本發(fā)明涉及一種放射性射線(xiàn)照射治療系統(tǒng)，尤其是一種硼中子捕獲治療系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

隨著原子科學(xué)的發(fā)展，例如鈷六十、直線(xiàn)加速器、電子射束等放射線(xiàn)治療已成為癌癥治療的主要手段之一。然而傳統(tǒng)光子或電子治療受到放射線(xiàn)本身物理?xiàng)l件的限制，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)射束途徑上大量的正常組織造成傷害；另外由于腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線(xiàn)敏感程度的不同，傳統(tǒng)放射治療對(duì)于較具抗輻射性的惡性腫瘤(如：多行性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastomamultiforme)、黑色素細(xì)胞瘤(melanoma))的治療成效往往不佳。

為了減少腫瘤周邊正常組織的輻射傷害，化學(xué)治療(chemotherapy)中的標(biāo)靶治療概念便被應(yīng)用于放射線(xiàn)治療中；而針對(duì)高抗輻射性的腫瘤細(xì)胞，目前也積極發(fā)展具有高相對(duì)生物效應(yīng)(relativebiologicaleffectiveness,rbe)的輻射源，如質(zhì)子治療、重粒子治療、中子捕獲治療等。其中，中子捕獲治療便是結(jié)合上述兩種概念，如硼中子捕獲治療，借由含硼藥物在腫瘤細(xì)胞的特異性集聚，配合精準(zhǔn)的中子射束調(diào)控，提供比傳統(tǒng)放射線(xiàn)更好的癌癥治療選擇。

硼中子捕獲治療(boronneutroncapturetherapy,bnct)是利用含硼(¹⁰b)藥物對(duì)熱中子具有高捕獲截面的特性，借由¹⁰b(n,α)⁷li中子捕獲及核分裂反應(yīng)產(chǎn)生⁴he和⁷li兩個(gè)重荷電粒子。參照如下的¹⁰b(n,α)⁷li中子捕獲核反應(yīng)方程式。

兩荷電粒子的平均能量約為2.33mev，具有高線(xiàn)性轉(zhuǎn)移(linearenergytransfer,let)、短射程特征，α粒子的線(xiàn)性能量轉(zhuǎn)移與射程分別為150kev/μm、8μm，而⁷li重荷粒子則為175kev/μm、5μm，兩粒子的總射程約相當(dāng)于一個(gè)細(xì)胞大小，因此對(duì)于生物體造成的輻射傷害能局限在細(xì)胞層級(jí)，當(dāng)含硼藥物選擇性地聚集在腫瘤細(xì)胞中，搭配適當(dāng)?shù)闹凶由湓矗隳茉诓粚?duì)正常組織造成太大傷害的前提下，達(dá)到局部殺死腫瘤細(xì)胞的目的。

因硼中子捕獲治療的成效取決于腫瘤細(xì)胞位置含硼藥物濃度和熱中子數(shù)量，故又被稱(chēng)為 二元放射線(xiàn)癌癥治療(binarycancertherapy)；由此可知，含硼藥物的開(kāi)發(fā)及中子射源通量與品質(zhì)的改善在硼中子捕獲治療的研究中均占有重要角色。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了實(shí)現(xiàn)改善現(xiàn)有的硼中子捕獲治療系統(tǒng)，本發(fā)明的一方面提供了一種硼中子捕獲治療系統(tǒng)，其包括：硼中子捕獲治療裝置以及類(lèi)α-氨基酸三氟化硼化物。

所述類(lèi)α-氨基酸三氟化硼化物具有如式(ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)：

其中：r為氫、甲基、異丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、羥甲基、1-羥基乙基、苯甲基或羥基苯甲基；m為h或金屬原子。

所述硼中子捕獲治療裝置產(chǎn)生的中子束作用到所述類(lèi)α-氨基酸三氟化硼化物后產(chǎn)生的能量破壞腫瘤細(xì)胞dna。

bnct是一種理想的腫瘤治療方法，其為許多用傳統(tǒng)方法無(wú)法治療的腫瘤提供了一種新的治療方法。

本發(fā)明所述的腫瘤為惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)程，優(yōu)選腦膠質(zhì)瘤、復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤、惡性黑色素瘤、乳腺癌或轉(zhuǎn)移性肝癌瘤。惡性腫瘤就是人們常說(shuō)的癌癥，它是100多種相關(guān)疾病的統(tǒng)稱(chēng)。當(dāng)身體內(nèi)細(xì)胞發(fā)生突變后，它會(huì)不斷地分裂，不受身體控制，最后形成癌癥。惡性腫瘤的細(xì)胞能侵犯、破壞鄰近的組織和器官，而且該細(xì)胞可從腫瘤中穿出，進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)，這就是惡性腫瘤如何從原發(fā)的部位到其它器官形成新的腫瘤，這個(gè)過(guò)程就叫惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。

