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可用作雄激素受體拮抗劑的吡啶并咪唑類化合物的新用途的制作方法

文檔序號:11256503閱讀:234來源:國知局
本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域
,特別涉及可用作雄激素受體拮抗劑的吡啶并咪唑類化合物。
背景技術(shù)
:前列腺癌是一種嚴重的男性疾病,在歐美地區(qū)的發(fā)病率和致死率非常高,位居男性惡性腫瘤前列,僅此于肺癌。我國前列腺癌的發(fā)病率雖低于歐美國家,但隨著老齡化進程的加快,以及對該類疾病的診斷水平的提高,發(fā)病率呈上升趨勢。臨床研究顯示,該類疾病的發(fā)病年齡呈低齡化傾向,尤其在長時間坐著工作的人群中。迄今為止,前列腺癌的機制研究和抗前列腺癌藥物的開發(fā)已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)引起廣泛關(guān)注。雄激素作為人體內(nèi)一類重要的甾體類性激素,主要通過與雄激素受體(androgenreceptor,ar)結(jié)合來發(fā)揮重要的生理效應(yīng)。ar是核受體超家族的一員,屬配體激活的轉(zhuǎn)錄因子,具有三個結(jié)構(gòu)域:n端結(jié)構(gòu)域(nterminaldomain,ntd)、dna結(jié)合域(dnabindingdomain,dbd)和配體結(jié)合域(ligandbindingdomain,lbd)。雄激素和ar的lbd結(jié)合后,與位于靶基因啟動子區(qū)域的雄激素應(yīng)答原件(androgenreceptorelement,are)結(jié)合,起到激活或抑制靶基因表達的作用,從而調(diào)控靶組織的生理功能。其中,前列腺作為雄激素作用的重要靶器官,主要通過促進上皮細胞的分裂增殖來維持器官的形態(tài)和功能。雄激素受體拮抗劑是治療前列腺癌的重要手段(尤其在前列腺癌晚期),它競爭性結(jié)合到腫瘤發(fā)生部位的ar,阻滯腫瘤細胞對雄激素的攝取,抑制雄激素對靶器官的效應(yīng),從而抑制腫瘤的生長。目前廣泛使用的雄激素受體拮抗劑根據(jù)結(jié)構(gòu)可分為兩類:甾體類和非甾體類。甾體類藥物主要有醋酸環(huán)丙孕酮(cyproteroneacetate,cpa);非甾體類藥物主要包括:氟他胺(flutamide),比卡魯胺(bicalutamide)和恩雜魯胺(enzalutamide)。非甾體類抗雄激素藥物對ar具有高度選擇性,對其它甾體激素受體不會產(chǎn)生抗激素作用,故在臨床上頗受歡迎。然而,目前市售的抗雄激素藥物存在許多有待解決的問題。首先,病人服用該類藥物后會出現(xiàn)各種副作用如胃腸道不適、惡心、嘔吐、焦慮和性欲減退等;其次,患者服用單一抗雄激素藥物后會出現(xiàn)“抗雄激素減退綜合癥”(antiandrogenwithdrawalsyndrome,aws),具體表現(xiàn)為用藥一段時間后原本被抑制的psa水平又迅速上升,腫瘤體積繼而增大,只能停止服藥或改用其它抗雄激素物質(zhì)。aws詳細的發(fā)病機理尚不清楚,一般認為是前列腺癌細胞的ar發(fā)生了基因突變,使得原來起拮抗作用的藥物反而起到激動效應(yīng)。因此,臨床上急需開發(fā)出具有新型化合物骨架的抗雄激素藥物。目前,對于吡啶并咪唑類化合物作為抗腫瘤藥物,尤其是抗前列腺癌作用的研究從未有過報道。技術(shù)實現(xiàn)要素:本發(fā)明的目的是提供吡啶并咪唑類化合物作為雄激素受體拮抗劑的新用途。本發(fā)明的另一個目的是提供吡啶并咪唑類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選的,所述腫瘤為前列腺癌。本發(fā)明所述的吡啶并咪唑類化合物,其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下:其中:x代表c,n,o,s;優(yōu)選的,x代表nr1代表氫、取代或未取代苯基、-cor4、c1-c8烴基,該烴基可以被以下任意一個或者多個基團取代:c1-c6烷氧基、c1-c6鹵素取代的烷氧基、鹵素、羥基、硝基、腈基、苯基、被取代的苯基、被取代的五、六元雜環(huán)、芳基、被取代的芳基、無取代或被取代的芳基;優(yōu)選的r1代表4-二甲氧基苯基。