本發(fā)明涉及一種用于藥物制劑的制備方法，具體為一種用于銀屑病治療的半固體制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
銀屑病，又稱(chēng)牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，患病時(shí)間長(zhǎng)，易于復(fù)發(fā)，有的病例幾乎終生不愈；其發(fā)病以青壯年為主，對(duì)患者的身體健康和精神狀態(tài)均有所影響；臨床上常為紅斑和鱗屑等癥狀，全身均可發(fā)病，以頭皮，四肢伸側(cè)較多，在冬季易加重；目前治療銀屑病外用藥物主要有維生素d類(lèi)衍生物、皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)、維a酸類(lèi)、蒽林、角質(zhì)脫剝劑等；皮質(zhì)類(lèi)固醇是由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生的類(lèi)固醇類(lèi)物質(zhì)，多是激素類(lèi)，如糖皮質(zhì)類(lèi)固醇和鹽皮質(zhì)類(lèi)固醇等；在牛皮癬的治療中，已知使用聯(lián)合治療，其中牽涉一種類(lèi)固醇化合物，如皮質(zhì)類(lèi)固醇化合物，和一種維生素d類(lèi)似物。
維生素d衍生物活性較高，故其制劑含量都非常低，通常在0.0001~0.0005%之間，在制劑過(guò)程中不易混勻；而且維生素d衍生物本身具有光不穩(wěn)定性和極易氧化的特點(diǎn)；因此，要保證微量活性物質(zhì)在基質(zhì)中的均勻性的同時(shí)，再保證其在制劑過(guò)程中的穩(wěn)定性及在保存過(guò)程中的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，將使得維生素d衍生物半固體制劑的制備非常難于付諸實(shí)施。
為解決上述問(wèn)題，常用的方法有等量遞加法，即：將活性成分研細(xì)后，加入等量的基質(zhì)中混勻，再加入與混合物等量的基質(zhì)混勻，重復(fù)如此操作至全部組分混合完畢，且整個(gè)混勻過(guò)程需要真空或通氮?dú)?；該方法雖能保證微量活性成分在半固體制劑中的均勻性和穩(wěn)定性，但因活性成分含量非常低、制劑中活性成分和基質(zhì)含量差別懸殊，重復(fù)加入基質(zhì)的次數(shù)多達(dá)八千多次，生產(chǎn)上會(huì)存在步驟繁瑣、生產(chǎn)時(shí)長(zhǎng)、過(guò)程控制復(fù)雜、設(shè)備和人力成本消耗成倍加增等問(wèn)題；并且，繁瑣的生產(chǎn)步驟和過(guò)長(zhǎng)的生產(chǎn)時(shí)間，導(dǎo)致了活性成分的下降和雜質(zhì)的產(chǎn)生；對(duì)藥品來(lái)說(shuō)，活性成分的下降，將影響藥物的有效性；雜質(zhì)的產(chǎn)生，將影響藥物的安全性。
專(zhuān)利cn201510208126.2披露了一種維生素d和皮質(zhì)類(lèi)固醇的多微泡局部組合物及其應(yīng)用和制造方法：在適宜的條件下，將所述親水性溶劑與所述疏水性溶劑混合，以形成包含至少一種多微泡分散體、至少一種維生素d或維生素d類(lèi)似物和至少一種皮質(zhì)類(lèi)固醇的所述組合物；其公開(kāi)的是一種多微泡分散體，難以解決半固體制劑領(lǐng)域的混合穩(wěn)定性、有效性和雜質(zhì)產(chǎn)生的技術(shù)難題，也難以進(jìn)行技術(shù)方面的轉(zhuǎn)用借鑒。
專(zhuān)利cn200480013008.6描述了另一種制備包含微量活性成分的制劑的方法，所述方法為：在涂有凡士林的容器中稱(chēng)量活性成分，在過(guò)量凡士林中包封活性成分，將帶有活性成分和凡士林的容器引入到混合器中，在混合器中分散活性成分；該方案存在以下缺點(diǎn)：①對(duì)混合設(shè)備要求非常高(見(jiàn)專(zhuān)利cn200480013008.6的附圖1~9)，制備過(guò)程中不僅需不銹鋼圓錐平截頭體，還需密封罩等復(fù)雜設(shè)備；在步驟1）中的稱(chēng)量容器結(jié)構(gòu)復(fù)雜，容器末端有格柵，容器上下配密封硬塞和多孔塞用于不同操作步驟的轉(zhuǎn)換，同時(shí)需配備連鎖扣以便同步驟3）中用到的混合器結(jié)合；步驟3）和步驟4）用到的混合器需配備一定高度的桿和鎖扣以便帶動(dòng)包封有活性成分的稱(chēng)量容器旋轉(zhuǎn)；從該專(zhuān)利cn200480013