本發(fā)明涉及醫(yī)藥材料領域，特別是涉及一種促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒及其制法。
背景技術：
殼聚糖具有可降解性、吸附性、成膜性等，并且由于其分子結(jié)構(gòu)含有大量氨基和羥基等基團，易被化學修飾,生成不同結(jié)構(gòu)和功能的殼聚糖衍生物,如抗癌、抑菌、控釋、抗凝血活性等生物學功能，已被廣泛應用于生物醫(yī)藥領域。其中殼聚糖生物敷料，具有良好的透氣性和保濕性，能夠防止水分流失，能吸收創(chuàng)面滲出液，具有良好的抑菌性，防止感染，止血，促進傷口愈合。同時其還具有良好的生物相容性、生物降解性和成膜性，不僅滿足了傷口敷料所需要具備的條件，而且在傷口修復方面具有優(yōu)異的特性，可以制成不同臨床目的的醫(yī)用敷料。納米銀是一種新興的功能材料，由于納米銀的形貌、粒徑及穩(wěn)定性等使納米銀具有優(yōu)良的性能。其殺菌作用是普通銀的數(shù)百倍，對多種致病微生物都有很好的抑制和殺滅作用，對致病菌作用時間長，且不會產(chǎn)生耐藥性。如今抗生素使用比較廣泛，細菌的抗藥性很強，人們開始關注不會產(chǎn)生耐藥性的材料，殼聚糖與金屬離子具有較強的配位能力，得到的復合材料能同時擁有兩者的優(yōu)點。溫度敏感型凝膠顆粒是指隨著外界溫度的變化而產(chǎn)生刺激響應性的智能材料。溫敏凝膠顆粒還可控制藥物釋放，改變傳統(tǒng)藥物的缺點如藥效短、藥物濃度不能控制等，還可以感知外界溫度，自動釋放藥物，能很好的控制藥物濃度，使病灶部位的藥物濃度一直處于有效濃度范圍內(nèi)。
公布號cn101927030a（申請?zhí)?01010253355.3）的中國專利文獻公開了一種含納米銀、鋅、鉍的生物敷料的制備方法，是用固相合成的方法合成殼聚糖和/或殼聚糖衍生物納米銀及鋅、鉍復合物，并溶于溶液中，加入適量甘油、膠原等，采用流延成膜法得到薄膜敷料，或通過冷凍干燥法得到海綿敷料。公布號cn102492182a（申請?zhí)?01110402089.0）的中國專利文獻公開了一種含稀土元素的殼聚糖和/或其衍生物生物薄膜，制備方法如下：（1）將殼聚糖和/或殼聚糖衍生物研磨為細粉；（2）按照殼聚糖和/或殼聚糖衍生物與稀土化合物的重量比例100：0.5～10（優(yōu)選100：2～8，更優(yōu)選100：5），將步驟（1）所得細粉與稀土化合物細粉混勻，充分快速研磨1～3小時（優(yōu)選1.5～2.5小時，更優(yōu)選2小時），即得殼聚糖和/或其衍生物稀土復合物；（3）將步驟（2）所得細粉用蒸餾水或0.5-1.2%的冰醋酸溶液配制成質(zhì)量濃度為1-4%的殼聚糖和/或其衍生物稀土復合物溶液；（4）將步驟（3）所得溶液、魚膠溶液與甘油按一定的體積比混勻，抽真空脫氣；（5）將（4）所得混合液倒入平放的潔凈玻璃板上，流延成薄膜，自然干燥，既得含稀土元素的殼聚糖和/或其衍生物生物薄膜。公布號cn102358787a（申請?zhí)?01110311471.0）的中國專利文獻公開了一種銀、殼聚糖和/或其衍生物納米復合物的固相合成法，制備方法：（1）將殼聚糖和/或殼聚糖衍生物研磨為細粉；（2）將硝酸銀研磨成細粉；（3）將殼聚糖和/或殼聚糖衍生物細粉與硝酸銀細粉混勻，充分研磨1～3小時，殼聚糖和/或殼聚糖衍生物與硝酸銀的重量比例為100：0.0005～0.5；（4）將步驟（3）得到的細粉進一步研磨1～6小時，暴露于光源下24～48小時，即得銀粒徑為1～100nm的銀、殼聚糖和/或殼聚糖衍生物納米復合物。
殼聚糖/甘油磷酸鈉凝膠系統(tǒng)的酸堿度與人體相似，可用作藥物釋放的載體，因此研制出一種抗炎殺菌的溫度敏凝膠顆粒。
技術實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的是提供一種制備簡單、便于攜帶的促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒及制法。
本發(fā)明的技術方案是:
促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒，主要由下列原料制備而成，均為質(zhì)量份：殼聚糖18-22，冰醋酸5-7，細辛2-5，沒藥6-10，白芷3-6，天花粉4-8，椿白皮10-16，血余炭8-14，五靈脂5-9，薄荷2-5，南瓜子2-7，乳香9-13，β-甘油磷酸鈉適量。
優(yōu)選的，殼聚糖19-21，冰醋酸5.5-6.5，細辛3-4，沒藥7-9，白芷4-5，天花粉5-7，椿白皮12-14，血余炭10-12，五靈脂6-8，薄荷3-4，南瓜子3-6，乳香10-12，β-甘油磷酸鈉適量。
更加優(yōu)選的，殼聚糖20，冰醋酸6，細辛3.5，沒藥8，白芷4.5，天花粉6，椿白皮13，血余炭11，五靈脂7，薄荷3.5，南瓜子4.5，乳香11，β-甘油磷酸鈉適量。
所述的促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒，步驟是：
（1）將白芷和椿白皮洗凈，切絲，置于陳醋內(nèi)浸漬，取出，瀝干，放入炒鍋內(nèi)，中火翻炒至表面深黃色時，取出；
（2）取沒藥和乳香置于炒鍋內(nèi)，文火炒10分鐘后淋入米泔水，繼續(xù)翻炒至表面光亮，取出晾涼，粉碎過篩，制得藥粉；
（3）將細辛、天花粉、血余炭、五靈脂、南瓜子和步驟（1）（2）所制原料和藥粉一起加水煮，大火煮沸后小火煮20分鐘，過濾，重復操作三次，合并所得濾液，放入薄荷煮15分鐘，過濾，收集合并所得濾液，濃縮成清膏，濾膜過濾，制得藥液；
（4）將冰醋酸和β-甘油磷酸鈉分別用去離子水溶解配制成濃度為0.08-0.12mol/l的醋酸溶液和56%的β-甘油磷酸鈉溶液；
（5）取殼聚糖溶于步驟（4）所制醋酸溶液中，邊攪拌邊冷卻，冷卻至5℃時保持恒溫，攪拌6-10小時（優(yōu)選的，攪拌8小時），然后邊攪拌邊逐滴加入步驟（4）所制56%的β-甘油磷酸鈉溶液，滴加完成后，再加入步驟（3）所制藥液，繼續(xù)攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)溶液ph至6.5-7.0，轉(zhuǎn)移所制溶液至25℃的水浴鍋內(nèi)升溫加熱，達到初始凝膠化溫度后繼續(xù)加熱5-10分鐘，制得凝膠，37℃真空干燥，研磨粉碎過篩，即得殼聚糖溫敏凝膠顆粒。
所述的促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒的制備方法，步驟（1）浸漬15-25分鐘（優(yōu)選的，浸漬17-23分鐘；更加優(yōu)選的，浸漬20分鐘）。
所述的促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒的制備方法，步驟（3）每次加水量為所煮原料質(zhì)量的10-12倍（優(yōu)選的，加水量為所煮原料質(zhì)量的11倍）。
所述的促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒的制備方法，步驟（4）醋酸溶液的濃度為0.09-0.11mol/l（優(yōu)選的，醋酸溶液的濃度為0.1mol/l）。
所述的促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒的制備方法，步驟（5）攪拌速度為600-1200轉(zhuǎn)/分鐘（優(yōu)選的，攪拌速度為800-1000轉(zhuǎn)/分鐘；更加優(yōu)選的，攪拌速度為900轉(zhuǎn)/分鐘）。
所述的促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒的制備方法，步驟（5）調(diào)節(jié)溶液ph至6.6-6.9（優(yōu)選的，調(diào)節(jié)溶液ph值至6.75）。
所述的促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒的制備方法，步驟（5）研磨粉碎過100-200目篩（優(yōu)選的，粉碎過140-160目篩；更加優(yōu)選的，粉碎過150目篩）。