本發(fā)明所述的腫瘤進(jìn)一步為腦腫瘤或黑色素瘤。腦腫瘤是指生長(zhǎng)于顱內(nèi)的腫瘤，包括由腦實(shí)質(zhì)發(fā)生的原發(fā)性腦瘤和由身體其他部位轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)的繼發(fā)性腦瘤。黑色素瘤又稱(chēng)為惡性黑色素瘤，是一種能產(chǎn)生黑色素的高度惡性腫瘤，多發(fā)生于皮膚或接近皮膚的黏膜，也見(jiàn)于軟腦膜和脈絡(luò)膜。

本發(fā)明所述的腦瘤更進(jìn)一步為腦膠質(zhì)瘤。源于神經(jīng)上皮的腫瘤稱(chēng)為腦膠質(zhì)瘤，占顱腦腫瘤的40-50％，是常見(jiàn)的顱內(nèi)惡性腫瘤。

所述類(lèi)α-氨基酸三氟化硼化物在該硼中子捕獲治療系統(tǒng)中的應(yīng)用中占有重要作用，將在下文中詳述。

優(yōu)選地，所述類(lèi)α-氨基酸三氟化硼化物中的m為鉀或鈉。

優(yōu)選地，所述類(lèi)α-氨基酸三氟化硼化物中的b為¹⁰b。

為了進(jìn)一步提高含硼藥物中¹⁰b含量，所述類(lèi)α-氨基酸三氟化硼化物中¹⁰b的純度≥95％。

所述類(lèi)α-氨基酸三氟化硼化物中的至少一個(gè)f為¹⁸f，這樣設(shè)置，在放射治療體積內(nèi)的腫瘤和所有組織中以及周?chē)呐饾舛群头植伎梢栽谡丈淝昂驼丈淦陂g非侵入地準(zhǔn)確而快速地測(cè)定。該診斷信息使得通過(guò)降低超熱中子在已知含有高水平硼的組織區(qū)域暴露，可以更快、更準(zhǔn)確和更安全地進(jìn)行硼中子捕獲治療。

進(jìn)一步地，硼中子捕獲治療裝置包括中子產(chǎn)生部和射束整形體，所述射束整形體用于將由中子產(chǎn)生部產(chǎn)生的中子束能譜調(diào)整到超熱中子能區(qū)。

在改善中子射源通量與品質(zhì)，射束整形體也占有重要作用。所述射束整形體包括鄰接于所述中子產(chǎn)生部的緩速體、包圍在所述緩速體外的反射體、與所述緩速體鄰接的熱中子吸收體、設(shè)置在所述射束整形體內(nèi)的輻射屏蔽和射束出口，所述中子產(chǎn)生部與入射的質(zhì)子束發(fā)生核反應(yīng)以產(chǎn)生中子，所述緩速體將自所述中子產(chǎn)生部產(chǎn)生的中子減速至超熱中子能區(qū)，所述反射體將偏離的中子導(dǎo)回以提高超熱中子射束強(qiáng)度，所述熱中子吸收體用于吸收熱中子以避免治療時(shí)與淺層正常組織造成過(guò)多劑量，所述輻射屏蔽用于屏蔽滲漏的中子和光子以減少非照射區(qū)的正常組織劑量。

所述硼中子捕獲治療裝置進(jìn)一步包括設(shè)置在射束出口處用于匯聚所述超熱中子的準(zhǔn)直器。

附圖說(shuō)明

圖1是基于加速器型的硼中子捕獲治療系統(tǒng)的平面示意圖。

圖2是基于反應(yīng)堆型的硼中子捕獲治療系統(tǒng)的平面示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例及附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說(shuō)明書(shū)文字能夠據(jù)以實(shí)施。所述實(shí)施例的目的僅用于說(shuō)明和描述本發(fā)明當(dāng)前的最佳模式。本發(fā)明的保護(hù)范圍不以任何方式受此處所述實(shí)施例的限制。

應(yīng)當(dāng)理解，本文所使用的諸如“具有”、“包含”以及“包括”術(shù)語(yǔ)并不排除一個(gè)或多個(gè)其它成分或其組合的存在或添加。

