本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種尼索地平口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：尼索地平為為二氫吡啶類鈣拮抗劑，能阻止心肌和血管平滑肌對鈣離子的攝取，具有選擇性擴(kuò)張冠狀動脈和外周血管的作用，改善心肌供血，降低外周阻力，從而降低心肌耗氧，增強(qiáng)心肌對缺氧的耐受性，降低高血壓病人血壓，臨床上主要用于治療原發(fā)性輕、中度高血壓病。尼索地平口服幾乎完全吸收，口服吸收后1小時達(dá)血藥峰值，半衰期(t1/2)在病人間變異較大，單劑量口服半衰期(t1/2)為11.4小時，市售的尼索地平片的用量為：成人每次5-10mg，每日1次。高血壓為常見的心血管疾病，發(fā)病率高，北京中日友好醫(yī)院楊文英教授等公布的2007-2008年中國糖尿病和代謝紊亂研究最新數(shù)據(jù)顯示，我國20歲以上成年人中，高血壓患病率高達(dá)26.6％，即高血壓患病人數(shù)達(dá)2.54億，而且發(fā)病率增長較快。高血壓除部分病人外，多數(shù)為原發(fā)性的，須長期進(jìn)行降壓治療。但很多病人往往由于生活工作緊張、忙碌忘記服藥或是因服藥不方便而不能堅(jiān)持按時用藥，都大大影響了藥物的治療效果，從而導(dǎo)致病人的病情加重。口腔崩解片是一種新型口服劑型，該類制劑可在無水的條件下(或僅有少量水存在)于口腔中快速崩解，隨吞咽動作進(jìn)入消化道，在口腔內(nèi)無粘膜吸收，體內(nèi)吸收、代謝過程與普通片劑一致?？谇槐澜馄c普通制劑相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、對消化道黏膜刺激性小等優(yōu)點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注。高血壓病人多為老年人，口腔崩解片尤其適用于這一人群，有助于解決高血壓病人由于服藥不方便而不能堅(jiān)持按時用藥的問題。制備口腔崩解片的關(guān)鍵在于尋找合適的輔料，以確保壓片時流動性好、可壓性強(qiáng)、崩解快、藥物溶出好，此外還要求所制得的片劑口感要好。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種可壓性強(qiáng)、崩解快、藥物溶出好、口感佳的尼索地平口腔崩解片。本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明提供的尼索地平口腔崩解片，包含尼索地平2％～10％、填充劑45％～75％、崩解劑10％～30％、酸味劑0.1％～3％、矯味劑0.1％～10％、助流劑0～5％、潤滑劑0.1％～3％、表面活 性劑0.1～5％。其中，填充劑選自但不僅限于甘露醇、乳糖、山梨醇、乳糖淀粉，可以是一種或多種混合物；崩解劑選自但不僅限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素，可以是一種或多種混合物；酸味劑選自但不僅限于檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸，可以是一種或多種混合物；矯味劑選自但不僅限于甜菊素、阿斯巴甜、蛋白糖、糖精鈉、天然香精或人工合成香精，可以是一種或多種混合物；助流劑選自但不僅限于微粉硅膠、滑石粉，可以單獨(dú)使用也可以混合使用；潤滑劑選自但不僅限于硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、氫化植物油、硬脂酸和蔗糖酯，可以是一種或多種混合物；表面活性劑選自但不僅限于十二烷基硫酸鈉、山梨坦酯、聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，可以是一種或多種混合物。其中，填充劑優(yōu)選甘露醇或乳糖淀粉。其中，崩解劑優(yōu)選包括低取代羥丙基纖維素和微晶纖維素的混合崩解劑。其中，酸味劑優(yōu)選酒石酸。其中，表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆。本發(fā)明提供的尼索地平口腔崩解片還可以加入起泡劑、粘合劑等藥劑學(xué)上可接受的其它輔料，比如可以根據(jù)需要加入適量的碳酸鈉或碳酸氫鈉。本發(fā)明提供的尼索地平口腔崩解片可以采用直接壓片法制備，也可以先采用濕法制粒再進(jìn)行壓片制備。本發(fā)明創(chuàng)新之處在于：先通過片基的處方篩選試驗(yàn)，確定主要的輔料，在此基礎(chǔ)上再針對加入活性藥物尼索地平后出現(xiàn)的壓片過程粘沖的問題，對制劑處方進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，最終確定本發(fā)明尼索地平口腔崩解片的處方，優(yōu)選后的處方制備得到的尼索地平口腔崩解片崩解快，口感好，壓片過程不會出現(xiàn)粘沖的現(xiàn)象。