本申請(qǐng)涉及一種片劑，具體地，是沙芬酰胺包合物片劑。
背景技術(shù)：
：沙芬酰胺，英文名：dronedaronehydrochloride，其cas號(hào)為141625-93-6，化學(xué)名為n-[2-正丁基-3-[4-[3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺鹽，是法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司開發(fā)的抗心律失常藥物，該藥與胺碘酮具有類似的結(jié)構(gòu)和電生理作用，但它不含碘，故不會(huì)引起與碘相關(guān)的不良反應(yīng)，為后者的替代更新藥物。2009年7月經(jīng)fda批準(zhǔn)首次在美國(guó)上市。本品適用于心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)患者的心律控制、維持竇性心律和減慢室性心律，臨床主要用于治療心律失常。沙芬酰胺在含水介質(zhì)中溶解度很低，特別是其溶解度在室溫下呈現(xiàn)ph依賴性，在ph3到5的范圍內(nèi)有最大溶解度，約是1-2mg/ml，在ph約6到7下溶解度變得很低，在ph=7下溶解度只有10μg/ml。導(dǎo)致沙芬酰胺胃腸道給藥的生物利用率低，因此必須找到能提高沙芬酰胺溶出度的方法，以提高其生物利用度。對(duì)于沙芬酰胺這種特性，通過(guò)特定技術(shù)才能達(dá)到臨床需要的效果，而現(xiàn)市場(chǎng)上的恩格列奈制劑往往具有有生產(chǎn)成本高，運(yùn)輸、保存不便等缺點(diǎn)不能很好地大規(guī)模生產(chǎn)，質(zhì)量控制也相對(duì)較難。本發(fā)明提供一種沙芬酰胺的固體制劑，解決其特殊的溶解性問(wèn)題，并且生產(chǎn)運(yùn)輸方面也能更加可控，更能夠節(jié)約成本。本發(fā)明所提供的沙芬酰胺片劑崩解迅速，生物利用度高，增加藥物溶出度與生物利用度，提高藥物穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上，降低生產(chǎn)成本，使沙芬酰胺更適合大規(guī)模生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明為了解決現(xiàn)有沙芬酰胺制劑生物利用度低的缺點(diǎn)，發(fā)明了沙芬酰胺包合物片劑。包合物具有以下優(yōu)點(diǎn)：增加藥物溶出度與生物利用度；提高藥物穩(wěn)定性。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)將沙芬酰胺制備成包合物，再結(jié)合特定的輔料制備成片劑，具有穩(wěn)定性高、崩解速度快和生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。本申請(qǐng)?zhí)峁┮环N沙芬酰胺的片劑，其中包括：沙芬酰胺包合物15-20份填充劑30-40份粘合劑5-10份崩解劑10-15份潤(rùn)滑劑0.1-2份沙芬酰胺包合物包括活性成分和包合材料，活性成分為沙芬酰胺，包合材料為β環(huán)糊精?；钚猿煞峙c包合材料的重量比例為1:1-1:2，優(yōu)選1:1.5。實(shí)驗(yàn)證明，α環(huán)糊精，羥丙基β環(huán)糊精，羥基β環(huán)糊精制備得到的沙芬酰胺包合物在崩解速度、穩(wěn)定性、溶出度等方面效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)次于β環(huán)糊精制備得到的包合物。不同包合材料對(duì)沙芬酰胺包合物的影響包合材料溶解速度(min)穩(wěn)定性包合率α-環(huán)糊精11一般89%β-環(huán)糊精5好98%羥基β-環(huán)糊精8好92%羥丙基-β-環(huán)糊精131一般86%試驗(yàn)方法參照2010版中國(guó)藥典二部規(guī)定的方法。在本申請(qǐng)中，選用特定輔料制備沙芬酰胺包合物片劑。其中所述填充劑為預(yù)膠化淀粉和乳糖的組合物，二者重量比例為3.2:4.9，粘合劑為聚維酮，崩解劑為微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的組合物，二者重量比例為1.4:6.7，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂。實(shí)驗(yàn)證明，并非任意藥學(xué)常規(guī)輔料都適合制備沙芬酰胺包合物片劑，選用此特定輔料制備得到的沙芬酰胺包合物片劑在崩解速度、穩(wěn)定性、溶出度等方面的效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于其他輔料制備得到的沙芬酰胺包合物片劑。沙芬酰胺包合物的制備方法包括：（1）在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將沙芬酰胺與β環(huán)糊精反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或（2）以固體形式，將沙芬酰胺與β環(huán)糊精反應(yīng)；或（3）沙芬酰胺與β環(huán)糊精反應(yīng)進(jìn)行高能研磨。本發(fā)明所述計(jì)量均為重量。優(yōu)選地，片劑的處方為（按重量計(jì)）：沙芬酰胺包合物18份預(yù)膠化淀粉和乳糖的組合物32份聚維酮9.5份微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的組合物12份硬脂酸鎂1份實(shí)施例1處方沙芬酰胺包合物：沙芬酰胺:β環(huán)糊精為1:1.5沙芬酰胺包合物18份預(yù)膠化淀粉和乳糖的組合物(二者重量比例為3.2:4.9）32份聚維酮9.5份微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的組合物(二者重量比例為3:7)12份硬脂酸鎂1份制備方法：1.按照下述方法制備沙芬酰胺包合物：（1）在水或含水乙醇介質(zhì)中，按一定比例，將沙芬酰胺與β環(huán)糊精反應(yīng)，將所得溶液經(jīng)微孔濾膜過(guò)濾至澄清，從混合物中分離出包合物；或（2）以固體形式，將沙芬酰胺與β環(huán)糊精反應(yīng)；或（3）沙芬酰胺與β環(huán)糊精反應(yīng)進(jìn)行高能研磨。2.將沙芬酰胺包合物粉碎過(guò)100目篩，將其余輔料粉碎過(guò)80目篩；準(zhǔn)確稱取處方量的原輔料，混合均勻（硬脂酸鎂除外）制粒，20目篩整粒，35℃干燥。加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻，過(guò)20目篩，測(cè)定顆粒主藥含量，確定片重，壓片，即得。所得片劑分散時(shí)限為38秒。實(shí)施例2處方沙芬酰胺包合物：沙芬酰胺:β環(huán)糊精為1:1沙芬酰胺包合物18份預(yù)膠化淀粉和乳糖的組合物(二者重量比例為3.2:4.9）32份聚維酮9.5份微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的組合物(二者重量比例為3:7)12份硬脂酸鎂1份制備方法同上。所得片劑分散時(shí)限為41秒。實(shí)施例3沙芬酰胺包合物：沙芬酰胺:β環(huán)糊精為1:2沙芬酰胺包合物18份預(yù)膠化淀粉和乳糖的組合物(二者重量比例為3.2:4.9）32份聚維酮9.5份微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的組合物(二者重量比例為3:7)12份硬脂酸鎂1份制備方法同上。所得片劑分散時(shí)限為45秒。實(shí)施例4將實(shí)施例1所述沙芬酰胺和β環(huán)糊精在50%乙醇中充分研磨至形成均勻膏體，經(jīng)真空干燥后得白色粉末，該粉末的水中溶解性能較未包合的沙芬酰胺提高了14倍。對(duì)比實(shí)施例1沙芬酰胺包合物：沙芬酰胺:β環(huán)糊精為1:4沙芬酰胺包合物18份預(yù)膠化淀粉和乳糖的組合物(二者重量比例為3.2:4.9）32份聚維酮9.5份微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的組合物(二者重量比例為3:7)12份硬脂酸鎂1份制備方法同上。所得片劑分散時(shí)限為123秒。對(duì)比實(shí)施例2沙芬酰胺包合物：沙芬酰胺:β環(huán)糊精為1:1.5沙芬酰胺包合物18份預(yù)膠化淀粉和乳糖的組合物(二者重量比例為3.2:4.9）32份聚維酮9.5份微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的組合物(二者重量比例為1:1)12份硬脂酸鎂1份制備方法同上。所得片劑分散時(shí)限為165秒。