本發(fā)明提供的促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒組方科學，方法簡單。除此之外，本發(fā)明的優(yōu)良效果還表現(xiàn)在：
1、本發(fā)明安全無毒，對傷口無任何刺激，不粘連傷口；
2、本發(fā)明幫助患者解除了換藥時的痛苦，可緩釋藥效，藥效持久，促進傷口愈合。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例和實驗例詳細說明本發(fā)明的技術方案，但保護范圍不限于此。
實施例1促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒，主要由下列原料制備而成（每份200g）：殼聚糖18份，冰醋酸5份，細辛2份，沒藥6份，白芷3份，天花粉4份，椿白皮10份，血余炭8份，五靈脂5份，薄荷2份，南瓜子2份，乳香9份，β-甘油磷酸鈉適量。
促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒的制備方法是：
（1）將白芷和椿白皮洗凈，切絲，置于陳醋內(nèi)浸漬15分鐘，取出，瀝干，放入炒鍋內(nèi)，中火翻炒至表面深黃色時，取出；
（2）取沒藥和乳香置于炒鍋內(nèi)，文火炒10分鐘后淋入米泔水，繼續(xù)翻炒至表面光亮，取出晾涼，粉碎過篩，制得藥粉；
（3）將細辛、天花粉、血余炭、五靈脂、南瓜子和步驟（1）（2）所制原料和藥粉一起加水煮，大火煮沸后小火煮20分鐘，過濾，重復操作三次，每次加水量為所煮原料質(zhì)量的10倍，合并所得濾液，放入薄荷煮15分鐘，過濾，收集合并所得濾液，濃縮成清膏，濾膜過濾，制得藥液；
（4）將冰醋酸和β-甘油磷酸鈉分別用去離子水溶解配制成濃度為0.08mol/l的醋酸溶液和56%的β-甘油磷酸鈉溶液；
（5）取殼聚糖溶于步驟（4）所制醋酸溶液中，邊攪拌邊冷卻，冷卻至5℃時保持恒溫，攪拌6小時，然后邊攪拌邊逐滴加入步驟（4）所制56%的β-甘油磷酸鈉溶液，攪拌速度為600轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完成后，再加入步驟（3）所制藥液，繼續(xù)攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)溶液ph至6.5，轉(zhuǎn)移所制溶液至25℃的水浴鍋內(nèi)升溫加熱，達到初始凝膠化溫度后繼續(xù)加熱5分鐘，制得凝膠，37℃真空干燥，研磨粉碎過100目篩，即得殼聚糖溫敏凝膠顆粒。
實施例2促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒，主要由下列原料制備而成（每份200g）：殼聚糖22份，冰醋酸7份，細辛5份，沒藥10份，白芷6份，天花粉8份，椿白皮16份，血余炭14份，五靈脂9份，薄荷5份，南瓜子7份，乳香13份，β-甘油磷酸鈉適量。
促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒的制備方法是：
（1）將白芷和椿白皮洗凈，切絲，置于陳醋內(nèi)浸漬25分鐘，取出，瀝干，放入炒鍋內(nèi)，中火翻炒至表面深黃色時，取出；
（2）取沒藥和乳香置于炒鍋內(nèi)，文火炒10分鐘后淋入米泔水，繼續(xù)翻炒至表面光亮，取出晾涼，粉碎過篩，制得藥粉；
（3）將細辛、天花粉、血余炭、五靈脂、南瓜子和步驟（1）（2）所制原料和藥粉一起加水煮，大火煮沸后小火煮20分鐘，過濾，重復操作三次，每次加水量為所煮原料質(zhì)量的12倍，合并所得濾液，放入薄荷煮15分鐘，過濾，收集合并所得濾液，濃縮成清膏，濾膜過濾，制得藥液；
（4）將冰醋酸和β-甘油磷酸鈉分別用去離子水溶解配制成濃度為0.12mol/l的醋酸溶液和56%的β-甘油磷酸鈉溶液；
