本發(fā)明涉及一種魯拉西酮舌下片及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
魯拉西酮（lurasidone）為一新型非典型抗精神病藥，2010年10月28日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（fda）批準(zhǔn)其上市，商品名為latuda，用于治療精神分裂癥。
英文名稱：lurasidone
英文別名：(3ar,4s,7r,7as)-2-[[(1r,2r)-2-[[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]methyl]cyclohexyl]methyl]hexahydro-4,7-methano-1h-isoindole-1,3(2h)-dione;4-{[(1r,2r)-2-{[4-(2$l^{4}-thia-6-azatricyclo[5.4.0.0^{2,6}]undeca-1(11),2,4,7,9-pentaen-5-yl)piperazin-1-yl]methyl}cyclohexyl]methyl}-4-azatricyclo[5.2.1.0^{2,6}]deca-1(9),2(6),7-triene-3,5-dione
作用機(jī)理：魯拉西酮為非典型抗精神病藥物，其治療精神分裂癥的確切機(jī)制像其他非典型抗精神病藥一樣仍未十分清楚，可能與多巴胺d2和5-羥色胺2a（5-ht2a）受體的拮抗作用有關(guān)。其用于精神分裂癥的治療，有研究報(bào)道魯拉西酮可以改善認(rèn)知功能。
用法與用量：推薦起始劑量為40mg·d，有效劑量范圍為40～120mg·d，最大推薦劑量為80mg·d。魯拉西酮應(yīng)與食物同時(shí)服用。
不良反應(yīng)：常見(jiàn)的不良反應(yīng)有嗜睡、靜坐不能、惡心、帕金森病和焦慮。魯拉西酮無(wú)身體依賴性。魯拉西酮較少引起體重增加，不引起葡萄糖、脂質(zhì)（類脂）、ecg和qt間期改變。
使用禁忌：任何已知對(duì)atuda或制劑中任何組分超敏性。
魯拉西酮現(xiàn)有制劑主要有普通片劑、口腔崩解片、注射劑、口服溶液劑等，其中的上市劑型以口服固體制劑為主。由于患者群體的特殊性，患者在吞咽固體口服劑型時(shí)有困難，片劑、膠囊這些劑型在胃腸道溶出度較差，生物利用度不高，且不適合吞咽。而針劑和膜劑通常具有生產(chǎn)成本高，運(yùn)輸、保存不便等缺點(diǎn)不能很好地大規(guī)模生產(chǎn)，質(zhì)量控制也相對(duì)較難。
本發(fā)明提供一種魯拉西酮的舌下固體制劑，在增加患者依從性的同時(shí)，還能夠避免首過(guò)效應(yīng)，并且生產(chǎn)運(yùn)輸方面也能更加可控，更能夠節(jié)約成本。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種輔料種類少、無(wú)需特殊處理工藝的魯拉西酮舌下片及其制備方法。
本發(fā)明提供了一種魯拉西酮舌下片，它是由如下重量配比的原料制備而成的制劑：
魯拉西酮0.01-0.2份、預(yù)膠化淀粉3-7份、羧甲淀粉鈉1-7份、微晶纖維素0.1-3份、阿斯巴甜0.1份、適量粘合劑。進(jìn)一步地，它是由如下重量配比的原輔料制備而成的制劑：
魯拉西酮0.01-0.1份、預(yù)膠化淀粉4-5份、羧甲淀粉鈉3-5份、微晶纖維素0.5-1.5份、阿斯巴甜0.1份、適量粘合劑。更進(jìn)一步地，它是由如下重量配比的原輔料制備而成的制劑：
魯拉西酮0.04-0.08份、預(yù)膠化淀粉4.5份、羧甲淀粉鈉3.1份、微晶纖維素1.2份、阿斯巴甜0.1份、適量粘合劑。
其中，所述原料還包括適量粘合劑。進(jìn)一步地，所述粘合劑為聚維酮。
本發(fā)明還提供了上述魯拉西酮舌下片的制備方法，它包括如下操作步驟：
