本發(fā)明涉及一種糠酸莫米松混懸鼻噴劑。屬于制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：人鼻腔是藥理活性組份吸收的有效器官。從八十年代起，隨著科技水平的不斷提高，經(jīng)鼻腔黏膜吸收來發(fā)揮藥理活性組份的局部或全身治療作用的新制劑—統(tǒng)稱鼻腔給藥系統(tǒng)(nasaldrugdelirerysystem)的研究與開發(fā)進(jìn)展迅速。鼻腔噴霧劑(nasalspray)是近年發(fā)展的鼻腔給藥新劑型。藥理活性組份與輔料溶液(或混懸液)灌裝在一個(gè)能高度霧化且具有精確定量閥門的容器內(nèi)，采用手動(dòng)撳壓給藥。鼻腔噴霧劑具有使用方便、作用迅速、吸收良好等優(yōu)點(diǎn)。所以，鼻腔噴霧劑新劑型的問世，受到廣大患者和臨床醫(yī)師的高度評價(jià)。糖皮質(zhì)甾體激素是治療過敏性疾病最常用的藥物之一。使用含激素藥物的鼻腔噴霧劑已成功用于過敏性(包括季節(jié)性或非季節(jié)性)鼻炎的預(yù)防和治療。例如，有常用的布地奈德鼻噴劑、糠酸莫米松鼻噴劑、丙酸氟替卡松鼻噴劑等。目前藥物的晶型研究工作已經(jīng)變得越來越重要，一個(gè)原料藥的不同多晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機(jī)械性質(zhì)、蒸汽壓和密度，這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會(huì)影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。因此，多晶型可以影響藥物制劑的質(zhì)量、安全性和有效性。目前，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了糠酸莫米松的多晶型，例如：文獻(xiàn)(journalofpharmaceuticalsciences,volume:94,issue:5,pages:2496-2509,journal,2005)報(bào)道了糠酸莫米松存在一水合物、無水晶型form1和無水晶型form2三種晶型，并公開了相應(yīng)的xrd譜圖。該文獻(xiàn)通過熱穩(wěn)定考察發(fā)現(xiàn)無水晶型form1在加熱條件下最穩(wěn)定，糠酸莫米松一水合物加熱至60℃開始脫水，在加熱去水化的過程中會(huì)轉(zhuǎn)變成亞穩(wěn)態(tài)的無水晶型form2，繼續(xù)加熱，無水晶型form2轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定的無水晶型form1，但是在較低溫度以及高濕度環(huán)境中，一水合物晶型要比form1晶型穩(wěn)定，因?yàn)閒orm1在水中溶解度比一水合物要高。目前已經(jīng)上市的糠酸莫米松混懸型鼻噴劑原研使用的是糠酸莫米松一水合物。根據(jù)原研公司的專利cn1059911的報(bào)道，按照專利us4472393制備的糠酸莫米松無水晶型(經(jīng)重復(fù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其為無水晶型form1)制備的含水的藥用組合物不穩(wěn)定，會(huì)轉(zhuǎn)化成糠酸莫米松一水合物，因此糠酸莫米松無水晶型form1不適合制備含水的藥用組合物。同時(shí)，文獻(xiàn)(actacryst.(2015).c71,1080–1084)也報(bào)道了在由apotex公司生產(chǎn)的，活性成分為糠酸莫米松無水物的糠酸莫米松鼻噴劑中發(fā)現(xiàn)了糠酸莫米松一水合物,并推測原因可能為原料不純或在貯存過程中存在晶型轉(zhuǎn)變。文獻(xiàn)(ip.com,10(3b),10-11,journal,2010)公開了另外一種糠酸莫米松的新晶型，本發(fā)明稱之為晶型iii，晶型iii的x射線粉末衍射在衍射角2θ＝6.3°、7.4°、7.8°、8.2°、9.3°、9.6°、9.8°、12.1°處有特征峰。但是，根據(jù)該文獻(xiàn)公開的酸莫米松晶型iii制備方法，重復(fù)其實(shí)驗(yàn)過程，未得到其報(bào)道的糠酸莫米松晶型iii，卻得到了糠酸莫米松無水晶型form1，具體見對照實(shí)施例1。