008.6的附圖2~9可看出，該專(zhuān)利的混合設(shè)備結(jié)構(gòu)復(fù)雜，生產(chǎn)設(shè)備需專(zhuān)門(mén)定制，不利于工業(yè)化生產(chǎn)，且極大提高了生產(chǎn)成本和運(yùn)行成本；②混勻時(shí)間長(zhǎng)：該方案的混勻時(shí)間，雖較等量遞加法稍有縮短，卻仍需將微量的活性物質(zhì)分散至大量的基質(zhì)中直至均勻，該專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)披露的優(yōu)選實(shí)施方案中均化溫度為70~90℃，混勻時(shí)間高達(dá)3.5h至4.5h；對(duì)光、熱均不穩(wěn)定的維生素d衍生物來(lái)說(shuō)，70~90℃下混合3.5~4.5h，存在活性物質(zhì)分解和雜質(zhì)出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。
目前，已有的現(xiàn)有技術(shù)未能給包含微量且不穩(wěn)定維生素d或其衍生物活性物質(zhì)的半固體制劑制備提供一種簡(jiǎn)單有效產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)方法。或操作步驟復(fù)雜，過(guò)程控制繁瑣，方法難以規(guī)?；a(chǎn)，難以保證制劑的有效性和安全性?；蚧旌显O(shè)備結(jié)構(gòu)配置復(fù)雜，同制藥行業(yè)一般半固體制劑所用設(shè)備截然不同，需專(zhuān)門(mén)定制和單獨(dú)運(yùn)行，生產(chǎn)和運(yùn)行成本高。
因此，本領(lǐng)域仍需要開(kāi)發(fā)提高他卡西醇半固體制劑混合均勻性和穩(wěn)定性的新方法，本申請(qǐng)滿(mǎn)足了上述需求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種用于銀屑病治療的半固體制劑制備方法，該用于治療銀屑病的半固體制劑的活性物質(zhì)他卡西醇的含量在0.0001~0.0005%區(qū)間，在光照強(qiáng)度不超過(guò)100lux、空氣氧化性組分含量在20%以下的條件下，高速攪拌，控制混合過(guò)程中首次基質(zhì)的添加量為處方量的2~40%的范圍，兩次添加基質(zhì)，制備用于治療銀屑病的他卡西醇半固體制劑；本發(fā)明所述的制備方法，減化了繁瑣的操作步驟，生產(chǎn)具有易控性；降低了制備過(guò)程對(duì)設(shè)備的要求，降低了生產(chǎn)成本；減少了混合時(shí)間，同時(shí)保證了藥物活性物質(zhì)他卡西醇的混合均勻性。
本發(fā)明提供一種用于銀屑病治療的半固體制劑的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
1）將治療有效量的皮質(zhì)類(lèi)固醇、半固體制劑總重量0.0001~0.0005%的他卡西醇和處方量2~40%的基質(zhì)進(jìn)行攪拌混合，混合溫度為60~90℃，攪拌速率為800~10000rpm，攪拌時(shí)間為不少于0.5min；
2）稱(chēng)取除步驟1）所用基質(zhì)外剩余處方量的的基質(zhì)，在60~90℃的條件下，20~100rpm攪拌至少10min；
3）在60~90℃的條件下，將步驟1）所得的混合物加入步驟2）所得的混合物中，20~100rpm攪拌至少10min，得到含他卡西醇的半固體制劑。
在一些實(shí)施例中，所述的制備方法是在光照強(qiáng)度不超過(guò)60lux的環(huán)境下進(jìn)行；優(yōu)選為，所述的制備方法是在空氣密度不超過(guò)1.29kg/m3的氣體環(huán)境和光照強(qiáng)度不超過(guò)60lux的條件下進(jìn)行；最優(yōu)選為，所述的制備方法是在氮氧摩爾比不小于3.7的氣體環(huán)境和光照強(qiáng)度不超過(guò)60lux的環(huán)境下進(jìn)行。
在一些實(shí)施例中，所述步驟1）中的混合溫度70~85℃，所述步驟1）攪拌時(shí)間為2~30min，所述步驟1）中基質(zhì)含量為處方量的5~20%。
在一些實(shí)施例中，所述的半固體制劑為軟膏、乳膏或凝膠。
在一些實(shí)施例中，所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇含量為半固體制劑總重量的0.0005~1%。
在一些實(shí)施例中，在所有所述攪拌過(guò)程中添加（或已添加、或不添加）其它可用于外用藥的組分。