（1）按重量配比稱取原輔料；
（2）取微晶纖維素總量的10%～50%，與其他原輔料混勻，加入粘合劑制粒，所得顆粒再加入剩余微晶纖維素，壓片，即得舌下片。
進(jìn)一步地，步驟（2）中，先取微晶纖維素總量的35%。
進(jìn)一步地，所述粘合劑為聚維酮。
其中，步驟（2）中采用濕法制粒。
本發(fā)明還提供了上述魯拉西酮舌下片在制備治療精神分裂癥的藥物中的用途。
本發(fā)明舌下片，輔料種類少，含藥量較高，崩解速度快，透膜吸收良好，可有效用于舌下給藥；另外，本發(fā)明原輔料配伍后，無(wú)需采用特殊分散技術(shù)處理，使得其成型工藝更簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本更低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1本發(fā)明舌下片的制備
【處方】
魯拉西酮0.04g
預(yù)膠化淀粉4.5g
羧甲淀粉鈉3.1g
微晶纖維素1.2g
阿斯巴甜0.1g
聚維酮適量
【制備方法】先將原料藥魯拉西酮與35%處方量的崩解劑微晶纖維素混合均勻，采用等量遞加法加入填充劑預(yù)膠化淀粉和羧甲淀粉鈉，并混合均勻，加入適量粘合劑聚維酮使制得的軟材“輕握成團(tuán)，一壓即散”，過(guò)20目篩，將所得的濕顆粒干燥，整粒后，加入剩下的65%的崩解劑，壓片即得。
實(shí)施例2本發(fā)明舌下片的制備
【處方】
魯拉西酮0.08g
預(yù)膠化淀粉4.5g
羧甲淀粉鈉3.1g
微晶纖維素1.2g
阿斯巴甜0.1g
聚維酮適量
【制備方法】
先將原料藥魯拉西酮與35%處方量的崩解劑微晶纖維素混合均勻，采用等量遞加法加入填充劑預(yù)膠化淀粉和羧甲淀粉鈉，并混合均勻，加入適量粘合劑聚維酮使制得的軟材“輕握成團(tuán)，一壓即散”，過(guò)20目篩，將所得的濕顆粒干燥，整粒后，加入剩下的65%的崩解劑，壓片即得。
對(duì)比實(shí)施例1本發(fā)明舌下片的制備
【處方】
魯拉西酮0.04g
預(yù)膠化淀粉9g
羧甲淀粉鈉3.1g
微晶纖維素1.2g
阿斯巴甜0.1g
聚維酮適量
【制備方法】
先將原料藥魯拉西酮與35%處方量的崩解劑微晶纖維素混合均勻，采用等量遞加法加入填充劑預(yù)膠化淀粉和羧甲淀粉鈉，并混合均勻，加入適量粘合劑聚維酮使制得的軟材“輕握成團(tuán)，一壓即散”，過(guò)20目篩，將所得的濕顆粒干燥，整粒后，加入剩下的65%的崩解劑，壓片即得。對(duì)比實(shí)施例2本發(fā)明舌下片的制備
【處方】
魯拉西酮0.04g
預(yù)膠化淀粉4.5g
羧甲淀粉鈉6g
微晶纖維素1.2g
阿斯巴甜0.1g
聚維酮適量
【制備方法】
先將原料藥魯拉西酮與35%處方量的崩解劑微晶纖維素混合均勻，采用等量遞加法加入填充劑預(yù)膠化淀粉和羧甲淀粉鈉，并混合均勻，加入適量粘合劑聚維酮使制得的軟材“輕握成團(tuán)，一壓即散”，過(guò)20目篩，將所得的濕顆粒干燥，整粒后，加入剩下的65%的崩解劑，壓片即得。
對(duì)比實(shí)施例3本發(fā)明舌下片的制備
【處方】
魯拉西酮0.04g
預(yù)膠化淀粉9g
羧甲淀粉鈉6g
微晶纖維素1.2g
阿斯巴甜0.1g
聚維酮適量
【制備方法】
先將原料藥魯拉西酮與35%處方量的崩解劑微晶纖維素混合均勻，采用等量遞加法加入填充劑預(yù)膠化淀粉和羧甲淀粉鈉，并混合均勻，加入適量粘合劑聚維酮使制得的軟材“輕握成團(tuán)，一壓即散”，過(guò)20目篩，將所得的濕顆粒干燥，整粒后，加入剩下的65%的崩解劑，壓片即得。
試驗(yàn)例1魯拉西酮舌下片的溶出度測(cè)量
溶出度測(cè)定采用漿法，測(cè)定實(shí)施例1、2和對(duì)比實(shí)施例1、2、3的魯拉西酮口腔速溶膜劑的溶出度，溶出介質(zhì)為ph4.0的醋酸緩沖液，溶出體積1000ml，溫度37℃，轉(zhuǎn)速75rpm。結(jié)果顯示：魯拉西酮舌下片在15s內(nèi)即開(kāi)始崩解，釋藥迅速，2min均溶出完全，見(jiàn)下表。