另外，專利cn1149222、cn1137899、us4472393、ep0057401、us005886200、文獻(xiàn)(journalofmedicinalchemistry,volume:30,issue:9,pages:1581-8,journal,1987,)文獻(xiàn)(greenchemistry,volume:15,issue:1,pages:210-225,journal,2013)、文獻(xiàn)(tetrahedron,volume:55,issue:11,pages:3355-3364,journal,1999)等報(bào)道了糠酸莫米松的制備方法，通過重復(fù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)根據(jù)這些方法得到的均為糠酸莫米松無水晶型form1，具體如對照實(shí)施例1～10所示。另外，經(jīng)考察市售糠酸莫米松一水合物和糠酸莫米松的x射線粉末衍射譜圖分別與文獻(xiàn)(journalofpharmaceuticalsciences,volume:94,issue:5,pages:2496-2509,journal,2005)報(bào)道的糠酸莫米松一水合物、糠酸莫米松無水晶型form1的譜圖基本一致，具體如說明書附圖1和2所示。雖然糠酸莫米松無水晶型form1和糠酸莫米松一水合物都具有較好地穩(wěn)定性，但是各有缺點(diǎn)，例如：二者在光照條件下，有關(guān)物質(zhì)增長較快；糠酸莫米松無水晶型form1不適合制備含水的制劑組合物；糠酸莫米松一水合物遇熱不穩(wěn)定等。這些特點(diǎn)會(huì)促使糠酸莫米松無水晶型form1或糠酸莫米松一水合物制劑產(chǎn)品存在不穩(wěn)定因素。另外，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)采用糠酸莫米松無水晶型form1和糠酸莫米松一水合物制備的混懸鼻噴劑，在30℃±2℃，60％rh±5％rh相對濕度下儲(chǔ)藏24個(gè)月，主藥粒徑明顯增大。主藥粒徑是影響混懸性鼻噴劑有效性的重要參數(shù)，因此主藥粒徑是混懸性鼻噴劑重要的考察指標(biāo)。目前，美國藥典沒有收錄糠酸莫米松鼻噴劑的標(biāo)準(zhǔn)。在美國藥典收錄的糠酸莫米松混懸鼻噴劑的同類藥物丙酸氟替卡松混懸鼻噴劑標(biāo)準(zhǔn)中對主藥粒度做出明確限制：﹥15μm的粒子不能超過0.2％，﹤5μm的粒子不能少于98％,﹥5μm-﹤15μm的粒子不能超過1.8％。另經(jīng)考察室溫儲(chǔ)存24個(gè)月到效期的市售糠酸莫米松鼻噴劑的主藥粒徑已超出美國藥典丙酸氟替卡松鼻噴劑標(biāo)準(zhǔn)中對粒度要求的限度范圍。因此，制備一種穩(wěn)定性更高的糠酸莫米松混懸鼻噴劑變得非常重要。本發(fā)明的目的是為了克服糠酸莫米松鼻噴劑存在的上述技術(shù)問題。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種糠酸莫米松晶型m的混懸鼻噴劑組合物。與糠酸莫米松一水合物、無水晶型form1制備的混懸鼻噴劑相比較，在穩(wěn)定性放置的過程中，表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性。本發(fā)明涉及一種糠酸莫米松混懸鼻噴劑組合物，其特征在于含有作為活性成分的糠酸莫米松晶型m、水、助懸劑以及其他輔料，所述其他輔料選自ph調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、抑菌劑中的一種或幾種，所述的糠酸莫米松晶型m以晶體形式存在，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°處有特征峰。所述的一種糠酸莫米松混懸鼻噴劑，其特征在于所述的糠酸莫米松晶型m，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°處有特征峰。所述的一種糠酸莫米松混懸鼻噴劑組合物，其特征在于所述助懸劑選自玻璃酸鈉、微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一種或幾種。所述的一種糠酸莫米松混懸鼻噴劑組合物，其特征在于所述的表面活性劑選自吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚乙二醇-硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸鹽、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一種或幾種。