本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦(s-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(babob)環(huán)狀衍生物，僅用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經(jīng)細胞的功能恢復(fù)，改善智能障礙患者的記憶學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進作用。該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為cn103735545a專利中提到左旋奧拉西坦對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為cn103599101a的專利中披露左旋奧拉西坦對液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學(xué)習(xí)記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg左旋奧拉西坦與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示：左旋奧拉西坦和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中左旋奧拉西坦的主要藥動學(xué)參數(shù)均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結(jié)果表明，在同等劑量水平下，左旋奧拉西坦與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明，左旋奧拉西坦是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應(yīng)。現(xiàn)有(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針其主要存在無固定形狀、不易形成骨架、易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象，產(chǎn)品澄清度不合格，穩(wěn)定性差，貨架期短，無菌檢驗不合格，注射過程疼痛明顯，患者順應(yīng)性差等問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種具有固定形態(tài)、穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針。本發(fā)明的另一目的在于提供上述穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實現(xiàn)的：一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針，其特征在于，它是以(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺為原料，再加入一定量的附加劑制得；其中所述附加劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、l-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、吐溫80、苯甲醇中的一種或多種。研究人員在研究過程中發(fā)現(xiàn)，選擇特定的附加劑種類配合特定的原輔料用量配比關(guān)系，按照特定制備工藝制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針具有固定形狀、易形成骨架、不易出現(xiàn)干縮和鼓泡現(xiàn)象，產(chǎn)品貨架期延長、澄清度提高并達到無菌要求，并且可以使產(chǎn)品在使用過程中患者疼痛感下降，患者順應(yīng)性好；上述穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針，其特征在于，它是以(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、l-絲氨酸、甘露醇、聚乙二醇、吐溫80、苯酚、苯甲醇為原輔料，按照濃配、稀配、冷凍干燥、軋蓋等步驟制得；其中所述原輔料用量為重量百分比的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺48％～56％，l-絲氨酸15％～23％，甘露醇20％～28％，聚乙二醇20002％～8％，吐溫801％～5％，苯酚1％～2％，苯甲醇1％～3％；所述濃配步驟是將處方量的原輔料置于容器中，加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解后，加入質(zhì)量分數(shù)0.5％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液；所述稀配步驟是向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至5.5，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中。最優(yōu)選的一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針，其特征在于，它是由下列重量百分比的原輔料制得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺50％～54％，l-絲氨酸18％～21％，甘露醇22％～25％，聚乙二醇20003％～6％，吐溫801％～3％，苯酚1％～2％，苯甲醇1％～3％；將處方量的原輔料置于容器中，加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解后，加入質(zhì)量分數(shù)0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至5.5，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中。一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.濃配：將處方量的原輔料置于容器中，加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解后，加入質(zhì)量分數(shù)0.5％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至5.5，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍干燥：將上述分裝于無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個過程保持180分鐘，然后抽真空干燥，以15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恒溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恒溫320分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時前箱真空降達到10pa/10分時，凍干結(jié)束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥，然后進行軋蓋，即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針具有固定形狀、在凍干制備過程中無干縮和鼓泡的現(xiàn)象，雜質(zhì)少，其總雜質(zhì)低于0.29％，澄清度好，低于0.5號標準濁度液，產(chǎn)品符合無菌檢驗要求，穩(wěn)定性好，貨架期長達24月，注射過程中患者疼痛感較輕，患者順應(yīng)性好。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針，按以下步驟制得：制劑工藝：1.濃配：將處方量的原輔料置于容器中，加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解后，加入質(zhì)量分數(shù)0.5％的針用活性炭，攪拌30min，隨后用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)ph至5.5，隨后用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格后灌裝分裝于無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍干燥：將上述分裝于無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍干燥機中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個過程保持180分鐘，然后抽真空干燥，以15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恒溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恒溫320分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恒溫240分鐘，以10℃/小時升溫至30℃，30℃恒溫60分鐘，同時前箱真空降達到10pa/10分時，凍干結(jié)束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經(jīng)清洗后滅菌、干燥，然后進行軋蓋，即得。為了更好的理解本發(fā)明，以下通過本發(fā)明穩(wěn)定性試驗來進一步闡述發(fā)明藥物的有益效果，而非對本發(fā)明的限制。實驗一：本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針穩(wěn)定性實驗實驗材料：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針樣品：為實施例1制得加速實驗方法：將實施例1制得的注射用的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃濕度：rh75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、可見異物、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質(zhì)量相當，表明本品加速實驗6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃濕度：rh60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標：性狀、可見異物、澄清度、ph、有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌檢查長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、可見異物、澄清度、ph值、有關(guān)物質(zhì)、含量以及無菌檢查各項指標均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標準草案的各項相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品貨架期最少24個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。實驗二：本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針抗菌能力實驗1.試驗?zāi)康模嚎疾?s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針的抗菌能力。2.試驗方法：取實施例1所制得的樣品與對照樣品(按實施例1制備方法制得)各20瓶，開啟瓶蓋后置于自然條件下(溫度25℃±5℃，相對濕度70％±10％)放置15天，分別于0天、5天、10天、15天取樣，每個時間點取5瓶，照2010年版中國藥典進行無菌檢測，樣品配制處方見下表：3.試驗結(jié)果：4.結(jié)論：實施例1樣品的抗菌能力強于對照樣品。實驗三：小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗試驗樣品：按實施例1制得的一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針作為供試品，未加苯甲醇的處方按實施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針作為對照樣品；目的：比較兩種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針注射過程中的疼痛程度方法：取實驗用小白鼠，皮下注射(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針(生理鹽水溶解稀釋至10ml)，觀察小白鼠是否會發(fā)生扭體反應(yīng)，根據(jù)小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)的幾率來判斷注射過程中疼痛感的強弱，供試品與對照樣品各重復(fù)30次試驗；試驗結(jié)果：試驗結(jié)果見下表：產(chǎn)品名稱實驗樣本(小鼠)發(fā)生扭體反應(yīng)個體數(shù)扭體反應(yīng)發(fā)生率％供試品30只4只13.3％對照樣品30只26只86.7％結(jié)論：由上表可知，本發(fā)明一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實施例2一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，實施例2樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月?？咕芰嶒灲Y(jié)果表明實施例2樣品的抗菌能力強于對照樣品。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結(jié)果表明，實施例2樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實施例3一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，實施例3樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月?？咕芰嶒灲Y(jié)果表明實施例3樣品的抗菌能力強于對照樣品。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結(jié)果表明，實施例3樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。實施例4-6：一種穩(wěn)定性好的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺凍干粉針，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：按實施例1的試驗方法，實施例4、5、6樣品穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月。抗菌能力實驗結(jié)果表明實施例4、5、6樣品的抗菌能力強于對照樣品。小鼠扭體法觀察注射過程中的疼痛感試驗結(jié)果表明，實施例4、5、6樣品注射過程中疼痛感明顯弱于對照樣品。當前第1頁12