試驗(yàn)例2：魯拉西酮舌下片有關(guān)物質(zhì)(總雜質(zhì))的考察
影響因素試驗(yàn)
取實(shí)施例1-2和對(duì)比實(shí)施例1-3中魯拉西酮片劑，分別置光照(4500lx±500lx)、高溫(60℃)、高濕(92.5％)條件下放置，分別于第5天、10天取樣檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)結(jié)果如表2所示：
實(shí)施例1-2和對(duì)比實(shí)施例1-3影響因素試驗(yàn)檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)(％)
試驗(yàn)例3口腔粘膜刺激性試驗(yàn)
試驗(yàn)方法：健康金黃地鼠8只，麻醉后將制備的舌下片(實(shí)施例1)置于動(dòng)物左側(cè)中央頰粘膜的極低處，右側(cè)頰粘膜不給藥作為對(duì)照。待舌下片全部溶解后肉眼觀察并作組織切片。
結(jié)果：
肉眼觀察：與藥物接觸后頰粘膜色澤正常，未見(jiàn)粗糙、紅腫現(xiàn)象。
組織學(xué)觀察：與藥物接觸的頰粘膜上皮完整，未見(jiàn)病理改變。
試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所說(shuō)藥物對(duì)口腔黏膜無(wú)刺激性作用，可使藥物能具有良好的口感，使患者具有滿意的依從性，從而有效地保證了藥物充分經(jīng)口腔粘膜吸收起效，可以顯著提高藥物的生物利用度和療效，保證治療效果。
試驗(yàn)例4魯拉西酮舌下片離體豬舌下黏膜體外吸收研究
取屠宰后的成年健康豬的新鮮豬舌，分離舌下黏膜組織，用生理鹽水洗凈，切成一定大小備用。將新鮮豬舌下黏膜緊繃于franz雙室擴(kuò)散池的供給池和接收池之間，黏膜上皮細(xì)胞層面向供給池，黏膜漿膜面朝向接收池。用彈簧夾固定franz雙室擴(kuò)散池的接縫處，將franz雙室擴(kuò)散池置于37℃恒溫水浴中，在供給池及接收池中加入37℃ph6.8磷酸鹽生理鹽水緩沖液，同時(shí)接收池中加入磁力攪拌子，磁力攪拌平衡30min。然后更換供給池及接收池中的溶液，開(kāi)始滲透實(shí)驗(yàn)。
向給藥池中加入20ml37℃ph6.8磷酸鹽生理鹽水緩沖液，向接收池中加入100ml37℃ph6.8磷酸鹽生理鹽水緩沖液為接收液，franz雙室擴(kuò)散池置于37℃恒溫水浴中，向給藥池中加入魯拉西酮舌下片1片，開(kāi)始計(jì)時(shí)，分別于第2.5min和第5min取樣8ml，取樣后迅速補(bǔ)加等量的37℃接收液，測(cè)定樣品試液中魯拉西酮的含量。
同上法，向給藥池中加入市售魯拉西酮口腔崩解片1片，分別測(cè)定給藥后第1min和第5min后接收池中魯拉西酮的含量。結(jié)果見(jiàn)下表。
結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)篩選本發(fā)明本發(fā)明提供的魯拉西酮舌下片具有溶解度高，穩(wěn)定性強(qiáng)的特點(diǎn)，且魯拉西酮舌下片體外透膜吸收百分率明顯高于其市售普通片。
綜上所述，本發(fā)明舌下片，輔料種類少，對(duì)口腔刺激小，崩解速度快，透膜吸收良好，可有效用于舌下給藥；另外，本發(fā)明原輔料無(wú)需采用特殊分散技術(shù)處理，使得其成型工藝更簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本更低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。