所述的一種糠酸莫米松混懸鼻噴劑組合物，其特征在于所述抑菌劑選自苯扎氯銨、苯扎溴銨、聚季銨鹽、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、芐索氯銨、山梨酸、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯代丁醇中的一種或幾種。所述的一種糠酸莫米松混懸鼻噴劑組合物，其特征在于所述抑菌劑選自苯扎氯銨、依地酸二鈉及其混合物。所述的一種糠酸莫米松混懸鼻噴劑組合物，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖、甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露醇。所述的一種糠酸莫米松混懸鼻噴劑組合物，其特征在于所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自甘油或甘露醇。所述的一種糠酸莫米松混懸鼻噴劑組合物，其特征在于所述ph調(diào)節(jié)劑選自磷酸及其鹽、硼酸及其鹽、枸櫞酸及其鹽、醋酸及其鹽、酒石酸及其鹽、硫酸、鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨基丁三醇中的一種或幾種?？匪崮姿蔀槟I上腺皮質(zhì)激素類化合物，較難溶于水，因此含糠酸莫米松的鼻噴劑首選為混懸型水溶液，因而需加入一定量的助懸劑以保持混懸型水溶液體系的穩(wěn)定性；此外，鑒于糠酸莫米松在水中溶解度極低，需加入一定量的表面活性劑以降低表面張力，維持體系穩(wěn)定。為減小該制劑在使用過程中對鼻黏膜的刺激性，需加入一定量的滲透壓調(diào)節(jié)劑以保持與體液等滲；考慮到糠酸莫米松在貯藏及使用過程中的穩(wěn)定性，需將該混懸型水溶液體系ph值調(diào)至酸性，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，將ph值調(diào)至3.5～5.5，糠酸莫米松穩(wěn)定性較好。在進(jìn)行糠酸莫米松晶型研究過程中，發(fā)現(xiàn)了一種全新的糠酸莫米松晶型m。該全新的糠酸莫米松晶型m和已有的糠酸莫米松一水合物、無水晶型ⅰ相比，在相同的處方和制備條件下制得的混懸鼻噴劑，在穩(wěn)定性放置的過程中，主藥粒徑變化小，表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性，如發(fā)明實(shí)施例2所示。因此這種全新的糠酸莫米松晶型m原料藥可以成為糠酸莫米松混懸鼻噴劑的新選擇。所述的糠酸莫米松晶型m，其特征是所述的化合物以晶體形式存在，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°處有特征峰。所述的糠酸莫米松晶型m，其特征是所述的化合物以晶體形式存在，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°處有特征峰，其xrd圖譜見說明書附圖3。應(yīng)當(dāng)理解為特征峰的衍射強(qiáng)度隨著晶體制備技術(shù)、樣品安裝方法和測量儀器的不同可以有所微量變化，也應(yīng)該在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在現(xiàn)有值±0.2°內(nèi)變化。本發(fā)明糠酸莫米松晶型m經(jīng)熱重差熱分析研究，在室溫～200℃范圍內(nèi)，無吸熱峰，確定為無水結(jié)晶，晶型m的dtm譜圖見說明書附圖4。在研究中發(fā)現(xiàn)，利用一種或多種有機(jī)溶劑(丙酮、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、正己烷等)重結(jié)晶，具體如對照實(shí)施例所示，發(fā)現(xiàn)得到的都是糠酸莫米松無水物晶型form1。另外在進(jìn)行影響因素、加速試驗(yàn)及24個(gè)月室溫留樣長期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果表明，糠酸莫米松晶型m各檢測項(xiàng)目(性狀、含量、有關(guān)物質(zhì))沒有出現(xiàn)顯著變化，具有良好的穩(wěn)定性，此外還進(jìn)行了x射線粉末衍射測試，結(jié)果表明晶型沒有發(fā)生改變，該晶型能保持很好的穩(wěn)定性。本發(fā)明中所用粉末衍射儀器是rigmkud/mmx-2500粉末衍射儀為日本理學(xué)公司產(chǎn)品。本發(fā)明中所用熱重-差熱分析儀為日本理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)型tg-dtm分析儀。附圖說明：圖1是市售糠酸莫米松一水合物晶型的x射線粉末衍射譜圖圖2是市售糠酸莫米松的x射線粉末衍射譜圖圖3是發(fā)明實(shí)施例1制得的糠酸莫米松晶型m的x射線粉末衍射譜圖圖4是發(fā)明實(shí)施例1制得的糠酸莫米松晶型m的tg-dta譜圖具體實(shí)施方式：下面將通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對本