（5）取殼聚糖溶于步驟（4）所制醋酸溶液中，邊攪拌邊冷卻，冷卻至5℃時保持恒溫，攪拌10小時，然后邊攪拌邊逐滴加入步驟（4）所制56%的β-甘油磷酸鈉溶液，攪拌速度為1200轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完成后，再加入步驟（3）所制藥液，繼續(xù)攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)溶液ph至7.0，轉(zhuǎn)移所制溶液至25℃的水浴鍋內(nèi)升溫加熱，達到初始凝膠化溫度后繼續(xù)加熱10分鐘，制得凝膠，37℃真空干燥，研磨粉碎過200目篩，即得殼聚糖溫敏凝膠顆粒。
實施例3促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒，主要由下列原料制備而成（每份200g）：殼聚糖19份，冰醋酸5.5份，細辛3份，沒藥7份，白芷4份，天花粉5份，椿白皮12份，血余炭10份，五靈脂6份，薄荷3份，南瓜子3份，乳香10份，β-甘油磷酸鈉適量。
促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒的制備方法是：
（1）將白芷和椿白皮洗凈，切絲，置于陳醋內(nèi)浸漬17分鐘，取出，瀝干，放入炒鍋內(nèi)，中火翻炒至表面深黃色時，取出；
（2）取沒藥和乳香置于炒鍋內(nèi)，文火炒10分鐘后淋入米泔水，繼續(xù)翻炒至表面光亮，取出晾涼，粉碎過篩，制得藥粉；
（3）將細辛、天花粉、血余炭、五靈脂、南瓜子和步驟（1）（2）所制原料和藥粉一起加水煮，大火煮沸后小火煮20分鐘，過濾，重復操作三次，每次加水量為所煮原料質(zhì)量的10倍，合并所得濾液，放入薄荷煮15分鐘，過濾，收集合并所得濾液，濃縮成清膏，濾膜過濾，制得藥液；
（4）將冰醋酸和β-甘油磷酸鈉分別用去離子水溶解配制成濃度為0.09mol/l的醋酸溶液和56%的β-甘油磷酸鈉溶液；
（5）取殼聚糖溶于步驟（4）所制醋酸溶液中，邊攪拌邊冷卻，冷卻至5℃時保持恒溫，攪拌6小時，然后邊攪拌邊逐滴加入步驟（4）所制56%的β-甘油磷酸鈉溶液，攪拌速度為800轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完成后，再加入步驟（3）所制藥液，繼續(xù)攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)溶液ph至6.6，轉(zhuǎn)移所制溶液至25℃的水浴鍋內(nèi)升溫加熱，達到初始凝膠化溫度后繼續(xù)加熱5分鐘，制得凝膠，37℃真空干燥，研磨粉碎過140目篩，即得殼聚糖溫敏凝膠顆粒。
實施例4促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒，主要由下列原料制備而成（每份200g）：殼聚糖21份，冰醋酸6.5份，細辛4份，沒藥9份，白芷5份，天花粉7份，椿白皮14份，血余炭12份，五靈脂8份，薄荷4份，南瓜子6份，乳香12份，β-甘油磷酸鈉適量。
促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒的制備方法是：
（1）將白芷和椿白皮洗凈，切絲，置于陳醋內(nèi)浸漬23分鐘，取出，瀝干，放入炒鍋內(nèi)，中火翻炒至表面深黃色時，取出；
（2）取沒藥和乳香置于炒鍋內(nèi)，文火炒10分鐘后淋入米泔水，繼續(xù)翻炒至表面光亮，取出晾涼，粉碎過篩，制得藥粉；
（3）將細辛、天花粉、血余炭、五靈脂、南瓜子和步驟（1）（2）所制原料和藥粉一起加水煮，大火煮沸后小火煮20分鐘，過濾，重復操作三次，每次加水量為所煮原料質(zhì)量的12倍，合并所得濾液，放入薄荷煮15分鐘，過濾，收集合并所得濾液，濃縮成清膏，濾膜過濾，制得藥液；
（4）將冰醋酸和β-甘油磷酸鈉分別用去離子水溶解配制成濃度為0.11mol/l的醋酸溶液和56%的β-甘油磷酸鈉溶液；