對(duì)比實(shí)施例3沙芬酰胺包合物：沙芬酰胺:β環(huán)糊精為3:1沙芬酰胺包合物18份預(yù)膠化淀粉和乳糖的組合物(二者重量比例為3.2:4.9）32份聚維酮9.5份微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的組合物(二者重量比例為3:7)12份硬脂酸鎂1份制備方法同上。所得片劑分散時(shí)限為191秒。對(duì)比實(shí)施例4沙芬酰胺包合物18份預(yù)膠化淀粉32份聚維酮9.5份微晶纖維素12份硬脂酸鎂1份制備方法同上。所得片劑分散時(shí)限為146秒。試驗(yàn)例1沙芬酰胺片劑分散均勻性和體外溶出度測(cè)定（1）按照2010版中國(guó)藥典二部規(guī)定的方法，取實(shí)施例1、2及對(duì)比實(shí)施例1-6片劑各6片，置250ml燒杯中，加入約20℃的水100ml，振搖，測(cè)得分散時(shí)限，結(jié)果如下表。表1分散時(shí)限樣品分散時(shí)限（秒）樣品分散時(shí)限實(shí)施例138實(shí)施例241實(shí)施例345對(duì)比實(shí)施例1123對(duì)比實(shí)施例2165對(duì)比實(shí)施例3191對(duì)比實(shí)施例4146（2）溶出度試驗(yàn)結(jié)果顯示：照2010版中國(guó)藥典二部規(guī)定的溶出度測(cè)定法，依法操作，照紫外可見分光光度法測(cè)定每片溶出量，結(jié)果為在45秒內(nèi)實(shí)施例1-3片劑的溶出百分率在75%-80%，在60秒內(nèi)已基本全部溶出。對(duì)比實(shí)施例1-4片在120分鐘后溶出百分率在50%-80%，5分鐘內(nèi)基本全部溶出。結(jié)果見表1.和表2.表2溶出百分率由表1和表2的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，采用了特定輔料制備得到的沙芬酰胺片劑（實(shí)施例1-3）的分散性和溶出度最優(yōu)。由表1和表2的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，在各成分用量完全相同的情況下，無(wú)論是包合物的組分用量比例改變，或輔料類型發(fā)生了改變，還是輔料類型沒有改變但改變了組分的用量比例，制備得到的沙芬酰胺片劑的分散性和溶出度均顯著降低。試驗(yàn)例2沙芬酰胺片劑穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)實(shí)施例1的外觀、溶出度、含量及崩解時(shí)間進(jìn)行了影響因素考察。（1）高溫試驗(yàn)：取實(shí)施例1樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，置于60℃的恒溫箱中放置10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測(cè)定，測(cè)定結(jié)果見表3.（2）高濕試驗(yàn)：取樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，于25℃相對(duì)濕度rh90%±5%的條件下放置10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測(cè)定，測(cè)定結(jié)果見表3.（3）強(qiáng)光照射試驗(yàn)，取樣品適量平鋪于培養(yǎng)皿中，置于光櫥中在4500lx±500lx的條件光照10天，于此期間第0、5、10天，分別取樣品測(cè)定，測(cè)定結(jié)果見表3.表3.實(shí)施例1片劑高溫高濕及強(qiáng)光下穩(wěn)定性以上數(shù)據(jù)顯示，本沙芬酰胺片劑具有穩(wěn)定性高、崩解速度快和生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，另外，本發(fā)明原輔料無(wú)需采用特殊分散技術(shù)處理，同時(shí)制備方法簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本得到降低，使得其成型工藝更簡(jiǎn)便，生產(chǎn)成本更低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。當(dāng)前第1頁(yè)12