在一些實(shí)施例中，所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇選自：倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、或去羥米松中的一種或幾種。
在一些實(shí)施例中，所述的其它可用于外用藥的組分包含抗氧化劑。
在一些實(shí)施例中，所述的抗氧化劑選自：維生素e醇（酯）、茶多酚、芝麻酚、維生素a、維生素c、維生素e、維生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷維素、棉酚、角鱉烯、李果多酚、甜葉菊糖苷、番茄紅素、橄欖酚、β-胡蘿卜素、黃酮類(lèi)化合物、竹葉黃酮、蝦青素、茶色素、蒜素、芝麻素、或類(lèi)胡蘿卜素中的一種或多種。
在一些實(shí)施例中，所述的抗氧化劑含量為半固體制劑總重量的0.0005~0.002%。
本發(fā)明所提供的用于銀屑病治療的半固體制劑的制備方法，具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1）簡(jiǎn)化了制備步驟，工業(yè)生產(chǎn)具有易控性；
2）摒棄了傳統(tǒng)復(fù)雜的設(shè)備，降低生產(chǎn)成本；
3）在保證藥物活性物質(zhì)的混合均勻性的同時(shí)，縮短了制備時(shí)間，降低了活性物質(zhì)降解的風(fēng)險(xiǎn)。
具體實(shí)施方式
本文所公開(kāi)的“范圍”以下限和上限的形式；可以分別為一個(gè)或多個(gè)下限，和一個(gè)或多個(gè)上限；給定范圍是通過(guò)選定一個(gè)下限和一個(gè)上限進(jìn)行限定的；選定的下限和上限限定了特別范圍的邊界；所有可以這種方式進(jìn)行限定的范圍是包含和可組合的，即任何下限可以與任何上限組合形成一個(gè)范圍；例如，針對(duì)特定參數(shù)列出了60-120和80-110的范圍，理解為60-110和80-120的范圍也是預(yù)料到的；此外，如果列出的最小范圍值1和2，和如果列出了最大范圍值3，4和5，則下面的范圍可全部預(yù)料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、和2-5。
在本發(fā)明中，除非有其他說(shuō)明，組合物的各組分的含量范圍以及其優(yōu)選范圍之間可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
在本發(fā)明中，除非有其他說(shuō)明，“其組合”表示所述各元件的多組分混合物，例如兩種、三種、四種以及直到最大可能的多組分混合物。
在本發(fā)明中，除非有其他說(shuō)明，所有“份”和百分?jǐn)?shù)（%）都指重量百分?jǐn)?shù)。
在本發(fā)明中，除非有其他說(shuō)明，所有組合物中各組分的百分?jǐn)?shù)之和為100%。
在本發(fā)明中，除非有其他說(shuō)明，數(shù)值范圍“a-b”表示a到b之間的任意實(shí)數(shù)組合的縮略表示，其中a和b都是實(shí)數(shù)；例如數(shù)值范圍“0-5”表示本文中已經(jīng)全部列出了“0-5”之間的全部實(shí)數(shù)，“0-5”只是這些數(shù)值組合的縮略表示。
在本發(fā)明中，除非有其他說(shuō)明，整數(shù)數(shù)值范圍“a-b”表示a到b之間的任意整數(shù)組合的縮略表示，其中a和b都是整數(shù)；例如整數(shù)數(shù)值范圍“1-n”表示1、2……n，其中n是整數(shù)。
如果沒(méi)有特別指出，本說(shuō)明書(shū)所用的術(shù)語(yǔ)“一種”指“至少一種”。
如果沒(méi)有特別指出，本發(fā)明所述的百分?jǐn)?shù)（包括重量百分?jǐn)?shù)）的基準(zhǔn)都是所述組合物的總重量。
在本文中，除非另有說(shuō)明，各組分的比例或者重量都指干重。
在本發(fā)明中，如果沒(méi)有特別的說(shuō)明，本文所提到的所有實(shí)施方式以及優(yōu)選實(shí)施方式可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
在本發(fā)明中，如果沒(méi)有特別的說(shuō)明，本文所提到的所有技術(shù)特征以及優(yōu)選特征可以相互組合形成新的技術(shù)方案。