本文所述的快中子為能區(qū)大于40kev的中子，超熱中子能區(qū)在0.5ev到40kev之間，熱中子能區(qū)小于0.5ev。

中子捕獲治療作為一種有效的治療癌癥的手段近年來(lái)的應(yīng)用逐漸增加，其中以硼中子捕獲治療最為常見(jiàn)，供應(yīng)硼中子捕獲治療的中子可以由核反應(yīng)堆或加速器供應(yīng)。本發(fā)明的實(shí)施 例以加速器硼中子捕獲治療為例，加速器硼中子捕獲治療的基本組件通常包括用于對(duì)帶電粒子(如質(zhì)子、氘核等)進(jìn)行加速的加速器、靶材與熱移除系統(tǒng)和射束整形體，其中加速帶電粒子與金屬靶材作用產(chǎn)生中子，依據(jù)所需的中子產(chǎn)率與能量、可提供的加速帶電粒子能量與電流大小、金屬靶材的物化性等特性來(lái)挑選合適的核反應(yīng)，常被討論的核反應(yīng)有⁷li(p,n)⁷be及⁹be(p,n)⁹b，這兩種反應(yīng)皆為吸熱反應(yīng)。兩種核反應(yīng)的能量閥值分別為1.881mev和2.055mev，由于硼中子捕獲治療的理想中子源為kev能量等級(jí)的超熱中子，理論上若使用能量?jī)H稍高于閥值的質(zhì)子轟擊金屬鋰靶材，可產(chǎn)生相對(duì)低能的中子，不須太多的緩速處理便可用于臨床，然而鋰金屬(li)和鈹金屬(be)兩種靶材與閥值能量的質(zhì)子作用截面不高，為產(chǎn)生足夠大的中子通量，通常選用較高能量的質(zhì)子來(lái)引發(fā)核反應(yīng)。

理想的靶材應(yīng)具備高中子產(chǎn)率、產(chǎn)生的中子能量分布接近超熱中子能區(qū)(將在下文詳細(xì)描述)、無(wú)太多強(qiáng)穿輻射產(chǎn)生、安全便宜易于操作且耐高溫等特性，但實(shí)際上并無(wú)法找到符合所有要求的核反應(yīng)，本發(fā)明的實(shí)施例中采用鋰金屬制成的靶材。但是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，靶材的材料也可以由其他除了上述談?wù)摰降慕饘俨牧现獾慕饘俨牧现瞥伞?/p>

針對(duì)熱移除系統(tǒng)的要求則根據(jù)選擇的核反應(yīng)而異，如⁷li(p,n)⁷be因金屬靶材(鋰金屬)的熔點(diǎn)及熱導(dǎo)系數(shù)差，對(duì)熱移除系統(tǒng)的要求便較⁹be(p,n)⁹b高。本發(fā)明的實(shí)施例中采用⁷li(p,n)⁷be的核反應(yīng)。

無(wú)論硼中子捕獲治療的中子源來(lái)自核反應(yīng)堆或加速器帶電粒子與靶材的核反應(yīng)，產(chǎn)生的皆為混合輻射場(chǎng)，即射束包含了低能至高能的中子、光子；對(duì)于深部腫瘤的硼中子捕獲治療，除了超熱中子外，其余的輻射線(xiàn)含量越多，造成正常組織非選擇性劑量沉積的比例越大，因此這些會(huì)造成不必要?jiǎng)┝康妮椛鋺?yīng)盡量降低。除了空氣射束品質(zhì)因素，為更了解中子在人體中造成的劑量分布，本發(fā)明的實(shí)施例中使用人體頭部組織假體進(jìn)行劑量計(jì)算，并以假體射束品質(zhì)因素來(lái)作為中子射束的設(shè)計(jì)參考，將在下文詳細(xì)描述。

國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)(iaea)針對(duì)臨床硼中子捕獲治療用的中子源，給定了五項(xiàng)空氣射束品質(zhì)因素建議，此五項(xiàng)建議可用于比較不同中子源的優(yōu)劣，并供以作為挑選中子產(chǎn)生途徑、設(shè)計(jì)射束整形體時(shí)的參考依據(jù)。這五項(xiàng)建議分別如下：

