞神經系統，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用?，F有左旋奧拉西坦注射劑其主要存在產品滅菌過程中溶液ph變化較大、產品雜質增大明顯，穩(wěn)定性差，產品主藥溶解性不好，澄清度不好等問題。技術實現要素：本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好、雜質少的左旋奧拉西坦注射劑。本發(fā)明的另一目的在于提供上述左旋奧拉西坦注射劑的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術措施實現的：一種雜質少的左旋奧拉西坦注射劑，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的附加劑制得；其中所述附加劑為葡萄糖、氯化鈉、甘露醇、甘油、l-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉中、維生素c、乙二胺四乙酸的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現，選擇特定原輔料種類以及特定原輔料用量，配合制備過程中特定的ph調節(jié)劑以及特定的ph，再配合特定的制備工藝，可使得產品在滅菌過程中溶液ph變化較小、產品滅菌過程總雜質增加較小，產品穩(wěn)定性好，主藥溶解性好，澄清度顯著提高；上述左旋奧拉西坦注射劑，其特征在于：它是以左旋奧拉西坦、甘油、甘氨酸、維生素c、乙二胺四乙酸為原輔料，通過濃配、稀配、灌封、滅菌，檢驗包裝步驟制得；其中所述原輔料的用量為重量百 分比的左旋奧拉西坦50％～68％，甘油15％～25％，甘氨酸10％～20％，維生素c3％～8％，乙二胺四乙酸2％～5％；所述濃配步驟為將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；所述稀配步驟為取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調節(jié)ph至6.0～7.0，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可；所述滅菌步驟為將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成。最優(yōu)選地，上述左旋奧拉西坦注射劑，其特征在于，它是由下列重要百分比的原輔料制得：其中所述原輔料的用量為重量百分比的左旋奧拉西坦55％～62％，甘油18％～22％，甘氨酸12％～18％，維生素c4％～7％，乙二胺四乙酸2％～5％；所述濃配步驟為將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；所述稀配步驟為取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調節(jié)ph至6.8，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％(g/ml)的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可；所述滅菌步驟為將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成。一種雜質少的左旋奧拉西坦注射劑的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水， 攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調節(jié)ph至6.8，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％質量體積比的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％質量體積比的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可；3.灌封：中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細菌內毒素合格后，上流水線進行灌裝，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內注射用水中的含氧量不超過0.01％，經充氮氣后封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗合格的樣品進行包裝，全檢，入庫。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明左旋奧拉西坦注射劑滅菌過程中溶液ph基本無變化、滅菌過程中雜質增加量僅為0.03％，儲存過程中不易被氧化，穩(wěn)定性好，有效期長達18個月以上，有效期內產品雜質少，其總雜質低于0.27％，產品澄清度好，澄清度低于0.5號標準濁度液，產品主藥溶解性好，不溶性微粒均小于25μm，制備工藝簡單可行，值得市場推廣。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種雜質少的左旋奧拉西坦注射劑，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦100g甘油38g甘氨酸29g維生素c8g乙二胺四乙酸6g滅菌注射用水加至1000ml制成500支制劑工藝：1.濃配：將原輔料加入配料罐中，隨即加入2/3處方量的滅菌注射用水，攪拌，溶解，得濃配液；2.稀配：取濃配液，加入磷酸鈉鹽緩沖液(精密稱取磷酸氫二鈉65.697g和磷酸二氫鈉2.346g置于1000ml容量瓶中，加入純化水溶解、稀釋定容至刻度，即得)調節(jié)ph至6.8，向上述溶液中加入總體積0.2％～0.6％質量體積比的殼聚糖，攪拌，混勻，靜置30～50min，用0.8μm的濾膜濾過，加入總體積0.1％～0.3％質量體積比的活性炭，吸附脫色，用0.45μm的濾膜濾過，收集濾液，加入滅菌注射用水至處方量，經中間品檢驗合格，即可；3.灌封：中間體檢驗合格后用0.22μm的過濾器過濾，檢查可見異物，細菌內毒素合格后，上流水線進行灌裝，灌裝過程需充入純度99.99％的氮氣使得罐內注射用水中的含氧量不超過0.01％，經充氮氣后封口；4.滅菌：將灌裝好的安剖半成品送入蒸汽滅菌鍋滅菌，121℃滅菌15min，滅菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；壓縮空氣鼓風3～5℃/min降溫，8～12min冷卻至70～80℃，冷卻水2～3℃/min降溫，15～18min冷卻至30℃，滅菌完成，按規(guī)定條件檢漏；5.檢驗：將滅菌后樣品檢查可見異物，將檢驗合格的樣品進行包裝，全檢，入庫。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗來進一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。