在本發(fā)明中，如果沒(méi)有特別的說(shuō)明，本文所提到的所有步驟可以順序進(jìn)行，也可以隨機(jī)進(jìn)行，但是優(yōu)選是順序進(jìn)行的；例如，所述方法包括步驟（a）和（b），表示所述方法可包括順序進(jìn)行的步驟（a）和（b），也可以包括順序進(jìn)行的步驟（b）和（a）；例如，所述提到所述方法還可包括步驟（c），表示步驟（c）可以任意順序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步驟（a）、（b）和（c），也可包括步驟（a）、（c）和（b），也可以包括步驟（c）、（a）和（b）等。
在本發(fā)明中，如果沒(méi)有特別的說(shuō)明，本文所提到的“包括”表示開(kāi)放式，也可以是封閉式；例如，所述“包括”可以表示還可以包含沒(méi)有列出的其他元件，也可以?xún)H包括列出的元件。
在本發(fā)明中，如果沒(méi)有特別的說(shuō)明，本文實(shí)施例中的具體數(shù)值以及具體物質(zhì)可與本文描述部分的其他特征結(jié)合；例如，若本文描述部分提到反應(yīng)的溫度為10-100℃，而實(shí)施例提到的反應(yīng)溫度為20℃，那么可以認(rèn)為本文已經(jīng)具體公開(kāi)了10-20℃的范圍，或者20-100℃的范圍，且該范圍可以描述部分的其他特征結(jié)合起來(lái)形成新的技術(shù)方案。
本發(fā)明提供一種用于銀屑病治療的半固體制劑的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：
1）將半固體制劑總重量0.0001~0.0005%的他卡西醇、治療有效量的皮質(zhì)類(lèi)固醇和處方量2~40%的基質(zhì)進(jìn)行攪拌混合，混合溫度為60~90℃，攪拌速率為800~10000rpm，攪拌時(shí)間為不少于0.5min；
2）稱(chēng)取除步驟1）所用基質(zhì)外剩余處方量的的基質(zhì)，在60~90℃的條件下，20~100rpm攪拌至少10min；
3）在60~90℃的條件下，將步驟1）所得的混合物加入步驟2）所得的混合物中，20~100rpm攪拌至少10min，得到含他卡西醇的半固體制劑。
在優(yōu)選實(shí)施例中，所述的制備方法是在光照強(qiáng)度不超過(guò)60lux的環(huán)境下進(jìn)行；優(yōu)選為，所述的制備方法是在空氣密度不超過(guò)1.29kg/m3的氣體環(huán)境和光照強(qiáng)度不超過(guò)60lux的條件下進(jìn)行；最優(yōu)選為，所述的制備方法是在氮氧摩爾比不小于3.7的氣體環(huán)境和光照強(qiáng)度不超過(guò)60lux的環(huán)境下進(jìn)行。
在優(yōu)選例中，所述步驟1）中的混合溫度70~85℃，所述步驟1）攪拌時(shí)間為2~30min，所述步驟1）中基質(zhì)含量為處方量的5~20%。
在優(yōu)選例中，所述的半固體制劑為軟膏、乳膏或凝膠。
在優(yōu)選例中，所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇含量為半固體制劑總重量的0.0005~1%。
在優(yōu)選例中，在所有所述攪拌過(guò)程中添加（或已添加、或不添加）其它可用于外用藥的組分。
在優(yōu)選例中，所述的皮質(zhì)類(lèi)固醇選自：倍他米松、布地奈德、氯倍他索、氯倍他松、去羥米松中的一種或幾種。
在優(yōu)選例中，所述的其它可用于外用藥的組分包含抗氧化劑。
在優(yōu)選例中，所述的抗氧化劑選自：維生素e醇（酯）、茶多酚、芝麻酚、維生素a、維生素c、維生素e、維生素p、植物多酚、植物活性硒、麻酚、谷維素、棉酚、角鱉烯、李果多酚、甜葉菊糖苷、番茄紅素、橄欖酚、β-胡蘿卜素、黃酮類(lèi)化合物、竹葉黃酮、蝦青素、茶色素、蒜素、芝麻素、或類(lèi)胡蘿卜素中的一種或多種。
在優(yōu)選例中，所述的抗氧化劑含量為半固體制劑總重量的0.0005~0.002%。
如無(wú)具體說(shuō)明，本發(fā)明下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，可采用本領(lǐng)域中的常規(guī)方法，例如參考《中華人民共和國(guó)藥典》（中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015年版）或按照供應(yīng)商所建議的條件。
如無(wú)具體說(shuō)明，本發(fā)明的各種原料或設(shè)備等均可以通過(guò)市售得到；或根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)方法制備得到。