超熱中子射束通量epithermalneutronflux>1x10⁹n/cm²s

快中子污染fastneutroncontamination<2x10^-13gy-cm²/n

光子污染photoncontamination<2x10^-13gy-cm²/n

熱中子與超熱中子通量比值thermaltoepithermalneutronfluxratio<0.05

中子電流與通量比值epithermalneutroncurrenttofluxratio>0.7

注：超熱中子能區(qū)在0.5ev到40kev之間，熱中子能區(qū)小于0.5ev，快中子能區(qū)大于40kev。

1、超熱中子射束通量：

中子射束通量和腫瘤中含硼藥物濃度共同決定了臨床治療時(shí)間。若腫瘤含硼藥物濃度夠高，對(duì)于中子射束通量的要求便可降低；反之，若腫瘤中含硼藥物濃度低，則需高通量超熱中子來(lái)給予腫瘤足夠的劑量。iaea對(duì)于超熱中子射束通量的要求為每秒每平方厘米的超熱中子個(gè)數(shù)大于10⁹，此通量下的中子射束對(duì)于目前的含硼藥物而言可大致控制治療時(shí)間在一小時(shí)內(nèi)，短治療時(shí)間除了對(duì)病人定位和舒適度有優(yōu)勢(shì)外，也可較有效利用含硼藥物在腫瘤內(nèi)有限的滯留時(shí)間。

2、快中子污染：

由于快中子會(huì)造成不必要的正常組織劑量，因此視之為污染，此劑量大小和中子能量呈正相關(guān)，因此在中子射束設(shè)計(jì)上應(yīng)盡量減少快中子的含量?？熘凶游廴径x為單位超熱中子通量伴隨的快中子劑量，iaea對(duì)快中子污染的建議為小于2x10^-13gy-cm²/n。

3、光子污染(γ射線(xiàn)污染)：

γ射線(xiàn)屬于強(qiáng)穿輻射，會(huì)非選擇性地造成射束路徑上所有組織的劑量沉積，因此降低γ射線(xiàn)含量也是中子束設(shè)計(jì)的必要要求，γ射線(xiàn)污染定義為單位超熱中子通量伴隨的γ射線(xiàn)劑量，iaea對(duì)γ射線(xiàn)污染的建議為小于2x10^-13gy-cm²/n。

4、熱中子與超熱中子通量比值：

由于熱中子衰減速度快、穿透能力差，進(jìn)入人體后大部分能量沉積在皮膚組織，除黑色素細(xì)胞瘤等表皮腫瘤需用熱中子作為硼中子捕獲治療的中子源外，針對(duì)腦瘤等深層腫瘤應(yīng)降低熱中子含量。iaea對(duì)熱中子與超熱中子通量比值建議為小于0.05。

5、中子電流與通量比值：

中子電流與通量比值代表了射束的方向性，比值越大表示中子射束前向性佳，高前向性的中子束可減少因中子發(fā)散造成的周?chē)＝M織劑量，另外也提高了可治療深度及擺位姿勢(shì)彈性。iaea對(duì)中子電流與通量比值建議為大于0.7。利用假體得到組織內(nèi)的劑量分布，根據(jù)正常組織及腫瘤的劑量-深度曲線(xiàn)，推得假體射束品質(zhì)因素。如下三個(gè)參數(shù)可用于進(jìn)行不同中子射束治療效益的比較。

1、有效治療深度：

腫瘤劑量等于正常組織最大劑量的深度，在此深度之后的位置，腫瘤細(xì)胞得到的劑量小于正常組織最大劑量，即失去了硼中子捕獲的優(yōu)勢(shì)。此參數(shù)代表中子射束的穿透能力， 有效治療深度越大表示可治療的腫瘤深度越深，單位為cm。

2、有效治療深度劑量率：

即有效治療深度的腫瘤劑量率，亦等于正常組織的最大劑量率。因正常組織接收總劑量為影響可給予腫瘤總劑量大小的因素，因此參數(shù)影響治療時(shí)間的長(zhǎng)短，有效治療深度劑量率越大表示給予腫瘤一定劑量所需的照射時(shí)間越短，單位為cgy/ma-min。

3、有效治療劑量比：

從大腦表面到有效治療深度，腫瘤和正常組織接收的平均劑量比值，稱(chēng)之為有效治療劑量比；平均劑量的計(jì)算，可由劑量-深度曲線(xiàn)積分得到。有效治療劑量比值越大，代表該中子射束的治療效益越好。

為了使射束整形體在設(shè)計(jì)上有比較依據(jù)，除了五項(xiàng)iaea建議的空氣中射束品質(zhì)因素和上述的三個(gè)參數(shù)，本發(fā)明實(shí)施例中也利用如下的用于評(píng)估中子射束劑量表現(xiàn)優(yōu)劣的參數(shù)：

1、照射時(shí)間≤30min(加速器使用的質(zhì)子電流為10ma)

2、30.0rbe-gy可治療深度≥7cm

3、腫瘤最大劑量≥60.0rbe-gy

4、正常腦組織最大劑量≤12.5rbe-gy

5、皮膚最大劑量≤11.0rbe-gy

注：rbe(relativebiologicaleffectiveness)為相對(duì)生物效應(yīng)，由于光子、中子會(huì)造成的生物效應(yīng)不同，所以如上的劑量項(xiàng)均分別乘上不同組織的相對(duì)生物效應(yīng)以求得等效劑量。