發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。以下實(shí)施例中相同的試藥和試劑均采用同一批號(hào)?？匪崮姿梢约翱匪崮姿梢凰衔镔徸蕴旖蛱焖幑煞萦邢薰尽０l(fā)明實(shí)施例1糠酸莫米松晶型m的制備取1g市售糠酸莫米松溶解于50ml乙腈中，加熱至溶清，然后蒸發(fā)溶劑，有晶體析出，然后過濾、干燥，得到糠酸莫米松晶型m。對干燥后晶體測定x-射線粉末衍射，測得其x射線粉末衍射在2θ＝8.1°、9.8°、12.0°、14.6°、15.0°、16.4°、16.7°、17.3°、17.9°、19.7°、24.8°處有特征峰，具體如說明書附圖3所示。制備得到的糠酸莫米松晶型m的tg-dta譜圖，具體如說明書附圖4所示。取糠酸莫米松樣品適量，置稱量瓶中，攤成≤5mm厚的薄層，進(jìn)行如下實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表l。含量按照美國藥典usp36收錄的糠酸莫米松的分析方法進(jìn)行檢測，有關(guān)物質(zhì)采用歸一化法測定。l、高溫試驗(yàn)供試品開口置稱量瓶中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，進(jìn)行檢測。2、高濕試驗(yàn)取樣品適量置恒濕干燥器中，在25℃分別于相對濕度92.5％條件下放置10天，于第5天和第10天取樣。3、強(qiáng)光照射試驗(yàn)分別取糠酸莫米松晶型m、一水合物、無水晶型form1供試品開口放在裝有日光燈的光照箱內(nèi)，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣。表1糠酸莫米松影響因素試驗(yàn)結(jié)果上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在強(qiáng)光條件下，糠酸莫米松晶型m比一水合物和無水晶型form1穩(wěn)定。發(fā)明實(shí)施例2糠酸莫米松混懸鼻噴劑穩(wěn)定性和制劑質(zhì)量對比研究表2糠酸莫米松混懸型鼻噴劑處方參考市售糠酸莫米松鼻噴劑處方，制備了糠酸莫米松晶型m混懸型鼻噴劑(a組)、糠酸莫米松一水合物混懸型鼻噴劑(b組)和糠酸莫米松無水晶型form1混懸型鼻噴劑(c組)，并針對穩(wěn)定性進(jìn)行比較。a組采用了微粉化糠酸莫米松晶型m，用激光粒度儀檢測，粒度為d(0.99)＝3.789μm。b組采用了微粉化糠酸莫米松一水合物，用激光粒度儀檢測，粒度為d(0.99)＝3.758μm。c組采用了微粉化的糠酸莫米松無水晶型form1，用激光粒度儀檢測，粒度為d(0.99)＝3.685μm。三組混懸液的制備方法為：(1)助懸劑用適量純化水溶解后，加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、ph調(diào)節(jié)劑、抑菌劑，攪拌溶解得輔料溶液；(2)表面活性劑用適量水溶解后，加入主藥攪拌使其分散，得主藥混懸液；(3)將主藥混懸液轉(zhuǎn)移至輔料溶液中，加入適量水?dāng)嚢杈鶆颉?4)加入余量水，攪拌均勻得混懸型水溶液，灌裝至鼻噴劑用棕色玻璃瓶中。2.1穩(wěn)定性每組各取10瓶，在30℃±2℃，60％rh±5％rh相對濕度下儲(chǔ)藏24個(gè)月，分別測儲(chǔ)存0時(shí)、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月和24個(gè)月的含量(以糠酸莫米松計(jì))測得結(jié)果見下表3；參考美國藥典丙酸氟替卡松鼻噴劑標(biāo)準(zhǔn)中粒度測定方法，于0時(shí)和24個(gè)月末檢測主藥粒度，結(jié)果見下表4：表3糠酸莫米松含量考察結(jié)果(x平均±s，n＝10)組別0時(shí)6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月a組98.3±0.9998.6±0.9398.1±0.9198.2±0.8998.0±0.97b組98.3±0.9798.1±0.8797.8±1.0197.5±0.9697.1±0.89c組98.2±0.9798.0±0.9797.6±1.0097.3±0.9697.0±0.92表4糠酸莫米松粒度考察結(jié)果由上表3～表4結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，長期穩(wěn)定性放置過程中，糠酸莫米松混懸鼻噴劑晶型m組(a組)的主藥含量無明顯變化，比糠酸莫米松無水晶型form1組(c組)和糠酸莫米松一水合物混懸型鼻噴劑(b組)穩(wěn)定性好。