除非另有定義或說(shuō)明，本文中所使用的所有專(zhuān)業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所熟悉的意義相同。
此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。
實(shí)施例1制備含4ppm他卡西醇的軟膏的方法，按照如下步驟進(jìn)行：
1)在光照強(qiáng)度為60lux、通氮氧摩爾比為10的氣體保護(hù)的條件下，將軟膏總重量（5kg，下同）的0.0004%的他卡西醇、軟膏總重量的0.0005%的倍他米松混合，接著加入凡士林處方量的5%；在60℃條件下6000rpm混合攪拌3min；
2)稱(chēng)取凡士林處方量的95%，在其中加入軟膏總重量的2%的輕質(zhì)液狀石蠟和軟膏總重量的0.0005%的維生素e醇（cas號(hào)：10191-41-0）；在60℃、光照強(qiáng)度為60lux、和氮氧摩爾比為10的氣體保護(hù)的條件下，40rpm攪拌混合10min；
3)將步驟1）制備的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在60℃、光照強(qiáng)度為60lux、和氮氧摩爾比為10的氣體保護(hù)的條件下，40rpm混合攪拌20min，得到混合均勻的他卡西醇軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個(gè)不同部位，取混合物用hplc方法測(cè)定混合均勻性，得到他卡西醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=3.2%（符合fda對(duì)含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實(shí)施例2制備5ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進(jìn)行：
1)將軟膏總重量（4kg，下同）的0.0005%的他卡西醇和軟膏總重量的1%的氯倍他索混合，接著加入凡士林處方量的8%；在90℃、光照強(qiáng)度為50lux、和氮氧摩爾比為50的氣體保護(hù)的條件下，800rpm混合攪拌15min，取樣在400倍視場(chǎng)下用光學(xué)顯微鏡鏡檢，鏡檢無(wú)結(jié)晶后停止攪拌；如有結(jié)晶繼續(xù)攪拌直至無(wú)結(jié)晶顆粒，總時(shí)間不超過(guò)30min；
2)稱(chēng)取凡士林處方量的92%，在其中加入軟膏總重量的8%輕質(zhì)液狀石蠟和軟膏總重量的0.002%維生素e醇（cas號(hào)：10191-41-0）；在90℃、光照強(qiáng)度為50lux、和氮氧摩爾比為50的氣體保護(hù)的條件下，100rpm混合攪拌20min；
3)將步驟1）制備的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在90℃、光照強(qiáng)度為50lux、和氮氧摩爾比為50的氣體保護(hù)的條件下，100rpm攪拌混合20min，得到混合均勻的他卡西醇軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個(gè)不同部位，取混合物用hplc方法測(cè)定混合均勻性，得到他卡西醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=3.9%（符合fda對(duì)含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實(shí)施例3制備2ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進(jìn)行：
1)在軟膏總重量（3kg，下同）的0.0002%的他卡西醇、軟膏總重量的0.05%的倍他米松混合物和軟膏總重量的0.002%維生素e醇（cas號(hào)：10191-41-0）中，加入凡士林處方量的12%；在75℃、光照強(qiáng)度為40lux、和氮氧摩爾比為50的氣體保護(hù)的條件下，2000rpm混合5min；
2)稱(chēng)取凡士林處方量的88%，在其中加入軟膏總重量的2%輕質(zhì)液狀石蠟；在75℃、光照強(qiáng)度為40lux、和氮氧摩爾比為50的氣體保護(hù)的條件下，20rpm攪拌40min；