請(qǐng)參見(jiàn)圖1，其揭示了一種基于加速器型的硼中子捕獲治療系統(tǒng)的平面示意圖，硼中子捕獲治療系統(tǒng)包括加速器10、擴(kuò)束裝置20、用于通過(guò)帶電粒子束p的帶電粒子束入口、帶電粒子束p、經(jīng)與帶電粒子束p發(fā)生核反應(yīng)從而產(chǎn)生中子束n的中子產(chǎn)生部t、用于調(diào)整經(jīng)中子產(chǎn)生部t產(chǎn)生的中子射束通量與品質(zhì)的射束整形體30、鄰接于射束整形體30的準(zhǔn)直器40和被經(jīng)準(zhǔn)直器40處出來(lái)的射束照射的類(lèi)α-氨基酸三氟化硼化物50。其中，加速器10用來(lái)給帶電粒子束p加速，可以為回旋加速器或者直線(xiàn)加速器等適用于加速器型中子捕獲治療系統(tǒng)的加速器；這里的帶電粒子束p優(yōu)選為質(zhì)子束；擴(kuò)束裝置20設(shè)置在加速器10及中子產(chǎn)生部t之間；帶電粒子束入口緊鄰中子產(chǎn)生部t并容納在射束整形體30內(nèi)，在中子產(chǎn)生部t及擴(kuò)束裝置20之間的三個(gè)箭頭作為帶電粒子束入口；中子產(chǎn)生部t容納在射束整形體30內(nèi)，這里的中子產(chǎn)生部t優(yōu)選為鋰金屬；射束整形體30包括反射體31、被反射體31包圍并鄰接于中子產(chǎn)生部t的緩速體32、與緩速體32鄰接的熱中子吸收體33、設(shè)置在射束整形體30內(nèi)的輻射屏蔽34，中子產(chǎn)生部t與自帶電粒子束入口入射的帶電粒子束p發(fā)生核反應(yīng)以產(chǎn)生中子 束n，緩速體32將自中子產(chǎn)生部t產(chǎn)生的中子減速至超熱中子能區(qū)，反射體31將偏離的中子導(dǎo)回以提高超熱中子射束強(qiáng)度，熱中子吸收體33用于吸收熱中子以避免治療時(shí)與淺層正常組織造成過(guò)多劑量，輻射屏蔽34用于屏蔽滲漏的中子和光子以減少非照射區(qū)的正常組織劑量，準(zhǔn)直器40用于將中子束聚集；經(jīng)準(zhǔn)直器40射出的中子束作用到類(lèi)α-氨基酸三氟化硼化物50后產(chǎn)生的能量破壞腫瘤細(xì)胞dna。

請(qǐng)參見(jiàn)圖2，其揭示了一種基于反應(yīng)堆型的硼中子捕獲治療系統(tǒng)的平面示意圖，硼中子捕獲治療系統(tǒng)包括反應(yīng)堆100(中子束由所述反應(yīng)堆內(nèi)產(chǎn)生，因此亦可稱(chēng)之為中子產(chǎn)生部)、擴(kuò)束裝置200、中子束入口、用于調(diào)整經(jīng)中子產(chǎn)生部產(chǎn)生的中子射束通量與品質(zhì)的射束整形體300、鄰接于射束整形體300的準(zhǔn)直器400和被經(jīng)準(zhǔn)直器400處出來(lái)的射束照射的類(lèi)α-氨基酸三氟化硼化物500。其中，反應(yīng)堆100可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知地能夠產(chǎn)生需要的能量的中子的相關(guān)核反應(yīng)，如鈾-235或钚-239產(chǎn)生裂變反應(yīng)時(shí)放出來(lái)的快中子；擴(kuò)束裝置200設(shè)置在反應(yīng)堆100及中子束入口之間；在擴(kuò)束裝置200之后的三個(gè)箭頭作為中子束入口；射束整形體300包括反射體310、被反射體310包圍的緩速體320、與緩速體320鄰接的熱中子吸收體330、設(shè)置在射束整形體300內(nèi)的輻射屏蔽340，緩速體320將自中子產(chǎn)生部100產(chǎn)生的中子減速至超熱中子能區(qū)，反射體310將偏離的中子導(dǎo)回以提高超熱中子射束強(qiáng)度，熱中子吸收體330用于吸收熱中子以避免治療時(shí)與淺層正常組織造成過(guò)多劑量，輻射屏蔽340用于屏蔽滲漏的中子和光子以減少非照射區(qū)的正常組織劑量，準(zhǔn)直器400用于將中子束聚集；經(jīng)準(zhǔn)直器400射出的中子束作用到類(lèi)α-氨基酸三氟化硼化物500后產(chǎn)生的能量破壞腫瘤細(xì)胞dna。