（5）取殼聚糖溶于步驟（4）所制醋酸溶液中，邊攪拌邊冷卻，冷卻至5℃時保持恒溫，攪拌10小時，然后邊攪拌邊逐滴加入步驟（4）所制56%的β-甘油磷酸鈉溶液，攪拌速度為1000轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完成后，再加入步驟（3）所制藥液，繼續(xù)攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)溶液ph至6.9，轉(zhuǎn)移所制溶液至25℃的水浴鍋內(nèi)升溫加熱，達到初始凝膠化溫度后繼續(xù)加熱10分鐘，制得凝膠，37℃真空干燥，研磨粉碎過160目篩，即得殼聚糖溫敏凝膠顆粒。
實施例5促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒，主要由下列原料制備而成（每份200g）：殼聚糖20份，冰醋酸6份，細辛3.5份，沒藥8份，白芷4.5份，天花粉6份，椿白皮13份，血余炭11份，五靈脂7份，薄荷3.5份，南瓜子4.5份，乳香11份，β-甘油磷酸鈉適量。
促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒的制備方法是：
（1）將白芷和椿白皮洗凈，切絲，置于陳醋內(nèi)浸漬20分鐘，取出，瀝干，放入炒鍋內(nèi)，中火翻炒至表面深黃色時，取出；
（2）取沒藥和乳香置于炒鍋內(nèi)，文火炒10分鐘后淋入米泔水，繼續(xù)翻炒至表面光亮，取出晾涼，粉碎過篩，制得藥粉；
（3）將細辛、天花粉、血余炭、五靈脂、南瓜子和步驟（1）（2）所制原料和藥粉一起加水煮，大火煮沸后小火煮20分鐘，過濾，重復操作三次，每次加水量為所煮原料質(zhì)量的11倍，合并所得濾液，放入薄荷煮15分鐘，過濾，收集合并所得濾液，濃縮成清膏，濾膜過濾，制得藥液；
（4）將冰醋酸和β-甘油磷酸鈉分別用去離子水溶解配制成濃度為0.1mol/l的醋酸溶液和56%的β-甘油磷酸鈉溶液；
（5）取殼聚糖溶于步驟（4）所制醋酸溶液中，邊攪拌邊冷卻，冷卻至5℃時保持恒溫，攪拌8小時，然后邊攪拌邊逐滴加入步驟（4）所制56%的β-甘油磷酸鈉溶液，攪拌速度為900轉(zhuǎn)/分鐘，滴加完成后，再加入步驟（3）所制藥液，繼續(xù)攪拌至完全溶解，調(diào)節(jié)溶液ph至6.75，轉(zhuǎn)移所制溶液至25℃的水浴鍋內(nèi)升溫加熱，達到初始凝膠化溫度后繼續(xù)加熱5分鐘，制得凝膠，37℃真空干燥，研磨粉碎過150目篩，即得殼聚糖溫敏凝膠顆粒。
試驗例1本發(fā)明所得促進傷口愈合的殼聚糖溫敏凝膠顆粒（實施例5）的促進傷口愈合效果：
試驗方法：1、建模：選用健康的新西蘭大白兔12只，雌雄各半，在背部距脊柱兩側(cè)2cm出切割直徑2cm的對稱創(chuàng)面3個，深度達肌層，厚度為0.3cm，用生理鹽水沖洗傷口，備用。2、傷口處理：將一組傷口及其周圍用本發(fā)明所制產(chǎn)品涂抹作為實驗組，直至愈合不換藥；另一組用甲硝唑涂抹作為對照組，每兩天換藥一次；第三組傷口不作任何處理，用凡士林紗布覆蓋作為空白組；三組傷口處理后均用無菌紗布包扎。3、觀察指標：處理后3天，6天和12天，分別用透明膜覆蓋創(chuàng)面，沿創(chuàng)面畫膜，剪膜，稱重，換算成面積。
表1三組傷口面積比較（
結(jié)果見于表1，從中可知，與空白組相比，對照組和實驗組的傷口愈合較快較好，未出現(xiàn)感染，說明兩組所用藥物在促進上皮生長和傷口收縮上作用明顯。傷后3天時，實驗組肉芽組織生長較對照組慢，傷后6天，實驗組和對照組創(chuàng)口愈合情況接近，無明顯差異，傷后12天后，實驗組和對照組均完全愈合，且實驗組疤痕較對照組淺，無明顯凸起。根據(jù)傷口愈合情況可知本發(fā)明所制產(chǎn)品前3天時，藥物釋放較少，3天后藥物釋放較多，促進傷口愈合效果明顯，且可有效減少疤痕的生成。
應當指出的是，具體實施方式只是本發(fā)明比較有代表性的例子，顯然本發(fā)明的技術方案不限于上述實施例，還可以有很多變形。本領域的普通技術人員，以本發(fā)明所明確公開的或根據(jù)文件的書面描述毫無異議的得到的，均應認為是本專利所要保護的范圍。