實驗一：本發(fā)明一種雜質少的左旋奧拉西坦注射劑穩(wěn)定性實驗實驗材料：左旋奧拉西坦注射劑樣品：為實施例1制得加速實驗方法：將實施例1制得的左旋奧拉西坦注射劑按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、可見異物、澄清度、不溶性微粒、ph、有關物質、含量、無菌檢查加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質量相當，表明本品加速實驗6月，質量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的左旋奧拉西坦注射液按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18月考察指標：性狀、可見異物、澄清度、不溶性微粒、ph、有關物質、含量、無菌檢查長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗18個月性狀、可見異物、澄清度、不溶性微粒、ph、有關物質、含量以及無菌檢查各項指標均無顯著變化，均符合生產用質量標準草案的各項相關規(guī)定。本品長期試驗18個月質量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。實驗二：本發(fā)明一種雜質少的左旋奧拉西坦注射液滅菌工藝對雜質增加的影響1.實驗材料：左旋奧拉西坦注射劑樣品：按實施例1制備。左旋奧拉西坦注射劑對照樣品1：為缺少維生素c和乙二胺四乙酸的樣品，其制備工藝同實施例1。左旋奧拉西坦注射劑對照樣品2：為實施例1的處方，滅菌溫度為115℃，滅菌時間為32分鐘，所制得的產品。2.實驗方法：實施例1制備過程中，分別在滅菌前后取樣，檢測其有關物質，考察滅菌前后對有關物質的影響。同時，取缺少維生素c和乙二胺四乙酸的處方作為對照處方，按實施例1的制備方法制備，同樣在滅菌前后取樣檢測其有關物質，考察滅菌過程對有關物質的影響。同時，取實施例1的處方，按照滅菌溫度改為115℃，滅菌時間為32分鐘制備樣品，分別在滅菌前后取樣檢測有關物質，考察滅菌過程對有關物質的影響。3.實驗結果見下表：4.實驗結論：實施例1的處方，配合特定滅菌工藝，有關物質增加僅為0.03％，明顯優(yōu)于其它兩個對照樣品。實驗三：本發(fā)明一種雜質少的左旋奧拉西坦注射劑澄明度對比試驗研究1.實驗材料：左旋奧拉西坦注射劑樣品：為實施例1制得左旋奧拉西坦注射劑對照樣品：分別單因素的改變ph調節(jié)劑、ph值和不加殼聚糖等因素后，按實施例1制得的注射用的左旋奧拉西坦樣品作為對照樣品。2.實驗方法：照2010年版藥典附錄ixb澄清度檢查法進行檢驗。3.實驗結果見下表：檢驗樣品結果實施例1樣品≤0.5標準濁度液對照樣品1：以碳酸氫鈉作為ph調節(jié)劑所制得樣品0.5標準濁度液≤澄清度≤1.0標準濁度液對照樣品2：ph調節(jié)至7.50.5標準濁度液≤澄清度≤1.0標準濁度液對照樣品3：ph調節(jié)至6.00.5標準濁度液≤澄清度≤1.0標準濁度液對照樣品4：未加殼聚糖處理的樣品≥1.04.實驗結論：實施例1所制得的樣品澄清度優(yōu)于各對照樣品。實驗四：不同ph調節(jié)劑對產品滅菌前后溶液ph的影響1.實驗材料：注射用的左旋奧拉西坦樣品：為實施例1制得注射用的左旋奧拉西坦對照樣品：分別以碳酸氫鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉作為ph調節(jié)劑，按實施例1的制備方法制得的注射用左旋奧拉西坦作為對照樣品。2.實驗方法：照2010年版中國藥典第一步附錄viigph值測定法對產品滅菌前后的溶液ph進行檢驗，考察不同ph調節(jié)劑對產品滅菌前后ph的影響。3.實驗結果見下表：4.實驗結論：實施例1所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實施例2一種雜質少的左旋奧拉西坦注射劑，按以下步驟制得：成分用量左旋奧拉西坦100g甘油30g甘氨酸20g維生素c7g乙二胺四乙酸5g滅菌注射用水加至1000ml制成500支制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，實施例2樣品穩(wěn)定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩(wěn)定，長期18個月質量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月。滅菌工藝對雜質增加的影響試驗結果表明實施例2的處方，配合特定的滅菌工藝，有關物質增加明顯優(yōu)于其對照樣品。澄清度對比試驗結果表明實施例2所生產的樣品澄清度小于0.5號標準濁度液，本品澄清度好。不同ph調節(jié)劑對產品滅菌前后溶液ph的影響實驗表明實施例2所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實施例3一種雜質少的左旋奧拉西坦注射劑，按以下步驟制得：制成500支制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，實施例3樣品穩(wěn)定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩(wěn)定，長期18個月質量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月。滅菌工藝對雜質增加的影響試驗結果表明實施例3的處方，配合特定的滅菌工藝，有關物質增加明顯優(yōu)于其對照樣品。澄清度對比試驗結果表明實施例3所生產的樣品澄清度小于0.5號標準濁度液，本品澄清度好。不同ph調節(jié)劑對產品滅菌前后溶液ph的影響實驗表明實施例3所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。實施例4-6：一種左旋奧拉西坦注射劑，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：實施例左旋奧拉西坦甘油甘氨酸維生素c乙二胺四乙酸滅菌注射用水4100g36g27g7g5g加水至1000ml5100g37g26g8g6g加水至1000ml6100g35g26g10g5g加水至1000ml按實施例1的試驗方法，實施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩(wěn)定，長期18個月質量穩(wěn)定，故本品有效期最少18個月。滅菌工藝對雜質增加的影響試驗結果表明實施例4、5、6的處方，配合特定的滅菌工藝，有關物質增加明顯優(yōu)于其對照樣品。澄清度對比試驗結果表明實施例4、5、6所生產的樣品澄清度小于0.5號標準濁度液，本品澄清度好。不同ph調節(jié)劑對產品滅菌前后溶液ph的影響實驗表明實施例4、5、6所制得的樣品滅菌前后溶液ph基本無變化。當前第1頁12