射束整形體30、300能將中子緩速至超熱中子能區(qū)，并降低熱中子及快中子含量。反射體31、310由具有中子反射能力強(qiáng)的材料制成，作為一種優(yōu)選實(shí)施例，反射體31、310由pb或ni中的至少一種制成。緩速體32、320由具有快中子作用截面大、超熱中子作用截面小的材料制成，作為一種優(yōu)選實(shí)施例，緩速體32、320由d2o、alf3、fluental^tm、caf2、li2co3、mgf2和al2o3中的至少一種制成。熱中子吸收體33、330由與熱中子作用截面大的材料制成，作為一種優(yōu)選實(shí)施例，熱中子吸收體33、330由⁶li制成。輻射屏蔽34、340包括光子屏蔽和中子屏蔽，作為一種優(yōu)選實(shí)施例，輻射屏蔽34、340包括由鉛(pb)制成的光子屏蔽和由聚乙烯(pe)制成的中子屏蔽。準(zhǔn)直器40、400由對(duì)中子匯聚能力強(qiáng)的材料制成，作為一種優(yōu)選實(shí)施例，準(zhǔn)直器40、400由石墨、鉛中的至少一種制成。

本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知地，除了上述加速器型及反應(yīng)堆型的中子產(chǎn)生方式，還可以采用其他的中子產(chǎn)生方式，如d-d中子發(fā)生器，d-t中子發(fā)生器等，也可以根據(jù)實(shí)際需要對(duì)射束整形體的材料、結(jié)構(gòu)及組成進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

在bnct中，當(dāng)以治療有效量進(jìn)行給予時(shí)，含硼的化合物必須是無(wú)毒的或低毒性的，以及能夠選擇性地積聚在腫瘤組織中。雖然bpa具有低化學(xué)毒性的優(yōu)勢(shì)，但是它以低于期望的水平積聚在臨界正常組織中。尤其是，腫瘤中的硼濃度相對(duì)于正常腦以及腫瘤相對(duì)于血液的比率大約為3:1。這樣低的特異性(專(zhuān)一性)限制了bpa對(duì)腫瘤的最大劑量，這是因?yàn)橛糜谡＝M織的可允許的劑量是限制性因素。

因此，需要開(kāi)發(fā)新的化合物，其在腫瘤中具有較長(zhǎng)的保留時(shí)間，并選擇性地靶向和破壞腫瘤細(xì)胞而對(duì)正常組織具有最小的損傷。

α-氨基酸是蛋白質(zhì)的主要組分，是生物體中最重要的氨基酸，在atp的產(chǎn)生和神經(jīng)傳遞過(guò)程中發(fā)揮著非常重要的作用。此外，α-氨基酸還是癌細(xì)胞生存和增殖的關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素。α-氨基酸中的-cooh被-bf3取代即得到類(lèi)α-氨基酸的三氟化硼化物，其為α-氨基酸的等電子體化合物。有研究表明，細(xì)胞攝取類(lèi)α-氨基酸的三氟化硼化物的途徑跟α-氨基酸相同，都是通過(guò)酶介導(dǎo)途徑，且兩者具有相同的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。類(lèi)α-氨基酸的三氟化硼化物在用于bnct的新型硼載體化合物的設(shè)計(jì)中引起我們強(qiáng)烈的關(guān)注，該化合物穩(wěn)定性高，靶向性好，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)富集度高。相比較fdg，炎癥區(qū)域?qū)υ摶衔锏奈諑缀蹩珊雎圆挥?jì)。此外，類(lèi)α-氨基酸的三氟化硼化物易于合成，通常由相應(yīng)的硼酸酯在酸性條件下與khf2反應(yīng)制得。

此外，在bnct中利用¹⁸f標(biāo)記的類(lèi)α-氨基酸的三氟化硼化合物，在放射治療體積內(nèi)的腫瘤和所有組織中以及周?chē)呐饾舛群头植伎梢栽谡丈淝昂驼丈淦陂g非侵入地準(zhǔn)確而快速地測(cè)定。該診斷信息使得通過(guò)降低超熱中子在已知含有高水平硼的組織區(qū)域暴露，可以更快、更準(zhǔn)確和更安全地進(jìn)行硼中子俘獲治療。

下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)類(lèi)α-氨基酸的三氟化硼化合物進(jìn)行詳細(xì)的闡述。