同時(shí)粒度考察結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，長期放置24個(gè)月后，糠酸莫米松一水合物混懸型鼻噴劑(b組)和糠酸莫米松無水晶型form1組(c組)樣品主藥粒徑明顯增大，且已超出美國藥典丙酸氟替卡松鼻噴劑標(biāo)準(zhǔn)中對粒度要求的限度范圍。與之相比，糠酸莫米松晶型m組(a組)最穩(wěn)定。上表中，d組為市售糠酸莫米松鼻噴劑室溫儲(chǔ)存24個(gè)月到效期時(shí)，其主藥粒徑也超出美國藥典丙酸氟替卡松鼻噴劑標(biāo)準(zhǔn)中對粒度要求的限度范圍。發(fā)明實(shí)施例3糠酸莫米松晶型m混懸鼻噴劑的制備及穩(wěn)定性考察表5混懸鼻噴劑處方實(shí)施例3-1～3-10中含有的主藥成分是糠酸莫米松晶型m，投料量均為0.5g，制備方法參考實(shí)施例2。3.1穩(wěn)定性每組各取10瓶，在30℃±2℃，60％rh±5％rh相對濕度下儲(chǔ)藏24個(gè)月，分別測儲(chǔ)存0時(shí)、12個(gè)月和24個(gè)月的含量(以糠酸莫米松計(jì))測得結(jié)果見下表6；參考美國藥典丙酸氟替卡松鼻噴劑標(biāo)準(zhǔn)中粒度測定方法，于0時(shí)和24個(gè)月末檢測糠酸莫米松粒度，糠酸莫米松粒度結(jié)果見下表7：表6糠酸莫米松含量考察結(jié)果(x平均±s，n＝10)組別0時(shí)12個(gè)月24個(gè)月3-199.2±0.9299.0±1.0098.7±0.913-298.9±0.9298.7±0.8698.4±0.913-399.1±0.9598.9±0.9698.6±0.913-498.8±0.8698.5±0.9498.3±0.883-598.9±0.9598.6±0.8998.3±0.963-698.5±0.9398.2±0.9298.0±1.003-799.2±0.9598.9±0.9198.6±1.013-899.0±0.9598.8±0.9798.5±0.953-998.8±1.0198.7±0.9998.2±0.993-1098.9±0.9898.5±0.9898.2±0.84表7糠酸莫米松粒度考察結(jié)果對照實(shí)施例糠酸莫米松無水晶型form1的制備對照實(shí)施例1參考文獻(xiàn)(ip.com,10(3b),10-11,journal,2010)，實(shí)施例部分的描述，制備了糠酸莫米松結(jié)晶，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰，確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例2參考專利cn1149222c實(shí)施例1得到了糠酸莫米松粗品，純度為95％，通過純化得到糠酸莫米松晶體，純度為97％，將得到的糠酸莫米松粗品和糠酸莫米松晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例3參考專利cn1137899c實(shí)施例4，用甲醇-水重結(jié)晶得到了糠酸莫米松晶體，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例4對照實(shí)施例4-1參考專利us4472393實(shí)施例12方法i:用甲醇-水重結(jié)晶得到了糠酸莫米松晶體，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例4-2參考專利us4472393實(shí)施例12方法ii:制備得到了糠酸莫米松晶體，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例5對照實(shí)施例5-1參考專利ep0057401實(shí)施例14，用甲醇-水重結(jié)晶得到了糠酸莫米松晶體，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例5-2參考專利ep0057401實(shí)施例20，用甲醇-水重結(jié)晶得到了糠酸莫米松晶體