3)將步驟1）制備的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在75℃、光照強(qiáng)度為40lux、和氮氧摩爾比為50的氣體保護(hù)的條件下，20rpm攪拌20min，得到混合均勻的他卡西醇和治療有效量的皮質(zhì)類(lèi)固醇軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個(gè)不同部位，取混合物用hplc方法測(cè)定混合均勻性，得到他卡西醇含量（占標(biāo)示量）95~105%之間，rsd=2.9%（符合fda對(duì)含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實(shí)施例4制備5ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進(jìn)行：
1)在軟膏總重量（4kg，下同）的0.0005%的他卡西醇和軟膏總重量的0.03%的氯倍他索混合物中加入凡士林處方量的43%；在85℃、光照強(qiáng)度為30lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護(hù)的條件下，5500rpm混合4min；
2)稱(chēng)取凡士林處方量的57%，在其中加入軟膏總重量的6%輕質(zhì)液狀石蠟和軟膏總重量的0.0009%的維生素e醇（cas號(hào)：10191-41-0）；在85℃、光照強(qiáng)度為30lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護(hù)的條件下，30rpm攪拌60min；
3)將步驟1）制備的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在85℃、光照強(qiáng)度為30lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護(hù)的條件下，30rpm攪拌30min，得到混合均勻的他卡西醇軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個(gè)不同部位，取混合物用hplc方法測(cè)定混合均勻性，得到他卡西醇（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=2.3%（符合fda對(duì)含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實(shí)施例5制備1ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進(jìn)行：
1)在軟膏總重量（7kg，下同）的0.0001%的他卡西醇、軟膏總重量的0.0015%的維生素e醇（cas號(hào)：10191-41-0）和軟膏總重量的0.04%的倍他米松中加入凡士林處方量的30%；在85℃、光照強(qiáng)度為20lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護(hù)的條件下，5000rpm混合4min；
2)稱(chēng)取凡士林處方量的70%，在其中加入軟膏總重量的5%輕質(zhì)液狀石蠟；在85℃、光照強(qiáng)度為20lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護(hù)的條件下，50rpm攪拌10min；
3)將步驟1）制備的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在85℃、光照強(qiáng)度為20lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護(hù)的條件下，50rpm攪拌20min，得到混合均勻的用于治療銀屑病的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個(gè)不同部位，取混合物用hplc方法測(cè)定混合均勻性，得到他卡西醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=2.5%（符合fda對(duì)含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實(shí)施例6制備3ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進(jìn)行：
1)在軟膏總重量（8kg，下同）的0.0003%的他卡西醇和軟膏總重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林處方量的20%，在85℃、光照強(qiáng)度為10lux、和氮氧摩爾比為3.7的氣體保護(hù)的條件下，4000rpm混合2min，取樣在400倍視場(chǎng)下用光學(xué)顯微鏡鏡檢，鏡檢無(wú)結(jié)晶后停止攪拌；如有結(jié)晶繼續(xù)攪拌直至無(wú)結(jié)晶顆粒，總時(shí)間不超過(guò)30min；