實(shí)施例1phe-bf3制備

反應(yīng)路線(xiàn)

于1.5ml微量反應(yīng)器中加入芐基硼酸酯(15mg，0.05mmol)，kf(0.15mmol,0.05ml)溶液，hcl(0.2mmol,0.03ml)溶液，0.1mlmecn溶液，室溫條件下反應(yīng)2h，得到phe-bf3粗品。粗品經(jīng)hplc進(jìn)一步純化，得到phe-bf3。¹hnmr(300mhz，meod)：δppm7.30(m,5h)，3.04(d,j＝9.8hz,1h)，2.67(t,j＝9.8hz,1h)，2.42(brs,1h)；[m-h]^-188.0901,found:188.0589。

根據(jù)本發(fā)明的化合物的體外研究

對(duì)本實(shí)施例1的純化材料(以下稱(chēng)作phe-bf3)進(jìn)行的體外試驗(yàn)使用四種不同的來(lái)源于人 的腫瘤細(xì)胞株u343mga、人的肝癌細(xì)胞株hep3b、人的乳腺癌細(xì)胞株mcf7和人的肉瘤細(xì)胞株4ss。將細(xì)胞平鋪在未涂覆的組織培養(yǎng)皿上，并且在37℃下在具有用5％co2平衡的濕潤(rùn)空氣的溫育器中進(jìn)行培養(yǎng)(所述培養(yǎng)基中添加了10％的fcs和pest(青霉素100iu/ml和鏈霉素100mg/ml))。為了細(xì)胞的通過(guò)，將細(xì)胞用胰蛋白酶-edta(具有0.25％的胰蛋白酶和0.02％的edta、不含鈣和鎂的磷酸鹽緩沖鹽水(pbs))進(jìn)行胰蛋白酶化。

實(shí)施例2phe-bf3的細(xì)胞攝取

將u343mga細(xì)胞以75％的細(xì)胞密度平鋪在petri培養(yǎng)皿上，并且用溶于組織培養(yǎng)基的1,4-二羥基硼苯丙氨酸(bpa)或phe-bf3溫育6小時(shí)。兩種含硼化合物均以相對(duì)于硼含量(5×10^-4mol/l硼)的等摩爾濃度加入并溶解在組織培養(yǎng)基中。通過(guò)除去含硼組織培養(yǎng)基以及為了從細(xì)胞上洗去過(guò)量的培養(yǎng)基而加入冷磷酸緩沖鹽溶液(pbs緩沖液)來(lái)結(jié)束溫育。通過(guò)使用橡膠淀帚從培養(yǎng)皿上鏟下來(lái)而即刻收獲細(xì)胞，它們?cè)诶涞膒bs中收集并且通過(guò)離心形成沉淀。

根據(jù)bradford標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)?xì)胞樣品進(jìn)行總蛋白分析。通過(guò)直流原生質(zhì)原子發(fā)射光譜(dcp-aes)對(duì)沉淀細(xì)胞進(jìn)行硼分析。在60℃下用硫酸/硝酸(1/1)對(duì)樣品(50-130mg)消化。加入tritonx-100和水從而得到50mg組織/ml、15％總酸v/v和5％tritonx-100v/v的濃度。硼濃度是基于已知對(duì)照樣品的。結(jié)果見(jiàn)下表1。由表1可以看出，phe-bf3優(yōu)于對(duì)作為硼苯丙氨酸(bpa)的硼的攝取。

表1：不同的硼化合物的細(xì)胞攝取

對(duì)于兩個(gè)平行試驗(yàn)(試驗(yàn)1和2)中的不同的硼化合物來(lái)說(shuō)，硼含量表示為u343mga細(xì)胞中總細(xì)胞蛋白的函數(shù)(μg硼/g細(xì)胞蛋白)(在試驗(yàn)1和試驗(yàn)2中分別為7.2和7.7μg硼/ml培養(yǎng)基)。

實(shí)施例3不同腫瘤細(xì)胞對(duì)phe-bf3的攝取

將四種來(lái)源于人的不同腫瘤細(xì)胞株：u343mga、hep3b、mcf7和4ss以40-50％(低)以及90-100％(高)細(xì)胞密度平鋪在petri培養(yǎng)皿上，并且如上述用溶于組織培養(yǎng)基的phe-bf3溫育6小時(shí)。通過(guò)除去含硼培養(yǎng)基以及為了從細(xì)胞上洗去過(guò)量的培養(yǎng)基而加入冷的pbs緩沖液來(lái)結(jié)束溫育。通過(guò)使用橡膠淀帚從培養(yǎng)皿上鏟下來(lái)而即刻收獲細(xì)胞，它們?cè)诶涞膒bs中收集并且通過(guò)離心形成沉淀。根據(jù)bradford標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)?xì)胞樣品進(jìn)行總蛋白分析(如上)。結(jié)果 見(jiàn)下表2。對(duì)于以低和高細(xì)胞密度測(cè)試的所有四種人的腫瘤細(xì)胞株(膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(u343mga)、肝癌(hep3b)、乳腺癌(mcf7)、肉瘤(4ss))對(duì)比中，發(fā)現(xiàn)phe-bf3是一種高效的硼載體。