，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例6參考文獻(xiàn)(journalofmedicinalchemistry,volume:30,issue:9,pages:1581-8,journal,1987,)方法，用甲醇-水重結(jié)晶得到了糠酸莫米松晶體，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例7參考專利us5886200實(shí)施例3，得到了糠酸莫米松粗品，純度為93％，并按照實(shí)施例4的方法純化得到糠酸莫米松晶體，純度為96％，將得到的糠酸莫米松粗品和糠酸莫米松晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例8參考文獻(xiàn)(greenchemistry,volume:15,issue:1,pages:210-225,journal)，第222頁，4.3實(shí)驗(yàn)部分，得到了糠酸莫米松晶體，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射均在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例9參考文獻(xiàn)(tetrahedron,volume:55,issue:11,pages:3355-3364,1999,journal)的方法，用甲醇重結(jié)晶得到了糠酸莫米松晶體，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例10參考文獻(xiàn)(上海醫(yī)藥2003年第24卷第10期，p241)的方法制備了糠酸莫米松晶體，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例11取1g市售糠酸莫米松加熱溶解于120ml乙醇中，加熱至溶清，然后蒸發(fā)溶劑至有晶體析出，然后過濾、干燥，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例12取1g市售糠酸莫米松加熱溶解于160ml異丙醇中，加熱至溶清，然后蒸發(fā)溶劑至有晶體析出，然后過濾、干燥，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例13取1g市售糠酸莫米松加熱溶解于5ml四氫呋喃中，加5ml的正己烷，然后降溫至有晶體析出，然后降溫至有晶體析出，然后過濾、干燥，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例14取1g市售糠酸莫米松加熱溶解于9ml二氧六環(huán)中，加5ml的正己烷，然后降溫至有晶體析出，然后過濾、干燥，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例15取1g市售糠酸莫米松加熱溶解于5ml二甲基甲酰胺中，加熱至溶清，加5ml的乙醇，然后降溫至有晶體析出，然后過濾、干燥，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例16取1g市售糠酸莫米松加熱溶解于12ml二甲基亞砜中，加熱至溶清，加5ml的甲醇，然后降溫至有晶體析出，然后過濾、干燥，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例17取1g市售糠酸莫米松加熱溶解于14ml二氯甲烷中，加5ml的正己烷，然后降溫至有晶體析出，然后過濾、干燥，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例18取1g市售糠酸莫米松加熱溶解于10ml氯仿中，加5ml的正己烷，然后降溫至有晶體析出，然后過濾、干燥，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為無水晶型form1。對照實(shí)施例19取1g市售糠酸莫米松加熱溶解于16ml丙酮中，加5ml的正己烷，然后降溫至有晶體析出，然后過濾、干燥，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。對照實(shí)施例20取1g市售糠酸莫米松加熱溶解于15ml乙酸乙酯中，加5ml的正己烷，然后降溫至有晶體析出，然后過濾、干燥，并將得到的晶體進(jìn)行x射線粉末衍射測定，其x射線粉末衍射在衍射角2θ＝9.1°、13.6°、15.3°、15.8°、16.6°、25.4°處有特征峰。確認(rèn)為糠酸莫米松無水晶型form1。當(dāng)前第1頁12