2)稱(chēng)取凡士林處方量的80%，在其中加入軟膏總重量的10%輕質(zhì)液狀石蠟和軟膏總重量的0.0007%的維生素e醇（cas號(hào)：10191-41-0）；在85℃、光照強(qiáng)度為10lux、和氮氧摩爾比為3.7的氣體保護(hù)的條件下，35rpm攪拌混合60min；
3)將步驟1）制備的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在85℃、光照強(qiáng)度為10lux、和氮氧摩爾比為3.7的氣體保護(hù)的條件下，35rpm攪拌混合20min，得到混合均勻的用于治療銀屑病的軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個(gè)不同部位，取混合物用hplc方法測(cè)定混合均勻性，得到他卡西醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=3.1%（符合fda對(duì)含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實(shí)施例7制備4ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進(jìn)行：
1)在軟膏總重量（9kg，下同）的0.0004%的他卡西醇和軟膏總重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林處方量的16%，在80℃、空氣密度為1.29kg/m3的氣體環(huán)境、和光照強(qiáng)度為20lux的條件下，3000rpm混合10min；
2)稱(chēng)取凡士林處方量的84%，在其中加入軟膏總重量的12%輕質(zhì)液狀石蠟和軟膏總重量的0.0007%的維生素e醇（cas號(hào)：10191-41-0）；在80℃、光照強(qiáng)度為20lux、和空氣密度為1.29kg/m3的氣體環(huán)境條件下，60rpm攪拌混合40min；
3)將步驟1）制備的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在80℃、光照強(qiáng)度為20lux、和空氣密度為1.29kg/m3的氣體環(huán)境條件下，60rpm攪拌混合30min，得到混合均勻的他卡西醇、治療有效量的皮質(zhì)類(lèi)固醇和他卡西醇軟膏；
4)在步驟3）的混合器的6個(gè)不同部位，取混合物用hplc方法測(cè)定混合均勻性，得到他卡西醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=2.2%（符合fda對(duì)含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實(shí)施例8制備5ppm的他卡西醇的軟膏的方法，按照如下步驟進(jìn)行：
1）將軟膏總重量（4kg，下同）的5ppm的他卡西醇、軟膏總重量的0.02%的皮質(zhì)類(lèi)固醇混合物和凡士林處方量的16%進(jìn)行攪拌混合，在85℃、光照強(qiáng)度為5lux、和空氣密度為0.09kg/m3的氣體環(huán)境的條件下，攪拌速率為10000rpm；
2）攪拌0.5min后，取混合物質(zhì)在400倍視場(chǎng)下用光學(xué)顯微鏡鏡檢，如無(wú)結(jié)晶出現(xiàn)，停止攪拌；如有結(jié)晶物質(zhì)存在，繼續(xù)攪拌；攪拌時(shí)間不超過(guò)5min；
3）稱(chēng)取凡士林處方量的84%，在其中加入軟膏總重量的8%的輕質(zhì)液狀石蠟和軟膏總重量0.002%的生育酚，在60℃、光照強(qiáng)度為5lux、和空氣密度為0.09kg/m3的氣體環(huán)境的條件下，40rpm攪拌混合30min；
4）將步驟3）制備的混合物加入步驟1）制備的混合物中，在60℃、光照強(qiáng)度為5lux、和空氣密度為0.09kg/m3的氣體環(huán)境的條件下，50rpm攪拌混合30min，得到混合均勻的軟膏；
5）在步驟4）的混合器的6個(gè)不同部位，取混合物用hplc方法測(cè)定混合均勻性，得到他卡西醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=2.2%（符合fda對(duì)含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實(shí)施例9制備5ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進(jìn)行：