下面將通過實(shí)驗(yàn)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)驗(yàn)例1片基的處方篩選試驗(yàn)為了能采用人體口腔法檢查片子的崩解時限以及砂礫感是否達(dá)到設(shè)計(jì)要求，我們首先進(jìn)行片基的處方篩選試驗(yàn)。即在處方中暫不加入活性藥物尼索地平，待篩選出最佳配比輔料后再將活性藥物加入，最后驗(yàn)證是否為最佳設(shè)計(jì)處方。檢查片基優(yōu)劣的項(xiàng)目為：片子的可壓性、崩解時限、口感(包括砂礫感)。崩解時限檢查采用人體口腔測試方法，即將片基放入人體口腔舌面，受試者感覺片子的崩解或全部溶化的時間，片子可壓性檢查為觀察壓片過程是否存在粘沖、裂片、脫帽和片重差異的波動性等現(xiàn)象；口感檢查片子的味覺是否為酸甜和香味 適宜，片子崩解或溶化后口腔中是否存在砂礫感。設(shè)計(jì)各處方中輔料的組成和用量見表1.表1片基處方中輔料及用量的設(shè)計(jì)(單位:g)處方編號12345678910甘露醇25/53//30///50乳糖///355545/8562/乳糖淀粉5959///1055///山梨醇/25/3030/////mcc//2718//27/2732l-hpc//32//3/34cmc-xl77//77/7//cms-na//77//7//6sio2//0.1///0.1/0.10.2檸檬酸1.01.01.01.01.01.0////酒石酸//////1.51.51.51.5阿司巴坦3333331111固體香精粉0.50.50.50.50.50.50.50.50.50.5硬脂酸鎂0.20.20.20.20.20.20.50.50.50.5按照表1中片基設(shè)計(jì)的處方，將各處方中的輔料分別稱出后混合均勻，過40目篩，采用粉末直接壓片工藝，將各處方混合的輔料進(jìn)行壓片，觀察各處方在壓片過程的可壓性。用口腔測試方法檢查各處方片子的崩解時限以及口腔的味覺和砂礫感，具體檢測結(jié)果為：處方1-6可壓性較差，主要體現(xiàn)在壓片過程出現(xiàn)粘模裂片現(xiàn)象。處方7-10壓片過程無粘?，F(xiàn)象，整個壓片過程較順利。處方8、處方9在口腔崩解時間大于30秒，而處方7、10在口腔崩解時間小于20秒，且基本無砂礫感，酸甜配比用量也較適合，所以經(jīng)過初步篩選試驗(yàn)，確定在處方7號、10號的基礎(chǔ)上再進(jìn)一步試驗(yàn)。從處方7、處方10中所用輔料可以看到，兩處方不同之處主要為填充劑不同。為此，我們又進(jìn)一步設(shè)計(jì)了四個處方進(jìn)行對比試驗(yàn)，處方內(nèi)容見表2，對比試驗(yàn)結(jié)果見表3。表2片基處方優(yōu)選設(shè)計(jì)(單位:g)表3處方11至處方14對比試驗(yàn)結(jié)果從表3對比試驗(yàn)結(jié)果可以看出，除處方14片子的崩解時間大于60秒，其它處方片子都較理想。由于甘露醇的負(fù)熱效應(yīng)比乳糖淀粉大，體現(xiàn)在涼爽感較乳糖淀粉強(qiáng)。我們按溶出度測定方法，將處方中輔料在λ238nm波長處測定吸收值，結(jié)果顯示輔料幾乎沒有干擾，所以確定處方13為優(yōu)選片基處方。實(shí)驗(yàn)例2制劑處方優(yōu)化將活性藥物尼索地平添加到實(shí)驗(yàn)例1優(yōu)選片基處方13內(nèi)，進(jìn)一步完善制劑處方。將尼索地平與處方13中的甘露醇混合，共同研磨，過100-120目篩，再與處方中其它輔料混合均勻后進(jìn)行壓片。試驗(yàn)結(jié)果為：起初壓片時，一切較順利，但很快出現(xiàn)粘沖?，F(xiàn)象。經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在處方中加入一定量的表面活性劑能夠解決壓片過程中出現(xiàn)粘沖模的問題。具體實(shí)施方式下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。本發(fā)明實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明構(gòu)思前提下，獲得的發(fā)明創(chuàng)造都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1尼索地平5g、甘露醇55g、微晶纖維素27g、低取代羥丙基纖維素3g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7g、微粉硅膠0.2g、酒石酸1.5g、阿司帕坦0.3g、香精0.5g、泊洛沙姆1.5g、硬脂酸鎂0.8g將上述原料混合均勻，壓片，制成1000片，即得。