r2代表氫、鹵素,腈基,羥基,羧基,硝基,取代或未取代的氨基,單取代或多取代的c1-c6烷氧基、c1-c6鹵素取代的烷氧基、被取代的苯基、被取代的五、六元雜環(huán)、芳基、被取代的芳基、無取代或被取代的芳基;優(yōu)選的r2代表h。r3基團分別代表氫、鹵素,腈基,羥基,羧基,硝基,取代或未取代的氨基,單取代或多取代的c1-c6烷氧基、c1-c6鹵素取代的烷氧基、被取代的苯基、被取代的五、六元雜環(huán)、芳基、被取代的芳基、無取代或被取代的芳基;優(yōu)選的,r3代表羧基。r4代表氫、鹵素、羥基、無取代或被取代的氨基、硝基、腈基、無取代或被取代的羧基。優(yōu)選的,r4代表h。附圖說明圖1為體外抗腫瘤活性實驗結(jié)果。具體實施方式以下實施例用于說明本發(fā)明,但不用來限制本發(fā)明的范圍。若未特別指明,本發(fā)明實施例和實驗例中所用的各試劑均為市售試劑,如未具體說明,本發(fā)明實施例中所用的技術(shù)手段均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)手段。實施例1吡啶并咪唑類化合物ⅰ和ⅱ的制備和表征。5-(1-甲基環(huán)丙基)-7-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-α]嘧啶-2-羧酸,3-氯-5-苯基-7-三氟甲基-4,5,6,7-四氫吡唑[1,5-α]嘧啶-2-羧酸均購自百靈威科技有限公司。實施例2吡啶并咪唑類化合物ⅲ的制備和表征。吡啶并咪唑類化合物實例ⅲ,4(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7-(三氟甲基)-4,5,6,7四氫吡唑[1,5-α]-2-嘧啶)苯甲酸,其結(jié)構(gòu)如下,具體合成方法依照參考文獻1:實施例3吡啶并咪唑類化合物抗腫瘤活性測定。本發(fā)明實驗所用細胞株均為國際通用的人的前列腺腫瘤細胞株,即:前列腺腫瘤lncap細胞,購自上海美軒生物試劑公司。吡啶并咪唑類化合物的抗腫瘤活性實驗。采用細胞培養(yǎng)法對吡啶并咪唑類化合物ⅰ,ⅱ,ⅲ分別進行抗腫瘤活性實驗。通過mtt法測定ic50。選擇前列腺癌lncap細胞為靶細胞。用1640培養(yǎng)基將細胞稀釋到104個/ml的細胞懸液,每孔200μllncap細胞懸浮液加入96孔板中,置于37℃,5%的co2培養(yǎng)箱中培育48h,將原有培養(yǎng)基吸出100μl。將待測化合物以一定濃度稀釋后以10μl/加入細胞,吡啶并咪唑類化合物和比卡魯胺的濃度依次為0.0195,0.039,0.39,3.13,12.5,25,50,100,150μm,混合均勻得到混合液。同時設(shè)對照組(同樣體積的dmso與前列腺癌lncap細胞共孵育)。37℃,co2培養(yǎng)箱中孵育120h后,每孔加20μlmtt溶液(5mg/ml,用pbs配制,ph=7.4),繼續(xù)孵育4h,終止培養(yǎng)。加入100μl三聯(lián)液,過夜,使結(jié)晶物充分溶解。選擇570nm波長,在酶聯(lián)免疫監(jiān)測儀上測定各孔光吸收值,記錄結(jié)果。根據(jù)光吸收值計算各孔腫瘤細胞存活率。用細胞存活率對化合物劑量對數(shù)作圖,得到圖1,求出ic50值(細胞增值率降為50%時所需化合物濃度),結(jié)果如表1所示。表1該化合物的抗腫瘤活性?;衔锩Qic50(μm)化合物ⅰ214化合物ⅱ487化合物ⅲ77比卡魯胺151由表1可知,吡啶并咪唑類化合物對前列腺癌lncap細胞具有抗腫瘤活性,ic50為77um。參考文獻:1.hawkins,l.d.;boivin,r.;carlson,e.;endo,a.;hansen,h.;ishizaka,s.;mackey,m.;narayan,s.;satoh,t.;schiller,s.tetrahydropyrazolopyrimidinecompoundsasantagonistsorinhibitorsoftoll-likereceptors7and8andtheirpreparationanduseinthetreatmentofsystemiclupuserythematosusandlupusnephritis.wo2013181579a2,2013.當前第1頁12
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