1）在軟膏總重量（4kg，下同）的0.0005%的他卡西醇和軟膏總重量的0.7%的倍他米松中加入凡士林處方量的20%，在70℃、光照強(qiáng)度為0.1lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護(hù)的條件下，3000rpm混合攪拌3min；
2）稱(chēng)取凡士林處方量的80%，在其中加入軟膏總重量的9%輕質(zhì)液狀石蠟和軟膏總重量的0.0007%的維生素e醇（cas號(hào)：10191-41-0）；在70℃、光照強(qiáng)度為0.1lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護(hù)的條件下，50rpm攪拌混合30min；
3）將步驟1）制備的混合物加入步驟2）制備的混合物中，并加入軟膏總重量的0.0007%的維生素e醇；在70℃、光照強(qiáng)度為0.1lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護(hù)的條件下，50rpm攪拌混合30min，得到混合均勻的用于治療銀屑病的軟膏；
4）在步驟3）的混合器的6個(gè)不同部位，取混合物用hplc方法測(cè)定混合均勻性，得到他卡西醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=3.1%（符合fda對(duì)含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
實(shí)施例10制備5ppm的他卡西醇軟膏的方法，按照如下步驟進(jìn)行：
1）在軟膏總重量（4kg，下同）的0.0005%的他卡西醇和軟膏總重量的1%的倍他米松中加入凡士林處方量的20%；在85℃、光照強(qiáng)度為20lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護(hù)的條件下，2000rpm混合5min；
2）稱(chēng)取凡士林處方量的80%，在其中加入軟膏總重量的10%輕質(zhì)液狀石蠟和軟膏總重量的0.0007%的維生素e醇（cas號(hào)：10191-41-0）；在85℃、光照強(qiáng)度為20lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護(hù)的條件下，50rpm攪拌30min；
3）將步驟1）制備的混合物加入步驟2）制備的混合物中，在85℃、光照強(qiáng)度為20lux、和氮氧摩爾比為100的氣體保護(hù)的條件下，50rpm攪拌30min，得到混合均勻的用于治療銀屑病的軟膏；
4）在步驟3）的混合器的6個(gè)不同部位，取混合物用hplc方法測(cè)定混合均勻性，得到他卡西醇含量（占標(biāo)示量）在95~105%之間，rsd=2.8%（符合fda對(duì)含量均勻性rsd＜4.2%的要求）。
使用現(xiàn)有常規(guī)方法制備的維生素d或其衍生的半固體制劑需平截頭圓錐型容器和密封罩等復(fù)雜制備，在生產(chǎn)上需特別定制這些設(shè)備，工藝復(fù)雜，流程繁瑣，攪拌時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3.5h以上；導(dǎo)致活性物質(zhì)有被降解的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)藥物的有效性和穩(wěn)定性極為不利，影響了工業(yè)化生產(chǎn)的應(yīng)用，提高了生產(chǎn)成本。
而使用實(shí)施例1~10的方法制備的維生素d或其衍生的半固體制劑，在生產(chǎn)過(guò)程中，摒棄了平截頭圓錐型容器、密封罩等復(fù)雜設(shè)備，所述方法操作簡(jiǎn)單，基質(zhì)添加次數(shù)大幅減少，勻化時(shí)間短，混合均勻度高，原料消耗少，降低了活性物質(zhì)降解的風(fēng)險(xiǎn)，提供了活性物質(zhì)的穩(wěn)定性和有效性。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù)實(shí)體或方法，若是與申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣；此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。