實(shí)施例2尼索地平5g、甘露醇55g、微晶纖維素27g、低取代羥丙基纖維素3g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7g、微粉硅膠0.2g、酒石酸1.5g、阿司帕坦0.3g、香精0.5g、泊洛沙姆1.5g、硬脂酸鎂0.8g將上述原料制成1000片，制備方法為：將尼索地平、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、酒石酸、阿司帕坦、香精、泊洛沙姆混合均勻，濕法制粒，干燥，將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例3尼索地平5g、甘露醇55g、微晶纖維素27g、低取代羥丙基纖維素3g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7g、微粉硅膠0.2g、酒石酸1.5g、阿司帕坦0.3g、香精0.5g、泊洛沙姆1.5g、硬脂酸鎂0.8g將上述原料制成1000片，制備方法為：將尼索地平、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、酒石酸、阿司帕坦、泊洛沙姆混合均勻，濕法制粒，干燥，將干燥后的顆粒與2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、香精和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例4尼索地平5g、甘露醇55g、微晶纖維素27g、低取代羥丙基纖維素3g、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉7g、微粉硅膠0.2g、酒石酸1.5g、阿司帕坦0.3g、香精0.5g、泊洛沙姆1.5g、硬脂酸鎂0.8g將上述原料制成1000片，制備方法為：將尼索地平、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、酒石酸、阿司帕坦混合均勻，用90％乙醇溶解的泊洛沙姆溶液制粒，干燥，將干燥后的顆粒與2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、香精和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例5尼索地平5g、乳糖淀粉55g、微晶纖維素27g、低取代羥丙基纖維素3g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7g、微粉硅膠0.2g、酒石酸1.5g、阿司帕坦0.3g、香精0.5g、泊洛沙姆1.5g、硬脂酸鎂0.8g將上述原料制成1000片，制備方法為：將尼索地平、乳糖淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、酒石酸、阿司帕坦混合均勻，用90％乙醇溶解的泊洛沙姆溶液制粒，干燥，將干燥后的顆粒與2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、香精和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例6尼索地平5g、甘露醇50g、微晶纖維素32g、低取代羥丙基纖維素4g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6g、微粉硅膠0.2g、酒石酸1.5g、阿司帕坦0.3g、香精0.5g、泊洛沙姆1.5g、硬脂酸鎂0.8g將上述原料制成1000片，制備方法為：將尼索地平、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、4g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、酒石酸、阿司帕坦混合均勻，用90％乙醇溶解的泊洛沙姆溶液制粒，干燥，將干燥后的顆粒與2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、香精和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例7尼索地平5g、甘露醇50g、微晶纖維素32g、低取代羥丙基纖維素4g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6g、微粉硅膠0.2g、酒石酸1.5g、阿司帕坦0.3g、香精0.5g、泊洛沙姆1.5g、硬脂酸鎂0.8g將上述原料制成1000片，制備方法為：將尼索地平、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、酒石酸、阿司帕坦混合均勻，用90％乙醇溶解的泊洛沙姆溶液制粒，干燥，將干燥后的顆粒與香精和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。實(shí)施例8尼索地平5g、甘露醇50g、微晶纖維素32g、低取代羥丙基纖維素4g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6g、微粉硅膠0.2g、酒石酸1.5g、阿司帕坦0.3g、香精0.5g、泊洛沙姆1.5g、硬脂酸鎂0.8g將上述原料制成1000片，制備方法為：將尼索地平、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、酒石酸、阿司帕坦、泊洛沙姆混合均勻，濕法制粒，干燥，將干燥后的顆粒與香精和硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。當(dāng)前第1頁12