表2：phe-bf3的細(xì)胞攝取。硼含量表示為總細(xì)胞蛋白的函數(shù)(μg硼/g細(xì)胞蛋白)。

實(shí)施例4phe-bf3的細(xì)胞內(nèi)保留

將u343mga細(xì)胞以75％的細(xì)胞密度平鋪在petri培養(yǎng)皿上，并且用于組織培養(yǎng)基中的1,4-二羥基硼苯丙氨酸(bpa)或phe-bf3溫育18小時(shí)。兩種硼化合物均以相對(duì)于硼含量(5×10^-4mol/l硼)的等摩爾的濃度加入組織培養(yǎng)基中。通過(guò)用沒(méi)有硼的培養(yǎng)基代替含硼培養(yǎng)基而結(jié)束溫育。細(xì)胞樣品分別在時(shí)間點(diǎn)0、2和7小時(shí)進(jìn)行取樣，其中0時(shí)間點(diǎn)代表剛好用硼化合物溫育18小時(shí)。

細(xì)胞用冷的pbs洗滌，并通過(guò)使用橡膠淀帚從培養(yǎng)皿上鏟下來(lái)而即刻將其收獲，它們?cè)诶涞膒bs中收集并且通過(guò)離心形成沉淀。同上述操作對(duì)細(xì)胞沉淀進(jìn)行總蛋白和硼含量的分析。結(jié)果見(jiàn)下表3。隨著細(xì)胞內(nèi)的攝取，在培養(yǎng)基中的ⅰa完全耗盡后7h時(shí)，保留在腫瘤細(xì)胞中的式(i)化合物為總攝取的50％。

表3：在清除含硼培養(yǎng)基之后的0、2和7h時(shí)u343mga細(xì)胞中的硼含量(μg硼/g細(xì)胞沉淀)。

綜上所述，正如實(shí)施例2-4中顯示的，化合物phe-bf3已經(jīng)在體外試驗(yàn)中顯示出預(yù)期的結(jié)果，其在腫瘤細(xì)胞攝取、積累和保留方面都優(yōu)于bpa。

實(shí)施例5phe-bf3細(xì)胞毒性研究試驗(yàn)

將含肽牛血清的細(xì)胞培養(yǎng)液置于37℃培養(yǎng)24h。將傳代培養(yǎng)的小鼠成纖細(xì)胞l-929細(xì)胞，用細(xì)胞培養(yǎng)液制成1×105個(gè)/ml的細(xì)胞懸液，將該細(xì)胞懸液接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板(100μl/孔)，置37℃二氧化碳培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。等細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)后，去除上清液，加入對(duì)照液(不含化合物ⅰa)，試驗(yàn)組(phe-bf3的濃度為5mmol/l)的培養(yǎng)液進(jìn)行交換，置37℃二氧化碳培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)。于2天后取出，加入mtt液繼續(xù)培養(yǎng)4h。吸除原液，加入dmso，振 蕩10min。用酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀在波長(zhǎng)為630nm下測(cè)定其吸光度值，并根據(jù)其吸光度按公式計(jì)算細(xì)胞的相對(duì)增殖度(rgr)。結(jié)果見(jiàn)下表4。

表4：mtt比色法測(cè)得的細(xì)胞相對(duì)增殖度(rgr)結(jié)果

注：

根據(jù)細(xì)胞相對(duì)增殖度來(lái)評(píng)定細(xì)胞的毒性反應(yīng)，見(jiàn)下表5。

表5：細(xì)胞毒性反應(yīng)評(píng)定

結(jié)論：由表5可以看出，phe-bf3并沒(méi)有出現(xiàn)任何毒性的跡象。

本發(fā)明揭示的硼中子捕獲治療系統(tǒng)并不局限于以上實(shí)施例所述的內(nèi)容以及附圖所表示的結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的基礎(chǔ)上對(duì)其中構(gòu)件的材料、形狀及位置所做的顯而易見(jiàn)地改變、替代或者修改，都在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。